一种淀粉成膜组合物及其在软胶囊的应用的制作方法

1.本发明属于医药和膳食补充剂制造领域，具体涉及一种淀粉组合物以及该淀粉组合物在植物软胶囊中的应用。


背景技术：

2.软胶囊指将定量的液体药物、营养成分等直接包覆，或用适宜的赋形剂来溶解或分散固体药物、营养成分以制成溶液、悬浮液、乳液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中的胶囊剂。软胶囊可以根据药物的性质制备成肠溶性软胶囊。肠溶性软胶囊在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成分，达到一种肠溶的效果。《中国药典》中规定，肠溶性胶囊的崩解时限检查中，在盐酸溶液(9
→
1000)中不加挡板检查2h不得出现裂缝或崩解，在人工肠液(ph＝6.8)中加挡板检查，1h内应全部崩解。对于内容物含受胃液影响较大的油脂类、益生菌等，可以直接在肠道中释放内容物，从而提高内容物的吸收和转化，更有利于用于高脂血症等症状的治疗。
3.关于肠溶性软胶囊，目前已经有诸多研究。例如，ep3010493a1提出了一种肠溶性软胶囊，其囊壳由高酰基结冷胶、低酰基结冷胶、淀粉和增塑剂组成。专利cn106456558a提出了使用明胶和低甲氧基果胶制备肠溶性软胶囊，该方法直接使用明胶，不适合素食主义的消费者，并且明胶可以与含有活泼基团的内容物发生交联反应，限制了内容物的使用。us9192582b2公开了一种抗胃酸软胶囊，以明胶和果胶等为主要囊材制成的非包衣肠溶性软胶囊，实现肠溶效果，但明胶来源于动物胶体，具有浓厚异味，耐热性能差，易黏连、易褐变、非植物性原料不适于素食等缺点。目前明胶体系肠溶性软胶囊存在应用受限，内容物适用范围小，而高低酰基结冷胶体系的成型性差，容易漏油等。
4.本领域中仍然需要能够不含明胶，并且能够实现良好的成型性，免去肠溶包衣工序，不容易漏油的肠溶性软胶囊。


技术实现要素：

5.本发明人在长期的研究中发现了以下技术问题：高酰基结冷胶和低酰基结冷胶替代明胶制备软胶囊，但是由于高酰基结冷胶和低酰基结冷胶的凝胶温度差异大，导致软胶囊囊壳成型过程中容易预凝胶，胶皮表面粗糙，并且高酰基结冷胶和低酰基结冷胶两者的凝胶性质差别大也导致软胶囊在压制成型过程中成型性能差，夹缝处容易漏油。若降低低酰基结冷胶的占比可以提高成膜性能和成型性能，但是造成软胶囊的耐酸性能下降，无法达到肠溶效果。若增加低酰基结冷胶的占比，则可以提高软胶囊的肠溶性性能，但是成型性能差导致软胶囊泄漏；在内容物为油的情况下，造成漏油。因此，高酰基结冷胶和低酰基结冷胶复配制备的软胶囊具备肠溶性能和优异的成型性能的搭配比例窄，甚至无法平衡两种性能。
6.cn113398088a中公开了一种含有结冷胶、淀粉、增塑剂和水的组合物用于制备肠
溶性软胶囊，该组合物成膜的颗粒淀粉占比在0-3％可以使得制成的软胶囊具备肠溶效果。但是，发明人通过实验发现了该专利技术制备的软胶囊在高温高湿加速考察条件下，高温高湿的热氧化作用破坏了结冷胶的网络结构，结冷胶在软胶囊的囊皮中的网络结构不足以抵挡模拟人工胃液中变硬产生的机械作用力，从而在模拟人工胃液中破裂，最终软胶囊的抵抗胃液的能力下降，因此，有效期内常温保存可能出现不能满足国内外肠溶药典的崩解标准。
7.为了克服现有技术的缺点与不足，本发明人通过考察结冷胶的酰基含量，如乙酰基含量和甘油酰基含量，找到对于肠溶性软胶囊囊壳的综合成型效果和肠溶性最佳的结冷胶组合，该结冷胶具有介于高酰基结冷胶和低酰基结冷胶之间的酰基含量，如乙酰基含量和甘油酰基含量。将该结冷胶组合应用于淀粉成膜组合物，可以制备出具有期望性质的软胶囊。
8.在一方面，提供了一种淀粉成膜组合物，其包含：
9.0.5-8wt％第一结冷胶，
10.0.5-8wt％第二结冷胶，
11.16-45wt％淀粉，和
12.10-35wt％增塑剂，
13.所述淀粉成膜组合物还包含水；并且
14.其中第一结冷胶和第二结冷胶是结冷胶的每个重复单元含有25％-40％的乙酰基和15％-45％的甘油酰基的结冷胶，并且对于每个重复单元，第二结冷胶的乙酰基含量比第一结冷胶的乙酰基含量大5％-13％，和/或第二结冷胶的甘油酰基含量比第一结冷胶的甘油酰基含量大5％-25％。
15.在一个实施方案中，所述淀粉是羟丙基淀粉、羟丙基二淀粉磷酸酯、氧化淀粉、醋酸酯淀粉、氧化羟丙基淀粉、乙酰化氧化淀粉、乙酰化二淀粉磷酸酯或酸改性淀粉中的一种或多种。
