取代的苯并咪唑、它们的制备和它们作为药物的用途1.本技术是基于申请日为2016年8月12日，申请号为201680059249.7(pct/ca2016/050952)，发明名称为：“取代的苯并咪唑、它们的制备和它们作为药物的用途”的专利申请的分案申请。2.相关申请3.本发明要求于2015年8月12日提交的美国临时申请no.62/204,178以及于2016年7月4日提交的美国临时申请no.62/358,101的优先权，其内容为了所有目的通过引用整体并入本文。
技术领域：
：4.
技术领域：
：总体关于化合物，组合物及其在治疗其中需要抑制溴结构域的疾病和病症中的用途。例如，本发明涉及苯并咪唑，包含它们的药物组合物，以及它们作为溴结构域抑制剂的用途。本发明还涉及治疗或预防增殖性病症、自身免疫性疾病、炎性病症、皮肤病症和新生物(包括肿瘤和/或癌症)。
背景技术：
：：5.在各种哺乳动物dna结合蛋白中发现了溴结构域。已知溴结构域是染色质相关蛋白和组蛋白乙酰基转移酶中保守的结构模块，可识别蛋白上的乙酰基赖氨酸残基。认为溴结构域抑制剂可用于治疗各种疾病或病症，例如癌症以及慢性自身免疫性和炎性病症。因此需要能够抑制溴结构域的化合物。技术实现要素：6.根据一个方面，本技术涉及式i的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0007][0008][0009]其中，r1是：[0010]a)未取代的c1-c6烷基；[0011]b)c1-c6烷基，其被一个或多个选自以下的基团取代：卤素(例如氟)、cn、no2、c(o)nhr11、c(o)n(r11)2、co2h、so2r11、so2nhr11和so2n(r11)2；[0012]c)c2-c6烷基基团，其被一个选自以下的基团取代：or11、卤代oc1-c6烷基、sh、sr11、nh2、nhr11、n(r11)2、nhc(o)r11和n(r11)c(o)r11；或者[0013]d)选自以下的基团：c(o)r11、c(o)nhr11、c(o)n(r11)2、so2r11、so2nhr11和so2n(r11)2；[0014]r2选自氢和取代或未取代的基团，其选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、c(o)r12、nh2、nhr12、n(r12)2、c(o)nh2、c(o)nhr12、c(o)n(r12)2、nhc(o)r12、so2r12、so2nhr12、so2n(r12)2、nhso2r12、n(r12)so2r12、nhso2nhr12、n(r12)so2nhr12、nhso2n(r12)2和n(r12)so2n(r12)2；[0015]r3和r6各自独立地为h或取代或未取代的基团，其选自c1-c6烷基、c(o)r11、nh2、nhr11、n(r11)2、c(o)nh2、c(o)nhr11、c(o)n(r11)2、nhc(o)r11；且r4和r5中的一个是h或取代或未取代的基团，其选自c1-c6烷基、c(o)r11、nh2、nhr11、n(r11)2、c(o)nh2、c(o)nhr11、c(o)n(r11)2和nhc(o)r11；r4和r5中的另一个是式ii的基团：[0016][0017]其中，[0018]r7、r8和r10各自独立地为h、卤素(如f、cl)、cn或取代或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基、or11、sr11、nhr11、n(r11)2、nhc(o)r11和n(r11)c(o)r11，条件是r7、r8和r10中的至少一个不是h；[0019]r9是取代或未取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基；[0020]r11在每种情况下独立地为取代或未取代的c1-c6烷基；[0021]r12在每种情况下独立地为取代或未取代的c1-c6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基、c3-c10环烷基和c3-c10杂环烷基；x1、x2和x3各自选自n或c，其中当x1、x2或x3为n时，则与其连接的r7、r8或r10不存在，条件是x1、x2和x3中的至少两个是c；[0022]其中当任何前述基团含有烷基时，则所述烷基为直链或支链非环状烷基。[0023]根据一个实施方案，化合物是式i的化合物，其中r4是式ii的基团，优选地其中所述r5是氢或取代的或未取代的c1-c3烷基。根据另一个实施方案，所述化合物是式i的化合物，其中r5是式ii的基团，优选地，其中所述r4是氢或取代或未取代的c1-c3烷基。[0024]在一个实施方案中，在式ii中，基团x1、x2和x3全部是碳原子。在另一个实施方案中，x1是氮原子且r10不存在，并且x2和x3是碳原子。例如，式ii的基团可以定义为式ii(a)的基团：[0025][0026]其中r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0027]在一个实施方案中，r9是未取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在另一个实施方案中，r7和r10各自为氢原子且r8选自cl、cn、nhr11和取代或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基。[0028]本技术的另一个实施方案涉及式i(a)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0029][0030]其中，[0031]r1、r2、r3、r5、r6、r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0032]根据另一个实施方案，本技术还涉及式i(b)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0033][0034]其中，[0035]r1、r2、r4、r3、r6、r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0036]在一个实施方案中，本技术涉及如本文所定义的化合物，其r3是h或取代或未取代的c1-c6烷基基团，优选r3是h。在另一个实施方案中，本技术涉及如本文所定义的化合物，其中r6是h或取代或未取代的c1-c6烷基基团，优选r6是h。[0037]在另一个实施方案中，本技术涉及式iii的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0038][0039]其中，[0040]r1、r2、r4和r5如本文所定义。[0041]本技术的另一个实施方案涉及式iii(a)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合1-丙基、2-乙氧基-1-丙基、2-(氟甲氧基)-1-丙基、2-(二氟甲氧基)-1-丙基或2-(三氟甲氧基)-1-丙基，例如，r1是2-甲氧基乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、1-甲氧基-2-丙基、1-(三氟甲氧基)-2-丙基、2-甲氧基-1-丙基或2-(三氟甲氧基)-1-丙基。在另一个实施方案中，r1是甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、3,3,3-三氟-1-丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。[0050]在另一个实施方案中，本技术涉及选自本文定义的化合物1至67的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，例如这些化合物或其异构体中的任一种或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，单独或作为亚组使用。[0051]另一方面涉及药物组合物，其包含本发明所定义的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。[0052]另一方面涉及如本发明所定义的化合物在治疗或预防其中需要溴结构域抑制剂的疾病或病症中的用途，或该化合物，其用于治疗或预防其中需要溴结构域抑制剂的疾病或病症。类似地，该方面涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防其中需要溴结构域抑制剂的疾病或病症的药物中的用途。该方面还涉及治疗其中需要溴结构域抑制剂的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者给药治疗有效量的如本文所定义的化合物。在一个实施方案中，其中需要溴结构域抑制剂的疾病或病症是自身免疫性疾病、炎性病症(例如类风湿性关节炎、肠易激综合征或牛皮癣)、皮肤病症或癌症(例如脑癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌或前列腺癌)。例如，所述疾病或病症是脑癌，如多形性成胶质细胞瘤。[0053]根据另一方面，本发明涉及本文所定义的化合物在治疗选自以下的疾病或病症中的用途：自身免疫性疾病、炎性病症、皮肤病症和新生物，或该化合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：自身免疫性疾病、炎性病症、皮肤病症和新生物。该方面还涉及治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法：自身免疫性疾病、炎性病症、皮肤病症和新生物，其包括向有需要的受试者给药治疗有效量的如本文所定义的化合物。例如，所述炎性疾病是类风湿性关节炎、肠易激综合征或牛皮癣。例如，所述疾病或病症是新生物，其为脑癌(例如多形性成胶质细胞瘤)、胰腺癌、乳腺癌、肺癌或前列腺癌。[0054]本发明化合物、组合物、方法和用途的其它目的和特征将通过阅读示例性实施方案的以下非限制性描述而变得更加明显，所述实施方案不应被解释为限制本发明的范围。[0055]发明详述[0056]本文使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。为了方便起见，以下提供了本文使用的一些术语和短语的含义。[0057]在通过引用并入本文的出版物、专利和专利申请中的术语的定义与本说明书中阐述的定义相反的情况下，以本说明书中的定义为准。本文使用的章节标题仅用于组织目的，并不被解释为限制所公开的主题。[0058]i.定义[0059]这里使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，而不是限制性的。应该注意的是，除非内容明确地另外指出，否则单数形式“一”，“一个”和“该”也包括复数形式。因此，例如，提到含有“一种化合物”的组合物时，也包括两种或更多种化合物的混合物。还应该注意的是，术语“或”通常以包括“和/或”的意义使用，除非内容另有明确规定。此外，对于在发明详述和/或权利要求书中使用术语“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“含有”或其变体而言，这样的术语旨在包括与术语“包含”类似的方式。[0060]术语“约”或“大约”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分取决于如何测量或确定该值，即，测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以指1个或多于1个标准偏差内。或者，“约”可以表示给定值的至多20％，优选至多10％，更优选至多5％，还更优选至多1％的范围。或者，特别是对于生物系统或方法，该术语可以意指数值的一个数量级以内，优选在5倍以内，更优选在2倍以内。如果在本技术和权利要求书中描述了特定的值，除非另有说明，否则应该假定术语“约”在特定值的可接受的误差范围内。[0061]如本文所用，术语“本文所述的化合物”、“本发明化合物”和等同表述是指本技术中描述的化合物，例如由结构式如式i、i(a)、i(b)、iii、iii(a)和iii(b)涵盖的那些，任选地参照任何适用的实施方案，并且还包括示例性化合物，例如化合物1-36，以及它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前体药物。当两性离子形式是可能的时，为了实际目的，该化合物可以作为其中性形式来绘制，但是该化合物被理解为也包括其两性离子形式。本文的实施方案也可以排除一种或多种化合物。化合物可以通过其化学结构或化学名称来识别。如果化学结构和化学名称发生冲突，以化学结构为准。[0062]除非另有说明，否则本文所述的结构还意味着包括该结构的所有异构形式(例如，对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))；例如每个不对称中心的r和s构型，z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物均在本说明书的范围内。除非另有说明，否则化合物的所有互变异构形式都在本说明书的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所述的结构还旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有包括用氘或氚取代氢的本发明结构的化合物，或用富含13c-或14c-的碳取代碳的化合物都在本说明书的范围内。这些化合物例如可用作分析工具，作为生物测定中的探针或根据本说明书的治疗剂。[0063]在特定的对映异构体是优选的情况下，在一些实施方案中可以提供基本上不含相应的对映异构体，并且也可以称为“光学富集的”。如本文所用，“光学富集”是指该化合物由显著更大比例的一种对映异构体构成。在一些实施方案中，该化合物由至少约90％重量的优选的对映异构体构成。在其他实施方案中，化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体构成。优选的对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，包括手性高压液相色谱(hplc)和手性盐的形成和结晶，或者通过不对称合成制备。例如参见，jacques等，enantiomers，racemates和resolutions(wileyinterscience，newyork，1981)；wlen等人，tetrahedron33：2725(1977)；eliel，e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill，ny，1962)；wilen，s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutions，p.268(e.l.eliel，ed.，notredamepress，notredame，univ。，notredame，in1972)。[0064]以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。为了本说明的目的，化学元素根据元素周期表(cas版本，handbookofchemistryandphysics，第75版，封面)确定化学元素，特定官能团通常如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性描述在organicchemistry，thomassorrell，universitysciencebooks，sausalito，1999；smith和marchmarch'sadvancedorganicchemistry，第5版，johnwiley&sons，inc.，newyork，2001；larock，comprehensiveorganictransformations，vchpublishers，inc.，newyork，1989；carruthers，somemodernmethodsoforganicsynthesis，第3版，cambridgeuniversitypress，cambridge，1987。[0065]烃基取代基中的碳原子数可以用前缀“cx-cy”表示，其中x是取代基中碳原子数的最小值，y是取代基中碳原子数的最大值。然而，当前缀“cx-cy”通过定义与含有一个或多个杂原子的基团(例如杂环烷基、杂芳基等)结合时，则x和y分别定义该环中原子(包括碳原子和杂原子)的最小和最大数目。[0066]前缀“卤代”表示前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。更具体地，本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟，-f)、氯(氯，-cl)、溴(溴，-br)和碘(碘，-i)。例如，“卤代烷基”是指其中至少一个氢基团被卤素基团置换的烷基取代基。[0067]术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代n，例如n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr (如在n-取代的吡咯烷基中)。[0068]如本文所用，“直接键”或“共价键”是指单键、双键或叁键。在一些实施方案中，“直接键”或“共价键”是指单键。[0069]在整个申请中也可以使用缩写，除非另有说明，这样的缩写意图具有本领域通常理解的含义。这种缩写的例子包括me(甲基)、et(乙基)、pr(丙基)、i-pr(异丙基)、bu(丁基)、t-bu(叔丁基)、i-bu(异丁基)、s-bu(仲丁基)、c-bu(环丁基)、ph(苯基)、bn(苄基)、bz(苯甲酰基)、cbz或cbz或z(苄氧基羰基)、boc或boc(叔丁氧基羰基)和su或suc(琥珀酰亚胺)。为了更确定地说明，在本技术中使用的缩写的例子在实施例部分的表格中列出。[0070]本文的化学结构根据本领域已知的常规标准绘制。因此，在所绘制的原子如碳原子看来具有不饱和的化合价的情况下，即使该氢原子不一定明确地画出，也认为该化合价被氢原子满足。应该推断氢原子是化合物的一部分。[0071]如本文所用，术语“脂族”或“脂肪烃团”表示可以是直链(即，无支链)、支链或环状(包括稠合、桥连和螺稠合的多环)的烃部分，并且可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的。除非另有说明，脂肪烃团含有1-6个碳原子。在一些实施方案中，脂肪烃团含有1-4个碳原子，在又一些实施方案中，脂肪烃团含有1-3个碳原子。脂肪烃团包括但不限于烷基、烯基、炔基、碳环。合适的脂肪烃团包括但不限于线性或支化的烷基、烯基和炔基，及其杂化物如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。[0072]本文使用的术语“烷基”是指通常含有1至20个碳原子的饱和的直链或支链烃基。例如，“c1-c8烷基”含有1至8个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基等。[0073]如本文所用，术语“烯基”表示含有一个或多个双键且通常具有2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“c2-c8链烯基”含有2至8个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。[0074]如本文所用的术语“炔基”表示含有一个或多个叁键并且通常具有2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“c2-c8炔基”含有2至8个碳原子。代表性的炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。[0075]术语“环烷基”、“脂环族”、“碳环”和等同表述是指在单环或多环体系中包含饱和或部分不饱和(非芳香族)碳环的基团，包括螺(共享一个原子)、稠合(共享至少一个键)或桥连(共享两个或更多个键)的具有3至15个环成员的碳环系统。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯-1-基、环戊烯-2-基、环戊烯-3-基、环己基、环己烯-1-基、环己烯-2-基、环己烯-3-基、环庚基、二环[4,3,0]壬基、降冰片基等。术语“环烷基”包括未取代的环烷基基团和取代的环烷基基团。术语“c3-cn环烷基”是指在环结构中具有3至指定的“n”个碳原子的环烷基基团。除非另有说明，否则本文使用的“低级环烷基”基团在其环结构中具有至少3个且等于或少于8个碳原子。[0076]如本文所用，术语“杂环”、“杂环烷基”、“杂环基”、“杂环基团”可互换使用，是指化学上稳定的3至7元单环或7-10元双环杂环部分，其为饱和的或部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一个或多个，优选一至四个如上所定义的杂原子。当涉及杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或 nr(如在n-取代的吡咯烷基中)。杂环可以在其任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，产生化学稳定的结构，并且任何环原子可以任选被取代。杂环烷基的实例包括但不限于1,3-二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢联二噻吩基(tetrahydrodithienyl)、四氢噻吩基、硫代吗啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、3-氮杂双环[3,1,0]己烷基、3-氮杂双环[4,1,0]庚基、喹嗪基、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基等。杂环基还包括其中杂环与一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3h-吲哚基、色满基、色烯基、菲啶基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、八氢吲哚基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环基环上。杂环基可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地任选被取代。[0077]如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包含至少一个双键或叁键但不是芳族的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括本文所定义的芳基或杂芳基部分。[0078]单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指单环部分或者指总共具有6-15个环成员的双环或三环稠合环体系，其中体系中的至少一个环是芳香族的，并且其中体系中的每个环含有3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本说明书的一些实施方案中，“芳基”是指包括但不限于可带有一个或多个取代基的苯基、联苯、萘基、薁基、蒽基等的芳香环体系。[0079]术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指与芳环连接的烷基。芳烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、1-苯乙基等。如本文所用，术语“芳基”的范围内还包括芳环与一个或多个非芳环稠合的基团，如茚满基、茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘亚胺基、芴基、菲啶基、或四氢萘基等。[0080]单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳‑”是指具有5至18个环原子，优选5、6或9个环原子的基团；其在环阵列中共享6、10或14个π电子；并且除了碳原子之外还具有一至五个杂原子。术语“杂原子”包括但不限于氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基可以是单环，或者两个或更多个稠环。杂芳基基团包括噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃并吡啶基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳基‑”还包括其中杂芳香族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包括吲哚基、3h-吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)酮。杂芳基可以是单环或双环的。杂芳基包括任选被取代的环。[0081]术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基基团，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。[0082]术语“二价烃”是指二价饱和或不饱和烃基。这种二价烃基包括亚烷基、亚烯基和亚炔基。[0083]术语“亚烷基”是指衍生自通常含有1至20个碳原子，更典型地含有1至8个碳原子的直链或支链饱和烃基链的二价基团。“亚烷基”的实例包括多亚甲基，即-(ch2)n-，其中n是正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2或2至3；或-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-和-ch2ch(ch3)ch2-。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代的多亚甲基。合适的取代基包括下面针对取代的脂肪烃团所描述的那些。[0084]术语“亚烯基”是指可以是直链或支链并且具有至少一个碳-碳双键的二价不饱和烃基。亚烯基通常含有2至20个碳原子，更典型地含有2至8个碳原子。亚烯基的非限制性实例包括-c(h)＝c(h)-、-c(h)＝c(h)-ch2-、-c(h)＝c(h)-ch2-ch2-、-ch2-c(h)＝c(h)-ch2-、-c(h)＝c(h)-ch(ch3)-和-ch2-c(h)＝c(h)-ch(ch2ch3)-。[0085]术语“亚炔基”是指可以是直链或支链并且具有至少一个碳-碳叁键的二价不饱和烃基。亚炔基的实例包括但不限于-c≡c-、-c≡c-ch2-、-c≡c-ch2-ch2-、-ch2-c≡c-ch2-、-c≡c-ch(ch3)-和-ch2-c≡c-ch(ch2ch3)-。[0086]如本文所述，本说明书的化合物可以含有“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论是否在术语“任选”之前还是之后，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基代替。除非另外指明，否则“任选取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置上具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自特定基团的多于一个取代基取代时，取代基可以在每个位置可以相同或不同。在本说明书中设想的取代基的组合优选为产生形成化学稳定的或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“化学稳定的”是指当经历以允许其生产、检测、并且在某些实施方案中的回收、纯化和用于一种或多种本文公开的目的的用途的条件时，化合物基本上不改变。[0087]术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的碳环”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂环”和本文所用的任何其它任选取代的基团是指所述基团为未取代的或其上的一、二或三或更多氢原子独立地被以下取代基取代：包括但不限于f、cl、br、i、oh、co2h、烷氧基、氧代、硫代、no2、cn、cf3、nh2、保护的氨基、nh烷基、nh烯基、nh炔基、nh环烷基、nh芳基、nh杂芳基、nh杂环、二烷基氨基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、o-烷基、o-烯基、o-炔基、o-环烷基、o-芳基、o-杂芳基、o-卤代烷基、o-杂环基、c(o)烷基、c(o)烯基、c(o)炔基、c(o)环烷基、c(o)芳基、c(o)杂芳基、c(o)杂环烷基、co2烷基、co2烯基、co2炔基、co2环烷基、co2芳基、co2杂芳基、co2杂环烷基、oc(o)烷基、oc(o)烯基、oc(o)炔基、oc(o)环烷基、oc(o)芳基、oc(o)杂芳基、oc(o)杂环烷基、c(o)nh2、c(o)nh烷基、c(o)nh烯基、c(o)nh炔基、c(o)nh环烷基、c(o)nh芳基、c(o)nh杂芳基、c(o)nh杂环烷基、oco2烷基、oco2烯基、oco2炔基、oco2环烷基、oco2芳基、oco2杂芳基、oco2杂环烷基、oc(o)nh2、oc(o)nh烷基、oc(o)nh烯基、oc(o)nh炔基、oc(o)nh环烷基、oc(o)nh芳基、oc(o)nh杂芳基、oc(o)nh杂环烷基、nhc(o)烷基、nhc(o)烯基、nhc(o)炔基、nhc(o)环烷基、nhc(o)芳基、nhc(o)杂芳基、nhc(o)杂环烷基、nhco2烷基、nhco2烯基、nhco2炔基、nhco2环烷基、nhco2芳基、nhco2杂芳基、nhco2杂环烷基、nhc(o)nh2、nhc(o)nh烷基、nhc(o)nh烯基、nhc(o)nh炔基、nhc(o)nh环烷基、nhc(o)nh芳基、nhc(o)nh杂芳基、nhc(o)nh杂环烷基、nhc(s)nh2、nhc(s)nh烷基、nhc(s)nh烯基、nhc(s)nh炔基、nhc(s)nh环烷基、nhc(s)nh芳基、nhc(s)nh杂芳基、nhc(s)nh杂环烷基、nhc(nh)nh2、nhc(nh)nh烷基、nhc(nh)nh烯基、nhc(nh)nh烯基、nhc(nh)nh环烷基、nhc(nh)nh芳基、nhc(nh)nh杂芳基、nhc(nh)nh杂环烷基、nhc(nh)烷基、nhc(nh)烯基、nhc(nh)烯基、nhc(nh)环烷基、nhc(nh)芳基、nhc(nh)杂芳基、nhc(nh)杂环烷基、c(nh)nh烷基、c(nh)nh烯基、c(nh)nh炔基、c(nh)nh环烷基、c(nh)nh芳基、c(nh)nh杂芳基、c(nh)nh杂环烷基、s(o)烷基、s(o)烯基、s(o)炔基、s(o)环烷基、s(o)芳基、s(o)2烷基、s(o)2烯基、s(o)2炔基、s(o)2环烷基、s(o)2芳基、s(o)杂芳基、s(o)杂环烷基、so2nh2、so2nh烷基、so2nh烯基、so2nh炔基、so2nh环烷基、so2nh芳基、so2nh杂芳基、so2nh杂环烷基、nhso2烷基、nhso2烯基、nhso2炔基、nhso2环烷基、nhso2芳基、nhso2杂芳基、nhso2杂环烷基、ch2nh2、ch2so2ch3、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、环烷基、碳环、杂环、多烷氧基烷基、多烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、sh、s-烷基、s-烯基、s-炔基、s-环烷基、s-芳基、s-杂芳基、s-杂环烷基或甲硫基甲基。[0088]在一些实施方案中，“任选取代的”基团的可取代的碳原子上的合适的一价取代基独立地为卤素；(ch2)0-4r°；(ch2)0-4or°；o(ch2)0-4c(o)or°；(ch2)0-4ch(or°)2；(ch2)0-4sr°；(ch2)0-4ph，其可以被r°取代；(ch2)0-4o(ch2)0-4ph，其可以被r°取代；-ch＝chph，其可以被r°取代；no2；cn；n3；(ch2)0-4n(r°)2；(ch2)0-4n(r°)c(o)r°；n(r°)c(s)r°；(ch2)0-4n(r°)c(o)nr°2；n(r°)c(s)nr°2；(ch2)0-4n(r°)c(o)or°；n(r°)n(r°)c(o)r°；n(r°)n(r°)c(o)nr°2；n(r°)n(r°)c(o)or°；(ch2)0-4c(o)r°；c(s)r°；(ch2)0-4c(o)or°；(ch2)0-4c(o)sr°；(ch2)0-4c(o)osir°3；(ch2)0-4oc(o)r°；oc(o)(ch2)0-4sr-、sc(s)sr°；(ch2)0-4sc(o)r°；(ch2)0-4c(o)nr°2；c(s)nr°2；c(s)sr°；sc(s)sr°、(ch2)0-4oc(o)nr°2；c(o)n(or°)r°；c(o)c(o)r°；c(o)ch2c(o)r°；c(nor°)r°；(ch2)0-4ssr°；(ch2)0-4s(o)2r°；(ch2)0-4(o)2or°；(ch2)0-4os(o)2r°；s(o)2nr°2；(ch2)0-4s(o)r°；n(r°)s(o)2nr°2；n(r°)s(o)2r°；n(or°)r°；c(nh)nr°2；p(o)2r°；p(o)r°2；op(o)r°2；op(o)(or°)2；sir°3；(直链或支链c1-4亚烷基)o-n(r°)2；或(直链或支链c1-4亚烷基)c(o)o-n(r°)2，其中各个r°可以如如下定义被取代并且独立地为氢、c1-6脂肪烃、ch2ph、o(ch2)0-1ph、或者5-6元具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香环，或者除了上述定义外，两个独立的r°与它们的间隔原子一起可以形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下定义被取代。[0089]r°(或两个独立的r°与它们的间隔原子一起形成的环)上的一价取代基的实例独立地为卤素、-(ch2)0-2r*、-(卤代r*)、-(ch2)0-2oh、-(ch2)0-2or*、-(ch2)0-2ch(or*)2、-o(卤代r')、-cn、-n3、-(ch2)0-2c(o)r*、-(ch2)0-2c(o)oh、-(ch2)0-2c(o)or*、-(ch2)0-2sr*、-(ch2)0-2sh、-(ch2)0-2nh2、-(ch2)0-2nhr*、-(ch2)0-2nr*2、-no2、-sir*3、-osir*3、-c(o)sr*-(c1-4直链或支链亚烷基)c(o)or*或-ssr*，其中每个r*是未取代的或者带有前缀“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自c1-4脂肪烃、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。r°的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝o和＝s。[0090]“任选取代的”基团的饱和碳原子上的二价取代基的实例包括以下：＝o、＝s、＝nnr*2、＝nnhc(o)r*、＝nnhc(o)or*、＝nnhs(o)2r*、＝nr*、＝nor*、-o(c(r*2))2-30-或-s(c(r*2))2-3s-，其中各个独立的r*选自氢、可以如下定义取代的c1-6脂肪烃或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选取代的”基团的邻位可取代的碳上的合适的二价取代基包括：-o(cr2)2-30-，其中各个独立的r选自氢、可以如下定义被取代的c1-6脂肪烃或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。[0091]r*的脂肪烃基团上的示例性取代基取代基包括卤素、-r*、-(卤代r*)、-oh、-or*、-o(卤代r')、-cn、-c(o)oh、-c(o)or*、-nh2、-nhr*、-nr*2或-no2，其中各个r*是未取代的或者带有前缀“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为c1-4脂肪烃、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。[0092]表述“药学上可接受的盐”是指通过本说明书的方法形成的化合物的那些盐，其在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是公知的。例如s.m.berge等人在j.pharmaceuticalsciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。盐可以在本说明书的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使化合物的游离碱官能团与合适的有机或无机酸(酸加成盐)反应或通过使化合物的酸性官能团与合适的有机或无机碱(碱加成盐)反应。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐或与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基的盐或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙或镁的盐等。其他药学上可接受的盐包括，当适当时，使用抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵盐、季铵盐和胺阳离子。[0093]术语“溶剂合物”是指本发明化合物之一与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键。在一些情况下，例如当一种或多种溶剂分子结合在结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够被分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。示例性的溶剂合物包括但不限于水合物、半水合物、乙醇溶剂合物、半乙醇溶剂合物、正丙醇溶剂合物、异丙醇溶剂合物、1-丁醇溶剂合物、2-丁醇溶剂合物和其它生理学上可接受的溶剂的溶剂合物，如国际药品注册协调会议(internationalconferenceonharmonization,ich)工业指南，q3cimpurities：residualsolvents(1997)中描述的3类溶剂。本文所述的化合物还包括其各自的溶剂合物及其混合物。[0094]如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指通过本说明书的方法形成的化合物的酯，其在体内水解并且包括容易在人体中分解而留下母体化合物或其盐的化合物。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的那些，其中每个烷基或链烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体的酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。[0095]如本文所用的表述“药学上可接受的前药”是指通过本说明书的方法形成的化合物的前体药物，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而不具有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，并且有效用于其预期的用途。如本文所用，“前药”是指通过代谢方式(例如通过水解)可在体内转化以得到由本说明书的通式描绘的任何化合物的化合物。前药的各种形式在本领域中是已知的，例如，如在bundgaard(ed.)，designofprodrugs，elsevier(1985)；widder等人(编辑)，methodsinenzymology，4,学术出版社(1985)；krogsgaard-larsen等(ed)，“designandapplicationofprodrugs，textbookofdrugdesignanddevelopment”，第5章，113-191(1991)；bundgaard等，journalofdrugdeliverreviews，8：1-38(1992)；bundgaard，药物科学杂志(j.ofpharmaceuticalsciences)，77：285及以下(1988)；higuchi和stella(eds.)prodrugsasnoveldrugdeliverysystems，americanchemicalsociety(1975)；和bernardtesta和joachimmayer，“hydrolysisindrug和prodrugmetabolism：chemistry，biochemistry和enzymology”，johnwiley和sons,ltd.(2002)中所讨论。[0096]本说明书所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指具有足够的稳定性以允许制造并且维持化合物的完整性持续足够时间以用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性给药至受试者)的化合物。[0097]ii.化合物[0098]本发明化合物可以通过常规化学合成制备，例如在方案1和实施例1至60中所示例的。如本领域技术人员可以理解的，合成本文通式的化合物的其他方法对于本领域的普通技术人员来说将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以按照替代顺序进行，以得到所需化合物。此外，本文所述的溶剂、温度、反应持续时间等仅用于说明目的，并且本领域普通技术人员将认识到，反应条件的变化可产生本说明书的所需产物。用于合成本文所述化合物的c6烷基、c(o)r11、nh2、nhr11、n(r11)2、c(o)nh2、c(o)nhr11、c(o)n(r11)2和nhc(o)r11，并且r4和r5中的另一个是式ii的基团：[0111][0112]其中，[0113]r7、r8和r10各自独立地为h、卤素(如f、cl)、cn或取代或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基、or11、sr11、nhr11、n(r11)2、nhc(o)r11和n(r11)c(o)r11，条件是r7、r8和r10中的至少一个不是h；[0114]r9是取代或未取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基；[0115]r11在每种情况下独立地为取代或未取代的c1-c6烷基；[0116]r12在每种情况下独立地为取代或未取代的c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c10环烷基和c3-c10杂环烷基；[0117]x1、x2和x3各自选自n或c，其中当x1、x2或x3为n时，则与其连接的r7、r8或r10不存在，条件是x1、x2和x3中的至少两个是c；[0118]其中当任何前述基团含有烷基时，则所述烷基为直链或支链非环状烷基。[0119]在一个实施方案中，r8为卤素(例如f、cl)、cn或取代的或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基、or11、sr11、nhr11、n(r11)2、nhc(o)r11或n(r11)c(o)r11。[0120]根据一个实施方案，r4可以是式ii的基团，并且r5是氢或取代的或未取代的c1-c3烷基。在另一个实施方案中，其中r5是式ii的基团，例如当r4是氢或取代或未取代的c1-c3烷基时。在一个实施方案中，r4是氢。[0121]在一个实施方案中，在式ii中，基团x1、x2和x3全部是碳原子。在另一个实施方案中，x1是氮原子且r10不存在，并且x2和x3是碳原子。例如，式ii的基团可以定义为式ii(a)的基团：[0122][0123]其中r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0124]在一个实施方案中，r9是未取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，例如r9是甲基或r9是氟取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基，例如三氟甲基或二氟环丙基。在另一个实施方案中，r7和r10各自为氢原子且r8选自cl、cn、nhr11和取代或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基。[0125]另一个实施方案涉及式i(a)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0126][0127]其中r1、r2、r3、r5、r6、r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0128]根据另一个实施方案，本技术还涉及式i(b)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0129][0130]其中r1、r2、r4、r3、r6、r7、r8、r9和r10如本文针对任何适用的实施方案所定义。[0131]在一个实施方案中，本技术涉及如本文所定义的化合物，其中r3是h或取代或未取代的c1-c6烷基，优选r3是h。在另一个实施方案中，本技术涉及如本文所定义的化合物，其中r6是h或取代或未取代的c1-c6烷基，优选r6是h。[0132]在另一个实施方案中，本技术涉及式iii的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0133][0134]其中r1、r2、r4和r5如本文关于任何适用的实施方案所定义。[0135]本技术的另一个实施方案涉及式iii(a)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0136][0137]其中r1、r2、r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0138]根据另一个实施方案，本技术还涉及式iii(b)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0139][0140]其中r1、r2、r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0141]根据一个实施方案，本技术涉及如本文所定义的式iii(a)或iii(b)的化合物，其中r9是未取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基，或r9是氟取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基。例如，r9选自例如甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基，或者r9是甲基。在另一个实施方案中，本技术涉及式iii(a)或iii(b)的化合物，其中r7和r10各自为氢原子且r8选自cl、cn、nhr11和取代或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基。在另一个实施方案中，r8和r9各自独立地为甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或二氟环丙基。[0142]在又一个实施方案中，本技术涉及针对任一适用的实施方案的如本文所定义的式i、i(a)、i(b)、iii、iii(a)或iii(b)，其中r2是氢或选自c1-c6烷基、c3-c10环烷基或c3-c10杂环烷基的取代或未取代的基团。例如，r2是取代或未取代的c1-c3烷基、c3-c6环烷基或c3-c6杂环烷基，或者是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、哌啶基和吡咯烷基的取代或未取代的基团。[0143]根据另一个实施方案，本发明化合物是如本文所定义的式i、i(a)、i(b)、iii、iii(a)或iii(b)的化合物，包括其各自的实施方案中的任一个，其中r1是支链或直链c2-c6烷基，其被选自氟、oc1-c6烷基和卤代oc1-c6烷基的基团取代。例如，r1是支链或直链c2-c3烷基，其被选自氟、oc1-c6烷基和卤代oc1-c6烷基的基团取代。在另一个实施方案中，r1选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(氟甲氧基)乙基、2-(二氟甲氧基)乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、3,3,3-三氟-1-丙基、3-甲氧基-1-丙基、3-乙氧基-1-丙基、3-(氟甲氧基)-1-丙基、3-(二氟甲氧基)-1-丙基、3-(三氟甲氧基)-1-丙基、1-甲氧基-2-丙基、1-乙氧基-2-丙基、1-(氟甲氧基)-2-丙基、1-(二氟甲氧基)-2-丙基、1-(三氟甲氧基)-2-丙基、2-甲氧基-1-丙基、2-乙氧基-1-丙基、2-(氟甲氧基)-1-丙基、2-(二氟甲氧基)-1-丙基或2-(三氟甲氧基)-1-丙基，例如，r1是2-甲氧基乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、1-甲氧基-2-丙基、1-(三氟甲氧基)-2-丙基、2-甲氧基-1-丙基或2-(三氟甲氧基)-1-丙基。在另一个实施方案中，r1是甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、3,3,3-三氟-1-丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。[0144]本技术的化合物的实例包括但不限于：[0145][0146][0147][0148][0149][0150][0151]或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。[0152]在另一个实施方案中，本技术涉及选自如本文所定义的化合物1至67的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。[0153]iii.方法、用途、制剂和给药[0154]如本文所用，术语“有效量”是指例如由研究人员或临床医师寻求的将引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试者相比，导致治疗、治愈、预防或改善疾病、病症或副作用或减少疾病或病症的进展速度的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。[0155]如本文所用，术语“治疗”是指逆转、缓解、延缓本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状的发作或抑制其发展。在一些实施方案中，治疗可以在一种或多种症状已经出现之后施用。在其他实施方案中，治疗可以在没有症状的情况下施用。例如，可以在症状发作之前(例如根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)对易感个体进行治疗。症状解决后还可继续治疗，例如预防或延缓其复发。[0156]如本文所用，术语“溴结构域抑制剂”表示抑制溴结构域与其同源乙酰化蛋白结合的化合物。在一个实施方案中，溴结构域抑制剂是抑制溴结构域与乙酰化赖氨酸残基结合的化合物。在另一个实施方案中，溴结构域抑制剂是抑制溴结构域与组蛋白，特别是组蛋白h3和h4上的乙酰基化赖氨酸残基结合的化合物。[0157]在一个具体的实施方案中，溴结构域抑制剂是抑制bet家族溴结构域与乙酰基化赖氨酸残基结合的化合物(以下称为“bet家族溴结构域抑制剂”)。包含溴结构域蛋白的bet家族包含4个蛋白质(brd2、brd3、brd4和brd-t)，其含有能够紧密结合两个乙酰基化赖氨酸残基的串联溴结构域，增加了相互作用的特异性。