米非司酮干预和治疗尼古丁成瘾的用途

1.本发明属于药物领域，具体涉及米非司酮干预和治疗尼古丁成瘾的用途。


背景技术：

2.尼古丁是烟草中主要的致瘾物质，目前临床上严重缺乏治疗尼古丁成瘾的有效药物。目前国际上常用的戒烟疗法有三种。第一种是尼古丁替代疗法，包括尼古丁糖和贴剂。主要通过缓慢释放尼古丁的方式来维持人体内的尼古丁水平而降低戒烟时对烟草的渴求。第二种是服用伐尼克林(varenicline,商品名chantix)。这是一种尼古丁乙酰胆碱受体α4β2的部分激动剂。α4β2受体在多巴胺能神经系统中大量表达，对尼古丁的奖赏性起到重要作用。第三种是服用安非拉酮(bupropion,商品名zyban)，这是临床治疗抑郁症的药物，被fda批准后用来帮助戒烟。
3.目前用于治疗尼古丁成瘾的最佳药物为辉瑞公司发明的伐尼克林(商品名，chantix,畅沛)。伐尼克林的主要副作用包括癫痫、心血管问题、过敏反应以及严重的皮肤反应。另外，畅沛费用昂贵，在美国，使用chantix的花费为12个星期疗程为1800美元；24星期疗程花费为3600美元。而目前临床上使用米非司酮副作用较小，并且价格较为便宜。