16.在一个实施方案中，第一结冷胶与第二结冷胶的重量比是1:5-5:1。
17.在一个实施方案中，淀粉包含第一淀粉和第二淀粉，所述第一淀粉是羟丙基淀粉，并且第二淀粉是羟丙基二淀粉磷酸酯、氧化淀粉、醋酸酯淀粉、氧化羟丙基淀粉、乙酰化氧化淀粉、乙酰化二淀粉磷酸酯或酸改性淀粉中的一种或多种。
18.在一个实施方案中，按淀粉成膜组合物计，羟丙基淀粉的含量为20wt％-30wt％。
19.在一个实施方案中，增塑剂是甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇和麦芽糖醇中的一种或多种。
20.在一个实施方案中，淀粉成膜组合物不添加盐或除结冷胶外的食用胶。该盐为可以提供阳离子的盐。所述盐可以是缓冲盐。
21.在一个实施方案中，淀粉成膜组合物还包括除结冷胶外的食用胶。
22.另一方面，提供了一种从本发明的淀粉成膜组合物制备软胶囊囊壳的方法，其包括：溶胶、压丸和干燥步骤。溶胶步骤可以包括将第一和第二结冷胶和增塑剂预混分散均匀，搅拌下加入到适量水中，在60～98℃下加热搅拌至结冷胶溶解；加入淀粉，继续在60～98℃下加热搅拌至淀粉溶解；除去气泡即得胶液。若含有除结冷胶外的食用胶，溶胶步骤可以包括先将结冷胶、食用胶和增塑剂预混并且分散均匀，搅拌下加入到水中，在60～98℃下
加热搅拌至结冷胶和食用胶溶解。在一个实施方案中，干燥步骤使得胶皮水分为8-25％
23.另一方面，提供了一种肠溶性软胶囊囊壳，其通过本发明的方法制备。
24.另一方面，提供了肠溶性软胶囊，其包含本发明的肠溶性软胶囊囊壳和包囊的活性成分，所述活性成分在肠道中的释放是有利的。
25.在一个实施方案中，活性成分是油脂、脂肪酸、维生素、益生菌、激素或抗生素中的一种或多种。
26.另一方面，提供了本发明的淀粉成膜组合物、肠溶性软胶囊囊壳或肠溶性软胶囊在食品、营养保健食品和药品的应用。
27.本发明相对于现有技术具有如下的技术优点及有益效果：
28.1.本发明人考察结冷胶的酰基含量，如乙酰基含量和甘油酰基含量，找到对于肠溶性软胶囊囊壳的综合成型效果和肠溶性最佳的结冷胶组合；其中第一结冷胶和第二结冷胶是结冷胶的每个重复单元含有25％-40％的乙酰基和15％-45％的甘油酰基的结冷胶，并且第二结冷胶的乙酰基含量比第一结冷胶的乙酰基含量大5％-13％，和/或第二结冷胶的甘油酰基含量比第一结冷胶的甘油酰基含量大5％-25％。包含本发明的结冷胶组合的软胶囊能够实现最佳的综合成型效果和肠溶性。本发明的技术效果是先前没有报告过的。
29.2.提供不包含明胶的淀粉软胶囊组合物，该淀粉软胶囊组合物成分简单，并且证明了适合于制备淀粉软胶囊囊壳。
30.3.采用结冷胶和淀粉组合物用于制备软胶囊囊壳时，软胶囊囊壳的成膜强度、韧性和成型粘合方面完全满足软胶囊工业化生产要求，并且通过非包衣的方式直接制备出具有肠溶效果的软胶囊产品，可以作为肠溶性软胶囊技术的升级换代技术，在全球市场推广应用。
31.4.本发明的肠溶性软胶囊在有效期内长期保存(例如常温下保存)仍能满足国内外药典的肠溶崩解标准。
具体实施方式
32.为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。虽然相信本领域普通技术人员充分了解以下术语，但仍陈述以下定义以有助于说明本发明所公开的主题。
33.如本文所使用，术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包括端点在内或是开放式的，并且不排除额外的未叙述的要素或方法步骤。“包含”是权利要求语言中使用的技术术语，意思指存在所述要素，但也可以增加其它要素并且仍形成在所述权利要求范围内的构造或方法。
34.如本文中使用，淀粉成膜组合物是指由淀粉作为组分，可以制备成软胶囊囊壳的组合物。在本文中，淀粉成膜组合物是肠溶性淀粉成膜组合物。在一个实施方案中，淀粉成
膜组合物不包含明胶。本发明的淀粉成膜组合物可以通过非包衣的方式直接制备出具有肠溶效果的软胶囊产品。
35.如本文中使用，结冷胶，又称凯可胶，洁冷胶，主要成分由葡萄糖、葡萄糖醛酸和鼠李糖按2：1：1的比例，四个单糖为重复结构单元所组成的线形多聚糖。在天然的高酰基结构中有乙酰基和甘油酰基存在，它们都位于同一个葡萄糖基上，且平均每一个重复结构有一个甘油酸基，而每两个重复结构有一个乙酰基。经用koh皂化后，即转变成低酰基结冷胶。葡萄糖醛酸基上可被钾、钠、钙和镁盐中和。结冷胶在阳离子存在时，在加热后冷却时生成坚硬脆性凝胶。其硬度与结冷胶浓度成正比，并且在较低的二价阳离子浓度时产生最大凝胶硬度。在本文中，本发明的淀粉成膜组合物可以包含或者可以不包含阳离子，诸如提供阳离子的盐，如钠盐、钾盐、镁盐，诸如氯化钠、氯化钾、氯化镁等等。