[0158]如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶标含溴结构域蛋白(例如bet蛋白，例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)的化合物。[0159]如本文所用，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指包含所提供的化合物或其组合物以及至少一种组蛋白甲基转移酶的样品，与包含至少一种含溴结构域蛋白在不存在所述化合物或其组合物的的情况下的等同样品之间，至少一个含溴结构域蛋白的活性的可测量的变化。[0160]如本文所用，术语“患者或受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者是人。当受试者是人时，受试者可以是患者或健康人。[0161]在一些实施方案中，疾病或病症可以是自身免疫性疾病、炎性病症、皮肤病症或癌症。在一些任选的实施方案中，疾病或病症可以是自身免疫性疾病。在一些其他任选的实施方案中，疾病或病症可以是炎性病症。在进一步的任选实施方案中，炎性病症可以是类风湿性关节炎、肠易激综合征或牛皮癣。[0162]在一些其他任选的实施方案中，疾病或病症可以是癌症。在进一步的任选实施方案中，癌症可以是脑癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌或前列腺癌。在进一步的任选实施方案中，癌症可以是脑癌。在进一步的任选实施方案中，脑癌是多形性成胶质细胞瘤。[0163]在一些实施方案中，所述癌症选自：脑(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、bannayan-zonana综合征、考登病、lhermitte-duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆氏瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和甲状腺癌。[0164]在一些实施方案中，病症可以是增殖性病症、炎性疾病、败血症、自身免疫性疾病或病毒感染。在一些任选的实施方案中，增殖性病症可以是癌症。[0165]术语“增殖性病症”是指具有自主生长能力的细胞，即特征在于快速增殖的细胞生长的异常状态的病症，其通常形成一种不同的块，其显示与正常组织的结构组织和功能协调的部分或完全缺乏。[0166]术语“新生物”、“肿瘤性疾病”、“瘤”、“癌症”和“肿瘤”意在包括造血系统肿瘤(例如淋巴瘤或白血病)以及实体肿瘤(例如肉瘤或癌)，包括所有类型的癌前和癌生长，或致癌过程，转移组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而不考虑组织病理学类型或侵袭阶段。造血系肿瘤是影响造血结构(与血细胞形成有关的结构)和免疫系统成分的恶性肿瘤，包括来自骨髓、淋巴或红细胞系统谱系的白血病(与血液和骨髓中的白细胞及其前体有关)和淋巴瘤(与淋巴细胞有关)。实体瘤包括肉瘤，其是源自肌肉、软骨、血管、纤维组织、脂肪或骨等结缔组织的恶性肿瘤。实体瘤还包括癌，其为由上皮结构(包括外部上皮(例如，胃肠道、肺和子宫颈的皮肤和内层))和来自各种腺体的内部上皮(例如乳房、胰腺、甲状腺)的恶性肿瘤。肿瘤的实例包括白血病和肝细胞癌、肉瘤、血管内皮癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症(例如星形细胞瘤、胶质肉瘤、神经母细胞瘤、少突神经胶质瘤和成胶质细胞瘤)、前列腺癌、肺和支气管癌、喉癌、食道癌、结肠癌、结直肠癌、胃肠癌、黑素瘤、卵巢癌和子宫内膜癌、肾癌和膀胱癌、肝癌、内分泌癌(例如甲状腺癌)和胰腺癌。[0167]在一些方面，使用本文所述的化合物和方法治疗的癌症的实例包括但不限于腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑状黑素瘤、顶端螺旋瘤、急性嗜酸细胞性白血病、急性红细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性髓性白血病、急性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、肾上腺癌、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、成人t细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性nk细胞白血病、与aids相关的淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软部肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样杆状瘤、bannayan-zonana综合征、基底细胞癌、b细胞慢性淋巴细胞性白血病、b细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞白血病、胆道癌、膀胱癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、脑(神经胶质瘤)、脑癌、乳腺癌、乳腺癌、勃勒纳瘤、布朗瘤、伯基特淋巴瘤、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、宫颈癌、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病、肾透明细胞肉瘤、结肠癌、结直肠癌、考登病、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、德戈斯病、促结缔组织小圆细胞瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺瘤、内胚窦瘤、伴有t细胞淋巴瘤、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤、胎内胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、胆囊癌、神经节瘤、胃癌、胃癌、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨和甲状腺巨细胞瘤、骨巨细胞瘤、胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤、大脑神经胶质瘤、高血糖素瘤、成性腺细胞瘤、颗粒细胞瘤、两性胚细胞瘤、多毛细胞白血病、头颈部肿瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、血管外皮细胞瘤、血液恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、炎性乳腺癌、肠癌、浸润性小叶癌、肾癌、肾脏癌、喉癌、恶性痣、致死性中线癌、白血病、白血病、莱迪希细胞瘤、lhermitte-duclos病、脂肪肉瘤、肝癌、肝脏癌、肺癌、肺脏癌、淋巴管肉瘤、淋巴管瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤、malt淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、恶性mullerian混合瘤、粘蛋白瘤、多发性骨髓瘤、肌肉细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓样肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、眼癌、寡星状细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸粒细胞腺瘤、视神经鞘膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、肺上沟瘤、胰腺癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、咽癌、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体t-淋巴母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、前列腺癌、腹膜假性粘液瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、richter转化、肉瘤、神经鞘瘤病、精细胞瘤、塞托利细胞细胞瘤、性索性腺间质肿瘤、sezary病、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、烟尘疣、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、泡膜细胞瘤、喉癌、甲状腺癌、移行细胞癌、脐尿管癌、泌尿生殖系统癌、膀胱上皮癌、子宫癌，葡萄膜黑色素瘤、阴道癌、疣状癌、视神经胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤和维尔姆斯瘤。[0168]在一些实施方案中，癌症可以是腺癌、成人t细胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、癌、髓样肉瘤、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胃肠癌、多形性成胶质细胞瘤、胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊柱肿瘤、小肠癌、胃癌、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖道癌、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌症或维尔姆斯瘤。在一些其他实施方案中，癌症可以是急性骨髓性白血病或伯基特淋巴瘤。[0169]在一些实施方案中，自身免疫性或炎性疾病或病症可包括对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素以及病毒的感染的炎症反应。在一些其他实施方案中，自身免疫性或炎性疾病或病症可选自急性肺损伤、急性胰腺炎、急性肾衰竭、ards(成人呼吸窘迫综合征)、烧伤、冠状病毒、脑炎、内毒素血症、暴发性肝炎、单纯疱疹、带状疱疹、赫克斯海默反应、疟疾和与病毒感染有关的sirs(如流感)、脑膜炎、多器官功能障碍综合征、脊髓炎、手术后综合征、结节病、败血症、败血症综合征、感染性休克、全身炎症反应综合征(sirs)、中毒性休克综合征。[0170]在一些实施方案中，本说明书提供了治疗其他病症的方法。这些其他病症包括但不限于痤疮、急性炎症反应(例如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤、成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、hiv、hpv、炎性疾病、瘢痕疙瘩和相关瘢痕形成、肺癌、脑膜炎(细菌和病毒)、多发性硬化、肿瘤、成神经细胞瘤、胰腺癌、硬皮病、皮肤癌、中毒性休克、病毒感染、病毒感染和疾病。[0171]在一些实施方案中，本说明书提供了治疗良性增殖性病症的方法。这种良性增殖性病症包括但不限于良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊柱肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤形成、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假性脑肿瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、淋巴结增生症、慢性皮肤病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、泌乳素瘤、大脑假瘤、化脓性肉芽肿和青少年息肉病综合征。[0172]本发明进一步涉及通过将有效量的所提供的化合物给予需要这种治疗的哺乳动物，特别是人类来治疗感染性和非感染性炎症事件和自身免疫以及其他炎性疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫性和炎性疾病、病症和综合征的实例包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、变态反应、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、干燥综合征、组织移植排斥、移植器官超急性排斥、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(copd)、自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血和血小板减少症、goodpasture综合征、动脉粥样硬化、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、i型糖尿病、感染性休克、系统性红斑狼疮(sle)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、青少年关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本甲状腺炎、特应性皮炎、退行性关节病、白癜风、自身免疫性垂体功能减退症、格-巴综合征、白塞病、巩膜瘤、蕈样霉菌病、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病。感染和非感染性炎症事件、自身免疫和其他炎性疾病的其他实例包括但不限于阿狄森氏病、无丙种球蛋白血症、变应性鼻炎、变态反应、阿尔茨海默病、阑尾炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性脱发、自身免疫性溶血和血小板减少状态、自身免疫性垂体功能减退、自身免疫性多腺疾病(也称自身免疫性多腺综合征)、贝赫切特病、胆囊炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、慢性阻塞性肺疾病(copd)、克罗恩病、退行性关节病、皮炎、皮肌炎、脑炎、肠炎、胃炎、牙龈炎、肾小球肾炎、goodpasture综合征、格-巴综合征、桥本甲状腺炎、肝炎、移植器官的超急性排斥、炎性骨盆疾病、肠易激综合征、青少年关节炎、脑膜炎、多发性硬化症、重症肌无力、蕈样肉芽肿、心肌炎、肌炎、肾炎、骨关节炎、骨髓炎、胰腺炎、帕金森病、恶性贫血、肺炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜硬化症、硬皮病、败血性休克、鼻窦炎、舍格伦病、皮肤晒伤、系统性红斑狼疮(sle)、组织移植排斥、i型糖尿病、溃疡性结肠炎、尿道炎、血管炎、白癜风和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。[0173]在一些实施方案中，本说明书提供了通过将有效量的所提供化合物给予需要这种治疗的哺乳动物，特别是人，来治疗全身炎症反应综合征例如lps诱导的内毒素休克和/或细菌诱导的败血症的方法。[0174]本说明书还涉及通过将有效量的所提供的化合物给予需要这种治疗的哺乳动物，特别是人，来治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于附加体的dna病毒，包括但不限于人乳头瘤病毒、疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、人免疫缺陷病毒、乙肝病毒和丙肝病毒。[0175]本说明书进一步涉及治疗患有上述病症、病、障碍或疾病之一的患者(例如人)的方法。该方法包括向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的一种或多种所提供的化合物，所述化合物通过抑制溴结构域并且通常通过调节基因表达来诱导各种细胞效应，特别是诱导或抑制基因表达、阻止细胞增殖、诱导细胞分化和/或诱导凋亡来起作用。[0176]本说明书进一步提供了在上述疾病(特别是癌症、炎性疾病和/或病毒性疾病)中调节体内蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法，包括向需要这种疗法的受试者给药药理活性和治疗有效量的一种或多种所提供的化合物。[0177]本说明书进一步提供了通过使细胞与提供的化合物接触来调节内源或异源启动子活性的方法。[0178]在一些实施方案中，本说明书提供了治疗受试者中的病症(如本文所述)的方法，其包括向鉴定为有需要的受试者给药本说明书的化合物。需要治疗上述病症的那些患者的鉴定完全在本领域技术人员的能力和知识范围内。用于鉴定患者处于发展上述可通过本主题方法治疗的疾病的风险的某些方法在医学领域中是熟知的，例如家族史，和在主体患者中存在与该疾病状态发展有关的风险因素。本领域的临床医生可以通过使用例如临床测试、身体检查和医疗/家庭病史来容易地识别这样的候选患者。[0179]评估在受试者中的治疗效力的方法包括通过本领域公知的方法确定疾病的预先治疗程度(例如，确定肿瘤大小或筛选细胞增殖性疾病为癌症时的肿瘤标志物)，然后向受试者给药治疗有效量的本说明书的化合物。在化合物给药后的适当时间段后(例如1天、1周、2周、1个月、6个月)，再次测定病症的程度。病症程度或侵袭性的调节(例如降低)表明治疗的功效。可以在整个治疗过程中定期确定病症的程度或侵袭性。例如，可以每隔几小时、几天或几周检查病症的程度或侵袭性，以评估治疗的进一步功效。该病症程度或侵袭性的降低表明该治疗是有效的。所描述的方法可用于筛选或选择可能受益于本说明书的化合物治疗的患者。[0180]根据一个方面，提供了鉴定可用于治疗自身免疫疾病或炎性疾病或病症的化合物的方法，其包括确定化合物是否抑制溴结构域与其同源乙酰基化蛋白的结合的步骤。[0181]根据另一个实施方案，说明书提供了使用包含本说明书的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物来抑制含溴结构域蛋白(例如bet蛋白质，例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)。在所提供的组合物中本发明化合物的量是实现在生物样品或患者中可测量地抑制一种或多种含溴结构域蛋白(例如bet蛋白质，例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的量。在一些实施方案中，提供的组合物中化合物的量是实现在生物样品或患者中可测量地抑制一种或多种含溴结构域蛋白(例如bet蛋白质，例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的量。在一些实施方案中，提供的组合物被配制用于向需要这种组合物的患者给药。在一些实施方案中，提供的组合物被配制用于口服给予患者。[0182]在一些实施方案中，如本文所定义的化合物的治疗有效量可以单独给予患者或与药学上可接受的载体、佐剂或媒介物混合给予。[0183]表述“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”和等同表述是指不破坏与其配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。[0184]“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐、前药、前药的盐或其它衍生物，其在给予接受者时能够直接或间接地提供本说明书的化合物或其抑制性活性代谢产物或残余物。[0185]如本文所用，术语“抑制性活性代谢产物或其残余物”是指其代谢产物或残余物也是一种或多种含溴结构域的蛋白(例如bet蛋白，例如brd2、brd3、brd4，和/或brdt)或其突变体的抑制剂。[0186]本文所述的组合物可以通过口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或经由植入的储库来给药。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。其他给药方式还包括皮内或经皮给药。[0187]用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。[0188]可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中可以使用的是水、u.s.p.林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。[0189]可注射制剂可以例如通过经细菌保留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。[0190]为了延长所提供的化合物的作用，通常需要减缓从皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来完成。化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外给药的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮于油性载体中来完成。通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射储库形式。取决于化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。[0191]其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库注射制剂。[0192]用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可以通过将本说明书的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在身体温度为液体并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。[0193]口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种以下惰性的药学上可接受的赋形剂或载体：如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。[0194]类似类型的固体组合物也可作为软和硬填充明胶胶囊中的填充物，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂制得。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以具有这样的组成：即其仅仅或优先在肠道的某个部分释放活性成分，任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可作为软和硬填充明胶胶囊中的填充物，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂制得。[0195]所提供的化合物也可以如上所述与一种或多种赋形剂一起以微胶囊形式存在。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、释放控制包衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正常情况下，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂并且还可以具有这样的组成：即其仅仅或优先在肠道的某个部分释放活性成分，任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。[0196]局部或透皮施用本说明书的化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为是在本说明书的范围内。另外，本说明书考虑使用透皮贴剂，其具有向身体提供化合物的受控递送的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。[0197]本文提供的药学上可接受的组合物还可以通过鼻腔气雾剂或吸入给药。这样的组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。[0198]本文提供的药学上可接受的组合物可以配制用于口服给药。这种的制剂可以随餐或不随餐给药。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物不随餐给药。在其他实施方案中，本公开的药学可接受组合物随餐给药。[0199]可以与载体材料组合以提供单一剂型的组合物的所提供的化合物的量将根据待治疗的患者和具体的给药模式而变化。所提供的组合物可以配制成使得可以将0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂剂量给予接受这些组合物的患者。[0200]还应该理解，对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断，以及所治疗的具体疾病的严重程度。所提供的化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的具体化合物。[0201]本文所述的化合物或组合物可使用有效治疗或减轻本文所考虑的病症或疾病的严重性的任何量和任何给药途径来给药。所需的确切量将随受试者的不同而变化，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、具体药物、其给药模式等。所提供的化合物优选配制成单位剂型以便于给药和剂量均匀。如本文所用的表述“单位剂型”是指适合于待治疗的患者的物理上离散的药物单位。然而，将理解的是，本公开的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；采用的具体组合物；病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物联合或同时使用的药物，以及医学领域众所周知的类似因素。[0202]可将本公开的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、口腔、作为口腔或鼻腔喷雾等给予人和其它动物，这取决于所治疗感染的严重程度。在一些实施方案中，所提供的化合物可以每天(或一天多次)约0.01mg/kg至约50mg/kg且优选约1mg/kg至约25mg/kg的受试者体重的剂量水平口服或胃肠外给药，以获得所需的治疗效果。[0203]本文所述的化合物和组合物通常用于抑制参与表观遗传调节的一种或多种蛋白的活性。因此，在一些实施方案中，本说明书提供了抑制参与表观遗传调节的一种或多种蛋白质(例如含有乙酰基赖氨酸识别基序的蛋白，也称为溴结构域(例如bet蛋白质，如brd2、brd3、brd4，和/或brdt))的方法，通过给药所提供的化合物或组合物。[0204]由本文所述的化合物和组合物抑制并且可用于本文所述方法的蛋白的实例包括含溴结构域的蛋白，诸如bet蛋白质，诸如brd2、brd3、brd4和/或brdt，或其同工型或突变体。[0205]作为含溴结构域蛋白(例如bet蛋白，例如brd2、brd3、brd4和/或brdt或其同工型或突变体)的抑制剂的所提供的化合物或其组合物的活性可以在体外、在体内或在细胞系中测定。体外测定包括确定含溴结构域蛋白(例如bet蛋白，如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的抑制的测定。或者，可以通过进行竞争性实验来确定抑制剂结合，其中将提供的化合物与未标记的含溴结构域的蛋白质(例如与已知配体结合的bet蛋白质如brd2、brd3、brd4和/或brdt)培养。测定所提供的化合物作为含溴结构域蛋白(如bet蛋白，如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的抑制剂的详细条件。[0206]本说明书提供了治疗患有myc依赖性癌症的受试者的方法，包括：鉴定需要治疗的受试者；向受试者给药bet抑制剂；确定mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个，并且其中在给药后，mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个降低，从而治疗疾病。[0207]在一个实施方案中，鉴定步骤包括确定受试者是否具有myc易位、myc基因重排、myc扩增、myc过表达中的至少一种和至少一种促进细胞和/或肿瘤生长的细胞功能，并且是在mycmrna或蛋白质表达减少时改变。[0208]本发明还提供了治疗患有myc依赖性癌症的受试者的方法，包括：确定mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个；向受试者给药bet抑制剂；并且在给药bet抑制剂之前和之后比较受试者中mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个。[0209]本发明还提供了治疗患有myc依赖性癌症的受试者的方法，包括：向受试者给药经鉴定能够降低mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个的bet抑制剂；并确定mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个；其中在给药后，mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一种减少，从而治疗疾病。[0210]本发明还提供了治疗患有疾病的受试者的方法，其包括：给药经鉴定能够降低mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个的bet抑制剂，其中在给药后，出现mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个的降低，从而治疗疾病。[0211]乙酰基化组蛋白识别且含溴结构域蛋白(如bet蛋白)已经涉及增殖性疾病。brd4基因敲除小鼠在植入后不久即死亡，并且其维持内细胞质量的能力受损，杂合子显示出与增殖率降低相关的出生前和出生后生长缺陷。brd4调节在m/gi期间表达的基因，包括生长相关基因，并在整个细胞周期中与染色质保持结合(dey等人(2009)mol.biol.cell。20：4899-4909)。brd4还与介体和p-tefb(cdk9/细胞周期蛋白t1)物理相关以促进转录延伸(yang等(2005)oncogene24：1653-1662；yang等人(2005)mol.cell19：535-545)。cdk9是慢性淋巴细胞白血病(cll)中的有效靶点，并且与c-myc依赖性转录相关(phelps等，blood113：2637-2645；rahl等(2010)cell141：432-445)。[0212]在致命性中线癌(一种人类鳞状癌的侵袭性形式)的患者中，brd4易位至nut蛋白(french等人(2001)am.j.pathol.159:1987-1992；french等人(2003)cancerres.63:304-307)。用rnai体外分析支持brd4在这种复发性t(15；19)染色体易位中的因果作用。brd4溴结构域的药理学抑制导致brd4-nut细胞系在体外和体内的生长停滞/分化(filippakopoulos等人，“selectiveinhibitionofbetbromodomains”，nature(2010年9月24日在线发表))。[0213]含溴结构域的蛋白(如bet蛋白)也涉及炎性疾病。bet蛋白(例如brd2、brd3、brd4和brdt)调节控制炎性基因表达的组蛋白乙酰基化依赖性染色质复合物的组装(hargreaves等人，(2009)cell138：129-145；leroy等人.(2008)mol.cell30：51-60；jang等人(2005)mol.cell19：523-534；yang等人(2005)mol.cell19：535-545)。当bet亚家族的溴结构域抑制时，关键的炎症基因(二次应答基因)被下调，并且非应答基因(一级应答基因)准备转录。bet溴结构域抑制在体内保护免受lps诱导的内毒素休克和细菌诱导的败血症(nicodeme等人，"suppressionofinflammationbyasynthetichistonemimic,"nature(2010年11月10日网络发表))。[0214]含溴结构域蛋白(如bet蛋白质)也在病毒性疾病中发挥作用。例如，brd4涉及人乳头瘤病毒(hpv)。在基底上皮细胞的hpv感染的主要阶段，病毒基因组保持在染色体外附加体中。在一些hpv菌株中，与hpve2蛋白结合的brd4起着将病毒基因组连接到染色体的作用。e2对e6/e7的抑制和对hpv病毒基因的活化都是至关重要的。brd4或brd4-e2相互作用的破坏阻断e2依赖性基因活化。brd4还起到束缚其他类型的病毒基因组以宿主染色质(例如，疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒)的作用。[0215]在一些实施方案中，提供的化合物抑制brd2、brd3、brd4、brdt和/或含溴结构域蛋白的其他成员或其突变体中的一种或多种。在一些实施方案中，提供的化合物抑制brd2、brd3、brd4、brdt和/或含溴结构域蛋白的其他成员或其突变体中的两种或更多种。所提供的化合物是一种或多种含溴结构域蛋白(例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)的抑制剂，因此可用于治疗一种或多种与一种或多种含溴结构域蛋白(如brd2、brd3、brd4和/或brdt)的活性相关的疾病。因此，在一些实施方案中，本说明书提供了用于治疗含溴结构域蛋白介导的病症(例如bet介导的、brd2介导的、brd3介导的、brd4介导的病症和/或brdt介导的疾病)的方法，其包括通过向有需要的患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物来抑制含溴结构域蛋白(诸如bet蛋白，诸如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的步骤。[0216]如本文所用，术语“含溴结构域蛋白介导的”、“bet介导的”、“brd2介导的”、“brd3介导的”、“brd4介导的”和/或“brdt-介导的”疾病或病症是指已知一种或多种含溴结构域蛋白例如bet蛋白例如brd2、brd3、brd4和/或brdt或其突变体发挥作用的任何疾病或其他有害病症。[0217]在一些实施方案中，bet家族溴结构域可以是brd2、brd3或brd4。[0218]因此，本说明书的另一个实施方案涉及治疗一种或多种疾病或减轻一种或多种疾病的严重性，其中一种或多种含溴结构域蛋白(如bet蛋白质，如brd2、brd3、brd4和/或brdt)，或其突变体已知在该疾病中发挥作用。[0219]根据本说明书的方法可治疗的疾病和病症包括但不限于癌症和其他增殖性病症、炎症性疾病、败血症、自身免疫性疾病和病毒感染。因此，一个方面是治疗患有疾病、病症或其症状的受试者的方法，所述方法包括将本文的化合物或组合物施用于受试者。在一个实施方案中，用本说明书的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物处理人患者，其中所述化合物以可测量地抑制含溴结构域蛋白(例如bet蛋白质，例如，brd2、brd3、brd4和/或brdt)的活性的量存在于所述患者。[0220]本说明书还涉及所提供的化合物在制备用于治疗和/或预防和/或缓解本文提到的疾病、障碍、病和/或病症的药物组合物中的用途。[0221]本说明书进一步涉及所提供的化合物在制备用于治疗和/或预防对抑制含溴结构域蛋白有反应或敏感的疾病和/或病症(特别是上述那些疾病，例如，癌症、炎性疾病、病毒性疾病)的药物组合物中的用途。[0222]根据一些实施方案，本说明书涉及抑制生物样品中的含溴结构域蛋白的方法，其包括使所述生物样品与所提供的化合物或其组合物接触的步骤。[0223]根据一些实施方案，本说明书涉及一种在生物样品中抑制含溴结构域蛋白(例如bet蛋白质，诸如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的活性的方法，包括将所述生物样品与提供的化合物或其组合物接触的步骤。[0224]如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物，从哺乳动物或其提取物获得的活检材料，以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液，或其提取物。[0225]抑制在生物样品中的蛋白(例如含溴结构域蛋白，例如bet蛋白质(例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体)的活性可用于多种本领域技术人员已知的目的。这种目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物标本储存和生物测定。[0226]根据另一个实施方案，本说明书涉及一种抑制患者中的一种或多种含溴结构域蛋白(如bet蛋白质，如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的活性的方法，包括向所述患者施用所提供的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在一些实施方案中，本说明书提供了治疗在有需要的患者中由一种或多种含溴结构域蛋白质(例如bet蛋白质，如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体介导的病症的方法，包括向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。这些病症在本文中详细描述。[0227]根据待治疗的具体病症或疾病，通常给药用于治疗该病症的另外的治疗剂也可以存在于本公开的组合物中或作为剂量方案的一部分分开施用。如本文所用，通常施用用于治疗具体疾病或病症的其他治疗剂被称为“适合于正在治疗的疾病或病症”。[0228]在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物的组合物可以与另外的治疗剂组合。[0229]在一些实施方案中，另外的治疗剂是表观遗传学药物。如本文所用，术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调节剂的治疗剂。表观遗传调节剂的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰化酶和dna甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括但不限于伏立诺他(vorinostat)。[0230]其他疗法，化学治疗剂或其他抗增殖剂可以与所提供的化合物组合以治疗增殖性疾病和癌症。可与本文所述化合物组合使用的治疗剂或抗癌剂的实例包括手术、放射疗法(例如γ-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身性放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子(tnf)、热疗和冷冻疗法、减弱任何不良作用的药物(例如止吐剂)和任何其他批准的化学治疗药物)。[0231]所提供的化合物也可以有利地与一种或多种抗增殖化合物组合使用。这样的抗增殖化合物包括芳香酶抑制剂；抗雌激素；抗雄激素；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶i抑制剂；拓扑异构酶ii抑制剂；微管活性剂；烷化剂；类视黄醇、类胡萝卜素或生育酚；环加氧酶抑制剂；mmp抑制剂；mtor抑制剂；抗代谢物；铂化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物；flt-3抑制剂；hsp90抑制剂；驱动蛋白纺锤蛋白抑制剂；mek抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物、靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或任何其他抗血管生成化合物。[0232]示例性的芳香酶抑制剂包括甾体化合物，如阿他美坦、依西美坦和福美斯坦，以及非甾体化合物，如氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内脂、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。[0233]示例性抗雌激素药物包括他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。抗雄激素药物包括但不限于比卡鲁胺。促性激素释放素激动剂包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。[0234]示例性的拓扑异构酶i抑制剂包括托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物pnu-166148。拓扑异构酶ii抑制剂包括但不限于蒽环类抗生素，如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。[0235]示例性微管活性剂包括微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱类，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨；圆皮海绵内酯；秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物。[0236]示例性的烷化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲，如卡莫司汀和洛莫司汀。[0237]示例性的环加氧酶抑制剂包括cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞来昔布、罗非考昔、依他昔布、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如罗美昔布。[0238]示例性的基质金属蛋白酶抑制剂(“mmp抑制剂”)包括胶原肽模拟物和非肽模拟物抑制剂、四环素衍生物、巴马司他、马立马司他、普啉司他、美他司他(metastat)、bms-279251、bay12-9566、taa211、mm1270b和aaj996。[0239]示例性的mtor抑制剂包括抑制哺乳动物雷帕霉素靶标(mtor)并具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司、依维莫司、cci-779和abt578。[0240]示例性抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-fu)、卡培他滨、吉西他滨、dna脱甲基化化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂，如培美曲塞。[0241]示例性的含铂化合物包括卡铂、顺铂、奈达铂和奥沙利铂。[0242]示例性的甲硫氨酸氨肽酶抑制剂包括泵阿米德或其衍生物和ppi-2458。[0243]示例性的双膦酸盐包括羟乙磷酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。[0244]示例性的抗增殖抗体包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-dmi、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、pr064553和2c4。术语“抗体”意在包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。[0245]示例性类肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，例如pi-88和ogt2115。[0246]如本文所用，术语“ras致癌同工型抑制剂”，例如h-ras、k-ras或n-ras是指靶向、降低或抑制ras的致癌活性的化合物；例如法尼基转移酶抑制剂，例如l-744832、dk8g557、替比法尼和洛那法尼。[0247]示例性的端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，如抑制端粒酶受体的化合物，如端粒抑素(telomestatin)。[0248]示例性的蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物，包括但不限于硼替佐米。[0249]如本文所用，短语“用于治疗血液恶性肿瘤的化合物”包括fms样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制fms样酪氨酸激酶受体(flt-3r)活性的化合物；干扰素、1-β-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安；和alk抑制剂，它们是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。[0250]示例性flt-3抑制剂包括pkc412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、su11248和mln518。[0251]示例性hsp90抑制剂包括靶向、降低或抑制hsp90的内源性atp酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体通路降解、靶向、降低或抑制hsp90客户蛋白的好好玩。靶向、降低或抑制hsp90的内源性atp酶活性的化合物尤其是抑制hsp90的atp酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17aag)、格尔德霉素衍生物；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和hdac抑制剂。[0252]如本文所用，短语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；靶向/降低蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；或靶向/降低任何其它抗血管生成的化合物”包括蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(pdgfr)活性的化合物，如靶向、降低或抑制pdgfr活性的化合物，如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、su101、su6668和gfb-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(fgfr)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体i(igf-ir)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制igf-ir活性的化合物；d)靶向、降低或抑制trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物或肝配蛋白b4抑制剂；e)靶向、降低或抑制axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制kit/scfr受体酪氨酸激酶活性的化合物如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶活性的化合物如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-abl家族成员，其基因融合产物(例如bcr-abl激酶)和突变体的活性的化合物，如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼；pd180970；ag957；nsc680410；pd173955；或达沙替尼；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶c(pkc)和丝氨酸/苏氨酸激酶raf家族成员，mek、src、jak、fak、pdk1、pkb/akt和ras/mapk家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(cdk)的成员的活性的化合物，如us5,093,330中公开的星形孢菌素衍生物，如米哚妥林；其他化合物的实例包括ucn-01、沙芬戈、bay43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；ro318220和ro320432；go6976；isis3521；ly333531/ly379196；异喹啉化合物；法尼基转移酶抑制剂；pd184352或qan697或at7519；k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼，或酪氨酸磷酸化酶，如酪氨酸磷酸化酶a23/rg-50810；ag99；酪氨酸磷酸化抑制剂ag213；酪氨酸磷酸化抑制剂ag1748；酪氨酸磷酸化抑制剂ag490；酪氨酸磷酸化抑制剂b44；酪氨酸磷酸化抑制剂b44( )对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂ag555；ag494；酪氨酸磷酸化抑制剂ag556、ag957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；nsc680410，adaphostin)；1)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(egfr、erbb2、erbb3、erbb4作为同二聚体或异二聚体)及其突变体的活性的化合物，如cp358774、zd1839、zm105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、osi-774、ci-1033、ekb-569、gw-2016、抗体el.l、e2.4、e2.5、e6.2、e6.4、e2.ll、e6.3和e7.6.3，和7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；和m)靶向、降低或抑制c-met受体活性的化合物。[0253]靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的示例性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2a或cdc25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。[0254]其他抗血管生成化合物包括具有针对与蛋白或脂质激酶抑制无关的活性的另一种机制的化合物，例如，沙利度胺和tnp-470。[0255]其中一种或多种可与所提供化合物组合使用的另外的示例性化学治疗化合物包括：柔红霉素、阿霉素、ara-c、vp-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、pkc412、6-巯嘌呤(6-mp)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、som230、fty720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-1h-异吲哚-1,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐、血管抑制素、内皮抑素、邻氨基苯甲酸酰胺、zd4190、zd6474、su5416、su6668、贝伐单抗、rhumab、rhufab、macugen；flt-4抑制剂、flt-3抑制剂、vegfr-2iggi抗体、rpi4610、贝伐单抗、卟菲尔钠、阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11α-表氢皮质醇、11-脱氢皮甾醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂，生物反应调节剂(例如淋巴因子或干扰素)，反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shrna或sirna，或混杂化合物或，或具有其它或未知作用机制的化合物。