一种治疗糖尿病的格列吡嗪片制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及糖尿病治疗技术领域，具体涉及一种治疗糖尿病的格列吡嗪片制剂及其制备方法。


背景技术：

2.糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
3.随着生活水平的提髙，糖尿病的发病率逐年上升，发病年龄年轻化。糖尿病及其慢性并发症，如大血管病变、微血管病变和神经病变等，不仅影响患者生活质量，也给患者家庭和社会带来沉重负担。最重要的，病情严重时或应激时可引起急性代谢紊乱，甚至会危及生命。
4.2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，t2dm)，旧称非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin-dependent diabetes mellitus，niddm)或成人发病型糖尿病(adult-onset diabetes)，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。患者特征为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗等。常见症状有烦渴(polydipsia)、频尿、不明原因的体重减轻，可能还包括多食、疲倦、或酸痛。高血糖带来的长期并发症包括心脏病、中风、糖尿病视网膜病变，这可能导致失明、肾脏衰竭、甚至四肢血流不畅而需要截肢，少见并发糖尿病酮症酸中毒。
5.当前针对2型糖尿病多选择药物治疗，常用药物包括格列吡嗪、利拉鲁肽、二甲双胍、维格列汀及胰岛素等。
6.格列吡嗪，化学式为c
21h27
n5o4s，主要用于单用饮食控制治疗未能达到良好效果的轻、中度非胰岛素依赖型病人。但是单一的格列吡嗪制剂服用后血糖波动大，不良反应多，且患者每天需要服药多次，依从性差，因此需要从制剂本身对其进行改进。
7.现有技术中对格列吡嗪改进的方案很多，常见的有和二甲双胍或者阿卡波糖联用。例如公布号为cn113616613a的发明专利“一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂及其制备方法”公开了一种治疗糖尿病用药二甲双胍格列吡嗪复方片剂，由片芯和薄膜衣层组成，片芯中含有盐酸二甲双胍、格列吡嗪和乳糖。
8.从药物开发的角度，2型糖尿病是一种比1型糖尿病更为复杂的疾病。后者由缺乏胰岛素导致，借助胰岛素注射能够得到有效的控制；前者由于身体对胰岛素失去响应导致，而如何重新唤醒我们的身体却是件非常复杂的任务。在现有治疗方案中，有的病人因为身体过敏等因素，并不能服用盐酸二甲双胍类药物，而鉴于2型糖尿病的复杂性和带来的严重后果，针对不同的病人，还需要对格列吡嗪进一步改进，研究出治疗效果更好的复合药物制剂。


技术实现要素：

9.针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种治疗糖尿病的格列吡嗪片制剂
及其制备方法。本发明采用中西医结合的方案，发明人经过大量的试验，从治疗2型糖尿病的诸多药物中选用司美格鲁肽与格列吡嗪进行配伍，并辅以中药黄连素、桑白皮、地骨皮，根据“药有个性之专长，方有合群之妙用”，各药物之间配伍合理，无副反应，达到很好的协同效果，具有更好的降糖功能，可以适用于对二甲双胍等药物过敏的糖尿病患者。
10.其中，格列吡嗪为临床常用的降糖药，其能直接作用胰岛b细胞，促进胰岛素分泌，在短时间内降低血糖水平，且该药可提高胰岛素受体敏感性，抑制肝原型葡萄糖输出，进而降低糖原分解量，有效控制血糖水平。
11.司美格鲁肽是一款长效胰高糖素样肽-1(glp-1)类似物，用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物血糖不达标的成人2型糖尿病患者的血糖控制，及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件风险。但现有技术还未见将格列吡嗪和司美格鲁肽联用来降低血糖的方案，也未见将二者共同制备成片剂的方案，更未见将二者与中药进行结合的方案。