36.如本文中使用，高酰基结冷胶是每重复单元具有超过40％乙酰基和超过45％甘油残基取代基的结冷胶。高酰基结冷胶的性质属于弹性高、凝胶温度高、并且可以不借助正价离子直接凝胶。如本文中使用，低酰基结冷胶是每重复单元具有低于25％乙酰基和低于15％甘油残基取代基的结冷胶。低酰基结冷胶的性质属于刚性高，弹性差，凝胶温度低，并且需要借助正价离子进行辅助凝胶。
37.本发明发现了与高酰基结冷胶和低酰基结冷胶的组合相比，通过复配酰基含量介于高酰基结冷胶的酰基含量和低酰基结冷胶的酰基含量之间的结冷胶可以在软胶囊成型、软胶囊囊壳表面光滑程度上获得改善的效果。本发明的结冷胶的酰基含量在高酰基结冷胶的酰基含量和低酰基结冷胶的酰基含量之间，例如每个重复单元含有25％-40％的乙酰基和15％-45％的甘油酰基的结冷胶。在本发明的成膜组合物中，可以使用两种或更多种的结冷胶，该结冷胶的每个重复单元含有25％-40％的乙酰基和15％-45％的甘油酰基。例如，本发明的成膜组合物中的结冷胶的每个重复单元可以具有25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％或40％的乙酰基，和/或15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％或45％的甘油酰基。在一个实施方案中，结冷胶的每个重复单元具有26％乙酰基和19％甘油酰基。在一个实施方案中，结冷胶的每个重复单元具有27％乙酰基和21％甘油酰基。在一个实施方案中，结冷胶的每个重复单元具有28％乙酰基和30％甘油酰基。在一个实施方案中，结冷胶的每个重复单元具有30％乙酰基和37％甘油酰基。在一个实施方案中，结冷胶的每个重复单元具有32％乙酰基和38％甘油酰基。在一个实施方案中，结冷胶的每个重复单元具有34％乙酰基和41％甘油酰基。在一个实施方案中，结冷胶的每个重复单元具有37％乙酰基和41％甘油酰基。在一个实施方案中，结冷胶的每个重复单元具有39％乙酰基和44％甘油酰基。在本文中，本发明的淀粉成膜组合物包含两种结冷胶，即第一结冷胶和第二结冷胶，其中对于结冷胶的每个重复单元，第二结冷胶的乙酰基含量可以比第一结冷胶的乙酰基含量大5％-13％，和/或第二结冷胶的甘油酰基含量可以比第一结冷胶的甘油酰基含量大5％-25％。在一个实施方案中，第二结冷胶的乙酰基含量可以比第一结冷胶的乙酰基含量大6％、7％、8％、9％、10％、11％或12％。在一个实施方案中，第二结冷胶的甘油酰基含量可以比第一结冷胶的甘油酰基含量大6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％或24％。在一个实施方案中，本发明的淀粉成
膜组合物包含以下两种或更多种结冷胶：结冷胶的每个重复单元具有26％乙酰基和19％甘油酰基；结冷胶的每个重复单元具有27％乙酰基和21％甘油酰基；结冷胶的每个重复单元具有28％乙酰基和30％甘油酰基；结冷胶的每个重复单元具有30％乙酰基和37％甘油酰基；结冷胶的每个重复单元具有32％乙酰基和38％甘油酰基；结冷胶的每个重复单元具有34％乙酰基和41％甘油酰基；结冷胶的每个重复单元具有37％乙酰基和41％甘油酰基；以及结冷胶的每个重复单元具有39％乙酰基和44％甘油酰基。
38.在一个实施方案中，在淀粉成膜组合物中，第一和第二结冷胶的含量各自独立为0.5-8wt％结冷胶。例如，结冷胶的含量为0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2wt％、2.5wt％、3wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％、5wt％、5.5wt％、6wt％、6.5wt％、7wt％或7.5wt％。
