黄嘌呤CB1抑制剂的制作方法

技术特征：
1.一种具有结构式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1为芳基或任选苯并稠合的5元至6元杂芳基，其中r1经任选取代；r2为芳基或任选苯并稠合的5元至6元杂芳基，其中r2经任选取代；r3是氢、(c(r5)2)
0-2-碳环基、-(c(r5)2)
0-2-杂环基、-(c(r5)2)
1-2-吡啶基或-(c(r5)2)
1-2-苯基，其中每个r5独立地是氢或经一个或多个独立地选自-oh和卤基的取代基任选取代的c
1-c3烷基，并且其中每个碳环基、杂环基、吡啶基和苯基被至多两个独立地选自卤基、-cn或经卤基或羟基任选取代的c
1-c4烷基的取代基任选取代；并且r4是氢、经1至3个羟基任选取代的-c
1-c4烷基、-c
1-c4亚烷基-c(o)-nr6r7、-c
1-c4亚烷基-s(o)
2-nr6r7、-c
1-c4亚烷基-o-c(o)-c
1-c4烷基、-c
1-c4亚烷基-o-c
1-c4烷基、-(c(r5)2)
0-2-环烷基或-(c(r5)2)
0-2-饱和杂环基，其中r6和r7中的每一个独立地选自氢和c
1-c4烷基，并且其中r4的任何烷基或亚烷基部分中的任两个亚甲基单元任选地与任何一个或多个居间亚甲基单元合在一起形成环烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基；并且当r3是氢时，r4不是氢或甲基。2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中：r1被至多3个独立地选自-cn、-cf3、卤基或甲基的取代基任选取代；并且r2被至多3个独立地选自-cn、-cf3、卤基或甲基的取代基任选取代。3.如权利要求1或2所述的化合物或盐，其中r1或r2中的至少一个是被一个或多个卤基任选取代的苯基。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或盐，其中r1为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡唑-5-基，并且其中r1被至多两个独立选自甲基和卤基的取代基任选取代。5.如权利要求4所述的化合物或盐，其中r1为3-氯吡啶-2-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基或1-甲基吡唑-5-基。6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或盐，其中r2为4-氯苯基或6-氯吡啶-3-基。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或盐，其中r3是氢、-(chr5)
0-1-哌啶-4-基、-(chr5)
0-1-吡啶-2-基、-(chr5)
0-1-四氢吡喃-4-基、-(chr5)
0-1-四氢噻喃-4-基、-(chr5)
0-1-苯基、-(chr5)
0-1-环己基、-(chr5)
0-1-1,4-二噁烷-2-基、-(chr5)
0-1-硫杂环丁烷-3-基或-(chr5)
0-1-四氢硫呋喃-3-基、-(chr5)
0-1-，其中r3在任何环上被以下的一个或多个任选取代：卤基、氧代、-oh、-c
1-c4烷基、-ch
2-o-(ch2)
2-o-ch3、-c(＝o)-o-c
1-c4烷基、-c(＝o)oh、-c(＝o)-c
1-c4烷基、-c(＝o)n(r6)2、-c(＝o)n(r6)-ch
2-环丙基、-s(＝o)2n(r6)2、-s(＝o)
2-c
1-c4烷基、-s(＝o)(＝nh)-c
1-c4烷基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基甲基、1,4-二噁烷-2-基、1,4-二噁烷-2-基甲基、四氢吡喃-4-基氨基甲酰基或四氢呋喃-3-基氨基甲酰基。8.如权利要求7所述的化合物或盐，其中r3是氢、1-甲磺酰基哌啶-4-基甲基、5-氯吡啶-2-基甲基、4-羟基四氢吡喃-4-基甲基、5-(四氢呋喃-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(2-羟基-2-甲基丙-1-基氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)吡
啶-2-基甲基、5-(2-羟基乙-1-基氨基磺酰基)吡啶-2-基-甲基、1,1-二氧代噻喃-4-基甲基、5-((1-羟基环丙-1-基甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(3-羟基丙-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基甲基、5-(氨基磺酰基)吡啶-2-基甲基、4-氟四氢吡喃-4-基甲基、4-(甲基磺酰亚胺基)苯基甲基、4-(甲磺酰基)苯基甲基、5-(甲磺酰基)吡啶-2-基甲基、4-(氨基磺酰基)苯基甲基、环己基、4-(氨基甲酰基)苯基乙-2-基、4-(2,3-二羟基丙-1-基)苯基甲基、4-(1,4-二噁烷-2-基)苯基甲基、4-(1,4-二噁烷-2-基甲基)苯基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、四氢吡喃-4-基、4-(2-羟基乙-1-基氨基甲酰基)苯基乙-2-基、4-(氨基甲酰基)苯基甲基、1-乙酰基哌啶-4-基甲基、1,4-二噁烷-2-基甲基、4-(2-羟基乙-1-基甲基氨基甲酰基)苯基甲基、4-(2-甲氧基乙-1-氧基甲基)苯基甲基、4-(吗啉-4-基甲基)苯基甲基、4-(2-羟基乙-1-基甲基氨基甲基)苯基甲基、4-氯苯基甲基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基甲基、1-(2-羟基乙-1-基)哌啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、1-(氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基甲基、1-(2,3-二羟基丙-1-基)哌啶-4-基甲基、4-(2-羟基乙-1-基氨基甲酰基)苯基甲基、4-羧基苯基甲基、环己基甲基、1-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-基)乙-1-基、(1,1-二氧代-4-氟四氢噻喃-4-基)甲基、1-(5-氨基磺酰基吡啶-2-基)乙-1-基、4-(甲基羧基)苯基甲基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基甲基、1,1-二氧代四氢呋喃-3-基甲基、1-(4-氨基磺酰基苯基)乙-1-基、(1,1-二氧代-四氢噻喃-4-基)甲基或1-(5-氨基磺酰基吡啶-2-基)乙-1-基。9.如权利要求1-8中任一项所述的盐的化合物，其中r4是氢、甲基、2,3-二羟基丙-1-基、3-羟基丙-1-基、2-羟基乙-1-基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基环丙-1-基甲基、氨基磺酰基甲基、2-(氨基甲酰基)乙-2-基、2-氨基甲酰基丙-1-基、四丁基羧甲基或2-甲氧基乙-1-基。10.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自以下结构中的任一种:
11.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-10中任一项所述的化合物；和药学上可接受的载体。12.一种治疗以cb1活性异常为特征的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用权利要求1-10中任一项所述的化合物或权利要求11所述的组合物的步骤。13.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病或疾患为糖尿病性肾病、糖尿病性肾病变、肥胖相关肾病、局灶节段性肾小球硬化、iga肾病变、肾病综合征、肾纤维化、普拉德威利综合征、代谢综合征、胃肠疾病、非酒精性肝病、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。14.如权利要求13所述的方法，其中所述疾病或疾患为糖尿病性肾病变。15.如权利要求13所述的方法，其中所述疾病或疾患为局灶节段性肾小球硬化。16.如权利要求13所述的方法，其中所述疾病或疾患是非酒精性脂肪肝炎。

技术总结
公开了具有结构式(I)的化合物和相关的药物组合物。还公开了例如使用式(I)的化合物治疗疾病的治疗方法，所述疾病诸如糖尿病性肾病、糖尿病性肾病变、肥胖相关肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病变、肾病综合征、肾纤维化、普拉德威利综合征、代谢综合征、胃肠疾病、非酒精性肝病、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝病。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：金翅雀生物公司
技术研发日：2020.09.25
技术公布日：2022/7/9