抑制Hif2α基因表达的组合物及方法与流程

技术特征：
1.一种组合物，其包含抑制hif2α基因的表达的rna干扰(rnai)触发剂，其中该rnai触发剂包含正义链及反义链，其中该反义链包含表1、表2或表5中的任何反义链的核苷酸2-19的碱基序列。2.如权利要求1所述的组合物，其中该反义链包含seq id no.4(uucaugaaaucguuacguug)或seq id no.38(guaaaacaauuguguacuuu)的核苷酸2-21的核苷酸碱基序列。3.如权利要求2所述的组合物，其中a)该反义链包含seq id no.4的核苷酸2-21的核苷酸碱基序列(uucaugaaaucguuacguug)且该正义链包含seq id no.53的核苷酸碱基序列(acguaacgauuucaugaau)，或b)该反义链包含核苷酸seq id no.38的核苷酸碱基序列(guaaaacaauuguguacuuu)且该正义链包含seq id no.56的核苷酸1-19的核苷酸碱基序列(aguacacaauuguuuuaca)。4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中该正义链和/或该反义链进一步包含长度1至6个核苷酸的3'和/或5'延伸部分。5.如权利要求4所述的组合物，其中该反义链的该3'延伸部分包含uau、ugu、udtsdt、usdtsdt、ufau、aua、afsusa、uau、uafu、uau、udau、uscu、usgu、uscsu、cau、aua、aua、u(invda)u、cag、agu、gcg、caa、usasu、uamtm或ustmsam。6.如权利要求4-5中任一项所述的组合物，其中该反义链的该5'延伸部分包含da、dt、pdt、vpdt或u。7.如权利要求4-6中任一项所述的组合物，其中该正义链的该3'延伸部分包含af、invda、invdt、a(invdt)、af(invdt)、u(invdt)、uf(invdt)、afabuau、dtdt或dtsdt。8.如权利要求4-7中任一项所述的组合物，其中该正义链的该5'延伸部分包含uauaus、uauau、uauuagfs、ufaufaa、uauaa、auauu、afuafuu、auauu、uaufau、uaua(uuna)、uauau、udaudau、uuaga、uuauu、uugau、uuaga、uauga、auagas、uauaus、uauaas、udauau、adtaga、auaga、u(invda)uau、gacau、ugaau、gcgau、uauga、uugga或auaga。9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中靶向基团偶联至该rnai触发剂。10.如权利要求9所述的组合物，其中该靶向基团包含选自由以下组成的群的化合物：整合素结合化合物、α
v
β3整合素组合物、rgd配体、rgd肽及rgd模拟物。11.如权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中递送聚合物偶联至该rnai触发剂。12.如权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中连接基团偶联至该rnai触发剂。13.如权利要求1-12中任一项所述的组合物，其中该正义链和/或反义链独立地包含一个或多个经修饰的核苷酸或核苷酸模拟物。14.如权利要求13所述的组合物，其中所述经修饰的核苷酸选自：2'-o-甲基修饰的核苷酸、包含5'-硫代磷酸酯基的核苷酸、2'-脱氧-2'-氟基修饰的核苷酸、2'-脱氧-修饰的核苷酸、锁定核苷酸、无碱基核苷酸、脱氧胸苷、反向脱氧胸苷、2'-氨基修饰的核苷酸、2'-烷基修饰的核苷酸、吗啉基核苷酸及包含非天然碱基的核苷酸。15.如权利要求14所述的组合物，其中该正义链在从3’端计的位置11、12和/或13处含有一个、两个或三个2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷酸。16.如权利要求14-15中任一项所述的组合物，其中该反义链在从5’端计的位置2处含有2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷酸。
17.如权利要求14-16中任一项所述的组合物，其中该反义链在从5’端计的位置14处含有2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷酸。18.如权利要求14-17中任一项所述的组合物，其中该反义链在从5’端计的位置4、6、8、10及12处含有一个、两个、三个或四个2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷酸。19.如权利要求1-18中任一项所述的组合物，其中该rnai触发剂包含一个或多个硫代磷酸酯核苷酸间键。20.如权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中该正义链包含一个或两个硫代磷酸酯核苷酸间键。21.如权利要求19-20中任一项所述的组合物，其中该反义链含有一个、两个、三个或四个硫代磷酸酯核苷酸间键。22.如权利要求1-22中任一项所述的组合物，其进一步包含一种或多种额外治疗剂或治疗物。23.如权利要求1-22中任一项所述的组合物，其进一步包含医药学上可接受的赋形剂。24.如权利要求1-23中任一项所述的组合物，其中该组合物被包装于试剂盒、容器、包、分配器、预填药注射器或小瓶中。25.一种组合物，其包含：(rnai触发剂)
n-聚(a
a-共-(b
b-接枝-(c
c
；d
d
)))其中a为含疏水性基团的单体，b为含伯胺的单体，c包含经由可逆生理学不稳定键连接至含伯胺的单体的整合素结合配体，d包含经由可逆生理学不稳定键连接至含伯胺的单体的空间位阻稳定剂，a为大于零的整数，b为大于或等于2的整数，c为大于或等于1的整数，d为大于或等于1的整数，c d的值大于b值的80％，聚(a
a-共-b
b
)为膜活性多胺，rnai触发剂包含如权利要求1-8和12-21中任一项所述的hif2αrnai触发剂，及n具有0.25至5.0的值。26.如权利要求25所述的组合物，其中c包含rgd-pegx-fcitfpro，其中x为1-50。27.如权利要求25-26中任一项所述的组合物，其中d包含peg
y-acit-pabc，其中y为4-30。28.如权利要求25-27中任一项所述的组合物，其中该值c d大于该b值的90％。29.如权利要求25-28中任一项所述的组合物，其中比率a：b为40：60至60：40。30.如权利要求25-29中任一项所述的组合物，其进一步包含医药学上可接受的赋形剂。31.一种抑制细胞、组织或对象中的hif2α表达的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求1-23和25-30中任一项所述的rna干扰触发剂。32.如权利要求31所述的方法，其中该组合物非经肠给予。33.如权利要求31所述的方法，其中该细胞或组织为肾细胞癌。34.一种如权利要求1-23中任一项所述的组合物的用途，其用于制造药剂。35.一种(rnai)触发剂，其能够抑制hif2α基因的表达，其中该rnai触发剂包含正义链及反义链，其中该反义链包含表1、表2或表5中的任何反义序列。

技术总结
本发明关于抑制Hif2α(EPAS1)基因的表达的RNA干扰(RNAi)触发剂及RNAi触发剂偶联物。还描述包含一个或多个Hif2α RNAi触发剂及任选的一种或多种额外治疗剂的医药组合物。将所描述的Hif2α RNAi触发剂递送至体内肿瘤细胞中使得抑制Hif2α基因表达且治疗癌症。中使得抑制Hif2α基因表达且治疗癌症。中使得抑制Hif2α基因表达且治疗癌症。


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：箭头药业股份有限公司
技术研发日：2016.05.27
技术公布日：2022/6/10