一种内渗透药物可控释的纳米纱成纱装置及制备方法

1.本发明属于药物缓释技术领域，涉及一种内渗透药物可控释的纳米纱成纱装置及制备方法。


背景技术：

2.随着纳米材料技术的飞速发展，静电纺作为目前最有望实现工业化生产连续纳米纤维的有效方法，上百种材料通过静电纺已经被制成了纳米纤维。具有高比表面积、高孔隙率的静电纺纳米纤维膜在不同领域有广泛的生物医学应用，包括组织工程、伤口愈合和药物递送等。而其杂乱无章的结构分布以及较低的力学性能，束缚了纳米纤维的应用领域。
3.近年来的研究表明，纳米纤维的有序排列在神经再生、细胞增殖、增强材料以及纺织服装等方面具有广阔的应用空间。因此高效制备结构可控的载药纳米纱线是静电纺丝达到更广泛应用的发展方向之一。
4.与通过微球、水凝胶和胶束系统相对较低的给药效率相比，纤维载体因其相对易用性和适应性而更有前途。但无论选择何种药物载体，在给药的过程中必须要面临的就是药物释放时间难以控制，尤其是药物突释问题。
5.一般纱线的载药方式是涂层或者浸渍等，而静电纺纳米纱还可通过混纺和同轴电纺等方式在纺丝过程中加载药物，不同的载药方式对于释药行为有着至关重要的影响。此外，药物与载体基质的选择对于释药行为同样重要。通常情况下，亲水性基质能有效包裹水溶性药物，且其能溶解于水性介质中，可避免有机溶剂的使用，既降低成本，又绿色环保，符合生物医药安全性的需求，然而却因本身亲水性不适合承载水溶性药物制备长效递药系统。疏水基质则能较为有效地控制水溶性药物释放，但其与亲水性药物相容性差，导致释药时间大大缩短难以控制。


技术实现要素：

6.本发明的目的是解决现有技术中存在的上述问题，提供一种内渗透药物可控释的纳米纱成纱装置及制备方法。本发明提供的一种内渗透药物可控释的纳米纱成纱装置及制备方法，用以解决尤其是亲水性药物释放过快，释药行为难以控制的问题。由于本发明不引入芯纱，制备的纳米纱能够具有更小的直径；药物的扩散阻碍大小直接受到纳米纱线半径大小的影响，这意味着纱线内部药物的释放行为能够通过在很大范围内改变纱线半径(即喷丝量)得到良好的控制。同时本发明可应用于多种聚合物纺丝材料通过静电纺制备纳米纤维，并针对不同问题针对性载药。
7.为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
8.一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，静电纺纱过程中，当聚合物纺丝液喷出后在电场力的作用下形成中空的锥形纤维网时，向中空的锥形纤维网中添加药物，使药物进入中空的锥形纤维网并在收集辊的牵引下形成纤维束，加捻成纱即得内渗透药物可控释的纳米纱；加捻的纳米纤维束包覆药物，所加捻度减少了纳米纤维间的空隙，增大了药物
释放的阻碍，从而延长释药时间。
9.作为优选的技术方案：
10.如上所述的一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，聚合物纺丝液的溶质为聚己内酯、聚乙交酯、聚丙交酯或聚乙交酯-丙交酯，可以适用于本发明的聚合物包括但不限于这些，其他疏水性的生物相容材料同样也可以用于本发明，溶剂为体积比7:3的二氯甲烷和n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂。
11.如上所述的一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，聚合物纺丝液的浓度为5～20wt％。
12.如上所述的一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，药物为抗生素或生长因子(药物种类包括但不限于此)。