39.为了区分起见，本发明的淀粉成膜组合物中的这种结冷胶在本文中也可以称为部分脱酰基结冷胶，其弹性较高，凝胶温度介于高酰基结冷胶和低酰基结冷胶之间，并且不需要借助正价离子进行凝胶。高酰基结冷胶和低酰基结冷胶进行复配使用，其凝胶温度差别大，导致复配胶体主要以含量高的胶体性质为主，低酰基结冷胶占比高时，无法形成具有较高弹性的囊壳，不利于软胶囊成型愈合；高酰基结冷胶占比高时，复配胶体的表现为高酰基结冷胶的性质，因此复配胶体凝胶温度高，容易提前预凝胶导致囊壳表面粗糙，影响胶皮表面外观(胶皮粗糙会严重影响软胶囊的成型粘合指标，因此，直接在成型粘合指标的描述中添加胶皮粗糙严重降低软胶囊的成型粘合性能)。当高酰基结冷胶占比高时，逐步提高低酰基结冷胶的占比，软胶囊囊壳表现为低韧性，不利于软胶囊的成型愈合，因此低酰基结冷胶添加量远比高酰基结冷胶少，这导致制备的软胶囊肠溶效果不稳定，甚至不具备肠溶效果。发明人发现：当使用两种不同酰基含量的部分脱酰基结冷胶，两者的凝胶温度相比高酰基结冷胶和低酰基结冷胶的凝胶温度更加接近，并且两者溶解后相容性好，性质基本接近，使得两者复配使用不需要借助正价离子也可以顺利凝胶，形成的胶液凝胶温度较低，软胶囊囊壳表面光滑，并且两者性质接近，软胶囊成型愈合性好。
40.在本文中，“肠溶效果”在结合软胶囊使用时是指软胶囊满足在模拟胃液中保持至少60分钟崩解不破裂，随后不超过60分钟内在模拟肠液中崩解的效果。《中国药典》中规定，肠溶性胶囊的崩解时限检查中，在盐酸溶液(9
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1000)中不加挡板检查2h不得出现裂缝或崩解，在人工肠液(ph＝6.8)中加挡板检查，1h内应全部崩解。按照《美国药典》usp《2040》膳食补充剂中软胶囊的规定，对延迟释放(肠溶衣)软胶囊进行崩解试验。在模拟胃液中，软胶囊在模拟胃液中保持至少60分钟崩解不破裂，随后不超过60分钟内在模拟肠液中崩解。按照欧洲药典ep《2.9.1》片剂和胶囊的崩解时限测试方法及有关抗胃酸胶囊崩解时限的规定，抗胃酸胶囊在0.1m盐酸中保持至少120分钟不破裂，随后不超过60分钟内在ph6.8的磷酸盐缓冲溶液中崩解。本领域中需要满足所有标准的肠溶性软胶囊。在本文中，发明人根据测试发现本发明的肠溶性软胶囊满足任何或所有这些标准。优选地，肠溶性软胶囊满足所有三种标准以扩大适用范围，满足商业需要。本发明的肠溶性软胶囊还应当满足有效期内的肠溶稳定性，如本发明证明的，例如通过加速实验证明。
41.在本发明的淀粉成膜组合物中，该淀粉成膜组合物可以包含合适比例的两种以上的结冷胶。在一个实施方案中，淀粉成膜组合物可以包含两种结冷胶。两种结冷胶的重量比可以是1:5-5:1，例如1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1或4:1。
42.本发明的淀粉成膜组合物还包含淀粉。淀粉的种类没有特别限制，可以是天然淀粉或变性淀粉，或者天然淀粉和变性淀粉的组合。天然淀粉可以选自蜡质玉米淀粉、豌豆淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉中的一种或组合。变性淀粉可以选自酸处理淀粉、羟丙基淀粉、氧化淀粉、醋酸酯淀粉、氧化羟丙基淀粉、乙酰化氧化淀粉、羟丙基二淀粉磷酸酯、淀粉磷酸酯、乙酰化二淀粉磷酸酯、辛烯基琥珀酸淀粉酯、糊精和麦芽糊精中的一种或组合。在一个优选的实施方案中，淀粉为变性淀粉。在一个优选的实施方案中，淀粉可以是羟丙基淀粉、羟丙基二淀粉磷酸酯、氧化淀粉、醋酸酯淀粉、氧化羟丙基淀粉、乙酰化氧化淀粉、乙酰化二淀粉磷酸酯或酸改性淀粉中的一种或更多种。在一个优选的实施方案中，淀粉包含第一淀粉和第二淀粉，第一淀粉是羟丙基淀粉，第二淀粉可以是羟丙基二淀粉磷酸酯、氧化淀粉、醋酸酯淀粉、氧化羟丙基淀粉、乙酰化氧化淀粉、乙酰化二淀粉磷酸酯或酸改性淀粉中的一种或多种。按成膜组合物的总量计，淀粉的含量可以是16-45wt％，例如17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％、41wt％、42wt％、43wt％、44wt％或45wt％。在一个优选的实施方案中，按成膜组合物的总量计，第一淀粉的含量为15wt％-40wt％，例如16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％、34wt％、35wt％、36wt％、37wt％、38wt％或39wt％，和/或第二淀粉的含量为1wt％-35wt％，例如，2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％或34wt％。
