一种微通道反应装置及其在盐酸非那吡啶连续生产上的应用的制作方法

1.本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种微通道反应装置及其在盐酸非那吡啶连续生产上的应用。


背景技术：

2.盐酸非那吡啶(phenazopyridine hydrochloride)，化学名为2,6-二氨基-3-苯基偶氮吡啶盐酸盐。此药是在国外70年代初开始应用于临床的泌尿系统药物，该药均收载于20版后历版美国药典，是具有开发前途的泌尿系统药物。结构式如下式表示：
3.研究证实，盐酸非那吡啶能直接作用于尿道粘膜，迅速消除患者尿道及膀胱的疼痛，适用于因感染、肿瘤、外科手术及内窥镜检查等各种原因刺激尿道粘膜所引起的疼痛。在临床上常用抗胆碱药或镇痛药来缓解这些疼痛，但这些药物有较多的副作用，而盐酸非那吡啶镇痛作用强，选择性高，无抗胆碱药的副作用。
4.目前报道的盐酸非那吡啶原料药的合成主要按照如下路线：以苯胺为原料，经重氮化、偶合得非那吡啶二盐酸盐，二盐酸盐经游离后重新成盐后即得目标产物，现有合成盐酸非那吡啶原料药的装备多采用常规反应釜，其中重氮化反应具有一定的危险性，在进行反应控制时要严格控制反应温度和滴加速率，反应温度要控制在-20～-10℃，操作较为繁琐而且占用人力，并且反应时间较长，粗品单批生产的时间要8～10h，获得的产品纯度也较差，还需要进一步的纯化。此外，国内目前没有企业能够工业化生产盐酸非那吡啶原料药，市售盐酸非那吡啶原料药产品多为小批量订购合成产品，价格昂贵且纯度普遍只有98％左右，还需要进一步纯化才能作为原药使用，导致本就昂贵的原料药成本进一步升高。因此，本发明团队一直在探索解决该问题。


技术实现要素：

5.针对现有技术存在的问题，本发明提供一种微通道反应装置及其在盐酸非那吡啶连续生产上的应用。本发明的技术方案为：
6.第一方面，本发明提供一种微通道反应装置，包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、微混合器、第一微反应器、第二微反应器和接收器；其中，所述第一进料泵和所述第二进料泵通过管道以并联方式连接到所述第一微反应器上，所述第一微反应器与所述微混合器串联，所述第一微反应器出料口与所述第三进料泵以并联方式连接到所述微混合器上，所述微混合器依次与所述第二微反应器、所述接收器串联，所述的连接均为通过管道连接。
7.进一步地，所述第一进料泵、所述第二进料泵和所述第三进料泵分别与第一原料罐、第二原料罐和第三原料罐连接。
8.第二方面，本发明提供一种盐酸非那吡啶连续生产的方法，是采用上述微通道反应装置，连续将苯胺盐酸溶液和亚硝酸钠溶液分别通过第一进料泵和第二进料泵依次引入第一微反应器中反应，将重氮化反应产物和2,6-二氨基吡啶溶液分别同时引入微混合器中混合均匀，再进入第二微反应器反应，将偶合反应产物进行析晶，得到盐酸非那吡啶粗品。
9.进一步地，反应体系中苯胺、亚硝酸钠和2,6-二氨基吡啶的反应摩尔比为1:(0.95～1.25)：(0.86～1.12)。
10.进一步地，所述苯胺盐酸溶液中苯胺的浓度为0.20-0.40g/ml。
11.进一步地，所述亚硝酸钠溶液中亚硝酸钠的浓度为0.12～0.34g/ml。
12.进一步地，所述苯胺盐酸溶液和所述亚硝酸钠溶液引入第一微反应器的流速分别为0.22～0.56ml/min和0.10～0.25ml/min；且在第一微反应器中，反应温度为10～15℃，反应停留时间为10～20min。
13.进一步地，所述2,6-二氨基吡啶溶液中2,6-二氨基吡啶的浓度为0.24～0.46g/ml，溶剂为dmf、dmso、水、稀盐酸中的一种。
14.优选地，所述2,6-二氨基吡啶溶液的溶剂为dmf。
15.进一步地，所述重氮化反应产物和2,6-二氨基吡啶溶液引入微混合器的流速分别为0.20～0.56ml/min和0.10～0.25ml/min。
16.进一步地，所述第二微反应器中，反应温度为10～18℃，反应停留时间为15～30min。