13.如上所述的一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，药物的形态为粉末颗粒，粉末颗粒的平均粒径为1nm～10μm。粒径过大会导致在药物传送过程中发生团聚，不易添加药物，粒径过小会导致其不能紧密包缠在纳米纱之中，释药过程不易控制且容易对形貌产生较大影响，从而降低其力学性能，以及减弱对药物释放的阻碍。
14.如上所述的一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，药物的添加速度为0.5～10mg/h。
15.如上所述的一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，药物的形态为药物溶液，药物溶液的溶剂为乙醇、乙醚或丙酮等挥发性强的溶剂。
16.如上所述的一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，药物溶液的添加速度为0.5～10ml/h。
17.如上所述的一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，制成的每克纳米纱中药物含量为1～10mg。
18.如上所述的一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，静电纺纱的电压设置为5～20kv，灌注速率为0.5～2.5ml/h，接收距离为10～20cm。
19.如上所述的一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，喇叭口转速为50～800rpm；收集辊直径为5～20mm，收集辊卷绕速度为2～10rpm；加捻时纳米纱的捻度范围为30～120捻/10cm。
20.如上所述的一种内渗透药物可控释的纳米纱制备方法，纳米纱的直径为0.100～2.500μm。
21.本发明还提供如上任一项所述的方法的内渗透药物可控释的纳米纱成纱装置，包括喇叭口缠绕辊、收集辊、发动机、直流高压发生器和两个喷丝装置，还包括药物传送装置；药物传送装置用于添加药物，喇叭口缠绕辊收集纤维使其形成中空的锥形纤维网的同时，对形成的沾有药物成分的纤维束进行加捻，收集辊用于接收纳米纤维，发动机用于推动收集辊转动；
22.喇叭口缠绕辊位于两个喷丝装置之间，药物传送装置位于喇叭口缠绕辊正上方，喇叭口缠绕辊位于收集辊正上方，发动机设置在收集辊一侧；喷丝装置包括注射器，直流高压发生器的正极和负极分别与两个喷丝装置的注射器相连；两个喷丝装置的注射器位于同一水平面上(可以使得两端喷丝口喷出纱线高度一致，从而加捻可以更加稳定，保证纳米纱加捻紧密)，喇叭口缠绕辊和收集辊位于同一竖直面上。
23.作为优选的技术方案：
24.如上所述的内渗透药物可控释的纳米纱成纱装置，喷丝装置还包括装载注射器的推进器以及与注射器头端不锈钢管连接的输液管。
25.如上所述的内渗透药物可控释的纳米纱成纱装置，药物传送装置为注射器或漏斗(包括但不限于这两种形式，其他能够实现药物传送的装置同样适用于本发明)。
26.本发明的原理如下：
27.现有技术中一般纱线的载药方式是涂层或者浸渍等，静电纺纳米纱还可以通过混纺和同轴电纺等方式在纺丝过程中加载药物。本发明的内渗透药物纱线的制备方法，是通过将药品以一种与一般浸渍方法相反方向的形式负载在纱线内部，是从内向外加载药物，可以更有效包裹药物，避免了浸渍方法药品容易脱落，释放快的缺点。混纺是通过将药物与基质混合实现载药，该方法更容易依赖基质降解来释放药物，从而导致释药时间难以控制，而内渗透载药方式因药品受到被加捻的纳米纤维束包覆，使其释放受到阻碍，更易于控制药物释放的时间。同轴电纺设备复杂且有芯，其半径对药物的阻碍利用不多，即扩散阻碍取决于纳米纤维的壳层外径减芯层的外径，相比而言，本发明的内渗透载药方式不需要引入芯纱，其药物的扩散阻碍大小完全取决于纳米纱线半径，通过调节纳米纱半径等参数可以良好地控制纱线药物的释放；尤其对于水溶性药品而言，因其被疏水基质纳米纤维束包覆，加捻于纳米纱线的内部，纳米纤维间的空隙减少，增加了药物释放过程的阻碍，从而避免疏水性材料与水溶性药物相溶性差导致释放时间速度过快等缺点。