[0256]更新的癌症治疗的更全面讨论见：默克手册，第17版，1999。也可参见美国国家癌症研究所(cni)网站(www.nci.nih.gov)和美国食品和药物管理局(fda)网站，获取fda批准的肿瘤药物清单。[0257]一种或多种所提供的化合物也可以与其组合的其它治疗剂的其它实例包括：治疗阿尔茨海默氏病，如多奈哌齐和利斯的明；帕金森氏病，例如l-dopa/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化症(ms)的药剂，例如β干扰素(例如和)、醋酸格拉替雷和米托蒽醌；治疗哮喘，如沙丁胺醇和孟鲁司特；治疗精神分裂症的药剂，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂如皮质类固醇、tnf阻断剂、il-1ra、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸莫酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、mao抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑或抗帕金森病药；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻滞剂、ace抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀类；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病药剂或生长因子；或用于治疗免疫缺陷疾病的药物，如γ球蛋白。[0258]可以与所提供的化合物组合使用的上述化合物中的一种或多种，可以如本领域所述制备和给药。[0259]所提供的化合物可以单独施用或与一种或多种其他治疗化合物联合施用，采用固定组合形式的可能联合疗法或所提供化合物和一种或多种其他治疗化合物的交错或彼此独立给予，或固定组合和一种或多种其他治疗化合物的联合给药。所提供的化合物可以另外地或附加地与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、外科手术或这些的组合联合给予，尤其用于肿瘤治疗。长期治疗与如上所述的其他治疗策略中的辅助治疗同样可行。其他可能的治疗方法是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至化学预防疗法，例如在处于风险中的患者中。[0260]作为多剂量方案的一部分，这些另外的药剂可以与含有提供的化合物的组合物分开施用。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与提供的化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可以同时递送，顺序递送或在通常彼此相隔五小时的时间段内依次递送。[0261]在改善受试者的病症时，如果需要，可以给药维持剂量的本说明书的化合物、组合物或组合。随后，当给药剂量或频率或这两者作为症状的函数，可以降低至保持改善的病症的水平，当症状缓解到所需水平时，应当停止治疗。但是，当疾病症状复发时，受试者可能需要长期间歇治疗。[0262]然而，将理解，本说明书的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。任何特定患者的特异性抑制剂量取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；采用的具体组成；病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。[0263]本发明化合物以单剂量或分剂量给予受试者的总每日抑制剂量可为例如0.01-50mg/kg体重或更通常0.1-25mg/kg体重的量。单剂量组合物可以含有这样的量或其约数以构成所述日剂量。在一个实施方案中，根据本说明书的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量给予需要这种治疗的患者约10mg至约1000mg本发明化合物。[0264]如本文所用，术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本说明书同时或顺序施用治疗剂。例如，所提供的化合物可以与另一种治疗剂同时或依次以分开的单位剂型或一起以单一单位剂型给药。因此，本说明书的一个实施方案提供了包含所提供的化合物，另外的治疗剂以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的单一单位剂型，其用于本说明书的方法。[0265]可以与载体材料组合以产生单一剂型的提供的化合物和其它治疗剂(在包含如上所述的其它治疗剂的那些组合物中)的量取决于所治疗的宿主和具体的给药方式。优选地，组合物应该被配制成使得可以施用0.01-100mg/kg体重/天的所提供的化合物的剂量。[0266]在包含另外的治疗剂的那些组合物中，该另外的治疗剂和所提供的化合物可以协同地起作用。因此，该组合物中其他治疗剂的量将小于仅利用该治疗剂的单一疗法所需的量。在这样的组合物中，可以施用0.01-1,000g/kg体重/天的另外的治疗剂。[0267]存在于本公开的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，在本公开的组合物中其它治疗剂的量将在包含该治疗剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在量的约50％至100％范围内。[0268]所提供的化合物或其药物组合物也可以掺入用于涂覆植入式医疗装置的组合物中，例如假体、人造瓣膜、血管移植物、支架和导管。例如，血管支架已被用于克服再狭窄(损伤后血管壁再狭窄)。然而，使用支架或其他植入式装置的患者有形成血块或血小板活化的风险。通过用包含提供的化合物的药学上可接受的组合物预涂布该装置，可以防止或减轻这些不希望的影响。涂有本发明化合物的可植入装置是本说明书的另一个实施方案。[0269]另一方面，本说明书提供了合成本文任何通式化合物的方法。另一个实施方案是使用本文描述的反应中的任何一个或其组合来制备本文任何通式的化合物的方法。该方法可以包括使用本文描述的一种或多种中间体或化学试剂。[0270]对本文的变量的任何定义中列举的化学基团列表的引用包括该变量作为任何单个基团或列出的基团的组合的定义。对本文的变量的实施方案的引用包括作为任何单个实施方案的实施方案或与任何其它实施方案或其部分的组合。对本文的实施方案的引用包括作为任何单个实施方案的实施方案或与任何其它实施方案或其部分的组合。实施例[0271]下文提出的实施例提供了对于某些示例性化合物获得的合成和实验结果。除非另外指明，否则说明书和权利要求中使用的表示成分、反应条件、浓度、性质、稳定性等的数量的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。至少，每个数字参数至少应该根据报告的有效数字的数量和通过应用普通舍入技术来解释。因此，除非有相反的指示，否则本说明书和所附权利要求书中提出的数值参数是近似值，其可以根据试图获得的性质而变化。尽管阐述实施例的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体实施例中阐述的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地包含由实验，测试测量，统计分析等的变化导致的某些误差。[0272]以下仅被解释为说明性的，而不是以任何方式对前述公开内容进行限制。本领域技术人员将立即认识到反应物以及反应条件和技术的操作的适当变化。在一些情况下，起始材料或中间体可以市售获得。商业材料通常可以从已知来源获得，例如sigma-aldrich、bachem、lancaster、alfaaesar等。[0273]示例性化合物的化学合成[0274]通用：[0275]所有的温度都是摄氏度(℃)表示，未经校正。试剂级化学品和无水溶剂购自商业渠道，除非另有说明，不经进一步纯化即可使用。产品名称使用contoursoftwareab电子实验室笔记本ilabber版本4.11.3075.18678版中包含的命名软件确定。使用预先包装的一次性sio2固定相柱在teledyneisco仪器(洗脱液流速范围为5-300ml/min，uv检测(254和280nm))上进行快速色谱。在具有phenomenexgeminitmc18柱，150:30mm，5微米的gilsonhplc上进行hplc纯化，用含有0.1％(nh4)2co3(高ph)的meoh和水的混合物，或者含有0.1％甲酸的mecn和水(低ph)的混合物，以40ml/min洗脱。在mettler-toledo的minigram半制备型sfc上进行手性异构体分离。分析hplc色谱图使用agilent1100系列仪器进行。使用watersmicromasszq检测器在120℃记录质谱。质谱仪配有以正离子模式运行的电喷雾离子源(esi)，并设置为在m/z150-750之间扫描，扫描时间为0.3s。使用5％至95％meoh的h2o溶液(0.03％(nh4)2co3/0.375％nh4oh)的高ph缓冲液梯度，通过x-bridgec18柱(3.5μm，2.10×30mm)上的hplc/ms，经4.5min以1ml/min在6min的运行中分析产物和中间体。在brukerultrashieldtm500mhz/54mm仪器(bzh43/500/70b，d221/54-3209)上或在brukerultrashieldtmavance400mhz/5mm(bbfoprobe)上记录1hnmr谱。化学位移以自四甲基硅烷标准品的百万分率报道。[0276]如本文所用，以下缩写可具有以下含义：[0277][0278][0279][0280]方案1.苯并咪唑核心的制备：[0281][0282]其中r2、r8和r9如本文所定义，ch2r表示例如在式i的(a)至(c)项中定义的r1，并且y例如是h、oh、cl。[0283]中间体1(4-溴-n2-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯-1,2-二胺)[0284]步骤1：制备5-溴-2-硝基-n-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯胺[0285][0286]向2-(三氟甲氧基)乙胺(0.41g，3.18mmol)在dmso(6ml)中的溶液中加入dipea(1.66ml，9.55mmol)并将混合物在室温下搅拌10min，然后分批加入4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.7g，3.18mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水。或者，将反应混合物转移到冰/水中。过滤收集沉淀，减压干燥固体，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步(0.86g，82％)。ms(esi)[m h] 329.1,331.1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.22(s,1h),8.08(d,j＝8.8hz,1h),7.30(d,j＝2hz,1h),6.87(dd,j＝2和9.2hz,1h),4.25(t,j＝5.2hz,2h),3.66(dd,j＝5.2和5.6hz,2h)。[0287]步骤2：制备中间体1[0288][0289]在室温，向5-溴-2-硝基-n-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯胺(0.86g，2.61mmol)的meoh(5ml)溶液中加入乙酸(0.45ml，7.84mmol)和锌粉(1.71g，26.13mmol)。将悬浮液在室温下搅拌45分钟，然后在60℃加热30分钟。然后冷却混合物，过滤并减压蒸发。将残余物用etoac(50ml)稀释并加入饱和nahco3(15ml)。分离各相，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥并减压蒸发，得到中间体1，将其不经进一步纯化用于下一步骤(0.77g，98％)。ms(esi)[m h] 299.1,301.1。[0290]中间体2(5-[4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮)[0291]步骤1：5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-2硝基-苯胺[0292][0293]将2-甲氧基乙胺(1ml，13.64mmol)溶于dmso(5ml)中并加入dipea(0.79ml，4.55mmol)，然后将混合物在室温下搅拌5min。然后加入4-溴-2-氟-1-硝基-苯(1g，4.55mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水(10ml)，过滤收集固体，然后减压干燥，得到标题化合物(1g，80％)。ms(esi)[m h] 275.0,277.0。[0294]步骤2：制备5-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮[0295][0296]向5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯胺(320mg，1.16mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,5-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中所述的程序制备，348mg，1.396mmol)在dme(8ml)和水(0.4ml)中的溶液通过用n2鼓泡10分钟而脱气。然后加入cs2co3(0.796g，2.44mmol)和pd(pph3)4(134mg，0.12mmol)，通过用n2鼓泡10分钟以上使混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续18小时过夜，然后冷却至室温。向混合物中加入饱和nahco3(10ml)和etoac(50ml)，并将水相用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(340mg，92％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.35(bs,1h),8.23(d,j＝8.9hz,1h),7.50(dd,j＝12.9,2.0hz,2h),6.85(d,j＝1.9hz,1h),6.72(dd,j＝8.9,1.9hz,1h),3.74(t,j＝5.4hz,2h),3.67(s,3h),3.58(dd,j＝10.6,5.2hz,2h),3.48(s,3h),2.26(s,3h)。ms(esi)[m h] 318.2。[0297]步骤3：制备中间体2[0298][0299]将acoh(0.184ml，3.21mmol)和zn(0.70g，10.71mmol)加入到5-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(0.34g，1.07mmol)的meoh(7ml)溶液中并将该悬浮液在室温下搅拌30分钟。将混合物通过celitetm过滤，用etoac(10ml)洗涤，然后减压浓缩。向残余物中加入etoac(50ml)和饱和nahco3(30ml)，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩以提供中间体2，将其不经进一步纯化用于下一步。(0.29,94％)。ms(esi)[m h] 288.2。[0300]中间体3(5-[4-氨基-3-[[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮)[0301]步骤1：制备5-溴-n-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯胺[0302][0303]向(2r)-1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐(343mg，2.73mmol)的dmso(3ml)溶液中加入dipea(0.95ml，5.45mmol)，并将混合物在室温下搅拌10min，然后滴加4-溴-2-氟-1-硝基-苯(400mg，1.828mmol)在dmso(3ml)中的溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌。2小时后，仍观察到原料，并加入更多(2r)-1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐(114mg，0.91mmol)和dipea(0.63ml，3.64mmol)，并将混合物在50℃下搅拌1小时。向混合物中加入饱和的nahco3(50ml)和etoac(50ml)，并将水相用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(484mg，92％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝6.4hz,1h),8.02(d,j＝9.1hz,1h),7.07(d,j＝2.0hz,1h),6.73(dd,j＝9.1,2.0hz,1h),3.88–3.79(m,1h),3.48(dd,j＝5.0,1.2hz,2h),3.41(s,3h),1.33(d,j＝6.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 291.0。[0304]步骤2：制备5-[3-[[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮[0305][0306]在氮气下，将pd(pph3)4(194mg，0.167mmol)加入到5-溴-n-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯胺(484mg，1.674mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中描述的方法制备，542mg，2.18mmol)和cs2co3(1.36g，4.19mmol)在dme(20ml)和水(2ml)的混合物中的脱气溶液中，将所得混合物加热至80℃持续20小时。将混合物冷却至室温，加入饱和nahco3(50ml)和etoac(50ml)，并将水相用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，通过celitetm过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化产物，使用在己烷中的etoac混合物作为洗脱液，得到标题化合物(561mg，99％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝7.6hz,1h),8.20(d,j＝8.9hz,1h),7.71–7.63(m,1h),7.48–7.46(m,1h),6.87(d,j＝1.8hz,1h),6.66(dd,j＝8.9,1.9hz,1h),4.02–3.94(m,1h),3.65(s,3h),3.57–3.48(m,2h),3.43(d,j＝4.5hz,3h),2.24(t,j＝0.8hz,3h),1.37(d,j＝6.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 332.2。[0307]步骤3：制备中间体3[0308][0309]将acoh(0.29ml，5.08mmol)和zn(1.11g，16.93mmol)加入到5-[3-[[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(561mg，1.69mmol)的meoh(10ml)溶液中并将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟。然后将混合物通过celitetm过滤，用etoac(10ml)洗涤并减压浓缩。向残余物中加入etoac(50ml)和饱和nahco3(30ml)，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体3(505mg，99％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.70–7.64(m,1h),7.45(dd,j＝2.5,1.2hz,1h),7.27(d,j＝2.5hz,1h),6.72(dd,j＝7.3,2.2hz,2h),3.69(dd,j＝11.3,5.3hz,1h),3.61(s,3h),3.46(dd,j＝5.1,2.6hz,2h),3.40(s,3h),2.22(s,3h),1.26(d,j＝6.4hz,3h)。ms(esi)[m h] 302.2。[0310]中间体4：(1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮)[0311]步骤1：制备5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮[0312][0313]将碘甲烷(0.12ml，1.88mmol)和cs2co3(0.942g，2.89mmol)加入到5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡啶-2-酮(0.350g，1.45mmol)在dmf(3ml)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，向残余物中加水(10ml)，水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将该物质用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步(0.32g，86％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.78(d，j＝2.1hz，1h)，7.64(d，j＝2.7hz，1h)，3.59(s，3h)。[0314]步骤2：中间体4的制备[0315][0316]在氮气下，将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.31g，1.23mmol)、pdcl2(dppf).ch2cl2(0.07g，0.082mmol)和koac(0.24g，2.46mmol)加至5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(0.21g，0.82mmol)在二噁烷(7ml)中的脱气溶液中，并将所得混合物回流20小时。将溶液冷却至室温并通过celitetm过滤，用etoac洗涤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用etoac在己烷中的混合物纯化物质，然后用乙醚研磨，得到中间体4(43mg，17％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝1.0hz,1h),7.93(d,j＝1.9hz,1h),3.60(s,3h),1.31(s,12h)。ms(esi)[m h] 304.2。[0317]中间体5：3-乙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮[0318]步骤1：3,5-二溴-1-甲基-吡啶-2-酮[0319][0320]加入3,5-二溴-1h-吡啶-2-酮(5g，19.8mmol)在dmf(170ml)中的溶液，加入k2co3(6.01g，43.5mmol)，并将该混悬液搅拌15分钟。向该混合物中加入mel(1.36ml，21.8mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。向混合物中加入水(200ml)，然后用etoac(3×200ml)萃取水层。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。所得固体用et2o研磨，得到2g标题化合物。减压蒸发滤液，用et2o研磨后得到第二批产物(2.0g)。浓缩滤液，通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac和己烷的混合物作为洗脱液，得到标题化合物(总量4.5g，85％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.78(d，j＝2.5hz，1h)，7.42(d，j＝2.5hz，1h)，3.59(s，3h)。ms(esi)[m h] 266.01,267.99,269.99。[0321]步骤2：制备5-溴-3-乙基-1-甲基-吡啶-2-酮[0322][0323]将3,5-二溴-1-甲基-吡啶-2-酮(1.2g，4.19mmol)和fe(acac)3(55.6mg，0.15mmol)加入烧瓶中，并用n2(3x)将空气抽空，然后加入thf(25ml)和nmp(5ml)。将混合物冷却至0℃，逐滴加入etmgbr(1.68ml，5.03mmol)，将反应混合物搅拌1小时。向该混合物中加入1mhcl溶液(10ml)，并将水层用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac和己烷的混合物作为洗脱液，得到标题化合物(275mg，30％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝2.7hz,1h),7.13(dt,j＝2.4,1.1hz,1h),3.47(d,j＝12.3hz,3h),2.49(qd,j＝7.5,6.6hz,2h),1.14–1.04(m,3h)。[0324]步骤3：制备中间体5[0325][0326]在n2下，将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(352.6mg，1.39mmol)、pdcl2(dppf)(47.2mg，0.058mmol)和koac(283.9mg，2.89mmol)加入到5-溴-3-乙基-1-甲基-吡啶-2-酮(250mg，1.16mmol)在二噁烷(3ml)中的脱气溶液中。将溶液在密封管中加热至90℃持续18小时。将反应混合物冷却至室温，加入etoac(20ml)和水(10ml)。将有机相分离并经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac和己烷的混合物作为洗脱液，得到中间体5(152mg，50％)，将其不经任何进一步纯化用于下一步。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝1.9hz,1h),7.48–7.41(m,1h),3.55(s,3h),2.55(q,j＝7.4hz,2h),1.36–1.22(m,12h),1.19(t,j＝7.5hz,3h)。[0327]中间体6：5-[4-氨基-3-(2-甲氧基丙基氨基)苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮[0328][0329]步骤1：制备5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基苯胺[0330][0331]向4-溴-2-氟-1-硝基-苯(752mg，3.41mmol)的无水dmf(7ml)溶液中加入k2co3(945mg，6.84mmol)和2-甲氧基丙-1-胺(365mg，4.1mmol)，将反应混合物加热至40℃持续2小时。将混合物冷却至室温，用etoac(20ml)稀释并用水(3×10ml)洗涤。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到固体形式的标题化合物(852mg，86％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),8.01(d,j＝9.1hz,1h),7.00(d,j＝2.0hz,1h),6.74(dd,j＝9.1,2.0hz,1h),3.68–3.59(m,1h),3.41(s,3h),3.34(ddd,j＝12.8,5.7,4.0hz,1h),3.21(ddd,j＝12.8,7.3,4.4hz,1h),1.26(dd,j＝6.1,2.5hz,3h)。[0332]步骤2：制备5-[3-(2-甲氧基丙基氨基)-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮[0333][0334]向5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基-苯胺(450mg，1.56mmol)在dme(4ml)中的悬浮液中加入1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中所述的程序制备，465mg，1.87mmol)、cs2co3(1.27g，3.89mmol)、pd(pph3)4(180mg，0.16mmol)和水(0.5ml)，通过用n2鼓泡5分钟使反应混合物脱气，然后在密封管中加热至90℃达18小时。将混合物用etoac(10ml)稀释并用水(10ml)洗涤。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的固体(466mg，90％)与et2o一起研磨，得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.32(t,j＝5.0hz,1h),8.23(d,j＝2.6hz,1h),8.09(d,j＝9.0hz,1h),7.93–7.80(m,1h),7.13(d,j＝1.9hz,1h),6.95(dd,j＝9.1,1.9hz,1h),3.67(dddd,j＝13.2,9.5,7.8,5.1hz,2h),3.54(d,j＝3.9hz,3h),3.39(ddd,j＝13.2,6.6,4.6hz,1h),3.34(s,3h),2.10(s,3h),1.22(d,j＝6.1hz,3h)。ms(esi)[m h] 332.1。[0335]步骤3：中间体6的制备[0336][0337]在室温，向5-[3-(2-甲氧基丙基氨基)-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(466mg，1.41mmol)的meoh(6ml)溶液中加入乙酸(0.24ml，4.21mmol)和锌粉(919mg，14.06mmol)，并将所得悬浮液在室温下搅拌45分钟。将混合物通过celitetm垫过滤并减压浓缩。将残余物用etoac(10ml)和饱和nahco3(10ml)稀释。分离各相，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到中间体6(389mg，89％)，将其不经进一步纯化用于下一步。ms(esi)[m h] 302.3。[0338]中间体7：5-[4-氨基-3-[[(1s)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮[0339][0340]步骤1：制备5-溴-n-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯胺[0341][0342]将(2s)-1-甲氧基丙-2-胺(384μl，3.64mmol)溶于dmso(3ml)中并加入dipea(0.95ml，5.45mmol)。将该混合物在室温下搅拌10min，然后滴加在dmso(3ml)中的4-溴-2-氟-1-硝基-苯(400mg，1.82mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物用饱和nahco3(50ml)和etoac(50ml)稀释，并将水相用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(466mg，89％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝6.5hz,1h),8.02(d,j＝9.1hz,1h),7.07(d,j＝1.9hz,1h),6.73(dd,j＝9.1,2.0hz,1h),3.89–3.78(m,1h),3.48(dd,j＝5.0,1.2hz,2h),3.41(s,3h),1.33(d,j＝6.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 291.0。[0343]步骤2：制备5-[3-[[(1s)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]-4-硝基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮[0344][0345]在氮气下，将pd(pph3)4(186mg，0.161mmol)加入到5-溴-n-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯胺(466mg，1.61mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中所述的程序制备，522mg，2.09mmol)和cs2co3(1.31g，4.03mmol)在dme(20ml)和水(2ml)中的脱气溶液中。将反应混合物加热至80℃持续18小时，然后冷却至室温。将混合物用饱和nahco3(50ml)和etoac(50ml)稀释，并将水相用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，通过celitetm过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(603mg，99％)，为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝7.6hz,1h),8.20(d,j＝8.9hz,1h),7.47(d,j＝0.8hz,2h),6.87(d,j＝1.8hz,1h),6.66(dd,j＝8.9,1.9hz,1h),4.03–3.92(m,1h),3.65(s,3h),3.57–3.48(m,2h),3.43(s,3h),2.24(t,j＝0.8hz,3h),1.37(d,j＝6.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 332.2。[0346]步骤3：制备中间体7[0347][0348]将acoh(0.28ml，4.84mmol)和锌(1.05g，16.12mmol)加入到5-[3-[[(1s)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(534mg，1.61mmol)的meoh(10ml)溶液中并将该悬浮液在室温下搅拌30分钟。然后将混合物通过celitetm过滤，用etoac(10ml)洗涤并减压浓缩。将残余物用etoac(50ml)和饱和nahco3(30ml)稀释，然后将水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到固体形式的中间体7(535mg，99％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.64–7.57(m,1h),7.39–7.37(m,1h),7.20(d,j＝2.4hz,1h),6.67–6.65(m,1h),6.64(s,1h),3.65–3.59(m,1h),3.54(s,3h),3.38(dd,j＝5.1,2.4hz,2h),3.33(s,3h),2.16–2.12(m,3h),1.18(d,j＝6.4hz,3h)。ms(esi)[m h] 302.2。[0349]中间体8：5-(4-氨基-3-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮[0350][0351]步骤1：制备1,3-二甲基-5-(4-硝基-3-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮[0352][0353]将5-溴-2-硝基-n-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯胺(中间体1，步骤1；320mg，1.16mmol)，1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(如us20130053362中所述制备，348mg，1.40mmol)在dme(8ml)和水(0.4ml)中的溶液通过鼓泡脱气持续10分钟。然后加入cs2co3(0.80g，2.44mmol)和pd(pph3)4(134mg，0.116mmol)，通过用n2鼓泡10分钟以上使混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续18小时，然后冷却至室温。将混合物用饱和nahco3(10ml)和etoac(50ml)稀释，然后将水相用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(340mg，92％)。ms(esi)[m h] 372.17。[0354]步骤2：中间体8的制备[0355][0356]将acoh(0.184ml，3.21mmol)和锌粉(0.70g，10.71mmol)加入到1,3-二甲基-5-(4-硝基-3-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮(0.34g，1.07mmol)的meoh(7ml)溶液中并将该悬浮液在室温下搅拌30分钟。然后将混合物通过celitetm过滤，用etoac(10ml)洗涤并减压浓缩。将残余物用etoac(50ml)和饱和nahco3(30ml)稀释，然后将水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩以提供中间体8，将其用于下一步而无需进一步纯化。(0.29,94％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.47–7.42(m,1h),7.27(d,j＝4.4hz,1h),6.77(s,2h),6.66(s,1h),4.23(t,j＝5.3hz,2h),3.61(s,3h),3.54–3.42(m,5h),2.22(s,3h)。ms(esi)[m h] 342.34。[0357]中间体9：3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮[0358][0359]步骤1：制备5-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2(1h)-酮[0360][0361]在室温，向5-溴-3-氯吡啶-2(1h)-酮(4g，19.19mmol)的meoh(80ml)搅拌溶液中加入k2co3(7.94g，57.57mmol)，接着加入碘甲烷(3.6ml，57.57mmol)。将反应混合物加热至70℃持续3小时。将混合物在压力下浓缩，用水(200ml)稀释，水层用dcm(3×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(4g，93％)，为固体。ms(esi)[m h] 223.5。[0362]步骤2：制备中间体9[0363][0364]将5-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(4g，18mmol)和乙酸钾(5.3g，54mmol)的二噁烷(80ml)的搅拌溶液用氮气吹扫15分钟。将双(频哪醇合)二硼烷(6.85g，27mmol)加入到反应混合物中，再次用氮气吹扫30分钟。加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.73g，0.09mmol)并将所得混合物在110℃加热16小时。将混合物冷却并通过celitetm过滤并用etoac(3×50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱纯化所述材料，使用梯度(0-3％)meoh的dcm溶液作为洗脱液，然后用et2o研磨，得到为固体的中间体9(1.5g，31％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.81(d,j＝1.6hz,1h),7.71(d,j＝1.6hz,1h),3.63(s,3h),1.32(s,12h)。ms(esi)[m h] 270.2。[0365]中间体10：5-[4-氨基-3-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮[0366][0367]步骤1：制备5-(3-氟-4-硝基-苯基)-1,3-二甲基-吡啶-2-酮[0368][0369]向4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.0g，9.09mmol)的dme(20ml)溶液中加入1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(如us20130053362中所述制备，4.53g，18.18mmol)、cs2co3(2.96g，9.09mmol)、pd(pph3)4(1.05g，0.909mmol)和水(2ml)。将反应混合物脱气5分钟，然后加热至80℃持续1小时。将混合物冷却至室温。过滤收集固体并用水洗涤。标题化合物(2.2g，92％)在减压下干燥，不经进一步纯化即用于下一步。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.36(d,j＝2.7hz,1h),8.19(t,j＝8.5hz,1h),7.92(dd,j＝2.7,1.1hz,1h),7.86(dd,j＝13.6,2.0hz,1h),7.69(dd,j＝8.7,1.8hz,1h),3.54(s,3h),2.09(s,3h)。ms(esi)[m h] 263.2。[0370]步骤2：1,3-二甲基-5-[4-硝基-3-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯基]-吡啶-2-酮的制备[0371][0372]向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮(350mg，1.335mmol)的dmf(7ml)溶液中加入k2co3(461.1mg，3.34mmol)和3,3,3-三氟丙-1-胺(196.2mg，1.735mmol)，将反应混合物加热至50℃持续18小时。用etoac(20ml)和水(10ml)稀释混合物。将有机层用水(2×10ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将所得固体用乙醚研磨，得到标题化合物(272mg，57％)，为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.29–8.20(m,2h),7.49(dt,j＝2.6,1.8hz,2h),6.77(dt,j＝5.8,1.9hz,2h),3.74–3.58(m,5h),2.58(dt,j＝10.5,7.1hz,2h),2.25(s,3h)。ms(esi)[m h] 356.2。[0373]步骤3：中间体10的制备[0374][0375]向1,3-二甲基-5-[4-硝基-3-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯基]吡啶-2-酮(270mg，0.76mmol)的meoh(6ml)溶液中加入乙酸(0.13ml，2.28mmol)和锌粉(497mg，7.60mmol)，并将该悬浮液在室温下搅拌45分钟。将混合物通过celitetm过滤并将滤液减压浓缩。将残余物溶于etoac(10ml)中并加入饱和nahco3(10ml)。分离各相并将水层用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到固体形式的中间体10(244mg，99％)。ms(esi)[m h] 326.2。[0376]中间体11：(r)-2-乙氧基丙-1-胺盐酸盐[0377][0378]步骤1：(r)-(2-乙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0379][0380]在0℃，向nah(60％，在矿物油中，0.43g，10.7mmol)在thf(10ml)中的混悬液中滴加(r)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，8.56mmol)的thf(10ml)溶液，并在此温度下搅拌30分钟。在0℃滴加碘乙烷(1.7g，10.7mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1g，57％)，为油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。[0381]第2步：中间体11的制备[0382][0383]在10℃氮气下，向(r)-(2-乙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.92mmol)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中加入6mhcl的二噁烷溶液(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后蒸发该反应混合物，得到中间体11(0.9g)，将其不经进一步纯化用于下一步。[0384]中间体12：(s)-2-乙氧基丙-1-胺盐酸盐[0385][0386]步骤1：(s)-(2-乙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0387][0388]使用(s)-(2-羟基丙基)氨基甲酸酯遵循中间体11的步骤1中描述的操作，得到为油状物的标题化合物(1g，57％)，将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。[0389]步骤2：中间体12的制备[0390][0391]按照中间体11的步骤2的操作，使用(s)-(2-乙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.92mmol)，得到中间体12(0.8g)，其用于下一步骤无需进一步纯化。[0392]实施例1：1,3-二甲基-5-[2-四氢吡喃-4-基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮的合成(化合物1)[0393][0394]操作a[0395]步骤1：制备6-溴-2-四氢吡喃-4-基-1-[2-三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑[0396][0397]在室温，向4-溴-n2-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯-1,2-二胺(中间体1,150mg，0.50mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入四氢吡喃-4-甲酰氯(78.2mg，0.527mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后加水淬灭。加入稀释于etoac(50ml)和饱和nahco3(10ml)中的混合物。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥并减压蒸发，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)[m h] 411.1,413.1。[0398]向在甲苯(10ml)中的上述化合物中加入ptsa(86.3mg，0.50mmol)并将反应混合物加热至120℃持续18小时。然后将混合物冷却至室温并减压蒸发。将残余物用etoac(50ml)稀释并加入饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥并减压蒸发。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(140mg，64％)。ms(esi)[m h] 393.1,395.0。[0399]步骤2：制备化合物1[0400][0401]将6-溴-2-四氢吡喃-4-基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(70mg，0.18mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中所述的程序制备，53mg，0.21mmol)和cs2co3(122mg，0.37mmol)在dme(2ml)和水(0.2ml)的混合物通过鼓泡n210分钟进行脱气。然后加入pd(pph3)4(21mg，0.018mmol)，通过用n2鼓泡10分钟使反应混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。用饱和nahco3(10ml)和etoac(30ml)稀释该混合物。分离各相，水相用etoac(2×15ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥并减压蒸发。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac/己烷的混合物作为洗脱液，然后通过制备型hplc纯化，提供化合物1(23mg，30％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.56(dd,j＝2.6,1.1hz,1h),7.41(d,j＝2.5hz,1h),7.34(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.29–7.28(m,1h),(4.54(t,j＝5.4hz,2h),4.35(t,j＝5.3hz,2h),4.17(dd,j＝11.7,2.6hz,2h),3.67(s,3h),3.60(td,j＝11.9,1.9hz,2h),3.21–3.00(m,1h),2.28(s,3h),2.38–2.16(m,2h),1.87(d,j＝11.4hz,2h).ms(esi)[m h] 436.2。[0402]操作b[0403]步骤1：制备n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺[0404][0405]在室温，将四氢-2h-吡喃-4-甲酸(6.4g，49.2mmol)在dcm(200ml)中的搅拌溶液中加入t3ptm(50％在etoac中)(23.0g，61.5mmol)，并将反应混合物搅拌20分钟。然后加入中间体8(14.0g，41.1mmol)和dipea(10.6g，82mmol)在dcm(20ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌8小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，产物用etoac(300ml×3)萃取。