17.进一步地，所述重结晶过程是将偶合反应产物中加水，并于10～15℃析晶。
18.与现有技术相比，本发明具有以下突出优点和积极效果：
19.本发明提供的盐酸非那吡啶生产方法工艺简单、可连续生产，具有较高的操作安全性以及较高的选择性，反应体积小、反应时间短，对设备腐蚀较小；并且反应安全可控，反应迅速，收率较好，转化率从现有生产技术的80％左右提高到了91％以上，减少副反应的同时大大提高了盐酸非那吡啶粗品的纯度，从现有生产技术的80％提升到99％以上，比现有市售产品的纯度还要高。同时本发明也极大地简化了后续的纯化操作，有效地节约了生产成本。整体工艺绿色环保，具有很好的工业化前景。
附图说明
20.图1为本发明的微通道反应装置的结构示意图，其中，1、第一原料罐，2、第二原料罐，3、第三原料罐，4、第一进料泵，5、第二进料泵，6、第三进料泵，7、微混合器，8、第一微反应器，9、第二微反应器，10、接收器。
21.图2为本发明实施例1制备的盐酸非那吡啶粗品的液相色谱图。
22.图3为本发明实施例2制备的盐酸非那吡啶粗品的液相色谱图。
23.图4为本发明实施例3制备的盐酸非那吡啶粗品的液相色谱图。
24.图5为本发明实施例4制备的盐酸非那吡啶粗品的液相色谱图。
25.图6为本发明实施例5制备的盐酸非那吡啶粗品的液相色谱图。
26.图7为本发明实施例6制备的盐酸非那吡啶粗品的液相色谱图。
27.图8为本发明实施例7制备的盐酸非那吡啶粗品的液相色谱图。
28.图9为本发明实施例8制备的盐酸非那吡啶粗品的液相色谱图。
29.图10为本发明对比例1获得的盐酸非那吡啶粗品的液相色谱图。
30.图11为本发明对比例2获得的盐酸非那吡啶粗品的液相色谱图。
31.图12为本发明对比例3获得的盐酸非那吡啶粗品的液相色谱图。
具体实施方式
32.本发明具体实施例采用的小试和小试放大微通道反应装置中微混合器为y型混合器，第一、第二微反应器材质为碳化硅，购自于昆山复希工程技术有限公司。实验中用到的试剂都为ar级。
33.在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
34.下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明，以帮助本领域的技术人员对本发明的发明构思、技术方案有更完整、准确和深入的理解，本发明的保护范围包括但不限于以下实施例，在不偏离本技术的精神和范围的前提下任何对本发明的技术方案的细节和形式所做出的修改均落入本发明的保护范围内。
35.本发明具体实施例采用的小试和中试放大微通道反应装置结构相同，规格不同，小试试验的第一、第二微反应器体积分别为15ml和25ml，小试放大的体积均为500ml。如图1所示，微通道反应装置包括第一进料泵4、第二进料泵5、第三进料泵6、微混合器7、第一微反应器8、第二微反应器9和接收器10；其中，所述第一进料泵4和所述第二进料泵5通过管道以并联方式连接到所述第一微反应器8上，所述第一微反应器8与所述微混合器7串联，所述第一微反应器8出料口与所述第三进料泵6以并联方式连接到所述微混合器7上，所述微混合器7依次与所述第二微反应器9、所述接收器10串联，所述的连接均为通过管道连接。所述第一进料泵4、所述第二进料泵5和所述第三进料泵6分别与第一原料罐1、第二原料罐2和第三原料罐3连接。
36.以下具体案例中，转化率的计算方法为：转化率＝发生反应的反应物/总的反应物
×
100％。发生反应的反应物是通过hplc数据计算苯胺的转化率。即通盐酸非那吡啶粗品的质量反向计算出参与反应的苯胺的质量，再转换为摩尔量，从而计算出转化率。盐酸非那吡啶粗品的质量由[干品质量
×
hplc纯度％]近似计算。
[0037]
实施例1
[0038]
本实施例提供一种盐酸非那吡啶连续生产的方法，为小试试验，包括以下步骤：
[0039]