28.有益效果：
29.(1)本发明的一种内渗透药物可控释的纳米纱的制备方法，在纱线纺制过程中将药物加入到锥形纤维网中并随之牵伸、加捻，形成纳米纤维束，纳米纤维束包覆药物，其所加捻度减少了纳米纤维间的空隙，药物以一种与一般浸渍相反方向地形式负载在纱线内部，增大了药物释放的阻碍，从而延长释药时间。将药物负载于疏水材料中，可以达到长时间释药的目的。
30.(2)本发明的一种内渗透药物可控释的纳米纱的制备方法，不引入芯纱，所制备的纳米纱将具备更小的直径；同时药物的扩散阻碍大小完全取决于纳米纱线半径，纱线内部药物的释放行为能够得到良好的控制。
31.(3)本发明的一种内渗透药物可控释的纳米纱的制备方法，适用于多种聚合物纺丝材料。
32.(4)本发明的一种内渗透药物可控释的纳米纱的制备方法，以加捻的纳米纤维纱包覆药物，并通过药液的溶剂挥发使药物加载，这种载药方式不会影响聚合物纺丝液本身的可纺性，并能通过加捻增加药物扩散阻碍的方式延长释药时间，达到药物缓释的效果。
33.(5)本发明的一种内渗透药物可控释的纳米纱的制备方法，通过物理包裹的形式负载药物，可以自由选择所加载药物种类，同时在一定程度上可控制药物加载量。
附图说明
34.图1为本发明的内渗透药物可控释的纳米纱成纱装置示意图；
35.图2为不同载药纳米纱形式7天内累积释药百分率-释药时间曲线；
36.其中，1为药物传送装置，2为喇叭口缠绕辊，3为锥形纤维网，4为收集辊，5为发动
机，6和8分别为直流高压发生器的正极和负极，7为喷丝装置的注射器。
具体实施方式
37.下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。
38.一种内渗透药物可控释的纳米纱成纱装置，如图1所示，包括药物传送装置1(注射器或漏斗)、喇叭口缠绕辊2、收集辊4、发动机5、直流高压发生器和两个喷丝装置；喇叭口缠绕辊2位于两个喷丝装置之间，药物传送装置1位于喇叭口缠绕辊2正上方，喇叭口缠绕辊2位于收集辊4正上方，发动机5设置在收集辊4一侧；喷丝装置包括注射器7、装载注射器的推进器以及与注射器头端不锈钢管连接的输液管，直流高压发生器的正极6和负极8分别与两个喷丝装置的注射器相连；两个喷丝装置的注射器位于同一水平面上，喇叭口缠绕辊2和收集辊4位于同一竖直面上。
39.实例1
40.采用上述成纱装置制备内渗透药物可控释的纳米纱的方法，具体步骤如下：
41.(1)配置浓度为12.5wt％的聚己内酯纺丝液，纺丝液中的溶剂为体积比7:3的二氯甲烷和n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂；
42.(2)将步骤(1)配置的聚合物纺丝液加入喷丝装置的输液管(5ml的针管)中；
43.(3)将10ml浓度为1mg/ml的罗丹明b(模型药物)的乙醇溶液注入药物传送装置(注射器)中；
44.(4)通过喷丝装置的注射器将聚己内酯纺丝液喷出；
45.(5)纺纱过程中，在电场力的作用下，旋转的喇叭口缠绕辊收集纤维使其形成中空的锥形纤维网；其中，静电纺纱的电压设置为10kv，灌注速率为1.2ml/h，接收距离为15cm；喇叭口转速为300rpm；收集辊直径为20mm，卷绕速度为5rpm；
46.(6)在形成锥形纤维网时通过药物传送装置向锥形纤维网中滴加罗丹明b的乙醇溶液，滴加速度为2ml/h，并随着乙醇溶剂挥发，罗丹明b在收集辊的牵引和加捻被不断包裹入纱段中成纱，制得内渗透药物可控释的纳米纱。
47.最终制得的内渗透药物可控释的纳米纱的直径为1.560μm，捻度为95捻/10cm；每克纳米纱中罗丹明b含量为7.6mg。