12.黄连素在临床上又称为小檗碱，黄柏、黄连、三顺针是该药的主要成分，其对肝脏糖原异生具有抑制作用，可加快外周组织内葡萄糖降解速度，且该药可促进胰岛b细胞再生，可长期控制血糖水平。再者，黄连素可缓解炎症反应，降低炎症因子如肿瘤坏死因子、c反应蛋白等水平，促进抗炎介质分泌，有效减轻胰岛素抵抗。
13.桑白皮以清肺中气分之邪为主，能泻肺平喘，利水消肿；地骨皮以清血分之邪为要，能清热凉血，补阴退蒸。二药伍用，一气一血，气血双清，意在清肺热、泻肺火、散瘀血、去痰饮、平喘逆。桑白皮、地骨皮清泄肺之燥热，对固护阴津意义颇大，对于血糖较高而引发的口干热燥，具有很好的治疗效果，适宜糖尿病患者长期服用。
14.本发明的技术方案如下：
15.设计一种治疗糖尿病的格列吡嗪片制剂，由下列重量份的原料药制成：格列吡嗪25～35份，司美格鲁肽20～25份，黄连素10～15份，桑白皮10～15份，地骨皮10～15份，甘露醇20～30份，辅料10～15份。
16.优选的，由下列重量份的原料药制成：格列吡嗪25～30份，司美格鲁肽20～22份，黄连素10～12份，桑白皮10～12份，地骨皮10～12份，甘露醇25～30份，辅料12～15份。
17.优选的，由下列重量份的原料药制成：格列吡嗪25份，司美格鲁肽20份，黄连素10份，桑白皮10份，地骨皮10份，甘露醇20份，辅料15份。
18.优选的，以重量份计，所述辅料包括：硅胶1～3份，滑石粉1～3份，崩解剂5～15份。
19.优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
20.设计一种格列吡嗪片制剂的制备方法，包括以下步骤：
21.(1)按配比取黄连素、桑白皮和地骨皮，以清水浸泡10～20分钟后滤去清水，得中间品a；
22.(2)再按中间品a：水＝1：15～25的重量比加水，大火烧开，然后转为小火以维持90～95℃的温度煎煮25～35分钟，滤除药渣得水煎剂，然后将水煎剂浓缩至稠膏状，得膏状物b；
23.(3)按配比取格列吡嗪、司美格鲁肽和甘露醇在混合制片机中混合均匀，得中间品c；
24.(4)按配比取辅料与中间品c混合后得中间品d；
25.(5)将步骤(2)中制得的膏状物b加入步骤(4)制得的中间品d中，搅拌混匀，制成软材，然后将软材放入压片机的漏斗内，压片后即得。
26.优选的，在步骤(2)中，向滤除的药渣中加水进行第二次煎煮，武火煮沸后再用文火煎煮30～40min，二次过滤得药液，然后将两次煎煮提取的药液合并，浓缩至稠膏状，得膏状物b。
27.优选的，步骤(3)中混合时间为10～20分钟，步骤(4)中混合时间为5～10分钟。
28.本发明有益的技术效果在于：
29.1、本发明采用中西医结合，从治疗2型糖尿病的诸多药物中选用司美格鲁肽与格列吡嗪进行配伍，并辅以中药黄连素、桑白皮、地骨皮，根据“药有个性之专长，方有合群之妙用”，各药物之间配伍合理，达到很好的协同作用，具有更好的降糖效果。
30.2、本发明采用的中药成分黄连素、桑白皮、地骨皮，无毒副作用，成本低廉，来源广泛。
31.3、本发明中格列吡嗪片制剂联合用药安全性高，并未出现副反应。
32.4、本发明中格列吡嗪片制剂可以适用于对二甲双胍等药物过敏的糖尿病患者。
具体实施方式
33.下面结合实施例，对本发明进行具体描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
34.实施例1：
35.一种治疗糖尿病的格列吡嗪片制剂，由下列重量份的原料药制成：格列吡嗪25份，司美格鲁肽20份，黄连素10份，桑白皮10份，地骨皮10份，甘露醇30份，硅胶3份，滑石粉3份，羧甲基淀粉钠9份。
36.实施例2：
37.一种治疗糖尿病的格列吡嗪片制剂，由下列重量份的原料药制成：格列吡嗪30份，司美格鲁肽22份，黄连素12份，桑白皮12份，地骨皮12份，甘露醇25份，硅胶2份，滑石粉2份，羧甲基淀粉钠10份。
38.实施例3：
39.一种治疗糖尿病的格列吡嗪片制剂，由下列重量份的原料药制成：格列吡嗪25份，司美格鲁肽20份，黄连素12份，桑白皮12份，地骨皮12份，甘露醇25份，硅胶1份，滑石粉1份，低取代纤维素10份。
40.实施例4：
41.一种治疗糖尿病的格列吡嗪片制剂，由下列重量份的原料药制成：格列吡嗪35份，司美格鲁肽25份，黄连素10份，桑白皮10份，地骨皮10份，甘露醇25份，硅胶2份，滑石粉2份，聚乙烯吡咯烷酮6份。