第一批次的制备：称取1.00g苯胺，用浓盐酸稀释到2.5ml，低温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液a。称取亚硝酸钠0.80g，溶解在2.5ml纯化水中，室温下搅拌均匀制成均相溶液b。先将均相溶液a以0.22ml/min的流速泵入微型反应器1，接着将均相溶液b以0.12ml/min的流速泵入微型反应器1中，该反应器体积为15ml，反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min；称取1.21g 2,6-二氨基吡啶，用5ml dmf溶解后制成均相溶液c，均相溶液c和微反应器1流出液分别以0.25ml/min和0.14ml/min的流速泵入内径为1mm的微混合器中，混合后进入微反应器2中，该反应器体积为25ml。反应温度控制在10℃，反应停留时间为20min；微反应器2出料后通入接液器，与冰水混合后析出非那吡啶二盐酸盐，过滤，干燥后得到非那吡啶二盐酸盐粗品2.81g。以hplc的方法计算转化率，得转化率为91.3％。并且hplc检测的
纯度为99.965％，如图2所示。此外，在将第一批次的均相溶液c和微反应器1流出液引入微混合器的同时将第二批次的均相溶液a和均相溶液b引入微型反应器1中，以实现盐酸非那吡啶连续生产过程。实施例1～8的连续生产过程相同，这里只详细介绍每个实施例的第一次批次盐酸非那吡啶生产过程。
[0040]
实施例2
[0041]
本实施例提供一种盐酸非那吡啶连续生产的方法，为小试试验，包括以下步骤：
[0042]
称取1.00g苯胺，用浓盐酸稀释到5ml，低温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液a。称取亚硝酸钠0.80g，溶解在2.5ml纯化水中，室温下搅拌均匀制成均相溶液b。先将均相溶液a以0.22ml/min的流速泵入微型反应器1，接着将均相溶液b以0.15ml/min的流速泵入微型反应器1中，该反应器体积为15ml，反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min；称取1.21g 2,6-二氨基吡啶，用5ml dmf溶解后制成均相溶液c，均相溶液c和微反应器1流出液分别以0.20ml/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的微混合器中，混合后进入微反应器2中，该反应器体积为25ml。反应温度控制在10℃，反应停留时间为20min；微反应器2出料后通入接液器，与冰水混合后析出非那吡啶二盐酸盐，过滤，干燥后得到非那吡啶二盐酸盐粗品2.88g。以hplc的方法计算转化率，得转化率为93.6％。并且hplc检测的纯度为99.950％，如图3所示。
[0043]
实施例3
[0044]
本实施例提供一种盐酸非那吡啶连续生产的方法，为小试试验，包括以下步骤：
[0045]
称取1.00g苯胺，用浓盐酸稀释到5ml，低温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液a。称取亚硝酸钠0.76g，溶解在2.5ml纯化水中，室温下搅拌均匀制成均相溶液b。先将均相溶液a以0.22ml/min的流速泵入微型反应器1，接着将均相溶液b以0.15ml/min的流速泵入微型反应器1中，该反应器体积为15ml，反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min；称取1.21g 2,6-二氨基吡啶，用5ml dmf溶解后制成均相溶液c，均相溶液c和微反应器1流出液分别以0.20ml/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的微混合器中，混合后进入微反应器2中，该反应器体积为25ml。反应温度控制在15℃，反应停留时间为20min；微反应器2出料后通入接液器，与冰水混合后析出非那吡啶二盐酸盐，过滤，干燥后得到非那吡啶二盐酸盐粗品2.78g。以hplc的方法计算转化率，得转化率为90.6％。并且hplc检测的纯度为99.952％，如图4所示。