43.本发明的淀粉成膜组合物还可以包含增塑剂。增塑剂可以是甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇和麦芽糖醇中的一种或多种。按成膜组合物的重量计，增塑剂的含量为10-35wt％，例如11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％、26wt％、27wt％、28wt％、29wt％、30wt％、31wt％、32wt％、33wt％或34wt％。
44.淀粉成膜组合物还可以包含水。水的含量可以为35wt％-55wt％，例如36wt％、37wt％、38wt％、39wt％、40wt％、41wt％、42wt％、43wt％、44wt％、45wt％、46wt％、47wt％、48wt％、49wt％、50wt％、51wt％、52wt％、53wt％或54wt％。
45.本发明的淀粉成膜组合物根据需要还可以包含食用胶。食用胶可以是卡拉胶、黄原胶、瓜尔豆胶、琼脂、明胶、海藻酸钠、刺槐豆胶和魔芋胶等中的一种或多种。
46.本发明的淀粉成膜组合物可以通过常规的工艺制备成软胶囊囊壳。例如，制备方法可以包括：溶胶、压丸和干燥步骤。溶胶步骤可以包括将第一结冷胶、第二结冷胶和增塑剂预混分散均匀，搅拌下加入到适量水中，在60～98℃下加热搅拌至结冷胶溶解；加入淀粉，继续在60～98℃下加热搅拌至淀粉溶解；除去气泡即得胶液。压丸步骤可以包括采用软胶囊生产线，将胶液输送至软胶囊填充机的胶盒中，胶液在转鼓表面上冷却形成胶皮，经封装填充物压制成型，可进一步在转笼定型。制备得到的软胶囊囊壳经测试为肠溶性的，并且具有优异的成型性能。
47.本发明的淀粉成膜组合物制备的软胶囊囊壳可以具有以下特性：
48.1)胶皮强度指标(f，单位n)大于等于0.83n，例如0.9n、1n、1.1n、1.17n、1.2n、1.3n、1.4n、1.51n、1.6n、1.7n、1.8n、1.9n或2n；
49.2)韧性指标(t，单位mm)大于等于6mm，例如7mm、8mm、9mm、10mm、11mm、12mm或13mm；和/或
50.3)成型粘合指标(p，单位％)大于等于40％、45％、50％、55％、60％、70％、80％、90％或100％。
51.本发明的淀粉成膜组合物制备的软胶囊囊壳具有良好的综合评价，其中综合评价是由胶皮强度指标、韧性指标和成型粘合指标相加的综合指标。解决成型粘性是制备肠溶性软胶囊的关键步骤，因此成型粘合评估权重最大。例如，在综合评价中，成型粘合评估权重大于胶皮强度和/或韧性指标权重。成型粘合评估权重可以大于50％、60％、70％等。该权重的确定是本领域技术人员根据实际情况确定的。在本发明中使用综合评价评估软胶囊的成型效果。应当理解，也可以使用单独的指标进行评估，如使用成型粘合指标、胶皮强度指标和韧性指标中的一个或多个进行评估。
52.可以使用本发明的软胶囊囊壳包裹活性成分以制备成肠溶性软胶囊。活性成分的类型和内容物没有特别限制，本领域技术人员可以常规进行选择。胶囊内容物可以根据用途而适当地决定。内容物的形态可为溶液状、悬浊液状、糊状、粉末状、颗粒状等任意形态。活性成分可以选择为在肠道中的释放是有利的活性成分。例如，活性成分是油脂、脂肪酸、维生素、益生菌、激素或抗生素中的一种或多种。
53.油脂可以包括萼梨油、鱼油、藻油、磷虾油、大蒜油、杏仁油、亚麻仁油、茴香油、紫苏油、橄榄油、橄榄角鲨烯、甜油、芝麻油、蒜油、可可脂、南瓜种子油、洋甘菊油、胡萝卜油、青瓜油、牛油脂肪酸、夏威夷核果油、苔莓种子油、糙米胚芽油、米油、小麦胚芽油、红花油、牛油树油脂、液状牛油树油脂、紫苏油、大豆油、月见草油、山茶油、玉米油、菜籽油、锯叶棕萃取油、薏苡油、桃仁油、洋芹子油、蓖麻油、葵花籽油、葡萄籽油、琉璃苣油、澳洲胡桃油、白芒花籽油、棉籽油、花生油、龟油、貂油、蛋黄油、棕榈油、棕榈仁油、木蜡、椰子油、长链、中链、短链脂肪酸的三酸甘油酯、二酰基甘油酯、牛油、猪油、角鲨烯、角鲨烷。这些油脂具备多种功效，可用于多种目的。例如，月见草油的主要成分有：亚麻油酸、镁、锌、铜、维生素c、e、b6和b5，并且具有多项治疗、美白功能，制成胶囊内服可以治疗心血管疾病、经前症候群或更年期综合症。月见草油肠溶性软胶囊可以保护主要成分油酸等不被胃酸破坏，从而提高了月见草油的吸收和转化，大大增加产品效果。