技术实现要素：

4.米非司酮是一种临床常用强抗孕激素，通过与体内孕酮受体及糖皮质激素受体结合而起作用。本发明的关键点在于采用米非司酮策略来帮助吸烟人群以及电子烟使用人群治疗尼古丁成瘾和帮助戒烟。
5.本发明一个方面提供了一种米非司酮在制备降低尼古丁成瘾性、依赖程度或奖赏性的药物中的用途。
6.本发明另一个方面提供了一种米非司酮在制备缓解尼古丁戒断症状的药物中的用途。
7.本发明另一个方面提供了一种米非司酮在制备减少含尼古丁的烟草使用量的药物中的用途。
8.本发明再一个方面提供了一种治疗尼古丁依赖性或成瘾性、烟草依赖性或成瘾性、减少烟碱戒断症状或有助于停止或减少烟草的使用或物质滥用或行为依赖性的药物组合物，所述药物组合物中以米非司酮作为活性成分。
9.进一步地，在所述药物组合物中，以米非司酮作为唯一活性成分。
10.进一步地，在所述药物组合物中还包含联合其他治疗尼古丁成瘾药物。优选地，其他治疗尼古丁成瘾药物选自伐尼克林、安非拉酮。
11.进一步地，所述药物组合物的制剂形式为注射剂、口服制剂、经皮制剂或雾化制剂。
12.本发明再一个方面提供了一种烟草制品，所述烟草制品中包含米非司酮。
13.进一步地，所述烟草制品中包含尼古丁或不包含尼古丁。
14.进一步地，所述烟草制品选自卷烟、香烟、烟斗、雪茄、电子烟、烟叶中的任意一种。
15.本发明再一个方面提供了降低受试者尼古丁依赖性或成瘾性、烟草依赖性或成瘾性、减少烟碱戒断症状或有助于停止或减少烟草的使用或物质滥用或行为依赖性的方法，
16.所述方法包括给与受试者米非司酮的步骤。
17.进一步地，所述受试者为尼古丁成瘾的受试者或具有吸食含尼古丁制品的习惯的受试者。
18.进一步地，给与受试者米非司酮的方法包括通过口服、注射、雾化吸入或经皮给药的方式。
19.有益效果
20.本发明首次证明了米非司酮具有降低尼古丁成瘾性、依赖程度或奖赏性，缓解尼古丁戒断症状，降低含尼古丁的主动摄入量和摄入频率的作用。
21.本发明的实验结果证明，米非司酮的作用非常迅速和高效，仅通过一小时的一次给药即可达到非常显著的效果。
22.米非司酮是已经上市多年的药品，成药性好、毒副作用小，且成本非常低廉，有望开发为尼古丁戒断药品或辅助药剂。
附图说明
23.图1为实施例2米非司酮显著地降低大鼠尼古丁自给药次数结果图。纵坐标表示的是每个小时内大鼠的自给药次数。采用的fr(fixed ratio)为5，to(time out)为20s，即大鼠每完成5次踏板次数，即获得一次静脉注射，此后20秒为不应期。尼古丁组大鼠完成踏板5次踏板次数后，获得一次尼古丁静脉注射，所用的尼古丁剂量为0.12mg/kg/每次注射。而生理盐水组大鼠完成踏板5次踏板次数后，获得一次生理盐水静脉注射。从图可见，与溶剂注射相比，60mg/kg米非司酮腹腔注射显著地降低尼古丁自给药次数(溶剂vs米非司酮，8.3
±
1.7vs 5.1
±
0.8)，但并不影响生理盐水组的自给药次数(2.1
±
0.8vs 2.0
±
0.5)。每组至少6只大鼠。*,p《0.05；student paired t test。
24.图2为实施例3米非司酮显著降低尼古丁成瘾大鼠对尼古丁的渴求程度结果图。通过测试实验当天实验开始后大鼠自主获得第一次(左图)和第二次(右图)静脉自给药所花的时间来评估大鼠对尼古丁的渴求程度，时间越短，对尼古丁的渴求越强烈。与生理盐水组大鼠相比，尼古丁组大鼠自主获得第一次和第二次静脉自给药的时间更短，更加迫切。米非司酮显著地降低大鼠对尼古丁的渴求程度，反映在大鼠自主获得第一次静脉自给药的时间有增加的趋势和显著增加第二次静脉自给药的时间。米非司酮对生理盐水静脉自给药的迫切性并没有显著的影响。第一次静脉自给药时间：(a)生理盐水组(溶剂vs米非司酮，1122
±
331vs745
±
346s)；(b)尼古丁自给药组(溶剂vs米非司酮，81
±
23vs 174
±
53s)。第二次静脉自给药时间：(a)生理盐水组(溶剂vs米非司酮，1620
±
872vs 1275
±
456s)；(b)尼古丁自给药组(溶剂vs米非司酮，188
±
24vs 372
±
66s)。*,p《0.05；student paired t test。
具体实施方式
25.为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
26.实施例1建立尼古丁成瘾和对照组的动物模型
27.采用尼古丁静脉自给药方式建立模型尼古丁成瘾的动物模型。动物模型选择大鼠，预先在大鼠颈静脉处植入直达心脏的导管，导管的另外一端连接的是装有尼古丁溶液的注射泵。动物在手术恢复后在操控箱中进行尼古丁自给药训练，在操控箱中有两个踏板，按下其中的一个踏板会启动尼古丁注射泵，引起尼古丁的静脉注入。该装置的fr(fixed ratio)为5，to(time out)为20s，即大鼠每完成5次踏板次数，即获得一次静脉注射，此后20秒为不应期，即完成5次踏板后的静脉注射后的20秒内即使再按动踏板也不会引起静脉注射。每次开始训练后，尼古丁成瘾模型组的大鼠会在很短时间内进行尼古丁的静脉自给药注射