[0046]
实施例4
[0047]
本实施例提供一种盐酸非那吡啶连续生产的方法，为小试试验，包括以下步骤：
[0048]
称取1.00g苯胺，用浓盐酸稀释到5ml，低温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液a。称取亚硝酸钠0.80g，溶解在3.0ml纯化水中，室温下搅拌均匀制成均相溶液b。先将均相溶液a以0.22ml/min的流速泵入微型反应器1，接着将均相溶液b以0.15ml/min的流速泵入微型反应器1中，该反应器体积为15ml，反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min；称取1.21g 2,6-二氨基吡啶，用5ml dmf溶解后制成均相溶液c，均相溶液c和微反应器1流出液分别以0.20ml/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的微混合器中，混合后进入微反应器2中，该反应器体积为25ml。反应温度控制在15℃，反应停留时间为25min；微反应器2出料后通入接液器，与冰水混合后析出非那吡啶二盐酸盐，过滤，干燥后得到非那吡啶二盐酸盐粗品2.88g。以hplc的方法计算转化率，得转化率为93.8％。并且hplc检测的纯度为
99.950％，如图5所示。
[0049]
实施例5
[0050]
本实施例提供一种盐酸非那吡啶连续生产的方法，为小试试验，包括以下步骤：
[0051]
称取1.00g苯胺，用浓盐酸稀释到5ml，低温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液a。称取亚硝酸钠0.80g，溶解在2.5ml纯化水中，室温下搅拌均匀制成均相溶液b。先将均相溶液a以0.22ml/min的流速泵入微型反应器1，接着将均相溶液b以0.12ml/min的流速泵入微型反应器1中，该反应器体积为15ml，反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min；称取1.21g 2,6-二氨基吡啶，用5ml dmf溶解后制成均相溶液c，均相溶液c和微反应器1流出液分别以0.20ml/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的微混合器中，混合后进入微反应器2中，该反应器体积为25ml。反应温度控制在15℃，反应停留时间为25min；微反应器2出料后通入接液器，与冰水混合后析出非那吡啶二盐酸盐，过滤，干燥后得到非那吡啶二盐酸盐粗品2.84g。以hplc的方法计算转化率，得转化率为92.3％。并且hplc检测的纯度为99.950％，如图6所示。
[0052]
实施例6
[0053]
本实施例提供一种盐酸非那吡啶连续生产的方法，为小试试验，包括以下步骤：
[0054]
称取1.00g苯胺，用浓盐酸稀释到5ml，低温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液a。称取亚硝酸钠0.80g，溶解在2.5ml纯化水中，室温下搅拌均匀制成均相溶液b。先将均相溶液a以0.22ml/min的流速泵入微型反应器1，接着将均相溶液b以0.15ml/min的流速泵入微型反应器1中，该反应器体积为15ml，反应温度控制在15℃，反应停留时间为15min；称取1.21g 2,6-二氨基吡啶，用5ml dmf溶解后制成均相溶液c，均相溶液c和微反应器1流出液分别以0.20ml/min和0.18ml/min的流速泵入内径为1mm的微混合器中，混合后进入微反应器2中，该反应器体积为25ml。反应温度控制在10℃，反应停留时间为25min；微反应器2出料后通入接液器，与冰水混合后析出非那吡啶二盐酸盐，过滤，干燥后得到非那吡啶二盐酸盐粗品2.82g。以hplc的方法计算转化率，得转化率为91.8％。并且hplc检测的纯度为99.951％，如图7所示。