54.脂肪酸可以包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、油酸、亚麻油酸、共轭亚麻油酸、次亚麻油酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、12-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、妥尔油、羊毛脂脂肪酸等天然脂肪酸，以及异壬酸、己酸、2-乙基丁酸、异戊酸、2-甲基戊酸、2-乙基己酸、异戊酸等合成脂肪酸。
55.维生素可以包括维生素a：视黄醇、视黄醛(维生素a1)、去氢视黄醛(维生素a2)、胡萝卜素、茄红素(原维生素a)；维生素b群：呋喃硫胺、盐酸硫胺素、硫酸硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、吡哆醇(维生素b6)、氰钴胺素、甲钴胺(维生素b12)、叶酸类、烟碱酸类、泛酸类、生物素类、胆碱、肌醇类；维生素c群：抗坏血酸或其衍生物；维生素d群：麦角钙化固醇(维生素d2)、胆钙化醇(维生素d3)、二氢速固醇；维生素e群：维生素e或其衍生物、泛醌类；维生素k群：植物甲萘醌(维生素k1)、甲萘醌(menaquinone)(维生素k2)、四烯甲萘醌、甲
萘醌(menadione)(维生素k3)、甲萘二酚(维生素k4)等。
56.本发明的淀粉成膜组合物、肠溶性软胶囊囊壳或者肠溶性软胶囊根据所含的活性成分可以在食品、营养保健食品和药品中的应用。肠溶性软胶囊相比较于普通软胶囊的优势在于：肠溶性软胶囊可以耐受胃酸的反应，直接在肠道中释放内容物，从而提高内容物的吸收和转化。例如，可以制备鱼油肠溶性软胶囊，鱼油含有人体必需的脂肪酸dha和epa，适用于三高人群、有血栓、中风等患者。鱼油具有以下功效：调节血脂，清理血栓，防止血液凝固，预防脑血栓、脑溢血及中风；预防关节炎、缓解痛风、哮喘，暂时缓解由关节炎引起的肿痛；预防老年痴呆症、营养大脑、改善记忆；改善视力、防治老花眼；维护视网膜。胃液中含有脂肪酶、蛋白酶等，可以分解破坏油脂等内容物。肠溶性软胶囊可以避免软胶囊在胃液中破裂所带来的内容物反应造成的反胃，恶心等现象，特别适用于鱼油、藻油、大蒜油、磷虾油等。多烯酸乙酯是鱼油经精制、酯化而得的多不饱和脂肪酸乙酯化的产品，有不良的鱼腥味。具有降低血清甘油三酯和总胆固醇的作用，用于高脂血症。因此将多烯酸乙酯制备成多烯酸乙酯肠溶性软胶囊，可以避免不良气味，并且增加内容物的吸收和转化。肠道益生菌可以包覆于肠溶性软胶囊中，避免胃液中胃蛋白酶和胃酸的侵蚀，更好的保护了益生菌，益生菌肠溶性软胶囊在肠道释放后，直接作用于肠道，提高了益生菌的使用效率。
57.实施例
58.下面结合实施例对本发明的发明目的、技术特点和有益效果作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
59.相关淀粉制备方法可参见《变性淀粉》-华南理工大学出版社(1999)，2001，第二版。
60.本实施例中使用以下结冷胶(购买自帝斯曼公司)：
61.结冷胶a(乙酰基含量26％，甘油酰基含量19％)
62.结冷胶b(乙酰基含量27％，甘油酰基含量21％)
63.结冷胶c(乙酰基含量28％，甘油酰基含量30％)
64.结冷胶d(乙酰基含量30％，甘油酰基含量37％)
65.结冷胶e(乙酰基含量32％，甘油酰基含量38％)
66.结冷胶f(乙酰基含量34％，甘油酰基含量41％)
67.结冷胶g(乙酰基含量37％，甘油酰基含量41％)
68.结冷胶h(乙酰基含量39％，甘油酰基含量44％)
69.结冷胶i(1.5wt％的结冷胶在90℃的水溶液的粘度η＝48.8mpa.s)
70.高酰结冷胶(乙酰基含量42％，甘油酰基含量46％)
71.低酰结冷胶(乙酰基含量23％，甘油酰基含量13％)
72.为了更好说明本发明的效果，采用以下软胶囊性能指标进行评价说明：
73.(1)成型
74.1)胶皮强度(f)和韧性指标(t)：采用物性测试仪，选择球形探头与穿刺模式，测试速度1.0mm/s，记录胶皮破裂力，破裂力越大，胶皮强度越好；胶皮破裂时对应的破裂距离(mm)，破裂距离越大，胶皮的韧性越好。
75.2)成型夹缝粘合指标：从胶囊在非夹缝上剪开，挤压排空内容物，然后保持与夹缝垂直从中间剪取一个含有两条夹缝的环圈，使环圈置于载玻片上，并使两条夹缝垂直载玻
片，在显微镜下测量两条夹缝处的厚度及囊壳的厚度，计算最薄夹缝厚度占囊壳厚度的比值p(％)。
76.表1软胶囊胶皮强度、韧性和成型粘合指标评价标准
[0077][0078]