将合并的有机层用水(150ml)，盐水(150ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将所得产物与et2o一起研磨并在真空下干燥，得到标题化合物(13.0g，63％)，为固体。[m h] 454.35。[0406]步骤2：制备1,3-二甲基-5-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1h)-酮[0407][0408]将(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺(13.0g，28.7mmol)在乙酸(320ml)中的搅拌溶液在100℃加热14小时。完成后，将乙酸真空蒸发。向残余物中加入饱和nahco3溶液(500ml)以中和任何剩余的酸，并使用etoac(300ml)萃取混合物。将有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过使用4％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物，得到11.0g产物，将其进一步在甲苯中结晶，得到化合物1(6.6g，53％)，为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.56(dd,j＝2.6,1.1hz,1h),7.41(d,j＝2.5hz,1h),7.34(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.29–7.28(m,1h),(4.54(t,j＝5.4hz,2h),4.35(t,j＝5.3hz,2h),4.17(dd,j＝11.7,2.6hz,2h),3.67(s,3h),3.60(td,j＝11.9,1.9hz,2h),3.21–3.00(m,1h),2.28(s,3h),2.38–2.16(m,2h),1.87(d,j＝11.4hz,2h)。ms(esi)[m h] 436.2。[0409]实施例2：5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物2)[0410][0411]操作a[0412]步骤1：制备6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑[0413][0414]向4-溴-n2-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯-1,2-二胺(中间体1,150mg，0.50mmol)的meoh(4ml)溶液中快速加入环丙烷甲醛(35mg，0.502mmol)，然后缓慢加入乙酸(0.143ml，2.51mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。将溶液减压蒸发，然后用etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)稀释。分离各相，水相用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(88mg，45％)。ms(esi)[m h] 349.0,351.0。[0415]步骤2：制备化合物2[0416][0417]将6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(88mg，0.252mmol)，1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(如us20130053362中制备，63mg，0.252mmol)在dme(2ml)和水(0.1ml)中的溶液通过鼓泡n2脱气10分钟。然后向该混合物中加入cs2co3(172mg，0.529mmol)和pd(pph3)4(29mg，0.025mmol)，然后通过鼓泡n2脱气10分钟。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。用饱和nahco3(10ml)和etoac(10ml)稀释该混合物，并将水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用在己烷中的etoac的混合物作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物2(56mg，57％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.2hz,1h),7.55–7.48(m,1h),7.37(d,j＝2.5hz,1h),7.29–7.25(m,1h),7.25–7.23(m,1h),4.59(t,j＝5.5hz,2h),4.34(t,j＝5.5hz,2h),3.62(s,3h),2.23(s,3h),2.07–1.90(m,1h),1.33–1.22(m,2h),1.17–1.09(m,2h)。[m h] 392.2。[0418]操作b[0419][0420]将中间体8(14.0g，41.0mmol)和环丙烷甲醛(3.44g，49.0mmol)在乙酸(560ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。反应完成后，减压蒸发溶剂。向残余物中加入饱和的nahco3溶液(1l)以中和存在的任何酸，并使用etoac(150ml×3)萃取产物。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，用无水na2so4干燥并浓缩。通过使用3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物。将合并的级分减压浓缩，得到5.2g浅黄色固体，将其进一步在丙酮中结晶(分两批)，得到化合物2(总计4.68g，30％)，为白色固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.2hz,1h),7.55–7.48(m,1h),7.37(d,j＝2.5hz,1h),7.29–7.25(m,1h),7.25–7.23(m,1h),4.59(t,j＝5.5hz,2h),4.34(t,j＝5.5hz,2h),3.62(s,3h),2.23(s,3h),2.07–1.90(m,1h),1.33–1.22(m,2h),1.17–1.09(m,2h)。[m h] 392.2。[0421]实施例3：1,3-二甲基-5-[3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物3)[0422][0423]步骤1：6-溴-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑的制备[0424][0425]将4-溴-n2-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯-1,2-二胺(中间体1,150mg，0.502mmol)溶于原甲酸三乙酯(10ml)中，并将溶液搅拌5分钟。然后加入ptsa(10mg，0.05mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。然后将溶液用etoac(30ml)稀释并将有机相用饱和nahco3(5ml)洗涤。水层用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤，并减压下得到标题化合物，其不经任何进一步纯化即可用于下一步骤(100mg，65％)。ms(esi)[m h] 309.1，311.1。[0426]步骤2：制备化合物3[0427][0428]将6-溴-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(50mg，0.162mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中描述的操作制备，48mg，0.194mmol)在dme(2ml)和水(0.1ml)中的溶液通过鼓泡n210分钟进行脱气。然后加入cs2co3(111mg，0.340mmol)和pd(pph3)4(19mg，0.016mmol)，并通过用n2鼓泡10分钟使该混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。将该混合物用饱和nahco3(10ml)和etoac(30ml)稀释，水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用在己烷中的etoac的混合物作为洗脱液，然后使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物3(56mg，38％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.95(s,1h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.57–7.52(m,1h),7.41(d,j＝2.5hz,1h),7.38–7.37(m,1h),7.35(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),4.52(t,j＝5.2hz,2h),4.34(t,j＝5.2hz,2h),3.65(s,3h),2.25(s,3h)。ms(esi)[m h] 352.4。[0429]实施例4：5-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物4)[0430][0431]步骤1：制备1-[4-[6-溴-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙酮[0432][0433]在室温，向4-溴-n2-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯-1,2-二胺(中间体1,140mg，0.468mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入1-乙酰基哌啶-4-甲酰氯(93.1mg，0.491mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水淬灭。将混合物用etoac(50ml)稀释并加入饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步。ms(esi)[m h] 454.0。[0434]加入上述化合物的甲苯溶液(10ml)和ptsa(80mg，0.468mmol)并将该混合物加热至110℃达18小时。然后将混合物冷却并减压蒸发。将残余物用etoac(50ml)稀释并加入饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用在己烷中的etoac作为洗脱液，得到标题化合物(140mg，64％)。ms(esi)[m h] 434.0，436.0。[0435]步骤2：化合物4的制备[0436][0437]将1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中描述的操作制备，54.8mg，0.246mmol)、1-[4-[6-溴-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙酮(89mg，0.21mmol)、pd(pph3)4(23.7mg，0.02mmol)、cs2co3(140mg，0.43mmol)在dme(2ml)和水(0.2ml)的混合物中的混合物在85℃加热2小时。然后将混合物冷却并减压浓缩。向该残余物中加入etoac(30ml)，然后加入饱和nahco3(20ml)。分离各相，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压蒸发。该物质通过制备型hplc纯化，得到化合物4(20mg，21％)。1hnmr(500mhz,meod)δ7.85(dd,j＝11.1,1.5hz,2h),7.71(d,j＝1.4hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.45(dd,j＝8.4,1.5hz,1h),4.75(t,j＝4.9hz,2h),4.69(d,j＝13.3hz,1h),4.45(t,j＝4.9hz,2h),4.10(d,j＝13.5hz,1h),3.66(s,3h),3.46–3.31(m,2h),2.80(td,j＝13.0,2.4hz,1h),2.21(s,3h),2.16(s,3h),2.07–2.00(m,3h),2.00–1.93(m,1h)。ms(esi)[m h] 477.3。[0438]实施例5：1,3-二甲基-5-[2-甲基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物5)[0439][0440]步骤1：制备6-溴-2-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑[0441][0442]向中间体1(67mg，0.224mmol)在原乙酸三甲酯(1.25ml)中的溶液中加入6nhcl(37μl，0.224mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用dcm(40ml)稀释并用饱和nahco3(10ml)洗涤。将水层用dcm(2×20ml)萃取，合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(44mg，55％)。ms(esi)[m h] 323.0，325.0。[0443]步骤2：化合物5的制备[0444][0445]将6-溴-2-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(44mg，0.136mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中描述的操作制备，41mg，0.163mmol)在dme(2ml)和水(0.1ml)中的溶液通过鼓泡n2脱气10分钟。然后加入cs2co3(93mg，0.286mmol)和pd(pph3)4(16mg，0.014mmol)，通过用n2鼓泡10分钟使混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。将混合物用饱和nahco3(10ml)和etoac(30ml)稀释，水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，然后使用meoh在dcm中的溶液作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物5(7.8mg，16％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.3hz,1h),7.56–7.50(m,1h),7.39(d,j＝2.6hz,1h),7.29(ddd,j＝8.3,1.6,0.8hz,1h),7.24(d,j＝1.2hz,1h),4.46(t,j＝5.3hz,2h),4.31(t,j＝5.3hz,2h),3.64(s,3h),2.65(s,3h),2.25(d,j＝0.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 366.2。[0446]实施例6：5-[2-环丁基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(化合物6)[0447][0448]步骤1：6-溴-2-环丁基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑的制备[0449][0450]向中间体1(86mg，0.288mmol)在dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(0.1ml，0.575mmol)、环丁烷甲酸(0.04ml，0.374mmol)和hatu(0.109g，0.288mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将溶液减压浓缩并向残余物中加入etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)[m h] 383.1，383.3。[0451]加入上述在甲苯中的残余物(6ml)、ptsa(49mg，0.288)，并将混合物加热至100℃达18小时。将该混合物冷却，然后减压浓缩。向残余物中加入etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相并将水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，将其不经任何进一步纯化用于下一步。ms(esi)[m h] 363.0，365.0。[0452]步骤2：制备化合物6[0453][0454]向6-溴-2-环丁基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(50mg，0.162mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(通过us20130053362中描述的操作制备，48mg，0.194mmol)在dme(2ml)和水(0.1ml)中的溶液通过用n2鼓泡10分钟而脱气。然后加入cs2co3(111mg，0.340mmol)和pd(pph3)4(19mg，0.016mmol)，并通过用n2鼓泡10分钟以上使混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。向混合物中加入饱和nahco3水溶液(10ml)和etoac(30ml)，并将水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物，然后meoh在dcm中的溶液作为洗脱液。用制备型hplc进一步纯化混合物，得到化合物6(56mg，38％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.82–7.78(m,1h),7.60–7.51(m,1h),7.40(d,j＝2.3hz,1h),7.31(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.27–7.22(m,1h),4.40(t,j＝5.5hz,2h),4.26(t,j＝5.5hz,2h),3.81–3.70(m,1h),3.65(s,3h),2.74–2.52(m,2h),2.52–2.34(m,2h),2.24(s,3h),2.22–1.94(m,2h)。ms(esi)[m h] 406.1。[0455]实施例7：5-[2-环丙基-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(化合物7)[0456][0457]向中间体2(80mg，0.278mmol)在meoh(4ml)中的溶液中加入环丙烷甲醛(0.021ml，0.278mmol)，然后滴加乙酸(0.08ml，1.39mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时。将溶液减压浓缩，然后加入etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压蒸发。通过二氧化硅上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化物质，然后通过制备型hplc纯化，得到化合物7(13mg，14％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.65(dd,j＝8.3,0.4hz,1h),7.55(dd,j＝2.6,1.2hz,1h),7.39(d,j＝2.2hz,1h),7.28(d,j＝1.2hz,1h),7.24(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),4.45(t,j＝5.7hz,2h),3.86–3.68(m,2h),3.64(s,3h),3.32(s,3h),2.25(d,j＝0.8hz,3h),2.17–1.99(m,1h),1.31–1.16(m,2h),1.18–1.00(m,2h)。ms(esi)[m h] 338.2。[0458]实施例8：5-[3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物8)[0459][0460]向中间体2(49mg，0.171mmol)的原乙酸三甲酯(1ml)溶液中加入6nhcl(0.028ml，0.171mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入dcm(40ml)，并将有机层用饱和nahco3(10ml)洗涤。将水层用dcm(2×20ml)反萃取，将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。该物质通过制备型hplc纯化，得到化合物8(24mg，41％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝8.5hz,1h),7.55(d,j＝1.3hz,1h),7.41(d,j＝2.4hz,1h),7.34–7.27(m,2h),4.33(t,j＝5.2hz,2h),3.72(t,j＝5.3hz,2h),3.66(s,3h),3.29(s,3h),2.65(d,j＝23.0hz,3h),2.25(s,3h)。ms(esi)[m h] 312.2。[0461]实施例9：5-[3-(2-甲氧基乙基)-2-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物9)[0462][0463]向中间体2(56mg，0.195mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入四氢吡喃-4-甲酰氯(30mg，0.21mmol)并将所得混合物在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入水，接着加入etoac(50ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥na2so4，过滤并减压浓缩，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)[m h] 400.2。[0464]向上述化合物的甲苯溶液(5ml)中加入ptsa(33mg，0.195mmol)，并将混合物加热至110℃达18小时。将该溶液冷却至室温，然后减压浓缩。向残余物中加入etoac(50ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。该物质通过硅胶快速色谱纯化，使用etoac的己烷溶液，然后用meoh的etoac溶液作为洗脱液。该物质再次通过制备型hplc纯化，得到化合物9(17mg，20％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.82-7.76(m，1h)，7.56(dd，j＝2.5,1.1hz，1h)，7.40(d，j＝2.3hz，1h)，7.29(dd，j＝6.7，1.8hz，2h)，4.38(t，j＝5.3hz，2h)，4.13(dd，j＝11.5，3.1hz，2h)，3.72(t，j＝5.3hz，2h)，3.65(s，3h)，3.57(td，j＝12.0，1.7hz，2h)，3.28(s，3h)，3.26-3.18(m，1h)，2.25(m，3h)，2.23-2.15(m，2h)，1.90-1.81(m，2h)。ms(esi)[m h] 382.2。[0465]实施例10：5-[3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(化合物10)[0466][0467]在室温下，向中间体3(50mg，0.166mmol)在dcm(1.5ml)中的溶液中加入四氢吡喃-4-甲酰氯(22μl，0.174mmol)并且将反应混合物搅拌2小时。向该混合物中加入etoac(50ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)[m h] 414.2。[0468]向上述化合物在甲苯(2ml)中的溶液中加入ptsa(29mg，0.166mmol)并将所得混合物加热至110℃持续20小时。然后将混合物冷却并减压浓缩。向残余物中加入etoac(50ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液的硅胶快速色谱纯化物质，然后通过制备型hplc纯化，得到化合物10(6.9mg，11％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.3hz,1h),7.51(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.42(d,j＝1.2hz,1h),7.36(d,j＝2.3hz,1h),7.25(d,j＝1.7hz,1h),4.78–4.68(m,1h),4.17–4.09(m,2h),3.91(dd,j＝9.7,8.1hz,1h),3.78(dd,j＝9.8,5.2hz,1h),3.65(s,3h),3.63–3.55(m,2h),3.27(s,3h),3.20–3.09(m,1h),2.26(s,3h),2.24–2.11(m,2h),1.98(dd,j＝13.5,1.5hz,1h),1.84(ddd,j＝13.5,3.6,2.0hz,1h),1.70(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 396.2。[0469]实施例11：5-[3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-甲基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物11)[0470][0471]将中间体3(50mg，0.166mmol)溶于原乙酸三甲酯(2ml)中并将混合物搅拌5分钟。然后加入p-tsa(3.2mg，0.017mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入etoac(30ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化物质，然后通过制备型hplc纯化，得到化合物11(8mg，15％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.3hz,1h),7.52(s,1h),7.39(s,1h),7.36(d,j＝2.3hz,1h),7.23(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),4.68(dd,j＝12.7,7.4hz,1h),3.87(dd,j＝9.7,8.1hz,1h),3.74(dd,j＝9.8,5.1hz,1h),3.64(s,3h),3.28(s,3h),2.64(s,3h),2.25(s,3h),1.68(d,j＝7.2hz,3h)。ms(esi)[m h] 326.1。[0472]实施例12：5-[3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(化合物12)[0473][0474]将中间体3(50mg，0.17mmol)溶于原甲酸三乙酯(2ml)中并将混合物搅拌5分钟。然后加入p-tsa(3.2mg，0.017mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。向该混合物中加入etoac(30ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用在己烷中的etoac混合物作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物12(33mg，64％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),7.80(d,j＝8.3hz,1h),7.54(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.40(d,j＝2.1hz,2h),7.29(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),4.72–4.62(m,1h),3.71(ddd,j＝14.4,9.8,5.2hz,2h),3.63(s,3h),3.32(s,3h),2.23(s,3h),1.66(d,j＝7.0hz,3h)。ms(esi)[m h] 312.2。[0475]实施例13：5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(化合物13)[0476][0477]将6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(实施例2步骤1；50mg，0.143mmol)和中间体4(43mg，0.143mmol)在dme(2ml)和水(0.1ml)中的溶液通过鼓泡10分钟进行脱气。然后加入cs2co3(98mg，0.30mmol)和pd(pph3)4(16mg，0.014mmol)并将混合物脱气10分钟以上。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。向混合物中加入饱和的nahco3(10ml)和etoac(10ml)，并将水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物13(9mg，14％)。1hnmr(500mhz,meod)δ8.33–8.24(m,2h),7.71(d,j＝1.3hz,1h),7.60(dt,j＝6.8,3.4hz,1h),7.44(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),4.79(t,j＝5.0hz,2h),4.48(t,j＝5.0hz,2h),3.71(s,3h),2.31–2.09(m,1h),1.23–1.12(m,4h)。ms(esi)[m h] 446.2。[0478]实施例14：5-(2-环丙基-3-丙基苯并咪唑-5-基)-3-乙基-1-甲基吡啶-2-酮(化合物14)[0479][0480]向6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(实施例2步骤1,50mg，0.143mmol)的二噁烷(1.2ml)溶液中加入cs2co3(116.6mg，0.36mmol)、中间体5(53.5mg，0.215mmol)、pd(pph3)4(16.6mg，0.014mmol)和水(0.1ml)。通过鼓泡n2使反应混合物脱气，然后将所得混合物加热至80℃达18小时。将混合物冷却至室温，然后减压浓缩。向残余物中加入etoac(20ml)，并将有机层用水(5ml)洗涤。有机相用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物14(8.5mg，15％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝8.3hz,1h),7.50(d,j＝2.4hz,1h),7.38(d,j＝2.5hz,1h),7.28(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),7.25(m,1h),4.60(t,j＝5.5hz,2h),4.36(t,j＝5.5hz,2h),3.65(s,3h),2.66(q,j＝7.4hz,2h),2.00(dd,j＝9.0,4.1hz,1h),1.27(dt,j＝14.9,6.1hz,5h),1.19–1.10(m,2h)。ms(esi)[m h] 406.2。[0481]实施例15：5-[2-环丙基-3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物15)[0482][0483]将中间体3(63mg，0.21mmol)溶于meoh(2ml)中并快速加入环丙烷甲醛(16μl，0.21mmol)。然后滴加乙酸(60μl，1.05mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该溶液减压浓缩并将该物质通过硅胶快速色谱纯化，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，然后通过制备型hplc纯化，提供化合物15(21mg，29％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68–7.64(m,1h),7.52(dd,j＝2.5,1.2hz,1h),7.39(d,j＝1.2hz,1h),7.36(d,j＝2.3hz,1h),7.21(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),5.07–4.97(m,1h),3.92(dd,j＝9.8,7.7hz,1h),3.80(dd,j＝9.8,5.5hz,1h),3.64(s,3h),3.31(s,3h),2.25(s,3h),2.08–2.01(m,1h),1.70(d,j＝7.2hz,3h),1.32–1.26(m,1h),1.17–1.12(m,1h),1.12–1.06(m,2h)。ms(esi)[m h] 352.2。[0484]实施例16：5-[2-环丙基-3-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物17)[0485][0486]将中间体7(100mg，0.332mmol)溶于meoh(3ml)中并快速加入环丙烷甲醛(25μl，0.332mmol)。然后滴加乙酸(95μl，1.66mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。减压浓缩混合物，然后通过硅胶快速色谱纯化，使用etoac/己烷的混合物作为洗脱液，然后通过制备型hplc纯化，得到化合物17(33mg，29％)，为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝8.2hz,1h),7.51(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.38(d,j＝1.2hz,1h),7.35(d,j＝2.4hz,1h),7.20(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),5.05–4.96(m,1h),3.91(dd,j＝9.8,7.7hz,1h),3.79(dd,j＝9.8,5.5hz,1h),3.62(s,3h),3.30(s,3h),2.23(s,3h),2.07–2.00(m,1h),1.69(d,j＝7.2hz,3h),1.31–1.25(m,1h),1.16–1.10(m,1h),1.10–1.05(m,2h)。ms(esi)[m h] 352.2。[0487]实施例17：5-[3-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物18)[0488][0489]将中间体7(100mg，0.33mmol)溶于dcm(3ml)中，并在室温加入四氢吡喃-4-甲酰氯(52mg，0.348mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后加水淬灭。加入用dcm(50ml)和饱和nahco3(10ml)稀释的混合物。分离各相并将水相用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步骤。[0490]加入上述酰胺的甲苯溶液(3ml)和ptsa(57mg，0.332mmol)并将混合物加热至110℃。20小时后，仍观察到未环化的产物，并加入更多的pptsa(57mg，0.332mmol)，并将混合物加热至120℃持续4小时。然后将混合物冷却并减压浓缩。将残余物用etoac(50ml)稀释并加入饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到为固体的化合物18(6.9mg，11％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(dd,j＝8.3,0.4hz,1h),7.51(dd,j＝2.5,1.2hz,1h),7.42(d,j＝1.2hz,1h),7.36(d,j＝2.3hz,1h),7.26–7.24(m,1h),4.78–4.68(m,1h),4.17–4.08(m,2h),3.91(dd,j＝9.7,8.1hz,1h),3.78(dd,j＝9.8,5.2hz,1h),3.65(s,3h),3.62–3.55(m,2h),3.26(s,3h),3.18–3.09(m,1h),2.25(s,3h),2.24–2.10(m,2h),2.01–1.95(m,1h),1.88–1.81(m,1h),1.70(d,j＝7.2hz,3h)。ms(esi)[m h] 396.2。[0491]实施例18：3-环丙基-5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1-甲基吡啶-2-酮(化合物19)[0492][0493]向6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(实施例2步骤1；50mg，0.143mmol)的dme(2ml)溶液中加入3-环丙基-1-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(如wo2015058160中制备，59mg，0.215mmol)、cs2co3(116mg，0.358mmol)、水(0.2毫升)和pd(pph3)4(16mg，0.014mmol)，通过鼓泡5分钟使反应混合物脱气，然后加热至90℃持续18小时。将反应混合物冷却至室温，用etoac(10ml)和水(10ml)稀释。分离有机相，然后用另外的水(2×10ml)洗涤。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液纯化所述材料，随后用制备型hplc纯化，得到为固体的化合物19(22.7mg，38％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(dd,j＝8.3,0.5hz,1h),7.32(d,j＝2.5hz,1h),7.23(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.21(d,j＝1.1hz,1h),7.16(d,j＝2.2hz,1h),4.58(t,j＝5.5hz,2h),4.34(t,j＝5.5hz,2h),3.64(s,3h),2.26–2.14(m,1h),1.98(ddd,j＝8.3,4.7,3.3hz,1h),1.29–1.23(m,2h),1.14(ddd,j＝11.0,6.8,4.2hz,2h),0.98(ddd,j＝8.5,6.3,4.4hz,2h),0.72–0.63(m,2h)。ms(esi)[m h] 418.2。[0494]实施例19：5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2-酮(化合物20)[0495][0496]步骤1：制备n-甲基-n-[1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯[0497][0498]在氮气下，将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(380mg，1.49mmol)、pdcl2(dppf)(51mg，0.062mmol)和koac(306mg，3.12mmol)添加至n-(5-溴-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯(使用wo2015058160中描述的操作制备，396mg，1.25mmol)的二噁烷(3ml)溶液中。通过用n2鼓泡5分钟使所述混合物脱气，然后将该反应混合物在密封管中加热至90℃达18小时。将混合物冷却至室温，并用etoac(10ml)和水(10ml)稀释。将有机相分离并经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(125mg，28％)，为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝1.9hz,1h),7.53(s,1h),3.56(s,3h),3.10(s,3h),1.33–1.16(m,21h)。[0499]步骤2：制备n-[5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯[0500][0501]向6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(实施例2，步骤1,50mg，0.143mmol)的dme(2ml)溶液中加入n-甲基-n-[1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.215mmol)、cs2co3(116mg，0.358mmol)和pd(pph3)4(17mg，0.014mmol)，通过用n2鼓泡5分钟使反应混合物脱气，然后将反应混合物在密封管中在90℃下加热18h。将混合物冷却至室温，用etoac(10ml)和水(10ml)稀释。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac/己烷的混合物作为洗脱液，得到标题化合物(65mg，89％)，其为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.64–7.55(m,2h),7.38(d,j＝2.5hz,1h),7.19(dt,j＝9.9,4.0hz,2h),4.53(t,j＝5.4hz,2h),4.28(t,j＝5.4hz,2h),3.57(s,3h),3.12(s,3h),1.96–1.85(m,1h),1.25–1.12(m,11h),1.12–1.01(m,2h)。ms(esi)[m h] 507.2。[0502]步骤3：化合物20的制备[0503][0504]向n-[5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(67mg，0.132mmol)的dcm(5ml)溶液中加入tfa(0.10ml，1.32mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和nahco3(5ml)淬灭并加入固体nahco3直至泡腾结束。有机相用etoac(10ml)和水(10ml)稀释。分离各相，收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液纯化物质，然后通过制备型hplc纯化，得到为固体的化合物20(10.7mg，20％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68(dd,j＝8.3,0.5hz,1h),7.33(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.30(d,j＝1.1hz,1h),6.83(d,j＝2.2hz,1h),6.43(d,j＝2.1hz,1h),5.11(d,j＝5.4hz,1h),4.60(t,j＝5.5hz,2h),4.36(t,j＝5.6hz,2h),3.65(s,3h),2.91(d,j＝5.3hz,3h),1.99(dd,j＝9.0,4.1hz,1h),1.32–1.21(m,2h),1.19–1.09(m,2h)。ms(esi)[m h] 407.22。[0505]实施例20：5-[3-(2-甲氧基丙基)-2-甲基苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物21a和21b)[0506][0507]向中间体6(100mg，0.332mmol)的原乙酸三甲酯(3ml)溶液中加入6nhcl水溶液(0.055ml，0.332mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用dcm(40ml)稀释并用饱和nahco3(10ml)洗涤。将水层用dcm(2×20ml)萃取并将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液，接着通过sfc纯化(ad10×250mm，5μm等度15％meoh 0.1％nh4oh，10ml/min，100bar，35℃)，得到为固体的化合物21a(11.1mg)和化合物21b(4.3mg)。[0508]化合物21a：保留时间＝11.75分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.48(dd,j＝2.4,1.1hz,1h),7.32(d,j＝2.4hz,1h),7.18(dd,j＝10.7,2.6hz,2h),4.04(qd,j＝14.9,6.1hz,2h),3.64(ddd,j＝8.0,6.2,4.1hz,1h),3.58(s,3h),3.12(s,3h),2.56(d,j＝14.4hz,3h),2.18(s,3h),1.19(t,j＝7.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 326.2。[0509]化合物21b：保留时间＝13.12分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.48(dd,j＝2.4,1.1hz,1h),7.32(d,j＝2.4hz,1h),7.18(dd,j＝10.7,2.6hz,2h),4.04(qd,j＝14.9,6.1hz,2h),3.64(ddd,j＝8.0,6.2,4.1hz,1h),3.58(s,3h),3.12(s,3h),2.56(d,j＝14.4hz,3h),2.18(s,3h),1.19(t,j＝7.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 326.2。[0510]实施例21：5-[3-(2-甲氧基丙基)苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物22a和22b)[0511][0512]将中间体6(154.0mg，0.511mmol)在甲酸(1ml)中的溶液在40℃下加热1小时。将该混合物冷却至室温并倒入饱和nahco3(10ml)中，并且加入另外的固体nahco3直至ph达到7。将水层用dcm(3×10ml)萃取并将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液，接着通过sfc纯化(1a10×250mm，5μm等度30％etoh 0.1％nh4oh，10ml/min，100bar35℃)，得到为固体的化合物22a(24.8mg；24％)和化合物22b(31.2mg；30％)。[0513]化合物22a：保留时间＝12.65分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.49(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.33(dd,j＝15.2,1.8hz,2h),7.24(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),4.11(qd,j＝14.7,5.6hz,2h),3.69–3.61(m,1h),3.59(d,j＝15.1hz,3h),3.19(s,3h),2.18(s,3h),1.16(d,j＝6.2hz,3h).ms(esi)[m h] 312.2。[0514]化合物22b：保留时间＝16.75分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.49(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.33(dd,j＝15.2,1.8hz,2h),7.24(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),4.11(qd,j＝14.7,5.6hz,2h),3.69–3.61(m,1h),3.59(d,j＝15.1hz,3h),1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物27)[0524][0525]步骤1：制备n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷甲酰胺[0526][0527]向中间体8(57.3mg，0.168mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入3,3-二氟环丁烷甲酰氯(25.9mg，0.168mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。用水稀释混合物并加入etoac(10ml)。将有机层分离并用饱和nahco3(10ml)洗涤然后用盐水(20ml)洗涤。将有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。[0528]步骤2：化合物27的制备[0529][0530]向n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷甲酰胺(直接来自前面的步骤)在甲苯(5ml)中的溶液中加入ptsa(31.9mg，0.168mmol)，并将反应混合物加热回流18小时。将混合物冷却至室温，用etoac(10ml)稀释，并用饱和nahco3(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液纯化所述材料，然后通过制备型hplc纯化，得到为固体的化合物27(10.6mg，14％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(d,j＝8.4hz,1h),7.47(d,j＝1.3hz,1h),7.33(d,j＝2.2hz,1h),7.27(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.22–7.17(m,1h),4.38(t,j＝5.1hz,2h),4.23(t,j＝5.1hz,2h),3.59(d,j＝7.9hz,3h),3.48(td,j＝8.6,2.1hz,1h),3.17(m,2h),3.04–2.92(m,2h),2.19(d,j＝7.6hz,3h)。ms(esi)[m h] 442.3。[0531]实施例25：1,3-二甲基-5-[2-(3-甲氧基环丁基)-3-(2-(三氟甲氧基)乙基)苯并咪唑-5-基)]吡啶-2-酮(化合物28a和28b)[0532][0533]步骤1：制备n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺[0534][0535]向3-甲氧基环丁烷-1-甲酸(0.148g，1.1432mmol)在dcm(4ml)中的搅拌溶液中加入hatu(0.501g，1.3191mmol)。使反应在室温下搅拌10分钟，然后加入中间体8(0.3g，0.8794mmol)和dipea(0.3ml，1.7580mmol)的dcm(1ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(25ml)稀释并将产物用dcm(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。