28.连续训练大鼠至少2个星期。待每天自给药次数稳定后(连续三天自给药次数变化不超过20％)造模成功，获得尼古丁成瘾的动物模型(尼古丁自给药组)，进行后续试验。
29.同期，采用相同的方法，仅将尼古丁替换为生理盐水，获得生理盐水自给药组模型大鼠(对照组)，生理盐水自给药组大鼠的自给药次数相对尼古丁成瘾模型大鼠低很多，且会在实验开始较长时间后，才开始生理盐水的静脉自给药注射。
30.实施例2米非司酮对尼古丁自给药次数影响
31.对于造模成功的尼古丁自给药组和自给药组大鼠，进行米非司酮对于自给药次数影响的研究实验，每组大鼠6只。试验方式采用组内交叉对照实验。
32.第一试验为在自给药实验开始前1个小时，每组试验动物中的一半(3只大鼠)腹腔注射米非司酮溶液，另一半(3只大鼠)腹腔注射溶剂，米非司酮的给药剂量为60mg/kg。然后记录自给药实验中每个小时大鼠自给药次数。
33.在第一次试验后3天内不给药物干预，待大鼠自给药次数恢复到给药前水平后，进行第二次测试。
34.第二次试验为在自给药实验开始前1个小时，每组试验动物中第一次试验给与米非司酮溶液的3只大鼠腹腔注射米溶剂，第一次试验给与溶剂的3只大鼠腹腔注射米非司酮溶液，米非司酮的给药剂量为60mg/kg。然后记录自给药实验中每个小时大鼠自给药次数。
35.统计分析试验结果见图1。试验结果显示，由于生理盐水并不会成瘾，所以生理盐水自给药组大鼠自给药次数很低，且给与溶剂的大鼠与给与米非司酮的大鼠在给药次数上没有显著性差异。即米非司酮并不会影响健康、无成瘾性的受试者的行为。而尼古丁自给药组中，给与米非司酮的大鼠与给与溶剂的大鼠之间，自给药的次数存在显著性差异(溶剂vs米非司酮，8.3
±
1.7vs 5.1
±
0.8)。给与米非司酮后能够明显降低尼古丁自给药组大鼠的静脉自给药次数。即能够降低存在尼古丁成瘾性的大鼠对于尼古丁的依赖性，降低尼古丁成瘾受试者的对尼古丁的主动摄入，以及摄入剂量。而且米非司酮对于尼古丁的抑制作用非常明显，仅仅一次给药就能够实现非常显著的效果。而且米非司酮是已经上市几十年的药品，成药性好，毒副作用低，非常有潜力开发成戒烟药物。
36.实施例3米非司酮对尼古丁自给药时间的影响
37.对于造模成功的尼古丁自给药组和自给药组大鼠，进行米非司酮对于自给药次数影响的研究实验，每组大鼠6只。
38.在自给药实验开始前1个小时，每组试验动物中的一半(3只大鼠)腹腔注射米非司酮溶液，另一半(3只大鼠)腹腔注射溶剂，米非司酮的给药剂量为60mg/kg。然后记录自给药
实验中每个小时大鼠自主获得第一次和第二次静脉自给药的时间。根据第一次给药和第二次给药的时间，可以判断尼古丁成瘾大鼠对尼古丁的渴求程度，时间越短渴求程度越高。
39.统计分析试验结果见图2，米非司酮对生理盐水静脉自给药的迫切性并没有显著的影响。
40.第一次静脉自给药时间：(a)生理盐水自给药组中，给与溶剂和给与米非司酮溶液的组间不存在显著性差异(溶剂vs米非司酮，1122
±
331vs 745
±
346s)，(b)尼古丁自给药组中，给与溶剂和给与米非司酮溶液的组间存在显著性差异，注射米非司酮溶液的大鼠第一次静脉自给药的时间更长，说明米非司酮能够降低尼古丁成瘾受试者对于尼古丁的渴求。(溶剂vs米非司酮，81
±
23vs 174
±
53s)。
41.第二次静脉自给药时间：(a)生理盐水自给药组中，给与溶剂和给与米非司酮溶液的组间不存在显著性差异(溶剂vs米非司酮，1620
±
872vs 1275
±
456s)，(b)尼古丁自给药组中，给与溶剂和给与米非司酮溶液的组间存在显著性差异，注射米非司酮溶液的大鼠第一次静脉自给药的时间更长，说明米非司酮能够降低尼古丁成瘾受试者对于尼古丁的渴求。(溶剂vs米非司酮，188
±
24vs 372
±
66s)。*,p《0.05；student paired t test。
42.与生理盐水组大鼠相比，尼古丁组大鼠自主获得第一次和第二次静脉自给药的时间更短，更加迫切。米非司酮显著地降低大鼠对尼古丁的渴求程度，反映在大鼠自主获得第一次静脉自给药的时间有增加的趋势和显著增加第二次静脉自给药的时间。
43.综上所述采用模拟吸烟人群自主吸烟的大鼠尼古丁静脉自给药成瘾模型，发现皮下注射60mg/kg米非司酮可以显著降低大鼠尼古丁自给药次数以及对尼古丁的渴求程度；而注射相同剂量的米非司酮对生理盐水自给药次数是没有影响的。实验数据表明米非司酮具有干预尼古丁成瘾性以及渴求的作用，具有潜在的临床治疗尼古丁成瘾的功效。