48.实例2
49.采用上述成纱装置制备内渗透药物可控释的纳米纱的方法，具体步骤如下：
50.(1)配置浓度为10wt％的聚乙交酯纺丝液，纺丝液中的溶剂为体积比7:3的二氯甲烷和n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂；
51.(2)将步骤(1)配置的聚合物纺丝液加入喷丝装置的输液管(5ml的针管)中；
52.(3)将10ml浓度为1mg/ml的盐酸阿霉素的乙醇溶液注入药物传送装置(注射器)中；
53.(4)通过喷丝装置的注射器将聚乙交酯纺丝液喷出；
54.(5)纺纱过程中，在电场力的作用下，旋转的喇叭口缠绕辊收集纤维使其形成中空
的锥形纤维网；其中，静电纺纱的电压设置为10kv，灌注速率为1.4ml/h，接收距离为16cm；喇叭口转速为400rpm；收集辊直径为20mm，卷绕速度为6rpm；
55.(6)在形成锥形纤维网时通过药物传送装置向锥形纤维网中滴加盐酸阿霉素的乙醇溶液，滴加速度为2ml/h，并随着乙醇溶剂挥发，盐酸阿霉素在收集辊的牵引和加捻被不断包裹入纱段中成纱，制得内渗透药物可控释的纳米纱。
56.最终制得的内渗透药物可控释的纳米纱的直径为1.378μm，捻度为106捻/10cm；每克纳米纱中盐酸阿霉素含量为6.8mg。
57.实例3
58.采用上述成纱装置制备内渗透药物可控释的纳米纱的方法，具体步骤如下：
59.(1)配置浓度为10wt％的聚乙交酯-丙交酯纺丝液，纺丝液中的溶剂为体积比7:3的二氯甲烷和n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂；
60.(2)将步骤(1)配置的聚合物纺丝液加入喷丝装置的输液管(5ml的针管)中；
61.(3)将10mg平均粒径为1nm的盐酸阿霉素粉末颗粒(橙红色疏松状粉末)注入药物传送装置(漏斗)中；
62.(4)通过喷丝装置的注射器将聚乙交酯-丙交酯纺丝液喷出；
63.(5)纺纱过程中，在电场力的作用下，旋转的喇叭口缠绕辊收集纤维使其形成中空的锥形纤维网；其中，静电纺纱的电压设置为12kv，灌注速率为1.0ml/h，接收距离为14cm；喇叭口转速为450rpm；收集辊直径为20mm，卷绕速度为6rpm；
64.(6)在形成锥形纤维网时通过药物传送装置向锥形纤维网中添加盐酸阿霉素粉末颗粒，滴加速度为2.5mg/h，盐酸阿霉素在收集辊的牵引和加捻被不断包裹入纱段中成纱，制得内渗透药物可控释的纳米纱。
65.最终制得的内渗透药物可控释的纳米纱的直径为0.962μm，捻度为119捻/10cm；纳米纱中盐酸阿霉素含量为5.3mg。
66.如图2和表1所示，对比浸渍法载药纳米纱和实例1，可以发现浸渍法载药纳米纱对于水溶性强的罗丹明b仅仅在前12h内表现出接近零级的释放，且最初存在突释现象，而本发明的实例1一直保持接近的零级释放，具有较为良好的控释性能。同时浸渍法载药纳米纱和实例1所载药物均为罗丹明b(模型药物)，7日内，浸渍法载药纳米纱和实例1的累积释药百分率分别为84.99％和95.96％。由此可见本发明可以有效控制释药时间，尤其对于亲水性药物可以明显延长其释药时间，同时由于本发明的释药时间增长，结果表现出了更大的释放量。
67.对比实例1、2、3，可以发现本发明在前4日内表现出接近零级的释放，在初期的时候释放缓慢，具有较为良好的释控能力，而随着纳米纱直径的增加，释药时间延长，释药曲线更稳定。所载药物罗丹明b(模型药物)和盐酸阿霉素均为亲水性药物。7日内，实例1、2、3的累积释药百分率分别为95.96％、92.83％、89.69％。由此可见本发明可以有效控制释药时间，纳米纱线半径影响药物的扩散阻碍大小，随着纳米纱半径增加，纱线内部药物的释放行为能够得到良好的控制。
68.表1
[0069][0070]