42.实施例5：
43.一种治疗糖尿病的格列吡嗪片制剂，由下列重量份的原料药制成：格列吡嗪25份，司美格鲁肽20份，黄连素10份，桑白皮10份，地骨皮10份，甘露醇20份，硅胶2份，滑石粉3份，
羧甲基淀粉钠4份，聚乙烯吡咯烷酮6份。
44.实施例6：
45.一种治疗糖尿病的格列吡嗪片制剂，由下列重量份的原料药制成：格列吡嗪35份，司美格鲁肽20份，黄连素10份，桑白皮10份，地骨皮10份，甘露醇20份，硅胶1份，滑石粉1份，低取代纤维素10份。
46.实施例7：
47.一种实施例2中格列吡嗪片制剂的制备方法，包括以下步骤：
48.(1)按配比取黄连素、桑白皮和地骨皮各12份，以清水浸泡20分钟后滤去清水，得中间品a；
49.(2)再按中间品a：水＝1：25的重量比加水，大火烧开，然后转为小火以维持95℃的温度煎煮35分钟，滤除药渣得水煎剂，然后向滤除的药渣中加水进行第二次煎煮，武火煮沸后再用文火煎煮40min，二次过滤得药液，然后将两次煎煮提取的药液合并，浓缩至稠膏状，得膏状物b；
50.(3)按配比取格列吡嗪30份、司美格鲁肽22份和甘露醇25份在混合制片机中混合均匀，混合时间为10分钟，得中间品c；
51.(4)按配比取硅胶2份，滑石粉2份，羧甲基淀粉钠10份与中间品c混合后得中间品d，其中混合时间为10分钟；
52.(5)将步骤(2)中制得的膏状物b加入步骤(4)制得的中间品d中，搅拌混匀，制成软材，然后将软材放入压片机的漏斗内，压片后即得。
53.实施例8：
54.一种实施例6中格列吡嗪片制剂的制备方法，包括以下步骤：
55.(1)按配比取黄连素、桑白皮和地骨皮各10份，以清水浸泡10分钟后滤去清水，得中间品a；
56.(2)再按中间品a：水＝1：15的重量比加水，大火烧开，然后转为小火以维持90℃的温度煎煮25分钟，滤除药渣得水煎剂，然后将水煎剂浓缩至稠膏状，得膏状物b；
57.(3)按配比取格列吡嗪35份、司美格鲁肽20份和甘露醇20份在混合制片机中混合均匀，混合时间为15分钟，得中间品c；
58.(4)按配比取辅料与中间品c混合后得中间品d，其中混合时间为5分钟；
59.(5)将步骤(2)中制得的膏状物b加入步骤(4)制得的中间品d中，搅拌混匀，制成软材，然后将软材放入压片机的漏斗内，压片后即得。
60.实施例9：对本发明实施例1-6提供的格列吡嗪片制剂进行理化指标及微生物指标的检测，检测结果如下表1所示：
61.表1理化指标及微生物指标检测表
[0062][0063]
对比例：大鼠2型糖尿病模型对照试验
[0064]
选用20只体重和年龄近似的大鼠(无统计学差异，p＞0.05)，雌雄各半，对其进行糖尿病造模。大鼠2型糖尿病造模方法为：在高糖高脂饮食诱导胰岛素抵抗后，应用stz(链脲霉素)腹腔注射，从而迫使胰岛的β细胞分泌功能不能满足代偿要求，引起空腹血糖升高，发展为2型糖尿病。
[0065]
实验组：对造模2天后的大鼠连续灌胃给药实施例6中的药物1个月，给药剂量为3mg/kg。
[0066]
对照组：用与实验组相同的用药方法对造模2天后的大鼠连续灌胃给药格列吡嗪片1个月，给药剂量为3mg/kg。
[0067]
检测并记录两组大鼠治疗后血糖水平，包括空腹血糖、进食后2h血糖。采用统计学软件spss22.0对实验数据进行统计分析，正态计量资料以(x
±
s)表示，采用t检验，p《0.05为差异有统计学意义。
[0068]
两组大鼠在治疗前血糖指标接近，无统计学差异(p＞0.05)；治疗后，对照组空腹血糖、餐后2小时血糖水平均比实验组高，差异具有统计学意义(p《0.05)，见下表2。
[0069]
表2治疗前后两组血糖指标水平对比(x
±
s,mmol/l)
[0070][0071]
该对照实验结果显示，格列吡嗪与司美格鲁肽、黄连素、桑白皮、地骨皮联用可发挥良好的协同作用，实验组治疗后血糖指标及总有效率均优于对照组，证实联合用药有利
于增强降糖作用。关于联合用药的安全性，对两组大鼠进行观察研究可知，均未出现副反应，表明联合用药安全性高。因此，本发明中格列吡嗪联合用药的效果显著。
[0072]
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。