所得产物经硅胶柱层析纯化，使用3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液。将级分合并并浓缩，得到标题化合物(0.04g，93％)。[m h] 454.35。[0536]步骤2：制备化合物28a和28b[0537][0538]将n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1,2-二胺(0.4g，0.8826mmol)在乙酸(5ml)中的溶液在110℃下搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物溶于dcm(20ml)中。用饱和nahco3(20ml)和盐水(10ml)洗涤该混合物，用无水na2so4干燥并减压浓缩。使用含有0.3％dea作为调节剂的15-65％ipa:meoh(1:1v/v)的己烷溶液通过制备性hplc纯化所得产物，得到化合物28a(反式)(0.07g)和化合物28b(顺式)(0.210克)，73％。通过nmr分析(包括选择性照射)实现顺式/反式评估。[0539]化合物28a(反式)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.56(d,j＝1.2hz,1h),7.42(d,j＝2.4hz,1h),7.34(dd,j＝1.2和8.4hz,1h),7.24(s,1h),4.70-4.34(m,2h),4.33-4.27(m,3h),3.81-3.76(m,1h),3.67(s,3h),3.34(s,3h),2.86-2.79(m,2h),2.57-2.50(m,2h),2.27(s,3h)。[m h] 436.36。[0540]化合物28b(顺式)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.56(t,j＝1.2hz,1h),7.41(d,j＝2.4hz,1h),7.31(dd,j＝1.6hz和8.4hz,1h),7.26(d,j＝1.2hz,1h),4.43-4.42(m,2h),4.30-4.28(t,j＝5.6hz,2h),4.05-4.00(m,1h),3.66(s,3h),3.32(s,3h),3.26-3.21(m,1h),2.84-2.78(m,2h),2.60-2.53(m,2h),2.27(s,3h)。[m h] 436.36。[0541]实施例26：1,3-二甲基-5-[2-四氢呋喃-3-基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物29a和29b)[0542][0543]将四氢呋喃-3-甲醛(26mg，0.258mmol)快速加入到中间体8(88mg，0.258mmol)在meoh(2ml)中的溶液中。然后滴加乙酸(0.074ml，1.29mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物减压浓缩并用etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)稀释。分离各相并将水层用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到为外消旋形式的化合物29(90mg)。然后通过反相hplc纯化所述产物，然后通过sfc纯化(ic10×250mm，5μm等度45％ipa 0.1％nh4oh，10ml/分钟100bar)，提供化合物29a(1.24mg)和化合物29b(1.24mg)。[0544]化合物29a：保留时间＝14.56分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.8hz,1h),7.56–7.51(m,1h),7.39(d,j＝2.4hz,1h),7.32(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),7.27–7.25(m,1h),4.56–4.48(m,2h),4.32(t,j＝5.3hz,2h),4.27(t,j＝8.1hz,1h),4.19–4.13(m,1h),4.12–4.07(m,1h),4.04(dd,j＝14.8,8.0hz,1h),3.69–3.61(m,1h),3.65(s,3h),2.63–2.35(m,2h),2.25(s,3h)。ms(esi)[m h] 422.2。[0545]化合物29b：保留时间＝17.09分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.3hz,1h),7.54(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.39(d,j＝2.4hz,1h),7.32(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),7.27–7.25(m,1h),4.56–4.49(m,2h),4.32(t,j＝5.3hz,2h),4.27(t,j＝8.1hz,1h),4.20–4.13(m,1h),4.08(t,j＝16.7,8.4hz,1h),4.04(dd,j＝15.4,7.3hz,1h),3.70–3.60(m,1h),3.65(s,3h),2.55–2.35(m,2h),2.25(s,3h)。ms(esi)[m h] 422.2。[0546]实施例27：1,3-二甲基-5-[2-四氢呋喃-2-基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物30a和30b)[0547]操作a[0548][0549]将中间体8(98mg，0.287mmol)溶于meoh(2ml)中并迅速加入四氢呋喃-2-甲醛(29mg，0.287mmol)。然后滴加乙酸(82μl，1.44mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物减压浓缩，然后用etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)稀释。分离各相并将水相用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，然后使用etoac/meoh作为洗脱液，得到标题化合物。然后通过制备型hplc纯化所述物质，然后通过半制备型sfc(条件：id10×250mm，5μm等度30％ipa 0.1％nh4oh，10ml/min100bar)分离化合物30的异构体，提供为固体的化合物30a(2.41mg)和为固体的化合物30b(1.95mg)。[0550]化合物30a：保留时间＝8.00；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.3hz,1h),7.55(s,1h),7.38(d,j＝13.6hz,2h),7.31(d,j＝8.3hz,1h),5.20(t,j＝6.7hz,1h),4.80–4.62(m,1h),4.62–4.45(m,1h),4.39(t,j＝5.4hz,2h),4.04–3.79(m,2h),3.65(s,3h),2.96–2.81(m,1h),2.51–2.32(m,1h),2.25(s,3h),2.23–2.13(m,1h),2.13–2.03(m,1h)。ms(esi)[m h] 422.2。[0551]化合物30b：保留时间＝10.56；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.3hz,1h),7.58–7.52(m,1h),7.38(dd,j＝12.4,1.7hz,2h),7.31(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),5.20(dd,j＝7.2,6.3hz,1h),4.77–4.66(m,1h),4.62–4.52(m,1h),4.39(dd,j＝6.3,4.8hz,2h),3.99–3.86(m,2h),3.65(s,3h),2.95–2.84(m,1h),2.46–2.35(m,1h),2.25(s,3h),2.23–2.13(m,1h),2.14–2.00(m,1h)。ms(esi)[m h] 422.2。[0552]方法b：制备化合物30a[0553][0554]步骤1：制备(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺[0555][0556]将dipea(0.454g，3.52mmol)加入到(r)-四氢呋喃-2-甲酸(0.153g，1.32mmol)和hatu(0.669g，1.76mmol)在dcm(6ml)中的搅拌溶液中，然后加入中间体8(0.3g，0.88mmol)，并将该反应在室温下搅拌5小时。完成后，将反应混合物倒入水(30ml)中并用etoac(20ml×3)萃取。合并的etoac层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。通过使用3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(0.31g，77％)，为固体。[m h] 440.30。[0557]步骤2：制备化合物30a[0558][0559]将(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺(0.31g，0.71mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌，然后在100℃加热14h。完成后，减压蒸发溶剂并加入etoac(50ml)。将所得有机层用饱和nahco3(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用4％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物，得到化合物30a(0.178g，59％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.99(d,j＝2.4hz,1h),7.81(d,j＝1.2hz,1h),7.79(d,j＝1.2hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.42(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),5.26(t,j＝7.2hz,1h),4.82-4.75(m,2h),4.51-4.48(m,2h),3.88-3.78(m,2h),3.54(s,3h),2.74-2.66(m,1h),2.26-2.19(m,1h),2.11(s,3h),2.09-2.01(m,1h),1.99-1.94(m,1h)。[m h] 422.20。[0560]步骤c：制备化合物30b[0561][0562]步骤1：(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺[0563][0564]遵循上述操作b的步骤1，除了使用(s)-四氢呋喃-2-甲酸。纯化得到为固体的标题化合物(0.32g，78％)。[m h] 440。[0565]步骤2：制备化合物30b[0566][0567]遵循上述操作b的步骤2，除了使用(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺(0.32g，0.73mmol)。纯化得到化合物30b(0.178g，58％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.99(d,j＝2.4hz,1h),7.81(s,1h),7.79(s,1h),7.65(d,j＝8.8hz,1h),7.42(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),5.27(t,j＝13.2hz,1h),4.78-4.67(m,2h),4.51(d,j＝4.4hz,2h),3.86-3.78(m,2h),3.54(s,3h),2.72-2.67(m,1h),2.26-2.22(m,1h),2.11(s,3h),2.09-2.05(m,1h),2.01-1.97(m,1h)。[m h] 422.40。[0568]实施例28：1,3-二甲基-5-(2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1h-苯并[d]嘧啶-6-基)吡啶-2(1h)-酮(化合物31)[0569][0570]步骤1：制备n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-4-甲基四氢-2h吡喃-4-甲酰胺[0571][0572]将hatu(1.11g，2.92mmol)加入到4-甲基四氢-2h-吡喃-4-甲酸(0.31g，2.19mmol)在dcm(5ml)中的在室温搅拌的溶液中，并将该反应混合物搅拌20分钟。加入中间体8(0.5g，1.46mmol)和dipea(0.56g，4.39mmol)在dcm(5ml)中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后减压蒸发溶剂，产物用dcm(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干。将所得产物与et2o一起研磨并在真空下干燥，得到标题化合物(0.35g，51％)。m 2469.49。[0573]步骤2：化合物31的制备[0574][0575]将n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-4-甲基四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺(0.35g，0.74mmol)在乙酸(2ml)中的搅拌溶液在100℃微波照射下加热3小时。反应完成后，减压蒸发乙酸。将所得残余物用饱和nahco3(50ml)中和并使用etoac(100ml)萃取。将有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。粗产物通过使用1.5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将级分合并并浓缩至干，得到半纯化产物，将其用35％mecn的水溶液进行制备型hplc纯化，得到化合物31(0.04g，12％)，为固体。1hnmr(400mhz,meoh)δppm7.90(s,1h),7.87(s,1h),7.73(s,1h),7.71(s,1h),7.48(dd,j＝1.6和1.2hz,1h),4.87(t,j＝11.2hz,2h),4.54(t,j＝10.8hz,2h),3.89-3.84(m,2h),3.77-3.72(m,2h),3.70(s,3h),2.54-2.50(m,2h),2.24(s,3h),1.96-1.89(m,2h),1.55(s,3h)。[m h] 450.47。[0576]实施例29：1,3-二甲基-5-[2-四氢吡喃-4-基-3-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物34)[0577][0578]步骤1：制备n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(3,3,3-三氟丙-1-基氨基)苯基)四氢吡喃-4-甲酰胺[0579][0580]向中间体10(244mg，0.75mmol)的dcm(5ml)溶液中加入四氢吡喃-4-甲酰氯(111mg，0.75mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释，然后加入etoac(5ml)。将有机层分离并用饱和nahco3(2×10ml)洗涤然后用盐水(20ml)洗涤。将有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到酰胺化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。[0581]步骤2：化合物34的制备[0582][0583]向n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(3,3,3-三氟丙-1-基氨基)苯基)四氢吡喃-2-甲酰胺(直接来自前面的步骤)的甲苯(5ml)溶液中加入ptsa(143mg，0.75mmol)，并将反应混合物加热回流18小时。然后将混合物冷却至室温，用etoac(5ml)稀释并用饱和nahco3(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，随后与et2o一起研磨，得到为固体的化合物34(167mg，53％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝8.3hz,1h),7.56(d,j＝1.3hz,1h),7.42(d,j＝2.5hz,1h),7.34(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.29–7.23(m,1h),4.52–4.42(m,2h),4.22–4.14(m,2h),3.68(s,3h),3.62(dd,j＝11.8,10.2hz,2h),3.14–3.02(m,1h),2.69(dd,j＝16.6,8.9hz,2h),2.33–2.20(m,5h),1.88(d,j＝13.3hz,2h)。ms(esi)[m h] 420.2。[0584]实施例30：5-[3-(2-甲氧基丙基)-2-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物35a和35b)[0585][0586]将中间体6(120mg，0.39mmol)溶于dcm(5ml)中并加入四氢吡喃-4-甲酰氯(50mg，0.39mmol)，将反应混合物搅拌1小时。通过加入水和etoac(10ml)稀释该混合物。将有机相分离并用饱和nahco3(10ml)然后用盐水(20ml)洗涤。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到酰胺，将其用于下一步并进一步纯化。[0587]向上述酰胺在甲苯(5ml)中的溶液中加入ptsa(75mg，0.39mmol)并将混合物加热回流18小时。将混合物冷却至室温，用etoac(10ml)稀释，然后用饱和nahco3(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液纯化所述材料，接着通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。使用半制备型sfc(ic10×250mm，5μm等度55％meoh 0.1％nh4oh，10ml/min100bar)分离化合物35的异构体以提供化合物35a(22.5mg，14％)和化合物35b14.9mg，10％)，其为固体。[0588]化合物35a：保留时间＝15.23，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(dd,j＝8.2,0.6hz,1h),7.54(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.39(d,j＝2.4hz,1h),7.28(dd,j＝8.2,1.7hz,2h),4.22–4.06(m,4h),3.71(ddd,j＝8.3,6.2,3.7hz,1h),3.65(s,3h),3.58(tdd,j＝11.8,6.1,2.1hz,2h),3.24(tt,j＝11.6,3.7hz,1h),3.16(s,3h),2.35–2.22(m,4h),2.15(ddd,j＝25.2,12.1,4.3hz,1h),1.85(dd,j＝44.7,13.4hz,2h),1.28(t,j＝10.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 396.2。[0589]化合物35b：保留时间＝17.47，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.75(dd,j＝8.2,0.6hz,1h),7.53(dd,j＝2.5,1.2hz,1h),7.38(d,j＝2.3hz,1h),7.30–7.23(m,2h),4.22–4.05(m,4h),3.69(ddd,j＝8.3,6.2,3.8hz,1h),3.64(s,3h),3.63–3.52(m,2h),3.29–3.18(m,1h),3.15(s,3h),2.30–2.22(m,4h),2.20–2.09(m,1h),1.84(dd,j＝45.4,14.2hz,2h),1.28(d,j＝6.2hz,3h)。ms(esi)[m h] 396.3。[0590]实施例31：3-氯-1-甲基-5-[2-四氢吡喃-4-基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物36)[0591][0592]将na2co3(48.5mg，0.458mmol)、pd(pph3)4(8.82mg，0.008mmol)和中间体9(61.69mg，0.229mmol)加入到6-溴-2-四氢吡喃-4-基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(实施例1，步骤1；60mg，0.153mmol)在水(1ml)和二噁烷(5ml)的混合物中的溶液中。通过鼓泡氮气15分钟将得到的混合物脱气，然后在110℃下加热16小时。然后冷却该混合物，通过celitetm过滤并用etoac(3×50ml)萃取。有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用梯度(0-20％)的meoh的etoac溶液作为洗脱液，随后用制备型hplc纯化，得到为固体的化合物36(20mg，40％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.87(d,j＝2.5hz,1h),7.83-7.78(m,1h),7.47(d,j＝2.5hz,1h),7.30(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.25(d,j＝1.2hz,1h),4.52(t,j＝5.3hz,2h),4.32(t,j＝5.3hz,2h),4.15(dd,j＝11.7,2.5hz,2h),3.71(s,3h),3.63-3.55(m,2h),3.13(tt,j＝11.8,3.8hz,1h),2.30-2.18(m,2h),1.85(dd,j＝13.4,1.7hz,2h)。[0593]实施例32：5-(2-苄基-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物37)[0594][0595]步骤1：制备5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯胺[0596][0597]将tea(0.9ml，5.90mmol)加至4-溴-2-氟-1-硝基苯(1g，4.54mmol)和2-甲氧基乙-1-胺(0.5g，5.54mmol)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中并将反应混合物在80℃加热3小时。将所得混合物倒入水(50ml)中并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的etoac层用盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。粗产物通过使用20％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。合并产物级分并浓缩至干，得到标题化合物(1.1g，89％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm8.22(t,j＝4.8hz,1h),7.99(d,j＝2hz,1h),7.31(d,j＝2hz,1h),7.86(dd,j1,j2＝2hz,1h),3.60-3.51(m,4h),3.32(d,j＝9.6hz,3h)。[0598]步骤2：制备5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺[0599][0600]向在室温搅拌的5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯胺(1.1g，4.00mmol)的meoh(25ml)溶液中加入连二亚硫酸钠(5.99g，48.00mmol)，然后加入水(10ml)，并将反应混合物在50℃加热3小时。然后将所得混合物倒入水(30ml)中并用etoac(20ml×3)萃取。用盐水(25ml)洗涤合并的etoac层，用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过使用15％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并浓缩至干，得到标题化合物(0.60g，62％)，为固体。m 2247.12。[0601]步骤3：制备2-苄基-6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑[0602][0603]将5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(0.30g，1.22mmol)和2-苯基乙醛(0.18g，1.46mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。完成后，减压蒸发溶剂。用饱和nahco3水溶液(20ml)中和残余物并用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过使用15％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并浓缩至干，得到标题化合物(0.15g，36％)，为固体。[m h] 345.24。[0604]步骤4：化合物37的制备[0605][0606]将2-苄基-6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.15g，0.43mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.14g，0.56mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液用氮气吹扫10分钟随后加入na2co3(0.14g，1.30mmol)在水(0.5ml)中的溶液。将所得混合物再次用氮气吹扫10分钟。加入pd(pph3)4(0.025g，0.02mmol)并将反应混合物在90℃加热5小时。然后减压蒸发溶剂并将残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过使用1.5％meoh/dcm作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。合并级分并浓缩至干，得到化合物37(0.08g，38％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2hz,1h),7.80(s,1h),7.70(s,1h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),7.38-7.24(m,6h),4.38(t,j＝5hz,2h),4.31(s,2h),3.53-3.51(m,5h),3.16(s,3h),2.10(s,3h).[m h] 387.48。[0607]实施例33：5-(2-环己基-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物38)[0608][0609]步骤1：制备6-溴-2-环己基-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑[0610][0611]将5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(实施例32，步骤2，0.30g，1.22mmol)和环己烷甲醛(0.16g，1.46mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。完成后，将溶剂真空蒸发。用饱和nahco3水溶液(20ml)中和残余物并用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过使用15％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将级分合并并浓缩至干，得到为固体的标题化合物(0.16g，38％)。m 2339.26。[0612]步骤2：化合物38的制备[0613][0614]将6-溴-2-环己基-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.16g，0.47mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.15g，0.62mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟随后加入na2co3(0.15g，1.42mmol)在水(0.5ml)中的溶液。将所得混合物再次用氮气吹扫10分钟。加入pd(pph3)4(0.028g，0.02mmol)并将反应混合物在90℃加热14h。减压蒸发溶剂，残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。粗物质通过使用1.3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。合并产物级分并浓缩至干，得到化合物38(0.1g，56％)，其为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.80(s,1h),7.69(d,j＝1.2hz,1h),7.54(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j1,j2＝1.6hz,1h),4.43(t,j＝5hz,2h),3.65(t,j＝5hz,2h),3.54(s,3h),3.20(s,3h),3.01-2.95(m,1h),2.11(s,3h),1.90-1.83(m,4h),1.80-1.59(m,3h),1.46-1.26(m,3h)。[m h] 380。[0615]实施例34：(r)-5-(1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物39)[0616][0617]步骤1：(r)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺的制备[0618][0619]将4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.6g，2.73mmol)和中间体11(0.57g，5.45mmol)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液在室温下搅拌10分钟。滴加tea(1.3ml，8.19mmol)，并将反应混合物在70℃加热8小时。然后将反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的1-3％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将级分合并并减压浓缩，得到标题化合物(0.275g，32％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.30(t,j＝4.8hz,1h),7.98(d,j＝9.2hz,1h),7.33(d,j＝1.6hz,1h),6.83(dd,j＝2和9.2hz,1h),3.72-3.67(m,1h),3.63-3.50(m,2h),3.44-3.36(m,1h),3.26-3.20(m,1h),1.16-1.13(m,6h)。[0620]步骤2：制备5-溴-n1-(2-乙氧基丙基)苯-1,2-二胺[0621][0622]将连二亚硫酸钠(1.51g，11.87mmol)加入到(r)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺(0.3g，0.99mmol)在meoh(10ml)和水(4ml)中的室温混悬液中并将反应混合物在50℃加热1小时。然后将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为固体的标题化合物(0.2g，68％)。[m h] 273.2。[0623]步骤3：制备(r)-6-溴-1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑[0624][0625]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.1g，0.88mmol)加入到(r)-5-溴-n1-(2-乙氧基丙基)苯-1,2-二胺(0.2g，0.73mmol)在乙酸(10ml)中的室温搅拌溶液中，并将反应混合物在相同温度下搅拌48小时。然后浓缩该反应混合物，用饱和nahco3中和并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱，使用梯度的35-40％etoac的己烷溶液作为洗脱液来纯化粗物质。合并产物级分并减压浓缩，得到标题化合物(0.14g，49％)，为固体。[m h] 367.24。[0626]步骤4：化合物39的制备[0627][0628]将(r)-6-溴-1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(0.14g，0.38mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.145g，0.57mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，然后加入na2co3(0.125g，1.14mmol)在水(0.3ml)中的溶液。将所得混合物再次用氮气吹扫20分钟。加入pd(pph3)4(0.025g，0.019mmol)并将反应混合物在90℃加热16小时。然后将反应混合物用水(30ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱，使用梯度的3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质。合并产物级分并浓缩至干，得到0.09g产物，将其通过制备型hplc进一步纯化，使用20-55％mecn的水溶液，得到为固体的化合物39(0.031g，20％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.95(d,j＝2hz,1h),7.80(s,1h),7.70(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.34-4.19(m,2h),4.01-3.92(m,2h),3.76(s,1h),3.53(s,3h),3.51-3.37(m,4h),3.03-2.97(m,1h),2.10(s,3h),2.07-1.96(m,1h),1.82-1.79(m,3h),1.21(t,j＝9.2hz,3h),0.84(t,j＝6.8hz,3h)。[m h] 410.4。[0629]实施例35：(s)-5-(1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物40)[0630][0631]步骤1：(s)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺的制备[0632][0633]除了使用中间体12(0.57g，5.45mmol)之外，进行实施例34的步骤1的操作。使用梯度的1-5％etoac的己烷溶液作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化获得的粗物质。合并和浓缩级分，得到为固体的标题化合物(0.25g，30％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.30(t,j＝4.8hz,1h),7.98(d,j＝9.2hz,1h),7.33(d,j＝1.6hz,1h),6.83(dd,j＝2和9.2hz,1h),3.72-3.67(m,1h),3.63-3.50(m,2h),3.44-3.36(m,1h),3.26-3.20(m,1h),1.16(d,j＝6hz,3h),1.12(t,j＝6.8hz,3h)。[0634]步骤2：制备(s)-5-溴-n1-(2-乙氧基丙基)苯-1,2-二胺[0635][0636]与实施例34的步骤2的条件类似，将连二亚硫酸钠(2.51g，19.79mmol)加至(s)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺(0.5g，19.79mmol)在meoh(13ml)和水(6ml)中的室温悬浮液中，并将反应混合物在50℃加热1小时。如实施例34的步骤2中那样处理反应混合物，得到标题化合物(0.2g，31％)，为固体。[m h] 273.2。[0637]步骤3：(s)-6-溴-1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并咪唑的制备[0638][0639]除了使用(s)-5-溴-n1-(2-乙氧基丙基)苯-1,2-二胺之外，进行实施例34步骤3中所述的操作。将粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的30-35％etoac的己烷溶液作为洗脱液。合并产物级分并减压浓缩，得到标题化合物(0.12g，42％)，为固体。[m h] 367.24。[0640]步骤4：化合物40的制备[0641][0642]将(s)-6-溴-1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(0.12g，0.33mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.13g，0.49mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，然后加入na2co3(0.11g，0.98mmol)的水(0.2ml)溶液。将所得混合物再次用氮气吹扫20分钟。加入pd(pph3)4(0.02g，0.016mmol)并将反应混合物在90℃加热16小时。如实施例34的步骤4中所述处理和纯化所得混合物，得到为固体的化合物40(0.026g，19％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.95(d,j＝2hz,1h),7.80(d,j＝1.6hz,1h),7.70(d,j＝1.6hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.22-4.20(m,2h),4.01-3.92(m,2h),3.78-3.74(m,1h),3.54(s,3h),3.51-3.36(m,4h),3.03-2.95(m,1h),2.11(s,3h),2.02-1.96(m,1h),1.81-1.78(m,3h),1.21(t,j＝9.2hz,3h),0.84(t,j＝6.8hz,3h)。[m h] 410.4。[0643]实施例36：1,3-二甲基-5-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1h)-酮(化合物41)[0644][0645]步骤1：制备5-溴-2-硝基-n-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯胺[0646][0647]将tea(0.6ml，1.17mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.2g，0.9mmol)和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺(0.19g，1.09mmol)在乙醇(4ml)中的室温搅拌溶液中并将反应混合物在50℃加热2小时。然后将所得混合物倒入水(50ml)中并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用20％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将级分合并并浓缩，得到标题化合物(0.3,96％)，其为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm8.25(d,j＝5.6hz,1h),7.99(d,j＝9.2hz,1h),7.34(d,j＝2.0hz,1h),6.86(dd,j＝2.0和9.2hz,1h),4.17-4.10(m,2h),3.83(t,j＝5.2hz,2h),3.62-3.58(m,2h)。[0648]步骤2：制备5-溴-n1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯-1,2-二胺[0649][0650]向5-溴-2-硝基-n-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯胺(0.3g，0.87mmol)在meoh(8ml)中的室温搅拌溶液中加入连二亚硫酸钠(13.32g，10.49mmol)，然后加入水(3ml)，将反应混合物加热至50℃，保持3小时。将所得混合物倒入水(30ml)中并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用30％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将级分合并并浓缩，得到标题化合物(0.2g，73％)，其为固体。[m h] 313.1,315.14。[0651]步骤3：制备6-溴-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑[0652][0653]将5-溴-n1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯-1,2-二胺(0.2g，0.63mmol)和四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.1lg，0.76mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。然后减压蒸发溶剂。使用饱和nahco3水溶液(20ml)中和残余物并用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用15％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化粗物质。将级分合并并浓缩，得到标题化合物(0.14g，54％)，为固体。[m h] 407.23,409.23。[0654]步骤4：化合物41的制备[0655][0656]将6-溴-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.14g，0.34mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.11g，0.44mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟，然后加入na2co3(0.11g，1.03mmol)的水(0.5ml)溶液。将反应混合物再次用氮气吹扫10分钟。加入pd(pph3)4(0.02g，0.01mmol)并将反应混合物加热至90℃持续5小时。然后减压蒸发溶剂并将残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用1.5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将级分合并并浓缩以提供半纯化产物，将其通过制备型hplc进一步纯化，使用35-45％mecn的水溶液，得到为固体的化合物41(0.07g，45％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.80(s,1h),7.74(d,j＝1.2hz,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j1.6和8.4hz,1h),4.53(t,j＝4.8hz,2h),4.09-3.91(m,6h),3.54(s,3h),3.50-3.34(m,2h),3.31-3.28(m,1h),2.11(s,3h),1.91-1.77(m,4h)。[m h] 450.35。[0657]实施例37：5-(1-(2-甲氧基乙基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物42)[0658][0659]步骤1：制备6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑[0660][0661]将5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(实施例32，步骤2，0.30g，1.22mmol)和2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙醛(0.19g，1.46mmol)的乙酸(10ml)溶液在室温下搅拌14小时。反应完成后，减压蒸发溶剂。使用饱和nahco3(20ml)中和残余物并用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用10％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物(0.18g，42％)，为固体。[m h] 353.2，355.26。[0662]步骤2：化合物42的制备[0663][0664]将6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑(0.18g，0.51mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.16g，0.66mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟，然后加入水(0.5ml)中的na2co3(0.16g，1.53mmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫10分钟。加入pd(pph3)4(0.03g，0.05mmol)并将反应混合物加热至90℃持续5小时。减压蒸发溶剂，残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用1.3％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质，得到为固体的化合物42(0.07g，34％)。[0665]1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.80(s,1h),7.69(s,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.41(t,j＝5.2hz,2h),3.84(dd,j＝2.4和11.2hz,2h),3.65(t,j＝5.2hz,2h),3.53(s,3h),3.34-3.31(m,2h),3.19(s,3h),2.81(d,j＝6.8hz,2h),2.23-2.18(m,1h),2.10(s,3h),1.68-1.65(m,2h),1.37-1.27(m,2h)。[m h] 395.50。[0666]实施例38：1,3-二甲基-5-(2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1h)-酮(化合物43)[0667][0668]将中间体8(0.25g，0.73mmol)和2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙醛(0.11g，0.88mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。将所得混合物减压浓缩并用etoac(100ml)稀释，将其用饱和nahco3水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用4％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质，得到为固体的化合物43(0.98g，33％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.80(d,j＝1.2hz,1h),7.74(d,j＝1.6hz,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.37(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.63(t,j＝9.6hz,2h),4.43(t,j＝10hz,2h),3.84(dd,j＝2.8和11.2hz,2h),3.53(s,3h),3.30(d,j＝1.2hz,2h),2.80(d,j＝7.2hz,2h),2.24-2.19(m,1h),2.10(s,3h),1.67(d,j＝10.8hz,2h),1.37-1.26(m,2h)。[m h] 450.40。[0669]实施例39：5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1，3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物44)[0670][0671]步骤1：制备6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑[0672][0673]将5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(实施例32，步骤2，0.3g，1.22mmol)和4,4-二氟环己基甲醛(0.27g，1.46mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。减压蒸发溶剂。用饱和nahco3(20ml)中和残余物并用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用25％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并浓缩至干，得到标题化合物(0.35g，77％)，为固体。[m h] 373.2，375.24。[0674]步骤2：化合物44的制备[0675][0676]将6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.2g，0.53mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.17g，0.69mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟，接着加入水(0.5ml)中的na2co3(0.17g，1.60mmol)。再次用氮气吹扫反应混合物10分钟。加入pd(pph3)4(0.03g，0.02mmol)并将反应混合物加热至90℃达5小时。