[0055]
实施例7
[0056]
本实施例提供一种盐酸非那吡啶连续生产的方法，为小试放大试验，包括以下步骤：
[0057]
称取36g苯胺，用浓盐酸稀释到105ml，低温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液a。称取亚硝酸钠30.5g，溶解在90ml纯化水中，室温下搅拌均匀制成均相溶液b。先将均相溶液a以0.35ml/min的流速泵入微型反应器1，接着将均相溶液b以0.24ml/min的流速泵入微型反应器1中，该反应器体积为500ml，反应温度控制在10℃，反应停留时间为18min；称取38g 2,6-二氨基吡啶，用90ml dmf溶解后制成均相溶液c，均相溶液c和微反应器1流出液分别以0.36ml/min和0.25ml/min的流速泵入的微混合器中，混合后进入微反应器2中，该反应器体积为500ml。反应温度控制在10℃，反应停留时间为20min；微反应器2出料后通入接液器，与冰水混合后析出非那吡啶二盐酸盐，过滤，干燥后得到非那吡啶二盐酸盐粗品101.35g。以hplc的方法计算转化率，得转化率为91.6％。并且hplc检测的纯度为99.950％，如图8所示。
[0058]
实施例8
[0059]
本实施例提供一种盐酸非那吡啶连续生产的方法，为小试放大试验，包括以下步
骤：
[0060]
称取36g苯胺，用浓盐酸稀释到105ml，低温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液a。称取亚硝酸钠30.5g，溶解在90ml纯化水中，室温下搅拌均匀制成均相溶液b。先将均相溶液a以0.35ml/min的流速泵入微型反应器1，接着将均相溶液b以0.24ml/min的流速泵入微型反应器1中，该反应器体积为500ml，反应温度控制在15℃，反应停留时间为12min；称取38g 2,6-二氨基吡啶，用90ml dmf溶解后制成均相溶液c，均相溶液c和微反应器1流出液分别以0.36ml/min和0.25ml/min的流速泵入的微混合器中，混合后进入微反应器2中，该反应器体积为500ml。反应温度控制在18℃，反应停留时间为15min；微反应器2出料后通入接液器，与冰水混合后析出非那吡啶二盐酸盐，过滤，干燥后得到非那吡啶二盐酸盐粗品101.91g。以hplc的方法计算转化率，得转化率为92.1％。并且hplc检测的纯度为99.950％，如图9所示。
[0061]
现阶段，本发明团队正在定制相应尺寸的微通道反应装置以准备中试试验。
[0062]
对比例1
[0063]
本对比例提供一种现有报道的制备盐酸非那吡啶的方法，具体如下：
[0064]
称取1.00g苯胺，加入10ml水搅拌，-20～-10℃下滴加5ml浓盐酸，称取亚硝酸钠0.92g，溶解在5ml纯化水中，控温-20～-10℃，滴加到反应液中，滴加完毕后，-20～-10℃搅拌2h，将1.3g 2,6-二氨基吡啶溶于10ml水中，将溶液缓慢滴加到反应液中。滴加完毕后，-10～0℃下搅拌5～6h，过滤，收集滤饼，干燥后得到盐酸非那吡啶粗品3.00g，以hplc的方法计算转化率，得转化率为78.2％。获得的盐酸非那吡啶粗品的hplc如图3所示，纯度为80.04％，如图10所示。
[0065]
在采用微通道反应器进行盐酸非那吡啶合成的初期，本发明对微通道反应的方式进行了多次探索试验，具体如下：
[0066]
对比例2
[0067]
本对比例提供一种利用微通道反应器制备盐酸非那吡啶的方法，只采用一个微反应器1作为反应容器，具体如下：
[0068]