以胶皮强度指标、韧性指标和成型粘合指标进行综合评价软胶囊生产可行性，其中胶皮强度、韧性、成型粘合指标三个指标分别≥3分，才能满足软胶囊工业生产，三个指标综合评价总分5分，分数越高表示综合性能越好。相比胃溶软胶囊，肠溶性软胶囊的成型粘合占比成型综合性能更高，由于使用了两种凝胶性质有所差异的部分脱酰基结冷胶进行制备软胶囊，相比单一部分脱酰基或者高酰基结冷胶(前者的凝胶性质较差)，导致成型过程中的综合性能中，解决成型粘性才是制备软胶囊的关键步骤。含有高酰基结冷胶的胶液凝胶温度高，导致成型过程中容易提前预凝造成胶皮粗糙，进而降低了成型粘性。因此，在本实施例中将成型粘合占比相应提高至60％。也可以根据单项指标对实施例的效果进行评价。
[0079]
因此，综合评价是由胶皮强度占比20％，韧性指标占比20％，成型粘合占比60％，三者相加得到的，并且综合评价必须大于3才能实现软胶囊工业化生产。
[0080]
(2)肠溶性
[0081]
对于本发明而言，肠溶性软胶囊必须符合以下两种情况：
[0082]
①
0月的肠溶稳定性：制备得到的软胶囊，即按照usp《2040》或ep专论进行肠溶性测试，验证0月的软胶囊的肠溶稳定性。
[0083]
②
有效期内的肠溶稳定性：制备得到的软胶囊，在高温高湿(40℃，75％湿度)条件下进行加速考察试验，当加速考察3个月或6个月后将加速后的软胶囊按照usp《2040》或ep专论进行肠溶性测试，验证加速后的软胶囊的肠溶稳定性。可以将高温高湿加速考察试验模拟长期常温保存试验，以此模拟产品在有效期内的肠溶稳定性。
[0084]
肠溶性的测试方法如下：
[0085]
1)按照美国药典usp《2040》膳食补充剂中软胶囊的规定，对延迟释放(肠溶衣)软胶囊进行崩解试验。在模拟胃液中，软胶囊在模拟胃液中保持至少60分钟崩解不破裂，随后不超过60分钟内在模拟肠液中崩解。
[0086]
2)按照欧洲药典ep《2.9.1》片剂和胶囊的崩解时限测试方法及有关抗胃酸胶囊崩解时限的规定，抗胃酸胶囊在0.1m盐酸中，保持至少120分钟不破裂。随后不超过60分钟内在ph6.8的磷酸缓冲溶液中崩解。
[0087]
实施例的淀粉成膜组合物制备软胶囊胶皮的方法包括：
[0088]
1)溶胶：a)先将结冷胶和增塑剂预混分散均匀，搅拌下加入到适量水中，在60～98℃下加热搅拌至结冷胶溶解；b)加入淀粉，继续在60～98℃下加热搅拌至淀粉溶解；c)除去气泡即得胶液；
[0089]
2)压丸：采用软胶囊生产线，将胶液输送至软胶囊填充机的胶盒中，胶液在转鼓表面上冷却形成胶皮，经封装填充物压制粘合成型，可进一步通过转笼定型。
[0090]
3)干燥：将成型或定型后胶丸进行干燥，直至胶皮水分为8-25％。
[0091]
实施例1-7
[0092]
根据表2、表3和表4的配方组成并且根据以上软胶囊胶皮的制备方法，制备实施例1-7的软胶囊胶皮并且制备对照例1-10的胶囊胶皮，并且如上文所述测定软胶囊胶皮强度、韧性和成型粘合指标和肠溶性。
[0093]
表2：实施例1-7的成膜组合物配方和效果测定
[0094][0095]
√不破裂，
×
破裂，/未测试。
[0096]
表3：对照例1-5的成膜组合物配方和效果测定
[0097][0098]
√不破裂，
×
破裂，/未测试。
[0099]
表4：对照例6-10的成膜组合物配方和效果测定
[0100][0101]
根据表2、表3和表4可知，当综合评价大于3时，成型性能比较好，软胶囊可以正常生产；当综合评价低于3时，软胶囊的制备成型性差，无法实现正常生产。实施例1-7采用两种不同乙酰基含量和/或不同甘油酰基含量的部分脱酰基结冷胶与淀粉组合，形成的胶皮强度、韧性和成型粘合较好。实施例1-4的两种结冷胶的乙酰基含量差值和甘油酰基含量差值均大于5％；实施例5的两种结冷胶的乙酰基含量差值小于5％，甘油酰基含量差值大于5％；实施例6的两种结冷胶的乙酰基含量大于5％，甘油酰基含量小于5％；实施例7的两种结冷胶的乙酰基含量差值和甘油酰基含量差值均小于5％。实施例1-6制备的软胶囊具有肠溶效果；但是实施例7不具备肠溶效果。这表明结冷胶的酰基含量对肠溶效果具备影响。对于肠溶效果，选择的乙酰基含量差值和/或甘油酰基含量差值不应都小于5％。根据表2可知，当甘油酰基含量差值合适时，乙酰基含量差值从5％变化到10％时综合评价得分有增加的趋势，但是当乙酰基含量差值进一步增加到13％时，综合评价得分降低。对照例1-5采用本发明的成膜组合物相同的组分含量，采用的是高酰基结冷胶和低酰基结冷胶搭配使用，对照例1采用的低含量的低酰基结冷胶，形成的胶皮强度较弱、韧性差，但成型粘合一般，无