然后减压蒸发溶剂，残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1.5％meoh的dcm溶液作为洗脱液通过快速色谱纯化粗物质，得到为固体的化合物44(0.06g，27％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2hz,1h),7.81(s,1h),7.72(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.36(dd,j＝1.2和8.4hz,1h),4.47(t,j＝5hz,2h),3.67(t,j＝5hz,2h),3.54(s,3h),3.21(s,4h),2.19-1.88(m,11h)。[m h] 415.48。[0677]实施例40：5-(2-环丙基-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物45)[0678][0679]步骤1：制备1,3-二甲基-5-(4-硝基-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮[0680][0681]将5-溴-2-硝基-n-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯胺(实施例36，步骤1，0.3g，0.87mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.26g，1.04mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟，然后加入cs2co3(0.71g，2.18mmol)的水(0.5ml)溶液。再次用氮气吹扫混合物10分钟。加入pd(pph3)4(0.10g，0.08mmol)并将反应混合物加热至90℃达16小时。然后真空蒸发溶剂并将残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用1.0％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将产物级分合并并浓缩至干，得到标题化合物(0.25g，74％)，为固体。[m h] 386.54。[0682]步骤2：制备5-(4-氨基-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮[0683][0684]向(1,3-二甲基-5-(4-硝基-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮(0.2g，0.51mmol)在meoh(8ml)中的搅拌溶液中加入锌(0.35g，10mmol)，然后加入乙酸(0.08ml，1.53mmol)，并在室温下搅拌30分钟。将所得混合物用nahco3中和，倒入水(40ml)中并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，用无水na2so4,干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1.3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并减压浓缩，得到标题化合物(0.06g，92％)，为固体。[m h] 356.29。[0685]步骤3：化合物45的制备[0686][0687]将5-(4-氨基-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.17g，0.47mmol)和环丙烷甲醛(0.04g，0.57mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。反应完成后，真空蒸发溶剂并用饱和nahco3(20ml)中和并用etoac(25ml×3)萃取，将有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱纯化粗物质，产物在1.5％meoh的dcm溶液中梯度洗脱，得到化合物45(0.06g)，为灰白色固体(31％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.95(s,1h),7.79(s,1h),7.69(s,1h),7.47(d,j＝8hz,1h),7.33(d,j＝8hz,1h),4.58(s,2h),4.07(q,j＝9.2hz,2h),3.97(s,2h),3.53(s,3h),2.27-2.25(m,1h),2.10(s,3h),1.05-1.03(m,4h)。[m h] 405.42。[0688]实施例41：1,3-二甲基-5-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1h)-酮(化合物46a和46b)[0689][0690]步骤1：制备5-溴-2-硝基-n-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯胺[0691][0692]将tea(0.24ml，2.48mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.4g，1.83mmol)和3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-胺盐酸盐(0.36g，2.20mmol)在乙醇(8ml)中的室溫搅拌溶液中，将反应混合物在70℃加热8小时。所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的1-3％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将产物级分合并并浓缩至干，得到标题化合物(0.46g，52％)，为固体。mh-326.9。[0693]步骤2：制备5-溴-n1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯-1,2-二胺[0694][0695]向5-溴-2-硝基-n-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯胺(0.46g，1.40mmol)在meoh(8ml)和水(4ml)中的室温悬浮液中加入连二亚硫酸钠(2.14g，16.88mmol)，将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.3g，71％)，为白色固体。[m h] 297.1，299.2。[0696]步骤3：制备6-溴-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1h-苯并[d]咪唑[0697][0698]向5-溴-n1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯-1,2-二胺(0.3g，1.10mmol)在乙酸(5ml)中的搅拌溶液中加入四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.13g，1.21mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。将所得混合物减压浓缩。将饱和nahco3水溶液加入到残余物中并将水层用etoac(50ml×3)萃取。将合并的etoac层用盐水溶液(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用梯度的35-40％etoac的己烷溶液作为洗脱液纯化粗物质。将产物级分合并并真空浓缩，得到标题化合物(0.28g，70％)，为固体。[m h] 391.1,393.2。[0699]步骤4：制备化合物46a和46b[0700][0701]将6-溴-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.18g，0.51mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.165g，0.66mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，随后加入水(0.3ml)中的na2co3(0.162g，1.52mmol)并用氮气再吹扫20分钟。加入pd(pph3)4(0.030g，0.022mmol)并将反应混合物在90℃加热16小时。将所得混合物用水(30ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用梯度的3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到0.09g作为外消旋产物的化合物46。将化合物46使用(a)液体co2(b)0.3％dea的ipa溶液，(a):(b)＝85:15，通过手性制备hplc进一步纯化(chiralpaktmad-h(250×21)mm，5μ柱，流速70.0ml/min)，得到为固体的第一级分(化合物46a，0.025g)和第二级分(化合物46b，0.023g)(总共21％产率)。[0702]化合物46a：1hnmr(400mhz,dmso)7.98(d,j＝2.4hz,1h),7.81(s,1h),7.69(s,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dd,j＝1.6和2hz,1h),4.58(dd,j＝7.6和15.2hz,1h),4.39(dd,j＝7.6和15.2hz,1h),3.97(t,j＝7.8hz,2h),3.54-3.48(m,4h),3.48(m,1h),3.19-3.15(m,2h),2.11(s,3h),1.98-1.911(m,1h),1.87-1.76(m,3h),1.12(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 434.4。[0703]化合物46b：1hnmr(400mhz,dmso)7.98(d,j＝2.4hz,1h),7.81(s,1h),7.69(s,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dd,j＝1.6和2hz,1h),4.58(dd,j＝7.6和15.2hz,1h),4.39(dd,j＝7.6和15.2hz,1h),3.97(t,j＝7.8hz,2h),3.54-3.48(m,4h),3.48(m,1h),3.19-3.15(m,2h),2.11(s,3h),1.98-1.911(m,1h),1.87-1.76(m,3h),1.12(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 434.4。[0704]实施例42：(r)-5-(1-(1-乙氧基丙-2-基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物47)[0705][0706]步骤1：(r)-2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)丙-1-醇的制备[0707][0708]将tea(0.95ml，6.82mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.5g，2.27mmol)和(r)-2-氨基丙-1-醇(0.34g，4.54mmol)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液中并将反应混合物加热至70℃持续3小时。将所得混合物用水(70ml)稀释并用etoac(70ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到标题化合物(0.6g，96％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.19(d,j＝7.6hz,1h),7.99(d,j＝9.2hz,1h),7.34(d,j＝2hz,1h),6.83(dd,j＝2和9.2hz,1h),5.08(bs,1h),3.94-3.88(m,1h),3.55-3.34(m,2h),1.18(dd,j＝6.4和7.2hz,1h)。[m h] 275.13。[0709]步骤2：制备(r)-5-溴-n-(1-乙氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺[0710][0711]向(r)-2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)丙-1-醇(0.6g，2.18mmol)在dmf(10ml)中的0℃搅拌悬浮液中加入60％nah矿物油(0.13g，3.27mmol)并在相同温度下搅拌30分钟。在0℃滴加碘乙烷(0.26ml，3.27mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(70ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用10％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将级分合并并浓缩至干，得到标题化合物(0.5g，75％)，为油状物。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.19(d,j＝8hz,1h),7.98(d,j＝9.2hz,1h),7.36(d,j＝2hz,1h),6.83(dd,j＝2和9.2hz,1h),4.11-4.05(m,1h),3.54-3.47(m,4h),1.21(d,j＝6.4hz,3h),1.13(t,j＝7hz,3h),[m h] 303.14。[0712]步骤3：制备(r)-5-(3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮[0713][0714]将(r)-5-溴-n-(1-乙氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯胺(0.5g，1.65mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.49g，1.98mmol)在dme(10ml)中的搅拌溶液在室温下用氮气吹扫15分钟，接着加入cs2co3(1.34g，4.12mmol)的水(2ml)溶液并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.19g，0.16mmol)并将反应混合物加热至80℃达16小时。然后将所得混合物通过celitetm过滤并用etoac(15ml×3)洗涤。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1-2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并蒸发至干，得到为固体的标题化合物(0.5g，88％)，[m h] 346.29。[0715]步骤4：制备(r)-5-(4-氨基-3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮[0716][0717]将连二亚硫酸钠(3.34g，17.37mmol)加入到(r)-5-(3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.5g，1.45mmol)在meoh(20ml)和水(10ml)中的室温混悬液中，将反应混合物加热至50℃持续1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.45g，94％)，[m h] 316.34。[0718]步骤5：化合物47的制备[0719][0720]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.11g，0.95mmol)加至(r)-5-(4-氨基-3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.25g，0.79mmol)在乙酸(12ml)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用4％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将级分合并并浓缩，得到化合物47(0.07g，22％)，为固体。1hnmr(400mhz,meod)δ7.87(d,j＝2.4hz,1h),7.84(d,j＝0.8hz,1h),7.78(d,j＝1.2hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.41(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.96-4.94(m,1h),4.14-4.07(m,3h),3.86-3.82(m,1h),3.70(s,3h),3.69-3.63(m,2h),3.50-3.45(m,1h),3.41-3.35(m,2h),2.24(s,3h),2.11-2.06(m,3h),1.91-1.87(m,1h),1.73(d,j＝7.2hz,3h),1.03(t,j＝7.0hz,3h),[m h] 410.64。[0721]实施例43：(s)-5-(1-(1-乙氧基丙烷-2-基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物48)[0722][0723]步骤1：(s)-(1-乙氧基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0724][0725]向(s)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，7.99mmol)在dmf(14ml)中的搅拌的0℃溶液中加入60％nah的矿物油溶液(0.48g，11.98mmol)，并将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。然后在0℃滴加碘乙烷(0.97ml，11.98mmol)并将该反应在室温下搅拌16小时。然后将所得混合物用水(70ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过使用20％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将级分合并并浓缩至干，得到标题化合物(1.1g，68％)，为油状物。[0726]步骤2：(s)-1-乙氧基丙-2-胺盐酸盐的制备[0727][0728]向(s)-(1-乙氧基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，5.41mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的10℃搅拌溶液中加入6mhcl的二噁烷溶液(11ml)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将所得混合物减压浓缩，并用etoac(5ml)研磨，得到标题化合物(0.7g，93％)，为固体。[0729]步骤3：(s)-5-溴-n-(1-乙氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯胺的制备[0730][0731]将tea(0.95ml，6.82mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.5g，2.27mmol)和(s)-1-乙氧基丙-2-胺盐酸盐(0.45g，3.27mmol)在乙醇(10ml)中的室温搅拌溶液中并将反应混合物加热至70℃持续3小时。然后将所得混合物用水(70ml)稀释并用etoac(70ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.65g，94％)，为油状物。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.19(d,j＝8hz,1h),7.98(d,j＝9.2hz,1h),7.36(d,j＝2hz,1h),6.83(dd,j＝2和9.2hz,1h),4.11-4.06(m,1h),3.54-3.47(m,4h),1.21(d,j＝6.4hz,3h),1.12(t,j＝6.8hz,3h),[m h] 303.14。[0732]步骤4：(s)-5-(3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0733][0734]将(s)-5-溴-n-(1-乙氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯胺(0.65g，2.14mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.64g，2.57mmol)在dme(13ml)中的搅拌溶液在室温用氮气吹扫15分钟，接着加入水(2ml)中的cs2co3(1.75g，5.36mmol)并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.19g，0.16mmol)并将反应混合物加热至80℃达16小时。然后将所得混合物通过celitetm过滤并用etoac(15ml×3)洗涤。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到为固体的标题化合物(0.7g，94％)，[m h] 346.29。[0735]步骤5：(s)-5-(4-氨基-3-((1-乙氧基丙烷-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0736][0737]将连二亚硫酸钠(4.67g，24.32mmol)加入到(s)-5-(3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.7g，2.03mmol)在meoh(20ml)和水(10ml)中的室温混悬液中并将反应混合物加热至50℃持续1小时。所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.6g，94％)，[m h] 316.34。[0738]步骤6：化合物48的制备[0739][0740]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.13g，1.14mmol)加至(s)-5-(4-氨基-3-((1-乙氧基丙烷-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.3g，0.95mmol)在乙酸(15ml)中的搅拌溶液中并将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(60ml)稀释并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用4％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。合并级分并浓缩，得到化合物48(0.08g，21％)，其为固体。1hnmr(400mhz,meod)δ7.88(d,j＝2.4hz,1h),7.84(d,j＝0.8hz,1h),7.78(d,j＝1.2hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),7.42(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.96-4.95(m,1h),4.14-4.07(m,3h),3.86-3.82(m,1h),3.70(s,3h),3.69-3.63(m,2h),3.50-3.46(m,1h),3.40-3.35(m,2h),2.24(s,3h),2.11-2.05(m,3h),1.91-1.87(m,1h),1.73(d,j＝6.8hz,3h),1.03(t,j＝7.0hz,3h)。[m h] 410.64。[0741]实施例44：5-(1-(2-异丙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物49)[0742][0743]步骤1：制备5-溴-n-(2-异丙氧基乙基)-2-硝基苯胺[0744][0745]将tea(0.3g，2.95mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.5g，2.27mmol)和2-异丙氧基乙烷-1-胺盐酸盐(0.38g，2.72mmol)在乙醇(8ml)中的室温搅拌溶液中并将反应混合物在70℃加热6小时。然后将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。合并的etoac层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的10-30％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.6g，57％)，其为固体，[m h] 303.2，305.2。[0746]步骤2：制备5-溴-n1-(2-异丙氧基乙基)苯-1,2-二胺[0747][0748]将连二亚硫酸钠(3g，23.76mmol)加入到5-溴-n-(2-异丙氧基乙基)-2-硝基苯胺(0.6g，1.98mmol)在meoh(10ml)和水(4ml)中的室温悬浮液中，并将反应混合物在50℃加热1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.54g，58％)，其为固体，m 2275.23。[0749]步骤3：制备6-溴-1-(2-异丙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑[0750][0751]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.25g，2.2mmol)加入到5-溴-n1-(2-异丙氧基乙基)苯-1,2-二胺(0.5g，1.83mmol)在乙酸(6ml)中的室温搅拌溶液中，并将反应混合物在相同温度下搅拌48小时。将所得混合物浓缩，向该残余物中加入饱和nahco3水溶液(60ml)，并将水层用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的35-40％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将级分合并，浓缩至干，得到标题化合物(0.28g，42％)，为白色固体。m 2369.24。[0752]步骤4：化合物49的制备[0753][0754]将6-溴-1-(2-异丙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(0.27g，0.74mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.24g，0.97mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，接着加入水(0.3ml)中的nahco3(0.29g，2.24mmol)并用氮气吹扫另外20分钟。在室温下加入pd(pph3)4(0.025g，0.022mmol)并将反应混合物在90℃加热16小时。将所得混合物用水(30ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过使用2-3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将级分合并并浓缩，得到0.13g，将其通过制备型hplc进一步纯化，使用20-60％mecn的水溶液，得到为固体的化合物49(0.075g，25％)。1hnmr(400mhz,dmso)7.97(s,1h),7.81(s,1h),7.71(s,1h),7.57(d,j＝8hz,1h),7.35(d,j＝8hz,1h),4.43(s,2h),3.97(d,j＝10hz,2h),3.69(s,2h),3.53(s,3h),3.51-3.42(m,3h),3.35-3.32(m,1h),2.10(s,3h),1.94-1.80(m,4h),0.95(d,j＝6hz,6h)。[m h] 410.4。[0755]实施例45：(r)-5-(1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-苯并[d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物50)[0756][0757]步骤1：制备(r)-5-溴-n-(1-甲氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺[0758][0759]向(r)-2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)丙-1-醇(实施例42，步骤1，0.6g，2.18mmol)在dmf(12ml)中的搅拌的0℃悬浮液中加入60％nah的矿物油(0.13g，3.27mmol)，并将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。然后在0℃滴加碘甲烷(0.2ml，3.27mmol)，并使混合物在室温下搅拌16小时。然后将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(70ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.6g，95％)，m 2291.18。[0760]步骤2：制备(r)-5-(3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮[0761][0762]在室温下，将(r)-5-溴-n-(1-甲氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺(0.6g，2.07mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.62g，2.49mmol)在dme(12ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫15分钟，接着加入cs2co3(1.69g，5.19mmol)的水(3ml)溶液并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.24g，0.21mmol)并将反应混合物加热至80℃持续4小时。然后将所得混合物通过celitetm过滤并用etoac(15ml×3)洗涤。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过使用1-2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将级分合并，将溶剂蒸发至干，得到标题化合物(0.4g，58％)，为固体，[m h] 332.29。[0763]步骤3：制备(r)-5-(4-氨基-3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮[0764][0765]将连二亚硫酸钠(2.8g，14.48mmol)加入到(r)-5-(3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.4g，1.21mmol)在meoh(15ml)和水(8ml)中的室温混悬液中，并将反应混合物在50℃加热1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物(0.3g，82％)，为固体，[m h] 302.39。[0766]步骤4：制备化合物50[0767][0768]将(r)-5-(4-氨基-3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.15g，0.5mmol)在乙酸(5ml)中的溶液中加入2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙醛(0.076g，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将所得混合物真空浓缩，用饱和nahco3(50ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。使用3％meoh的dcm溶液作为洗脱液，通过快速色谱纯化粗物质。收集级分并蒸发至干，得到化合物50(0.05g，24％)，为固体。1hnmr(400mhz,meod)δ7.87(d,j＝2.4hz,1h),7.84(s,1h),7.77(s,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.41(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.96-4.94(m,1h),4.10(t,j＝9.8hz,1h),3.95(d,j＝11.6hz,2h),3.78(dd,j＝4.4和10.4hz,1h),3.70(s,3h),3.48-3.41(m,2h),3.27(s,3h),2.92(d,j＝7.2hz,2h),2.25-2.22(m,4h),1.71(d,j＝7.2hz,3h),1.68-1.64(m,2h),1.50-1.44(m,2h)。[m h] 410.64。[0769]实施例46：(r)-5-(2-(3,3-二氟环丁基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物51)[0770][0771]步骤1：制备(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺[0772][0773]向3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(0.1g，0.75mmol)在dcm(2ml)中的0℃搅拌的溶液中加入hatu(0.28g，0.75mmol)，并将反应在此温度下的氮气下搅拌30分钟。在0℃滴加(r)-5-(4-氨基-3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(实施例45，步骤3，0.15g，0.5mmol)于dcm(1ml)中的溶液随后滴加dipea(0.26ml，1.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.2g，100％)，[m h] 420.35。该产物不经进一步纯化而用于下一步。[0774]步骤2：化合物51的制备[0775][0776]将(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(0.2g，0.048mmol)在乙酸(5ml)中的搅拌溶液加热至110℃达16小时。将所得混合物真空浓缩，用饱和nahco3(100ml)中和，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用2％meoh/dcm作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。合并级分并蒸发至干，得到化合物51(0.06g，31％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98(d,j＝2.4hz,1h),7.80(d,j＝1.2hz,1h),7.74(d,j＝0.8hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.41(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.72-4.71(m,1h),3.98(t,j＝9.6hz,1h),3.77(dt,j＝8.4和2.8hz,1h),3.68-3.65(m,1h),3.55(s,3h),3.18(s,3h),3.14-3.05(m,4h),2.11(s,3h),1.58(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 410.64。[0777]实施例47：(r)-5-(2-(3,3-二氟环丁基)-1-(1-乙氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物52)[0778][0779]步骤1：制备(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺[0780][0781]将hatu(0.36g，0.95mmol)加入3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(0.13g，0.95mmol)在dcm(3ml)中的0℃搅拌溶液中，在该温度在氮气下搅拌反应混合物保持30分钟。在0℃滴加(r)-5-(4-氨基-3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(实施例42，步骤4，0.2g，0.63mmol)于dcm(2ml)中的溶液，接着滴加dipea(0.26ml，1.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.3g，100％)，[m h] 434.40。该产物不经进一步纯化而用于下一步。[0782]步骤2：化合物52的制备[0783][0784]将(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(0.3g，0.069mmol)在乙酸(10ml)中的搅拌溶液加热至110℃达16小时。将所得混合物真空浓缩，用饱和nahco3(150ml)中和，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用2％meoh/dcm作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。将级分合并并蒸发至干，得到化合物52(0.07g，24％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98(d,j＝1.2hz,1h),7.80(s,1h),7.75(s,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),4.70-4.69(m,1h),4.00(t,j＝9.6hz,1h),3.77(t,j＝7.4hz,1h),3.73-3.69(m,1h),3.54(s,3h),3.42-3.40(m,1h),3.31-3.29(m,1h),3.12-3.10(m,4h),2.11(s,3h),1.58(d,j＝7.2hz,3h),0.97(t,j＝7.0hz,3h)。[m h] 416.40。[0785]实施例48：(s)-5-(2-(3,3-二氟环丁基)-1-(2-乙氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物53)[0786][0787]步骤1：(s)-5-(3-((2-乙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0788][0789]在室温，将(s)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺(实施例35，步骤1，0.5g，1.65mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.49g，1.98mmol)在dme(10ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫15分钟，随后加入cs2co3(1.34g，4.12mmol)的水(3ml)溶液并用氮气吹扫另外15分钟。然后加入pd(pph3)4(0.19g，0.16mmol)，并将反应混合物加热至80℃持续16小时。将得到的混合物通过celitetm过滤并用etoac(15ml×3)洗涤。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1-2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并蒸发至干，得到为固体的标题化合物(0.5g，88％)，[m h] 346.29。[0790]步骤2：(s)-5-(4-氨基-3-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0791][0792]将连二亚硫酸钠(3.33g，17.4mmol)加入到(s)-5-(3-((2-乙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)(0.5g，1.45mmol)在meoh(20ml)和水(10ml)中的室温混悬液中，将反应混合物加热至50℃持续1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.4g，88％)，[m h] 316.34。[0793]步骤3：(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺的制备[0794][0795]将hatu(0.36g，0.95mmol)加入3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(0.13g，0.95mmol)在dcm(2ml)中的0℃搅拌溶液中，并将反应在此温度下在氮气下搅拌30分钟。然后在0℃滴加(s)-5-(4-氨基-3-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.2g，0.63mmol)在dcm(2ml)中的溶液，然后滴加dipea(0.13ml，1.90mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(30ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.2g，73％)，为油状物，[m h] 434.4产物不经进一步纯化而用于下一步。[0796]步骤4：化合物53的制备[0797][0798]将(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(0.2g，0.048mmol)的乙酸(6ml)溶液加热至110℃达16小时。然后将反应混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(120ml)中和，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1-2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到为固体的化合物53(0.1g，52％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.81(d,j＝1.2hz,1h),7.73(d,j＝1.6hz,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.28(dd,j＝3.6和15.2hz,1h),4.16(dd,j＝8.8和14.8hz,1h),3.87-3.82(m,1h),3.77-3.72(m,1h),3.54(s,3h),3.45-3.39(m,1h),3.15-2.97(m,5h),2.11(s,3h),1.19(d,j＝6hz,3h),0.83(t,j＝6.8hz,3h)。[m h] 416.20。[0799]实施例49：(r)-5-(2-(3,3-二氟环丁基)-1-(2-乙氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物54)[0800][0801]步骤1：(r)-5-(3-((2-乙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0802][0803]除了使用(r)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺(实施例34，步骤1，0.5g，1.65mmol)外，按照实施例48的步骤1中所述的反应和分离操作，得到为固体的标题化合物(0.5g，88％)，[m h] 346.29。[0804]步骤2：(r)-5-(4-氨基-3-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0805][0806]除了使用(r)-5-(3-((2-乙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.5g，1.45mmol)作为原料之外，按照实施例48(步骤2)的操作，得到为油状物的标题化合物(0.4g，88％)，[m h] 316.34。[0807]步骤3：(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺的制备[0808][0809]除了使用异构体(r)-5-(4-氨基-3-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.2g，0.63mmol)以外，按照实施例48的步骤3的操作，得到为油状物的标题化合物(0.2g，73％)，[m h] 434.3。该产物不经进一步纯化而用于下一步。[0810]步骤4：化合物54的制备[0811][0812]除了使用(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(0.2g，0.048mmol)之外，遵循实施例48步骤4中描述的步骤。通过快速色谱(1-2％meoh的dcm溶液)分离产物，得到为固体的化合物54(0.1g，52％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.81(t,j＝1.2hz,1h),7.73(d,j＝1.2hz,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.28(dd,j＝3.2和2.8hz,1h),4.16(dd,j＝8.8和8.4hz,1h),3.87-3.82(m,1h),3.77-3.72(m,1h),3.54(s,3h),3.45-3.39(m,1h),3.15-2.97(m,5h),2.12(s,3h),1.19(d,j＝6.4hz,3h),0.83(t,j＝7.0hz,3h)。[m h] 416.20。[0813]实施例50：(s)-5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-乙氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物55)[0814][0815]步骤1：制备(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-4，4-二氟环己烷-1-甲酰胺[0816][0817]将hatu(0.36g，0.95mmol)加入4,4-二氟环己烷-1-甲酸(0.13g，0.95mmol)在dcm(3ml)中的0℃搅拌溶液中，并将该反应在此温度下在氮气下搅拌30分钟。在0℃滴加(s)-5-(4-氨基-3-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(实施例48，步骤2，0.2g，0.63mmol)在dcm(2ml)中的溶液，然后滴加dipea(0.33ml，1.90mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。然后通过使用2％meoh/dcm作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.2g，68％)，其为固体，[m h] 462.46。[0818]步骤2：制备化合物55[0819][0820]将(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(0.2g，0.043mmol)在乙酸(5ml)中的溶液在110℃加热16小时。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(100ml)中和并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用2％meoh/dcm作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。将产物级分合并并浓缩至干，得到为固体的化合物55(0.07g，24％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(d,j＝2.4hz,1h),7.80(d,j＝1.2hz,1h),7.71(d,j＝1.2hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.35(dd,j＝1.2和2hz,1h),4.34-4.21(m,2h),3.80-3.75(m,1h),3.54(s,3h),3.46-3.38(m,1h),3.32-3.27(m,1h),3.05-2.98(m,1h),2.23-2.16(m,2h),2.11(s,3h),2.06-1.80(m,6h),1.20(d,j＝6hz,3h),0.86(t,j＝6.8hz,3h)[m h] 444.51。[0821]实施例51：(s)-5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物56)[0822][0823]步骤1：(s)-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0824][0825]向(s)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.71mmol)在dmf(10ml)中的0℃搅拌溶液中加入60％nah的矿物油(0.34g，8.57mmol)，并将反应在此温度下搅拌30分钟。在0℃滴加碘甲烷(0.54ml，8.57mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用10％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将产物级分合并并真空浓缩，得到标题化合物(0.9g，83％)，为油状物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.71(s,1h),3.83(s,1h),3.40-3.31(m,5h),1.48(s,9h),1.18(d,j＝6.8hz,3h)。[0826]步骤2：(s)-1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐的制备[0827][0828]向(s)-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，4.76mmol)在dcm(7ml)中的室温搅拌溶液中加入4nhcl的二噁烷溶液(10ml)，并将反应混合物搅拌8小时。将所得混合物减压浓缩，并用et2o(8ml)研磨，得到标题化合物(0.5g，84％)，为固体，其不经进一步纯化直接使用。[0829]步骤3：(s)-5-溴-n-(1-甲氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺的制备[0830][0831]将tea(0.96ml，9.54mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.7g，3.18mmol)和(s)-1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐(0.48g，3.82mmol)在乙醇(10ml)中的室温搅拌溶液中，并将反应混合物在70℃加热2小时。