称取1.00g苯胺，用浓盐酸稀释到2.5ml，低温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液a。称取亚硝酸钠0.80g，溶解在2.5ml纯化水中，室温下搅拌均匀制成均相溶液b。先将均相溶液a以0.22ml/min的流速泵入微型反应器1，接着将均相溶液b以0.12ml/min的流速泵入微型反应器1中，该反应器体积为25ml，反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min；称取1.21g 2,6-二氨基吡啶，用5ml dmf溶解后制成均相溶液c，将均相溶液c以0.25ml/min的流速泵入微反应器1中，反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min；微反应器1出料后通入接液器，与冰水混合后析出非那吡啶二盐酸盐，过滤，干燥后得到非那吡啶二盐酸盐粗品2.89g。以hplc的方法计算转化率，得转化率为85.3％。hplc检测的纯度为90.583％，如图11所示。
[0069]
对比例3
[0070]
本对比例提供一种利用微通道反应器制备盐酸非那吡啶的方法，没有微混合器，具体如下：
[0071]
称取1.00g苯胺，用浓盐酸稀释到2.5ml，低温下搅拌使其混合均匀制成均相溶液a。称取亚硝酸钠0.80g，溶解在2.5ml纯化水中，室温下搅拌均匀制成均相溶液b。先将均相溶液a以0.22ml/min的流速泵入微型反应器1，接着将均相溶液b以0.12ml/min的流速泵入
微型反应器1中，该反应器体积为15ml，反应温度控制在10℃，反应停留时间为15min；称取1.21g 2,6-二氨基吡啶，用5ml dmf溶解后制成均相溶液c，均相溶液c和微反应器1流出液分别以0.25ml/min和0.14ml/min的流速泵入微反应器2中，该反应器体积为25ml。反应温度控制在10℃，反应停留时间为16min；微反应器2出料后通入接液器，与冰水混合后析出非那吡啶二盐酸盐，过滤，干燥后得到非那吡啶二盐酸盐粗品2.93g。以hplc的方法计算转化率，得转化率为88.2％。hplc检测的纯度为92.432％，如图12所示。
[0072]
对比例4
[0073]
对比例4还对实施例1获得非那吡啶二盐酸盐粗品、市售的非那吡啶二盐酸盐产品和对比例1制备的非那吡啶二盐酸盐粗品采用以下方法精制，并将精制结果进行了比对。
[0074]
精制方法：将粗品或市售产品溶解在乙醇、水的混合溶剂中，加热60℃回流2h，冷却至30～40℃搅拌2h，过滤，收集滤饼，烘干。最终获得的精制产品的纯度结果如表1所示。
[0075]
表1精制结果比对
[0076]
粗品精制前纯度精制收率精制纯度实施例199.965％95％99.98％对比例180.04％65％99.22％市售产品98％93％99.63％
[0077]
注：本发明采用的市售产品购自天津某生化科技有限公司，并且为订购合成产品。
[0078]
表1的数据表明，实施例1的非那吡啶二盐酸盐粗品经过一次精制后可以达到99.9％以上的纯度，并且精制收率也很高。而对比例1的非那吡啶二盐酸盐粗品精制后只能达到99％以上的纯度，并且精制收率只有65％，损失较大。市售产品的精制收率尽管也能达到93％，但采用这种常规精制的方法还是不能使其纯度达到99.9％以上。因此，这种简单的精制方法实际上并不适用于对比例1的方法以及市售产品的精制。而本发明的非那吡啶二盐酸盐粗品经过这种简单的一次精制后就能达到3个9的纯度，完全可以满足原研药的要求。
[0079]
综上，本发明提供的盐酸非那吡啶生产方法工艺简单、可连续生产，具有较高的操作安全性以及较高的选择性，反应体积小、反应时间短，对设备腐蚀较小；并且反应安全可控，反应迅速，收率较好，转化率从现有生产技术的80％左右提高到了91％以上，减少副反应的同时大大提高了盐酸非那吡啶粗品的纯度，从现有生产技术的90％提升到99％以上，比现有市售产品的纯度还要高。同时本发明也极大地简化了后续的纯化操作，有效地节约了生产成本。整体工艺绿色环保，具有很好的工业化前景。
[0080]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。