法满足软胶囊的正常生产；对照例2采用高含量的低酰基结冷胶，胶皮基本无粘性，韧性差，无法压制成型制成软胶囊。对照例3和4通过调低低酰基结冷胶的用量，对照例3的综合评价小于3，生产的软胶囊成型性相较对照例1-2有所改善，符合美国药典的肠溶崩解标准，但是不满足欧洲药典两小时的肠溶崩解标准；随着软胶囊的放置时间延长，在有效期内软胶囊的肠溶效果会下降，因此在有效期内存在不符合美国药典的肠溶崩解标准；对照例4可以生产普通的软胶囊，但是不具备肠溶效果。对照例5采用lt100高酰基结冷胶和低酰基结冷胶f低酰基结冷胶搭配使用，可以制备成型粘性好的软胶囊，成型综合评价虽然大于3，但是胶皮的强度和韧性较低，在生产过程中胶皮强度和韧性不够，导致胶皮中途断裂，不利于软胶囊持续大批量生产，并且其制备的软胶囊不具备肠溶效果。对照例6-9采用的是单一种结冷胶，对照例6采用高酰基结冷胶，成型性较好；对照例7由于全部采用低酰基结冷胶，导致胶液凝胶后无韧性和粘合性，无法生产软胶囊；对照例8和9采用单一种部分脱酰基结冷胶，成型性好，但是以上四个单一结冷胶的方案都不具备肠溶效果，但是当对照例8和9所用的结冷胶按照特定比例进行添加，即实施例4所示，其成型综合评价高，适合软胶囊大规模生产，并且具备稳定的肠溶效果，符合美国药典的肠溶崩解标准；高低酰基结冷胶复配使用时，无法制备出大规模生产的软胶囊并且具备肠溶效果。对照例10采用单一种部分脱酰基结冷胶，通过控制了颗粒淀粉在软胶囊囊壳中的占比，所制备的软胶囊囊壳包含0-3wt％淀粉颗粒(其中淀粉颗粒是平均粒径大小在10微米-50微米的淀粉颗粒)，使其具备一定的肠溶效果。但是，将对照例10和实施例3、实施例5制成的软胶囊放置在高温高湿(温度40℃，湿度75％)的条件下分别进行加速考察3个月和6个月，以此模拟较长时间的室温条件放置后软胶囊的变化趋势，将加速后的对照例10和实施例3、实施例5软胶囊进行肠溶性测试，结果见表5。发明人发现：在加速实验后，对照例10的软胶囊不具备肠溶效果，而实施例3和5依然具备肠溶效果，并且惊人的发现高温高湿加速考察6个月后的实施例3和5软胶囊，同样具备稳定的肠溶效果。因此，实施例3和5具备更加稳定的肠溶效果。
[0102]
表5：加速实验的结果
[0103][0104]
√不破裂，
×
破裂，/未测试
[0105]
实施例8-14
[0106]
根据表6的配方组成并且根据以上软胶囊胶皮的制备方法，制备实施例8-14的软胶囊胶皮，并且如上文所述测定软胶囊胶皮强度、韧性和成型粘合指标和肠溶性。
[0107]
表6中所述的成分和含量制备软胶囊，并且进行测试和评分。测定结果如表6中所示。
[0108]
表6：实施例3和实施例8-14的成膜组合物配方和测试效果。
[0109][0110]
√代表不破裂
×
代表破裂；美国药典指美国药典《2040》崩解时限；在模拟胃液中(1h)；在模拟肠液中(1h)；欧洲药典指欧洲药典《2.9.1》崩解时限；在0.1m盐酸中(2h)；在ph6.8的磷酸盐缓冲溶液中(1h)
[0111]
实施例8-14举例说明含有特定比例的两种部分脱酰基结冷胶组合物和淀粉组合制备软胶囊，技术效果明显优于现有技术，并且能实现肠溶效果。
[0112]
实施例8-11显示，当部分脱酰基结冷胶b与部分脱酰基结冷胶g比例在1:5-5:1范围内，组合物可以满足较好的成型性能和肠溶性能；实施例12-14显示，当部分脱酰基结冷胶b与部分脱酰基结冷胶g比例在1:5-5:1范围外时，虽然可以制备出成型性较好的软胶囊，但是均不满足肠溶效果。
[0113]
因此，本发明的淀粉成膜组合物含有特定比例的两种部分脱酰基结冷胶和淀粉，
制备得到的软胶囊的成型性能好，具有肠溶效果，完全满足软胶囊工业化生产要求，可以作为软胶囊技术的备选替代。
[0114]
实施例15-21
[0115]
根据表7的配方组成并且根据以上软胶囊胶皮的制备方法，制备实施例15-21的软胶囊胶皮，并且如上文所述测定软胶囊胶皮强度、韧性和成型粘合指标和肠溶性。
[0116]
表7：实施例15-21的成膜组合物配方和测试效果。
[0117]
[0118]
实施例15-21举例说明含有两种部分脱酰基结冷胶组合物与不同种类淀粉组合制备软胶囊，技术效果明显优于现有技术，并且能实现肠溶效果。
[0119]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。