将所得混合物用水(80ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为固体的标题化合物(0.6g，92％)，[m h] 289.03。[0832]步骤4：(s)-5-溴-n1-(1-甲氧基丙-2-基)苯-1,2-二胺的制备[0833][0834]将连二亚硫酸钠(1.62g，24.91mmol)加入到(s)-5-溴-n-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯胺(0.6g，2.07mmol)在meoh(10ml)和水(10ml)中的室温混悬液中，并将反应混合物搅拌2小时。将所得混合物用水(60ml)稀释并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用20％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将产物级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.42g，78％)，为固体，[m h] 261.04。[0835]步骤5：(s)-n-(4-溴-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备[0836][0837]将hatu(1.2g，3.20mmol)加入4,4-二氟环己烷-1-甲酸(0.42g，1.62mmol)在dcm(4ml)中的0℃搅拌溶液中，并将反应混合物在氮气下搅拌30分钟。在0℃下滴加(s)-5-溴-n1-(1-甲氧基丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(0.42g，1.62mmol)在dcm(4ml)中的溶液，随后加入dipea(0.61ml，4.70mmol)并将反应混合物在室温下搅拌6小时。将所得混合物用水(80ml)稀释并用dcm(40ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将所得产物与et2o(10ml)一起研磨，得到标题化合物(0.4g，50％)，为固体，[m h] 405.24。[0838]步骤6：制备(s)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑[0839][0840]将(s)-n-(4-溴-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(0.4g，1.04mmol)在乙酸(15ml)中的溶液在110℃加热16小时。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(150ml)中和，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用15％etoac/己烷作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将产物级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.32g，77％)，为固体。[m h] 389.18。[0841]步骤7：化合物56的制备[0842][0843]将(s)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑(0.32g，8.30mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.25g，9.94mmol)在1,4-二噁烷(8ml)中的搅拌溶液在室温下用氮气吹扫15分钟，随后加入cs2co3(0.808g，24.9mmol)的水(0.8ml)溶液并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.095g，0.83mmol)并将反应混合物在80℃加热5小时。通过celitetm过滤所得混合物并用etoac(25ml×3)洗涤。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型hplc使用45-100％mecn的水溶液(含有0.1％nh3作为改性剂)纯化粗物质，得到为固体的化合物56(0.054g，15％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.96(d,j＝2hz,1h),7.79(s,1h),7.73(s,1h),7.58(d,j＝8hz,1h),7.34(dd,j＝1.2和8.4hz,1h),4.88(m,1h),4.01(t,j＝9.6hz,1h),3.72(dd,j＝4.8和4.4hz,1h),3.54(s,3h),3.29-3.21(m,1h),3.18(s,3h),2.13-1.86(m,11h),1.61(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 430.35。[0844]实施例52：(r)-5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物57)[0845][0846]步骤1：制备(r)-(5-溴-n1-(1-甲氧基丙烷-2-基)苯-1,2-二胺[0847][0848]将连二亚硫酸钠(3.5g，20mmol)加入到(r)-5-溴-n-(1-甲氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺(实施例45，步骤1，0.5g，1.73mmol)在meoh(10ml)和水(10ml)中的室温混悬液中并将反应混合物搅拌1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。然后将产物用et2o研磨，得到标题化合物(0.4g，89％)，为固体，[m h] 261.04。[0849]步骤2：制备(r)-n-(4-溴-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺7.96(d,j＝2.4hz,1h),7.79(d,j＝1.6hz,1h),7.73(d,j＝1.2hz,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.90(m,1h),4.01(t,j＝10hz,1h),3.73(dd,j＝4.8和10.4hz,1h),3.54(s,3h),3.21-3.18(m,4h),2.14-1.86(m,11h),1.60(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 430.40。[0858]实施例53：(r)-5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物58)[0859][0860]步骤1：(r)-5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基苯胺的制备[0861][0862]将tea(0.95ml，6.82mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.5g，2.27mmol)和(r)-2-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(0.343g，2.73mmol)在乙醇(10毫升)中的搅拌溶液中并将反应混合物加热至70℃持续2小时。然后将所得混合物用水(50ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.65g，99％)，为固体。[0863]步骤2：制备(r)-5-溴-n1-(2-甲氧基丙基)苯-1,2-二胺[0864][0865]将连二亚硫酸钠(4.7g，26.98mmol)加至(r)-5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基苯胺(0.65g，2.25mmol)在meoh(10ml)和水(10ml)中的室温搅拌悬浮液中并将反应混合物在50℃加热15分钟。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(250ml)中和，并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为固体的标题化合物(0.45g，59％)，[m h] 261.03。[0866]步骤3：制备(r)-n-(4-溴-2-((2-甲氧基丙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺[0867][0868]将hatu(0.99g，2.61mmol)加入4,4-二氟环己烷-1-甲酸(0.428g，2.61mmol)在dcm(5ml)中的0℃搅拌溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。在室温，加入(r)-5-溴-n1-(2-甲氧基丙基)苯-1,2-二胺(0.45g，1.74mmol)和dipea(0.9ml，5.21mmol)的dcm(5ml)溶液并将该反应搅拌2小时。将所得混合物用水(100ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为半固体的标题化合物(0.7g，75％)，[m h] 405.35。[0869]步骤4：制备(r)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑[0870][0871]将(r)-n-(4-溴-2-((2-甲氧基丙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(0.7g，1.73mmol)在乙酸(10ml)中的溶液加热至100℃保持16小时。将所得混合物用饱和nahco3水溶液(150ml)碱化并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，使用梯度的20-40％etoac的己烷溶液。将产物级分合并并蒸发至干燥，得到为半固体的标题化合物(0.4g，36％)，[m h] 387.23。[0872]步骤5：化合物58的制备[0873][0874]将(r)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.4g，1.03mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.386g，1.55mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液在室温下用氮气吹扫15分钟，接着加入水(1ml)中的na2co3(0.329g，3.10mmol)并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.06g，0.05mmol)并将反应混合物在100℃搅拌6小时。将所得混合物减压浓缩。通过使用1-2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到化合物58(0.08g，18％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.96(d,j＝2.4hz,1h),7.79(s,1h),7.71(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.35(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.35-4.24(m,2h),3.72-3.67(m,1h),3.54(s,3h),3.27-3.23(m,1h),3.08(s,3h),2.19-2.17(m,2h),2.12(s,3h),2.08-1.91(m,4h),1.90-1.84(m,2h),1.19(d,j＝6.4hz,3h),[m h] 430.40。[0875]实施例54：(s)-5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物59)[0876][0877]步骤1：(s)-5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基苯胺的制备[0878][0879]除了使用(s)-2-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(0.343g，2.73mmol)外，遵循实施例53步骤1的操作，得到为固体的标题化合物(0.65g，99％)，[m h] 289.08。[0880]步骤2：(s)-5-溴-n1-(2-甲氧基丙基)苯-1,2-二胺的制备[0881][0882]除了使用对映异构体(s)-5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基苯胺外，按照实施例53步骤2的操作得到标题化合物(0.45g，59％)，其为固体，[m h] 261.0。[0883]步骤3：(s)-n-(4-溴-2-((2-甲氧基丙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备[0884][0885]除了使用(s)-5-溴-n1-(2-甲氧基丙基)苯-1,2-二胺(0.45g，1.74mmol)外，遵循实施例53步骤3的操作，得到为半固体的标题化合物(0.7g，75％)，[m h] 405.35。[0886]步骤4：(s)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑的制备[0887][0888]除了使用(s)-n-(4-溴-2-((2-甲氧基丙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺外，遵循实施例53步骤4的操作。纯化得到为半固体的标题化合物(0.5g，64％)，[m h] 387.23。[0889]步骤5：化合物59的制备[0890][0891]除了使用(s)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.5g，1.29mmol)外，遵循实施例53步骤5的操作。其他试剂的量按比例调整。纯化得到化合物59(0.085g，15％)，其为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.96(d,j＝2.0hz,1h),7.79(s,1h),7.71(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.35(dd,j＝1.2和8.4hz,1h),4.35-4.24(m,2h),3.71-3.67(m,1h),3.54(s,3h),3.27-3.23(m,1h),3.08(s,3h),2.33-2.17(m,2h),2.11(s,3h),2.08-2.03(m,1h),1.99-1.91(m,4h),1.88-1.82(m,1h),1.24-1.17(m,3h),[m h] 430.2。[0892]实施例55：5-(1-(2-乙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物60)[0893][0894]步骤1：2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)乙-1-醇的制备[0895][0896]将tea(2.9ml，20.55mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.5g，6.85mmol)和2-氨基乙-1-醇(0.51g，8.22mmol)在乙醇(15ml)中的室温搅拌的溶液中并将反应混合物在80℃加热2小时。然后将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.7g，95％)，为油状物。[m h] 262.94。[0897]步骤2：制备5-溴-n-(2-乙氧基乙基)-2-硝基苯胺[0898][0899]向2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)乙-1-醇(1.7g，6.54mmol)在dmf(15ml)中的悬浮液的0℃搅拌的溶液中加入60％nah的矿物油(0.24g，9.81mmol)，并将混合物在该温度下搅拌30分钟。然后在0℃滴加碘乙烷(0.8ml，9.81mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用20％etoac作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并浓缩至干，得到为油状物的标题化合物(1.7g，93％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm8.26(t,j＝4.8hz,1h),7.99(d,j＝9.2hz,1h),7.33(d,j＝1.6hz,1h),6.85(dd,j＝2和9.2hz,1h),3.60(t,j＝5.2hz,2h),3.54-3.43(m,4h),1.13(t,j＝7.2hz,3h),[m h] 289.1。[0900]步骤3：5-溴-n1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺的制备[0901][0902]将连二亚硫酸钠(13.99g，72.91mmol)加入到5-溴-n-(2-乙氧基乙基)-2-硝基苯胺(1.75g，6.08mmol)在meoh(30ml)和水(15ml)中的室温悬浮液中，并将反应混合物在50℃加热10分钟。将所得混合物用水(200ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1g，64％)，为油状物，[m h] 2＝261.26。[0903]步骤4：6-溴-1-(2-乙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑的制备[0904][0905]向5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(0.3g，1.16mmol)在乙酸(5ml)中的搅拌溶液中加入四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.14g，1.16mmol)，并将反应在室温下搅拌12小时。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(60ml)稀释并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并真空浓缩，得到标题化合物(0.21g，51％)，为油状物。[m h] 353.15。[0906]步骤5：化合物60的制备[0907][0908]将6-溴-1-(2-乙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(0.21g，0.60mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.2g，0.77mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟，随后加入水(0.5ml)中的na2co3(0.19g，1.8mmol)并用氮气吹扫另外10分钟。然后加入pd(pph3)4(0.035g，0.03mmol)并将反应混合物在100℃加热3小时。用etoac(100ml)稀释得到的混合物，用水(40ml×2)和盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。使用1.5-2％meoh/dcm作为洗脱液，使用快速色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到化合物60(0.09g，39％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2hz,1h),7.80(s,1h),7.72(s,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.37(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.46(t,j＝4.8hz,2h),3.99(d,j＝10.5hz,2h),3.70(t,j＝4.8hz,2h),3.54-3.46(m,5h),3.40-3.32(m,3h),2.11(s,3h),1.95-1.80(m,4h),1.01(t,j＝7.2hz,3h)。mh 396.43。[0909]实施例56：5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物61)[0910][0911]步骤1：n-(4-溴-2-((2-乙氧基乙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备[0912][0913]在氮气氛下，将hatu(0.66g，1.74mmol)加入4,4-二氟环己烷-1-甲酸(0.3g，1.16mmol)在dcm(4ml)中的0℃搅拌溶液中。然后滴加5-溴-n1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺(实施例55，步骤3，0.20g，1.22mmol)和dipea(0.6ml，3.48mmol)在dcm(2ml)中的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将所得混合物用饱和nahco3(25ml)稀释并将产物用dcm(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用梯度的3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质。将产物级分合并并浓缩，得到标题化合物(0.33g，65％)，为油状物。[m h] 405.2，407.24。[0914]步骤2：6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑的制备[0915][0916]将n-(4-溴-2-((2-乙氧基乙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(0.3g，0.74mmol)在乙酸(5ml)中的溶液在100℃搅拌12小时。减压蒸发得到的混合物，将残余物溶三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(实施例40，步骤2，0.33g，0.9286mmol)和dipea(0.35ml，1.8572mmol)于dcm(1ml)中的溶液中并将反应混合物搅拌4小时。然后将所得混合物用饱和nahco3水溶液(25ml)稀释并将产物用dcm(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用梯度的3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质。收集产物级分并蒸发，得到标题化合物(0.4g，92％)，为油状物。[m h] 468.36。[0925]步骤2：化合物62和63的制备[0926][0927]将n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(0.4g，0.8561mmol)于乙酸(5ml)中的溶液在100℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物溶于dcm(20ml)中，用饱和nahco3溶液(20ml)、盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并浓缩至干，得到为固体的顺式和反式异构体混合物(0.4g)。通过使用25％mecn的水溶液(含有0.1％甲酸作为改性剂)的制备型hplc来纯化获得的混合物，得到化合物62(0.15g)和化合物63(0.062g)，其为固体，合并产率为55％。[0928]化合物62(顺式)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.79(d,j＝8.8hz,1h),7.57(d,j＝1.2hz,1h),7.42(d,j＝2.4hz,1h),7.32-7.28(m,2h),4.34(t,j＝5.2hz,2h),4.04-4.00(m,1h),3.95(t,j＝9.2hz,2h),3.76(q,j＝8.4和17.2hz,2h),3.66(s,3h),3.34-3.25(m,4h),2.83-2.76(m,2h),2.58-2.51(m2h),2.27(s,3h)。[m h] 450.46。[0929]化合物63(反式)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝2hz,1h),7.80(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dd,j＝1.2和8.4hz,1h),4.38(t,j＝4.8hz,2h),4.18-4.15(m,1h),4.05(q,j1＝9.2和18.4hz,2h),3.90(t,j＝4.8hz,2h),3.85-3.80(m,1h),3.54(s,3h),3.19(s,3h),2.67-2.58(m,2h),2.39-2.33(m,2h),2.11(s3h)。[m h] 436.36。[0930]实施例58：5-[1-(2-异丙氧基乙基)-2-(3-甲氧基环丁基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物64和65)[0931][0932]步骤1：5-(3-((2-异丙氧基乙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0933][0934]将5-溴-n-(2-异丙氧基乙基)-2-硝基苯胺(实施例44，步骤1，0.65g，2.14mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.801g，3.22mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液在室温用氮气吹扫15分钟，然后加入水(1ml)中的na2co3(0.682g，6.43mmol)并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.124g，0.12mmol)并将反应混合物在100℃加热6小时。然后将所得混合物减压浓缩。通过使用3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并真空浓缩，得到为半固体的标题化合物(0.8g，90％)，[m h] 346.25。[0935]步骤2：5-(4-氨基-3-((2-异丙氧基乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0936][0937]将连二亚硫酸钠(4.84g，27.79mmol)加入到5-(3-((2-异丙氧基乙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.8g，2.32mmol)在meoh(10毫升)和水(10毫升)中的室温搅拌溶液中，并将反应混合物在50℃加热15分钟。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3(250ml)碱化并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用2-4％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物。合并产物级分并真空浓缩，得到为半固体的标题化合物(0.7g，96％)，[m h] 316.27。[0938]步骤3：n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-异丙氧基乙基)氨基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺的制备[0939][0940]将hatu(0.904g，2.38mmol)加入3-甲氧基环丁烷-1-甲酸(0.248g，1.90mmol)在dcm(5ml)中的0℃搅拌溶液中并将该混合物搅拌30分钟。在室温加入5-(4-氨基-3-((2-异丙氧基乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.5g，1.59mmol)和dipea(0.8ml，4.76mmol)的dcm(5ml)溶液，将反应混合物搅拌2小时。将所得混合物用水(100ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用梯度的3-10％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗产物。将产物级分合并并浓缩，得到为半固体的标题化合物(0.65g，68％)，[m h] 428.45。[0941]步骤4：化合物64和65的制备[0942][0943]将n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-异丙氧基乙基)氨基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(0.65g，1.52mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在100℃加热16小时。使用饱和nahco3水溶液(300ml)将所得混合物碱化并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1-3％meoh的dcm溶液作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化粗产物。将产物级分合并并真空浓缩，得到顺式和反式异构体的混合物。所述异构体混合物通过使用18％acn的水溶液(含有0.1％甲酸作为改性剂)的制备型hplc进一步纯化，得到化合物64(0.08g)和化合物65(0.03g)，其为固体，组合产率为18％。[0944]化合物64：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.58(s,1h),7.42(d,j＝2.0hz,1h),7.33(s,1h),7.30(d,j＝2.0hz,1h),4.26(t,j＝5.4hz,2h),4.04-4.00(m,1h),3.72(t,j＝5.4hz,2h),3.67(s,3h),3.51-3.44(m,1h),3.38-3.33(m,1h),3.32(s,3h),2.83-2.77(m,2h),2.58-2.51(m,2h),2.27(s,3h),1.07(d,j＝6.0hz,6h)；[m h] 410.44。[0945]化合物65：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.59(s,1h),7.43(d,j＝2.4hz,1h),7.35(d,j＝1.2hz,1h),7.31(d,j＝1.6hz,1h),4.33-4.29(m,1h),4.25(t,j＝5.4hz,2h),3.89-3.87(m,1h),3.71(t,j＝5.6hz,2h),3.67(s,3h),3.49-3.46(m,1h),3.34(s,3h),2.85-2.79(m,2h),2.55-2.48(m,2h),2.27(s,3h),1.07(d,j＝6.0hz,6h)；[m h] 410.39。[0946]实施例59：(r)-5-(1-(1-异丙氧基丙烷-2-基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物66)[0947][0948]步骤1：(r)-5-溴-n-(1-异丙氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯胺的制备[0949][0950]将(r)-2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)丙-1-醇(实施例42，步骤1，0.55g，2.15mmol)在dmf(10ml)中的溶液在0℃搅拌10分钟。加入60％nah的矿物油(0.30g，3.21mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。在0℃加入2-碘丙烷(0.50g，3.21mmol)，并将反应混合物在70℃加热24小时。然后将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的10-30％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将产物级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.14g，19％)，为固体。[m h] 317.1，319.12。[0951]步骤2：(r)-5-(3-((1-异丙氧基丙烷-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0952][0953]将(r)-5-溴-n-(1-异丙氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺(0.14g，0.44mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.14g，0.57mmol)在dme(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，然后加入cs2co3(0.42g，1.32mmol)的水(0.3ml)溶液并用氮气吹扫另外20分钟。然后在室温下加入pd(pph3)4(0.025g，0.022mmol)并将反应混合物在90℃加热16小时。将所得混合物用水(30ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.16g，91％)，为固体。[m h] 360.31。[0954]步骤3：(r)-5-(4-氨基-3-((1-异丙氧基丙烷-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0955][0956]将连二亚硫酸钠(0.68g，5.28mmol)加入到(r)-5-(3-((1-异丙氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.16g，0.44mmol)在meoh(5ml)和水(2ml)中的室温混悬液中，并将反应混合物在50℃加热1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.14g，90％)，为固体。[m h] 330.33。[0957]步骤4：化合物66的制备[0958][0959]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.062g，0.54mmol)加至(r)-5-(4-氨基-3-((1-异丙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.15g，0.45mmol)在乙酸(4ml)中的室温搅拌溶液中，并将反应混合物在相同温度下搅拌48小时。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用1-3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将产物级分合并并蒸发至干，得到为固体的化合物66(0.075g，41％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.54(s,1h),7.46(d,j＝0.8hz,1h),7.38(d,j＝2.4hz,1h),7.26(d,j＝1.6hz,1h),4.74-4.69(m,1h),4.16-4.12(m,2h),3.94-3.90(m,1h),3.85-3.82(m,1h),3.67(s,3h),3.64-3.58(m,2h),3.48-3.42(m,1h),3.22-3.15(m,1h),2.27(s,3h),2.24-2.20(m,2h),2.04-2.00(m,1h),1.88-1.84(m,1h),1.73(d,j＝7.2hz,3h),1.11(d,j＝6hz,3h),0.94,(d,j＝6hz,3h)。[m h] 424.39。[0960]实施例60：(s)-5-(1-(2-异丙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物67)[0961][0962]步骤1：(s)-(2-异丙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0963][0964]将(s)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，5.71mmol)、2-碘丙烷(1.93g，11.42mmol)和cs2co3(5.56g，17.13mmol)在dmso(25ml)中的搅拌溶液搅拌并在100℃加热24小时。将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的10-30％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将产物级分合并并蒸发至干，得到为固体的标题化合物(0.26g，21％)。[m h] 219.12。[0965]步骤2：(s)-2-异丙氧基丙-1-胺的制备[0966][0967]将(s)-(2-异丙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g)在4mhcl的二噁烷(2ml)中的溶液在0℃下搅拌2小时。然后蒸发过量溶剂，得到为固体的标题化合物(0.13g，92％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。[0968]步骤3：(s)-5-溴-n-(2-异丙氧基丙基)-2-硝基苯胺的制备[0969][0970]将tea(0.2ml，0.95mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.16g，0.72mmol)和(s)-2-异丙氧基丙-1-胺盐酸盐(0.13g，0.87mmol)在乙醇(4毫升)中的搅拌溶液中，将反应混合物在70℃加热8小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的10-30％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将产物级分合并并蒸发至干，得到为固体的标题化合物(0.24g，77％)。[m h] 2319.12。[0971]步骤4：(s)-5-(3-((2-异丙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0972][0973]将(s)-5-溴-n-(2-异丙氧基丙基)-2-硝基苯胺(0.24g，0.75mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.24g，0.98mmol)在dme(4ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，随后加入cs2co3(0.73g，2.27mmol)的水(0.4ml)溶液并用氮气吹扫另外20分钟。然后加入pd(pph3)4(0.045g，0.037mmol)，并将反应混合物在90℃加热16小时。将所得混合物用水(30ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干燥，得到为固体的标题化合物(0.16g，48％)。[m h] 360.31。[0974]步骤5：(s)-5-(4-氨基-3-((2-异丙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0975][0976]将连二亚硫酸钠(0.68g，5.28mmol)加入到(s)-5-(3-((2-异丙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.16g，0.44mmol)在meoh(5ml)和水(2ml)中的搅拌混悬液中并将反应混合物在50℃加热1小时。然后将反应混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.14g，41％)，为固体。[m h] 330.28。[0977]步骤6：化合物67的制备[0978][0979]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.062g，0.54mmol)加入(s)-5-(4-氨基-3-((2-异丙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.15g，0.45mmol)在乙酸(4ml)中的室温搅拌溶液中并将反应混合物搅拌48小时。然后蒸发得到的混合物，用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用1-3％meoh的dcm溶液的硅胶色谱纯化。合并产物级分并真空蒸发至干，得到化合物67(0.035g，39％)，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.77(dd,j＝2和2.4hz,1h),7.58(d,j＝1.2hz,1h),7.42(d,j＝2.4hz,1h),7.31(d,j＝2.4hz,1h),7.30(d,j＝1.6hz,1h),4.20-4.66(m,1h),4.14-4.10(m,3h),3.89-3.84(m,1h),3.67(s,3h),3.65-3.58(m,2h),3.38-3.31(m,2h),2.39-2.31(m,1h),2.27(s,3h),2.13-2.03(m,1h),1.98-1.94(m,1h),1.85-1.82(m,1h),1.32(d,j＝5.2hz,3h),1.06(d,j＝6.4hz,3h),0.61,(d,j＝6hz,3h)。[0980]实施例61：生物活性[0981]a)体外溴结构域抑制测定[0982]为了测量溴结构域抑制剂的活性，his-表位标记的brd4bd149-170购自bpsbioscience。通过使用alphalisa技术(perkin-elmer)监测生物素化的h4-四乙酰基肽(h4k5/8/12/16；anaspec#64989-025)与靶标的结合来评估brd4结合和抑制。具体而言，在384孔optiplate中，将brd4(bd1)(200nm终浓度)与dmso(终浓度1.0％dmso)或dmso中的化合物稀释系列预培养。将所有试剂在含有50mmhepes(ph7.4)，100mmnacl，0.1％(w/v)bsa和0.05％(w/v)chaps的测定缓冲液中稀释。在室温培养30分钟后，添加h4肽(200nm终浓度)，并将反应在室温另外培养30分钟。然后加入α-链亲和素供体珠和alphalisa镍螯合物受体珠至各为10μg/ml的终浓度。1小时后，在envision仪器上读取平衡板，并使用四参数非线性曲线拟合计算ic50(结果显示在表1中)。[0983]b)在人白血病mv-4-11细胞中转录人c-myc：[0984]使用quantigene2.0测定试剂盒(affymetrix，santaclara，california，usa)，在人b-骨髓单核细胞白血病细胞系mv-4-11(来自美国典型培养物保藏中心(atcc)，manassas，virginia，usa)中监测化合物对人c-myc基因转录的影响。[0985]通常，将8000个mv-4-11细胞置于无菌96孔板(costar#3598，来自fisherscientificcanada，ottawa，ontario，canada)中的补充有10％胎牛血清，谷氨酰胺(2mm)，青霉素(100i.u.)和链霉素(100μg/ml)的iscove's培养基(均来自wisentinc.，st.bruno，quebec，canada)中。化合物以30mm溶解在dmso中。首先在dmso中制备一系列1:3稀释液，并在含血清的细胞培养基中进一步制备1:100稀释液。在细胞培养基中dmso的终浓度为0.1％。细胞用各种浓度的测试化合物处理4小时后，使用quantigene2.0样品处理试剂盒(#qs0100)裂解细胞。使用quantigene2.0测定试剂盒(#qs0009)和人c-myc(#sa-50182)的基因特异性探针，根据制造商的推荐检测c-mycmrna。在flexstationii酶标仪(moleculardevices，sunnyvale，california，usa)上读取发光信号。使用excel(2010版)分析c-myc转录抑制百分比(结果见表1)。[0986]表1[0987][0988][0989]虽然已经针对一个或多个实施方案说明和描述了本发明，但是本领域技术人员在阅读和理解本说明书之后将会想到等同的改变和修改。另外，虽然本发明的特定特征在数个实施方式中仅公开了一个，但是这样的特征可以与其他实施方式的一个或多个其他特征组合，如对于任何给定的或特定的应用是需要且有利的。[0990]因此，应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对于本领域技术人员将暗示对其进行各种修改或改变，并且将被包括在本技术的精神和范围内，并且范围如所附权利要求书。出于所有目的，本文中提到的任何出版物，文献，专利，专利申请或出版物应被解释为通过引用整体并入本文。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：4.
技术领域：
：总体关于化合物，组合物及其在治疗其中需要抑制溴结构域的疾病和病症中的用途。例如，本发明涉及苯并咪唑，包含它们的药物组合物，以及它们作为溴结构域抑制剂的用途。本发明还涉及治疗或预防增殖性病症、自身免疫性疾病、炎性病症、皮肤病症和新生物(包括肿瘤和/或癌症)。
背景技术：
：：5.在各种哺乳动物dna结合蛋白中发现了溴结构域。已知溴结构域是染色质相关蛋白和组蛋白乙酰基转移酶中保守的结构模块，可识别蛋白上的乙酰基赖氨酸残基。认为溴结构域抑制剂可用于治疗各种疾病或病症，例如癌症以及慢性自身免疫性和炎性病症。因此需要能够抑制溴结构域的化合物。技术实现要素：6.根据一个方面，本技术涉及式i的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0007][0008][0009]其中，r1是：[0010]a)未取代的c1-c6烷基；[0011]b)c1-c6烷基，其被一个或多个选自以下的基团取代：卤素(例如氟)、cn、no2、c(o)nhr11、c(o)n(r11)2、co2h、so2r11、so2nhr11和so2n(r11)2；[0012]c)c2-c6烷基基团，其被一个选自以下的基团取代：or11、卤代oc1-c6烷基、sh、sr11、nh2、nhr11、n(r11)2、nhc(o)r11和n(r11)c(o)r11；或者[0013]d)选自以下的基团：c(o)r11、c(o)nhr11、c(o)n(r11)2、so2r11、so2nhr11和so2n(r11)2；[0014]r2选自氢和取代或未取代的基团，其选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c10环烷基、c3-c10杂环烷基、c(o)r12、nh2、nhr12、n(r12)2、c(o)nh2、c(o)nhr12、c(o)n(r12)2、nhc(o)r12、so2r12、so2nhr12、so2n(r12)2、nhso2r12、n(r12)so2r12、nhso2nhr12、n(r12)so2nhr12、nhso2n(r12)2和n(r12)so2n(r12)2；[0015]r3和r6各自独立地为h或取代或未取代的基团，其选自c1-c6烷基、c(o)r11、nh2、nhr11、n(r11)2、c(o)nh2、c(o)nhr11、c(o)n(r11)2、nhc(o)r11；且r4和r5中的一个是h或取代或未取代的基团，其选自c1-c6烷基、c(o)r11、nh2、nhr11、n(r11)2、c(o)nh2、c(o)nhr11、c(o)n(r11)2和nhc(o)r11；r4和r5中的另一个是式ii的基团：[0016][0017]其中，[0018]r7、r8和r10各自独立地为h、卤素(如f、cl)、cn或取代或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基、or11、sr11、nhr11、n(r11)2、nhc(o)r11和n(r11)c(o)r11，条件是r7、r8和r10中的至少一个不是h；[0019]r9是取代或未取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基；[0020]r11在每种情况下独立地为取代或未取代的c1-c6烷基；[0021]r12在每种情况下独立地为取代或未取代的c1-c6烷基、c2-c6链烯基、c2-c6炔基、c3-c10环烷基和c3-c10杂环烷基；x1、x2和x3各自选自n或c，其中当x1、x2或x3为n时，则与其连接的r7、r8或r10不存在，条件是x1、x2和x3中的至少两个是c；[0022]其中当任何前述基团含有烷基时，则所述烷基为直链或支链非环状烷基。[0023]根据一个实施方案，化合物是式i的化合物，其中r4是式ii的基团，优选地其中所述r5是氢或取代的或未取代的c1-c3烷基。根据另一个实施方案，所述化合物是式i的化合物，其中r5是式ii的基团，优选地，其中所述r4是氢或取代或未取代的c1-c3烷基。[0024]在一个实施方案中，在式ii中，基团x1、x2和x3全部是碳原子。在另一个实施方案中，x1是氮原子且r10不存在，并且x2和x3是碳原子。例如，式ii的基团可以定义为式ii(a)的基团：[0025][0026]其中r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0027]在一个实施方案中，r9是未取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。在另一个实施方案中，r7和r10各自为氢原子且r8选自cl、cn、nhr11和取代或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基。[0028]本技术的另一个实施方案涉及式i(a)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0029][0030]其中，[0031]r1、r2、r3、r5、r6、r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0032]根据另一个实施方案，本技术还涉及式i(b)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0033][0034]其中，[0035]r1、r2、r4、r3、r6、r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0036]在一个实施方案中，本技术涉及如本文所定义的化合物，其r3是h或取代或未取代的c1-c6烷基基团，优选r3是h。在另一个实施方案中，本技术涉及如本文所定义的化合物，其中r6是h或取代或未取代的c1-c6烷基基团，优选r6是h。[0037]在另一个实施方案中，本技术涉及式iii的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0038][0039]其中，[0040]r1、r2、r4和r5如本文所定义。[0041]本技术的另一个实施方案涉及式iii(a)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合1-丙基、2-乙氧基-1-丙基、2-(氟甲氧基)-1-丙基、2-(二氟甲氧基)-1-丙基或2-(三氟甲氧基)-1-丙基，例如，r1是2-甲氧基乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、1-甲氧基-2-丙基、1-(三氟甲氧基)-2-丙基、2-甲氧基-1-丙基或2-(三氟甲氧基)-1-丙基。在另一个实施方案中，r1是甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、3,3,3-三氟-1-丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。[0050]在另一个实施方案中，本技术涉及选自本文定义的化合物1至67的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，例如这些化合物或其异构体中的任一种或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，单独或作为亚组使用。[0051]另一方面涉及药物组合物，其包含本发明所定义的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。[0052]另一方面涉及如本发明所定义的化合物在治疗或预防其中需要溴结构域抑制剂的疾病或病症中的用途，或该化合物，其用于治疗或预防其中需要溴结构域抑制剂的疾病或病症。类似地，该方面涉及本发明化合物在制备用于治疗或预防其中需要溴结构域抑制剂的疾病或病症的药物中的用途。该方面还涉及治疗其中需要溴结构域抑制剂的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者给药治疗有效量的如本文所定义的化合物。在一个实施方案中，其中需要溴结构域抑制剂的疾病或病症是自身免疫性疾病、炎性病症(例如类风湿性关节炎、肠易激综合征或牛皮癣)、皮肤病症或癌症(例如脑癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌或前列腺癌)。例如，所述疾病或病症是脑癌，如多形性成胶质细胞瘤。[0053]根据另一方面，本发明涉及本文所定义的化合物在治疗选自以下的疾病或病症中的用途：自身免疫性疾病、炎性病症、皮肤病症和新生物，或该化合物，其用于治疗选自以下的疾病或病症：自身免疫性疾病、炎性病症、皮肤病症和新生物。该方面还涉及治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法：自身免疫性疾病、炎性病症、皮肤病症和新生物，其包括向有需要的受试者给药治疗有效量的如本文所定义的化合物。例如，所述炎性疾病是类风湿性关节炎、肠易激综合征或牛皮癣。例如，所述疾病或病症是新生物，其为脑癌(例如多形性成胶质细胞瘤)、胰腺癌、乳腺癌、肺癌或前列腺癌。[0054]本发明化合物、组合物、方法和用途的其它目的和特征将通过阅读示例性实施方案的以下非限制性描述而变得更加明显，所述实施方案不应被解释为限制本发明的范围。[0055]发明详述[0056]本文使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。为了方便起见，以下提供了本文使用的一些术语和短语的含义。[0057]在通过引用并入本文的出版物、专利和专利申请中的术语的定义与本说明书中阐述的定义相反的情况下，以本说明书中的定义为准。本文使用的章节标题仅用于组织目的，并不被解释为限制所公开的主题。[0058]i.定义[0059]这里使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，而不是限制性的。应该注意的是，除非内容明确地另外指出，否则单数形式“一”，“一个”和“该”也包括复数形式。因此，例如，提到含有“一种化合物”的组合物时，也包括两种或更多种化合物的混合物。还应该注意的是，术语“或”通常以包括“和/或”的意义使用，除非内容另有明确规定。此外，对于在发明详述和/或权利要求书中使用术语“包括”、“包含”、“具有”、“有”、“含有”或其变体而言，这样的术语旨在包括与术语“包含”类似的方式。[0060]术语“约”或“大约”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分取决于如何测量或确定该值，即，测量系统的限制。例如，根据本领域的实践，“约”可以指1个或多于1个标准偏差内。或者，“约”可以表示给定值的至多20％，优选至多10％，更优选至多5％，还更优选至多1％的范围。或者，特别是对于生物系统或方法，该术语可以意指数值的一个数量级以内，优选在5倍以内，更优选在2倍以内。如果在本技术和权利要求书中描述了特定的值，除非另有说明，否则应该假定术语“约”在特定值的可接受的误差范围内。[0061]如本文所用，术语“本文所述的化合物”、“本发明化合物”和等同表述是指本技术中描述的化合物，例如由结构式如式i、i(a)、i(b)、iii、iii(a)和iii(b)涵盖的那些，任选地参照任何适用的实施方案，并且还包括示例性化合物，例如化合物1-36，以及它们的药学上可接受的盐、溶剂合物、酯和前体药物。当两性离子形式是可能的时，为了实际目的，该化合物可以作为其中性形式来绘制，但是该化合物被理解为也包括其两性离子形式。本文的实施方案也可以排除一种或多种化合物。化合物可以通过其化学结构或化学名称来识别。如果化学结构和化学名称发生冲突，以化学结构为准。[0062]除非另有说明，否则本文所述的结构还意味着包括该结构的所有异构形式(例如，对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))；例如每个不对称中心的r和s构型，z和e双键异构体以及z和e构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)的混合物均在本说明书的范围内。除非另有说明，否则化合物的所有互变异构形式都在本说明书的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所述的结构还旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有包括用氘或氚取代氢的本发明结构的化合物，或用富含13c-或14c-的碳取代碳的化合物都在本说明书的范围内。这些化合物例如可用作分析工具，作为生物测定中的探针或根据本说明书的治疗剂。[0063]在特定的对映异构体是优选的情况下，在一些实施方案中可以提供基本上不含相应的对映异构体，并且也可以称为“光学富集的”。如本文所用，“光学富集”是指该化合物由显著更大比例的一种对映异构体构成。在一些实施方案中，该化合物由至少约90％重量的优选的对映异构体构成。在其他实施方案中，化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体构成。优选的对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，包括手性高压液相色谱(hplc)和手性盐的形成和结晶，或者通过不对称合成制备。例如参见，jacques等，enantiomers，racemates和resolutions(wileyinterscience，newyork，1981)；wlen等人，tetrahedron33：2725(1977)；eliel，e.l.stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw-hill，ny，1962)；wilen，s.h.tablesofresolvingagentsandopticalresolutions，p.268(e.l.eliel，ed.，notredamepress，notredame，univ。，notredame，in1972)。[0064]以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。为了本说明的目的，化学元素根据元素周期表(cas版本，handbookofchemistryandphysics，第75版，封面)确定化学元素，特定官能团通常如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性描述在organicchemistry，thomassorrell，universitysciencebooks，sausalito，1999；smith和marchmarch'sadvancedorganicchemistry，第5版，johnwiley&sons，inc.，newyork，2001；larock，comprehensiveorganictransformations，vchpublishers，inc.，newyork，1989；carruthers，somemodernmethodsoforganicsynthesis，第3版，cambridgeuniversitypress，cambridge，1987。[0065]烃基取代基中的碳原子数可以用前缀“cx-cy”表示，其中x是取代基中碳原子数的最小值，y是取代基中碳原子数的最大值。然而，当前缀“cx-cy”通过定义与含有一个或多个杂原子的基团(例如杂环烷基、杂芳基等)结合时，则x和y分别定义该环中原子(包括碳原子和杂原子)的最小和最大数目。[0066]前缀“卤代”表示前缀所连接的取代基被一个或多个独立选择的卤素基团取代。更具体地，本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟，-f)、氯(氯，-cl)、溴(溴，-br)和碘(碘，-i)。例如，“卤代烷基”是指其中至少一个氢基团被卤素基团置换的烷基取代基。[0067]术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代n，例如n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr (如在n-取代的吡咯烷基中)。[0068]如本文所用，“直接键”或“共价键”是指单键、双键或叁键。在一些实施方案中，“直接键”或“共价键”是指单键。[0069]在整个申请中也可以使用缩写，除非另有说明，这样的缩写意图具有本领域通常理解的含义。这种缩写的例子包括me(甲基)、et(乙基)、pr(丙基)、i-pr(异丙基)、bu(丁基)、t-bu(叔丁基)、i-bu(异丁基)、s-bu(仲丁基)、c-bu(环丁基)、ph(苯基)、bn(苄基)、bz(苯甲酰基)、cbz或cbz或z(苄氧基羰基)、boc或boc(叔丁氧基羰基)和su或suc(琥珀酰亚胺)。为了更确定地说明，在本技术中使用的缩写的例子在实施例部分的表格中列出。[0070]本文的化学结构根据本领域已知的常规标准绘制。因此，在所绘制的原子如碳原子看来具有不饱和的化合价的情况下，即使该氢原子不一定明确地画出，也认为该化合价被氢原子满足。应该推断氢原子是化合物的一部分。[0071]如本文所用，术语“脂族”或“脂肪烃团”表示可以是直链(即，无支链)、支链或环状(包括稠合、桥连和螺稠合的多环)的烃部分，并且可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元，但不是芳香族的。除非另有说明，脂肪烃团含有1-6个碳原子。在一些实施方案中，脂肪烃团含有1-4个碳原子，在又一些实施方案中，脂肪烃团含有1-3个碳原子。脂肪烃团包括但不限于烷基、烯基、炔基、碳环。合适的脂肪烃团包括但不限于线性或支化的烷基、烯基和炔基，及其杂化物如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。[0072]本文使用的术语“烷基”是指通常含有1至20个碳原子的饱和的直链或支链烃基。例如，“c1-c8烷基”含有1至8个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基等。[0073]如本文所用，术语“烯基”表示含有一个或多个双键且通常具有2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“c2-c8链烯基”含有2至8个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。[0074]如本文所用的术语“炔基”表示含有一个或多个叁键并且通常具有2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“c2-c8炔基”含有2至8个碳原子。代表性的炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。[0075]术语“环烷基”、“脂环族”、“碳环”和等同表述是指在单环或多环体系中包含饱和或部分不饱和(非芳香族)碳环的基团，包括螺(共享一个原子)、稠合(共享至少一个键)或桥连(共享两个或更多个键)的具有3至15个环成员的碳环系统。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯-1-基、环戊烯-2-基、环戊烯-3-基、环己基、环己烯-1-基、环己烯-2-基、环己烯-3-基、环庚基、二环[4,3,0]壬基、降冰片基等。术语“环烷基”包括未取代的环烷基基团和取代的环烷基基团。术语“c3-cn环烷基”是指在环结构中具有3至指定的“n”个碳原子的环烷基基团。除非另有说明，否则本文使用的“低级环烷基”基团在其环结构中具有至少3个且等于或少于8个碳原子。[0076]如本文所用，术语“杂环”、“杂环烷基”、“杂环基”、“杂环基团”可互换使用，是指化学上稳定的3至7元单环或7-10元双环杂环部分，其为饱和的或部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一个或多个，优选一至四个如上所定义的杂原子。当涉及杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是n(如在3,4-二氢-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或 nr(如在n-取代的吡咯烷基中)。杂环可以在其任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，产生化学稳定的结构，并且任何环原子可以任选被取代。杂环烷基的实例包括但不限于1,3-二氧杂环戊烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢联二噻吩基(tetrahydrodithienyl)、四氢噻吩基、硫代吗啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、3-氮杂双环[3,1,0]己烷基、3-氮杂双环[4,1,0]庚基、喹嗪基、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基等。杂环基还包括其中杂环与一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3h-吲哚基、色满基、色烯基、菲啶基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、八氢吲哚基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环基环上。杂环基可以是单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地任选被取代。[0077]如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包含至少一个双键或叁键但不是芳族的环部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括本文所定义的芳基或杂芳基部分。[0078]单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指单环部分或者指总共具有6-15个环成员的双环或三环稠合环体系，其中体系中的至少一个环是芳香族的，并且其中体系中的每个环含有3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本说明书的一些实施方案中，“芳基”是指包括但不限于可带有一个或多个取代基的苯基、联苯、萘基、薁基、蒽基等的芳香环体系。[0079]术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指与芳环连接的烷基。芳烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、1-苯乙基等。如本文所用，术语“芳基”的范围内还包括芳环与一个或多个非芳环稠合的基团，如茚满基、茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘亚胺基、芴基、菲啶基、或四氢萘基等。[0080]单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳‑”是指具有5至18个环原子，优选5、6或9个环原子的基团；其在环阵列中共享6、10或14个π电子；并且除了碳原子之外还具有一至五个杂原子。术语“杂原子”包括但不限于氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基可以是单环，或者两个或更多个稠环。杂芳基基团包括噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃并吡啶基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳基‑”还包括其中杂芳香族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包括吲哚基、3h-吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹诺酮基、异喹诺酮基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)酮。杂芳基可以是单环或双环的。杂芳基包括任选被取代的环。[0081]术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基基团，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。实例包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。[0082]术语“二价烃”是指二价饱和或不饱和烃基。这种二价烃基包括亚烷基、亚烯基和亚炔基。[0083]术语“亚烷基”是指衍生自通常含有1至20个碳原子，更典型地含有1至8个碳原子的直链或支链饱和烃基链的二价基团。“亚烷基”的实例包括多亚甲基，即-(ch2)n-，其中n是正整数，优选1至6、1至4、1至3、1至2或2至3；或-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-和-ch2ch(ch3)ch2-。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基取代的多亚甲基。合适的取代基包括下面针对取代的脂肪烃团所描述的那些。[0084]术语“亚烯基”是指可以是直链或支链并且具有至少一个碳-碳双键的二价不饱和烃基。亚烯基通常含有2至20个碳原子，更典型地含有2至8个碳原子。亚烯基的非限制性实例包括-c(h)＝c(h)-、-c(h)＝c(h)-ch2-、-c(h)＝c(h)-ch2-ch2-、-ch2-c(h)＝c(h)-ch2-、-c(h)＝c(h)-ch(ch3)-和-ch2-c(h)＝c(h)-ch(ch2ch3)-。[0085]术语“亚炔基”是指可以是直链或支链并且具有至少一个碳-碳叁键的二价不饱和烃基。亚炔基的实例包括但不限于-c≡c-、-c≡c-ch2-、-c≡c-ch2-ch2-、-ch2-c≡c-ch2-、-c≡c-ch(ch3)-和-ch2-c≡c-ch(ch2ch3)-。[0086]如本文所述，本说明书的化合物可以含有“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，无论是否在术语“任选”之前还是之后，是指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基代替。除非另外指明，否则“任选取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置上具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自特定基团的多于一个取代基取代时，取代基可以在每个位置可以相同或不同。在本说明书中设想的取代基的组合优选为产生形成化学稳定的或化学上可行的化合物的那些。如本文所用，术语“化学稳定的”是指当经历以允许其生产、检测、并且在某些实施方案中的回收、纯化和用于一种或多种本文公开的目的的用途的条件时，化合物基本上不改变。[0087]术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的碳环”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂环”和本文所用的任何其它任选取代的基团是指所述基团为未取代的或其上的一、二或三或更多氢原子独立地被以下取代基取代：包括但不限于f、cl、br、i、oh、co2h、烷氧基、氧代、硫代、no2、cn、cf3、nh2、保护的氨基、nh烷基、nh烯基、nh炔基、nh环烷基、nh芳基、nh杂芳基、nh杂环、二烷基氨基、二芳基氨基、二杂芳基氨基、o-烷基、o-烯基、o-炔基、o-环烷基、o-芳基、o-杂芳基、o-卤代烷基、o-杂环基、c(o)烷基、c(o)烯基、c(o)炔基、c(o)环烷基、c(o)芳基、c(o)杂芳基、c(o)杂环烷基、co2烷基、co2烯基、co2炔基、co2环烷基、co2芳基、co2杂芳基、co2杂环烷基、oc(o)烷基、oc(o)烯基、oc(o)炔基、oc(o)环烷基、oc(o)芳基、oc(o)杂芳基、oc(o)杂环烷基、c(o)nh2、c(o)nh烷基、c(o)nh烯基、c(o)nh炔基、c(o)nh环烷基、c(o)nh芳基、c(o)nh杂芳基、c(o)nh杂环烷基、oco2烷基、oco2烯基、oco2炔基、oco2环烷基、oco2芳基、oco2杂芳基、oco2杂环烷基、oc(o)nh2、oc(o)nh烷基、oc(o)nh烯基、oc(o)nh炔基、oc(o)nh环烷基、oc(o)nh芳基、oc(o)nh杂芳基、oc(o)nh杂环烷基、nhc(o)烷基、nhc(o)烯基、nhc(o)炔基、nhc(o)环烷基、nhc(o)芳基、nhc(o)杂芳基、nhc(o)杂环烷基、nhco2烷基、nhco2烯基、nhco2炔基、nhco2环烷基、nhco2芳基、nhco2杂芳基、nhco2杂环烷基、nhc(o)nh2、nhc(o)nh烷基、nhc(o)nh烯基、nhc(o)nh炔基、nhc(o)nh环烷基、nhc(o)nh芳基、nhc(o)nh杂芳基、nhc(o)nh杂环烷基、nhc(s)nh2、nhc(s)nh烷基、nhc(s)nh烯基、nhc(s)nh炔基、nhc(s)nh环烷基、nhc(s)nh芳基、nhc(s)nh杂芳基、nhc(s)nh杂环烷基、nhc(nh)nh2、nhc(nh)nh烷基、nhc(nh)nh烯基、nhc(nh)nh烯基、nhc(nh)nh环烷基、nhc(nh)nh芳基、nhc(nh)nh杂芳基、nhc(nh)nh杂环烷基、nhc(nh)烷基、nhc(nh)烯基、nhc(nh)烯基、nhc(nh)环烷基、nhc(nh)芳基、nhc(nh)杂芳基、nhc(nh)杂环烷基、c(nh)nh烷基、c(nh)nh烯基、c(nh)nh炔基、c(nh)nh环烷基、c(nh)nh芳基、c(nh)nh杂芳基、c(nh)nh杂环烷基、s(o)烷基、s(o)烯基、s(o)炔基、s(o)环烷基、s(o)芳基、s(o)2烷基、s(o)2烯基、s(o)2炔基、s(o)2环烷基、s(o)2芳基、s(o)杂芳基、s(o)杂环烷基、so2nh2、so2nh烷基、so2nh烯基、so2nh炔基、so2nh环烷基、so2nh芳基、so2nh杂芳基、so2nh杂环烷基、nhso2烷基、nhso2烯基、nhso2炔基、nhso2环烷基、nhso2芳基、nhso2杂芳基、nhso2杂环烷基、ch2nh2、ch2so2ch3、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、环烷基、碳环、杂环、多烷氧基烷基、多烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、sh、s-烷基、s-烯基、s-炔基、s-环烷基、s-芳基、s-杂芳基、s-杂环烷基或甲硫基甲基。[0088]在一些实施方案中，“任选取代的”基团的可取代的碳原子上的合适的一价取代基独立地为卤素；(ch2)0-4r°；(ch2)0-4or°；o(ch2)0-4c(o)or°；(ch2)0-4ch(or°)2；(ch2)0-4sr°；(ch2)0-4ph，其可以被r°取代；(ch2)0-4o(ch2)0-4ph，其可以被r°取代；-ch＝chph，其可以被r°取代；no2；cn；n3；(ch2)0-4n(r°)2；(ch2)0-4n(r°)c(o)r°；n(r°)c(s)r°；(ch2)0-4n(r°)c(o)nr°2；n(r°)c(s)nr°2；(ch2)0-4n(r°)c(o)or°；n(r°)n(r°)c(o)r°；n(r°)n(r°)c(o)nr°2；n(r°)n(r°)c(o)or°；(ch2)0-4c(o)r°；c(s)r°；(ch2)0-4c(o)or°；(ch2)0-4c(o)sr°；(ch2)0-4c(o)osir°3；(ch2)0-4oc(o)r°；oc(o)(ch2)0-4sr-、sc(s)sr°；(ch2)0-4sc(o)r°；(ch2)0-4c(o)nr°2；c(s)nr°2；c(s)sr°；sc(s)sr°、(ch2)0-4oc(o)nr°2；c(o)n(or°)r°；c(o)c(o)r°；c(o)ch2c(o)r°；c(nor°)r°；(ch2)0-4ssr°；(ch2)0-4s(o)2r°；(ch2)0-4(o)2or°；(ch2)0-4os(o)2r°；s(o)2nr°2；(ch2)0-4s(o)r°；n(r°)s(o)2nr°2；n(r°)s(o)2r°；n(or°)r°；c(nh)nr°2；p(o)2r°；p(o)r°2；op(o)r°2；op(o)(or°)2；sir°3；(直链或支链c1-4亚烷基)o-n(r°)2；或(直链或支链c1-4亚烷基)c(o)o-n(r°)2，其中各个r°可以如如下定义被取代并且独立地为氢、c1-6脂肪烃、ch2ph、o(ch2)0-1ph、或者5-6元具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的饱和、部分不饱和或芳香环，或者除了上述定义外，两个独立的r°与它们的间隔原子一起可以形成具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下定义被取代。[0089]r°(或两个独立的r°与它们的间隔原子一起形成的环)上的一价取代基的实例独立地为卤素、-(ch2)0-2r*、-(卤代r*)、-(ch2)0-2oh、-(ch2)0-2or*、-(ch2)0-2ch(or*)2、-o(卤代r')、-cn、-n3、-(ch2)0-2c(o)r*、-(ch2)0-2c(o)oh、-(ch2)0-2c(o)or*、-(ch2)0-2sr*、-(ch2)0-2sh、-(ch2)0-2nh2、-(ch2)0-2nhr*、-(ch2)0-2nr*2、-no2、-sir*3、-osir*3、-c(o)sr*-(c1-4直链或支链亚烷基)c(o)or*或-ssr*，其中每个r*是未取代的或者带有前缀“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自c1-4脂肪烃、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。r°的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝o和＝s。[0090]“任选取代的”基团的饱和碳原子上的二价取代基的实例包括以下：＝o、＝s、＝nnr*2、＝nnhc(o)r*、＝nnhc(o)or*、＝nnhs(o)2r*、＝nr*、＝nor*、-o(c(r*2))2-30-或-s(c(r*2))2-3s-，其中各个独立的r*选自氢、可以如下定义取代的c1-6脂肪烃或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选取代的”基团的邻位可取代的碳上的合适的二价取代基包括：-o(cr2)2-30-，其中各个独立的r选自氢、可以如下定义被取代的c1-6脂肪烃或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。[0091]r*的脂肪烃基团上的示例性取代基取代基包括卤素、-r*、-(卤代r*)、-oh、-or*、-o(卤代r')、-cn、-c(o)oh、-c(o)or*、-nh2、-nhr*、-nr*2或-no2，其中各个r*是未取代的或者带有前缀“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地为c1-4脂肪烃、-ch2ph、-o(ch2)0-1ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。[0092]表述“药学上可接受的盐”是指通过本说明书的方法形成的化合物的那些盐，其在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是公知的。例如s.m.berge等人在j.pharmaceuticalsciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。盐可以在本说明书的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使化合物的游离碱官能团与合适的有机或无机酸(酸加成盐)反应或通过使化合物的酸性官能团与合适的有机或无机碱(碱加成盐)反应。药学上可接受的盐的实例包括但不限于无毒酸加成盐或与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如有机酸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基的盐或通过使用本领域中使用的其它方法如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙或镁的盐等。其他药学上可接受的盐包括，当适当时，使用抗衡离子例如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵盐、季铵盐和胺阳离子。[0093]术语“溶剂合物”是指本发明化合物之一与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键。在一些情况下，例如当一种或多种溶剂分子结合在结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够被分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。示例性的溶剂合物包括但不限于水合物、半水合物、乙醇溶剂合物、半乙醇溶剂合物、正丙醇溶剂合物、异丙醇溶剂合物、1-丁醇溶剂合物、2-丁醇溶剂合物和其它生理学上可接受的溶剂的溶剂合物，如国际药品注册协调会议(internationalconferenceonharmonization,ich)工业指南，q3cimpurities：residualsolvents(1997)中描述的3类溶剂。本文所述的化合物还包括其各自的溶剂合物及其混合物。[0094]如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指通过本说明书的方法形成的化合物的酯，其在体内水解并且包括容易在人体中分解而留下母体化合物或其盐的化合物。合适的酯基包括例如衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷二酸的那些，其中每个烷基或链烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体的酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。[0095]如本文所用的表述“药学上可接受的前药”是指通过本说明书的方法形成的化合物的前体药物，其在合理的医学判断范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而不具有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，并且有效用于其预期的用途。如本文所用，“前药”是指通过代谢方式(例如通过水解)可在体内转化以得到由本说明书的通式描绘的任何化合物的化合物。前药的各种形式在本领域中是已知的，例如，如在bundgaard(ed.)，designofprodrugs，elsevier(1985)；widder等人(编辑)，methodsinenzymology，4,学术出版社(1985)；krogsgaard-larsen等(ed)，“designandapplicationofprodrugs，textbookofdrugdesignanddevelopment”，第5章，113-191(1991)；bundgaard等，journalofdrugdeliverreviews，8：1-38(1992)；bundgaard，药物科学杂志(j.ofpharmaceuticalsciences)，77：285及以下(1988)；higuchi和stella(eds.)prodrugsasnoveldrugdeliverysystems，americanchemicalsociety(1975)；和bernardtesta和joachimmayer，“hydrolysisindrug和prodrugmetabolism：chemistry，biochemistry和enzymology”，johnwiley和sons,ltd.(2002)中所讨论。[0096]本说明书所设想的取代基和变量的组合仅是导致形成稳定化合物的那些。如本文所用，术语“稳定的”是指具有足够的稳定性以允许制造并且维持化合物的完整性持续足够时间以用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性给药至受试者)的化合物。[0097]ii.化合物[0098]本发明化合物可以通过常规化学合成制备，例如在方案1和实施例1至60中所示例的。如本领域技术人员可以理解的，合成本文通式的化合物的其他方法对于本领域的普通技术人员来说将是显而易见的。另外，各种合成步骤可以按照替代顺序进行，以得到所需化合物。此外，本文所述的溶剂、温度、反应持续时间等仅用于说明目的，并且本领域普通技术人员将认识到，反应条件的变化可产生本说明书的所需产物。用于合成本文所述化合物的c6烷基、c(o)r11、nh2、nhr11、n(r11)2、c(o)nh2、c(o)nhr11、c(o)n(r11)2和nhc(o)r11，并且r4和r5中的另一个是式ii的基团：[0111][0112]其中，[0113]r7、r8和r10各自独立地为h、卤素(如f、cl)、cn或取代或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基、or11、sr11、nhr11、n(r11)2、nhc(o)r11和n(r11)c(o)r11，条件是r7、r8和r10中的至少一个不是h；[0114]r9是取代或未取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基；[0115]r11在每种情况下独立地为取代或未取代的c1-c6烷基；[0116]r12在每种情况下独立地为取代或未取代的c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c10环烷基和c3-c10杂环烷基；[0117]x1、x2和x3各自选自n或c，其中当x1、x2或x3为n时，则与其连接的r7、r8或r10不存在，条件是x1、x2和x3中的至少两个是c；[0118]其中当任何前述基团含有烷基时，则所述烷基为直链或支链非环状烷基。[0119]在一个实施方案中，r8为卤素(例如f、cl)、cn或取代的或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基、or11、sr11、nhr11、n(r11)2、nhc(o)r11或n(r11)c(o)r11。[0120]根据一个实施方案，r4可以是式ii的基团，并且r5是氢或取代的或未取代的c1-c3烷基。在另一个实施方案中，其中r5是式ii的基团，例如当r4是氢或取代或未取代的c1-c3烷基时。在一个实施方案中，r4是氢。[0121]在一个实施方案中，在式ii中，基团x1、x2和x3全部是碳原子。在另一个实施方案中，x1是氮原子且r10不存在，并且x2和x3是碳原子。例如，式ii的基团可以定义为式ii(a)的基团：[0122][0123]其中r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0124]在一个实施方案中，r9是未取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基，例如r9是甲基或r9是氟取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基，例如三氟甲基或二氟环丙基。在另一个实施方案中，r7和r10各自为氢原子且r8选自cl、cn、nhr11和取代或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基。[0125]另一个实施方案涉及式i(a)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0126][0127]其中r1、r2、r3、r5、r6、r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0128]根据另一个实施方案，本技术还涉及式i(b)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0129][0130]其中r1、r2、r4、r3、r6、r7、r8、r9和r10如本文针对任何适用的实施方案所定义。[0131]在一个实施方案中，本技术涉及如本文所定义的化合物，其中r3是h或取代或未取代的c1-c6烷基，优选r3是h。在另一个实施方案中，本技术涉及如本文所定义的化合物，其中r6是h或取代或未取代的c1-c6烷基，优选r6是h。[0132]在另一个实施方案中，本技术涉及式iii的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0133][0134]其中r1、r2、r4和r5如本文关于任何适用的实施方案所定义。[0135]本技术的另一个实施方案涉及式iii(a)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0136][0137]其中r1、r2、r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0138]根据另一个实施方案，本技术还涉及式iii(b)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药：[0139][0140]其中r1、r2、r7、r8、r9和r10如本文所定义。[0141]根据一个实施方案，本技术涉及如本文所定义的式iii(a)或iii(b)的化合物，其中r9是未取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基，或r9是氟取代的c1-c3烷基或c3-c5环烷基。例如，r9选自例如甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基，或者r9是甲基。在另一个实施方案中，本技术涉及式iii(a)或iii(b)的化合物，其中r7和r10各自为氢原子且r8选自cl、cn、nhr11和取代或未取代的c1-c6烷基或c3-c6环烷基。在另一个实施方案中，r8和r9各自独立地为甲基、乙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基或二氟环丙基。[0142]在又一个实施方案中，本技术涉及针对任一适用的实施方案的如本文所定义的式i、i(a)、i(b)、iii、iii(a)或iii(b)，其中r2是氢或选自c1-c6烷基、c3-c10环烷基或c3-c10杂环烷基的取代或未取代的基团。例如，r2是取代或未取代的c1-c3烷基、c3-c6环烷基或c3-c6杂环烷基，或者是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、哌啶基和吡咯烷基的取代或未取代的基团。[0143]根据另一个实施方案，本发明化合物是如本文所定义的式i、i(a)、i(b)、iii、iii(a)或iii(b)的化合物，包括其各自的实施方案中的任一个，其中r1是支链或直链c2-c6烷基，其被选自氟、oc1-c6烷基和卤代oc1-c6烷基的基团取代。例如，r1是支链或直链c2-c3烷基，其被选自氟、oc1-c6烷基和卤代oc1-c6烷基的基团取代。在另一个实施方案中，r1选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(氟甲氧基)乙基、2-(二氟甲氧基)乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、3,3,3-三氟-1-丙基、3-甲氧基-1-丙基、3-乙氧基-1-丙基、3-(氟甲氧基)-1-丙基、3-(二氟甲氧基)-1-丙基、3-(三氟甲氧基)-1-丙基、1-甲氧基-2-丙基、1-乙氧基-2-丙基、1-(氟甲氧基)-2-丙基、1-(二氟甲氧基)-2-丙基、1-(三氟甲氧基)-2-丙基、2-甲氧基-1-丙基、2-乙氧基-1-丙基、2-(氟甲氧基)-1-丙基、2-(二氟甲氧基)-1-丙基或2-(三氟甲氧基)-1-丙基，例如，r1是2-甲氧基乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、1-甲氧基-2-丙基、1-(三氟甲氧基)-2-丙基、2-甲氧基-1-丙基或2-(三氟甲氧基)-1-丙基。在另一个实施方案中，r1是甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、3,3,3-三氟-1-丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。[0144]本技术的化合物的实例包括但不限于：[0145][0146][0147][0148][0149][0150][0151]或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。[0152]在另一个实施方案中，本技术涉及选自如本文所定义的化合物1至67的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。[0153]iii.方法、用途、制剂和给药[0154]如本文所用，术语“有效量”是指例如由研究人员或临床医师寻求的将引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试者相比，导致治疗、治愈、预防或改善疾病、病症或副作用或减少疾病或病症的进展速度的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。[0155]如本文所用，术语“治疗”是指逆转、缓解、延缓本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状的发作或抑制其发展。在一些实施方案中，治疗可以在一种或多种症状已经出现之后施用。在其他实施方案中，治疗可以在没有症状的情况下施用。例如，可以在症状发作之前(例如根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)对易感个体进行治疗。症状解决后还可继续治疗，例如预防或延缓其复发。[0156]如本文所用，术语“溴结构域抑制剂”表示抑制溴结构域与其同源乙酰化蛋白结合的化合物。在一个实施方案中，溴结构域抑制剂是抑制溴结构域与乙酰化赖氨酸残基结合的化合物。在另一个实施方案中，溴结构域抑制剂是抑制溴结构域与组蛋白，特别是组蛋白h3和h4上的乙酰基化赖氨酸残基结合的化合物。[0157]在一个具体的实施方案中，溴结构域抑制剂是抑制bet家族溴结构域与乙酰基化赖氨酸残基结合的化合物(以下称为“bet家族溴结构域抑制剂”)。包含溴结构域蛋白的bet家族包含4个蛋白质(brd2、brd3、brd4和brd-t)，其含有能够紧密结合两个乙酰基化赖氨酸残基的串联溴结构域，增加了相互作用的特异性。[0158]如本文所用，术语“抑制剂”定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶标含溴结构域蛋白(例如bet蛋白，例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)的化合物。[0159]如本文所用，术语“可测量的亲和力”和“可测量地抑制”是指包含所提供的化合物或其组合物以及至少一种组蛋白甲基转移酶的样品，与包含至少一种含溴结构域蛋白在不存在所述化合物或其组合物的的情况下的等同样品之间，至少一个含溴结构域蛋白的活性的可测量的变化。[0160]如本文所用，术语“患者或受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地，受试者是人。当受试者是人时，受试者可以是患者或健康人。[0161]在一些实施方案中，疾病或病症可以是自身免疫性疾病、炎性病症、皮肤病症或癌症。在一些任选的实施方案中，疾病或病症可以是自身免疫性疾病。在一些其他任选的实施方案中，疾病或病症可以是炎性病症。在进一步的任选实施方案中，炎性病症可以是类风湿性关节炎、肠易激综合征或牛皮癣。[0162]在一些其他任选的实施方案中，疾病或病症可以是癌症。在进一步的任选实施方案中，癌症可以是脑癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌或前列腺癌。在进一步的任选实施方案中，癌症可以是脑癌。在进一步的任选实施方案中，脑癌是多形性成胶质细胞瘤。[0163]在一些实施方案中，所述癌症选自：脑(胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、淋巴瘤、bannayan-zonana综合征、考登病、lhermitte-duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆氏瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、肾脏癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和甲状腺癌。[0164]在一些实施方案中，病症可以是增殖性病症、炎性疾病、败血症、自身免疫性疾病或病毒感染。在一些任选的实施方案中，增殖性病症可以是癌症。[0165]术语“增殖性病症”是指具有自主生长能力的细胞，即特征在于快速增殖的细胞生长的异常状态的病症，其通常形成一种不同的块，其显示与正常组织的结构组织和功能协调的部分或完全缺乏。[0166]术语“新生物”、“肿瘤性疾病”、“瘤”、“癌症”和“肿瘤”意在包括造血系统肿瘤(例如淋巴瘤或白血病)以及实体肿瘤(例如肉瘤或癌)，包括所有类型的癌前和癌生长，或致癌过程，转移组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而不考虑组织病理学类型或侵袭阶段。造血系肿瘤是影响造血结构(与血细胞形成有关的结构)和免疫系统成分的恶性肿瘤，包括来自骨髓、淋巴或红细胞系统谱系的白血病(与血液和骨髓中的白细胞及其前体有关)和淋巴瘤(与淋巴细胞有关)。实体瘤包括肉瘤，其是源自肌肉、软骨、血管、纤维组织、脂肪或骨等结缔组织的恶性肿瘤。实体瘤还包括癌，其为由上皮结构(包括外部上皮(例如，胃肠道、肺和子宫颈的皮肤和内层))和来自各种腺体的内部上皮(例如乳房、胰腺、甲状腺)的恶性肿瘤。肿瘤的实例包括白血病和肝细胞癌、肉瘤、血管内皮癌、乳腺癌、中枢神经系统癌症(例如星形细胞瘤、胶质肉瘤、神经母细胞瘤、少突神经胶质瘤和成胶质细胞瘤)、前列腺癌、肺和支气管癌、喉癌、食道癌、结肠癌、结直肠癌、胃肠癌、黑素瘤、卵巢癌和子宫内膜癌、肾癌和膀胱癌、肝癌、内分泌癌(例如甲状腺癌)和胰腺癌。[0167]在一些方面，使用本文所述的化合物和方法治疗的癌症的实例包括但不限于腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑状黑素瘤、顶端螺旋瘤、急性嗜酸细胞性白血病、急性红细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性巨核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性髓性白血病、急性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、肾上腺癌、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、成人t细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性nk细胞白血病、与aids相关的淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软部肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、间变性甲状腺癌、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎样杆状瘤、bannayan-zonana综合征、基底细胞癌、b细胞慢性淋巴细胞性白血病、b细胞淋巴瘤、b细胞幼淋巴细胞白血病、胆道癌、膀胱癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、脑(神经胶质瘤)、脑癌、乳腺癌、乳腺癌、勃勒纳瘤、布朗瘤、伯基特淋巴瘤、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、宫颈癌、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、慢性淋巴细胞性白血病、肾透明细胞肉瘤、结肠癌、结直肠癌、考登病、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、德戈斯病、促结缔组织小圆细胞瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺瘤、内胚窦瘤、伴有t细胞淋巴瘤、室管膜瘤、食管癌、尤因肉瘤、胎内胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性甲状腺癌、胆囊癌、神经节瘤、胃癌、胃癌、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠绒毛膜癌、巨细胞成纤维细胞瘤、骨和甲状腺巨细胞瘤、骨巨细胞瘤、胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、胶质瘤、大脑神经胶质瘤、高血糖素瘤、成性腺细胞瘤、颗粒细胞瘤、两性胚细胞瘤、多毛细胞白血病、头颈部肿瘤、头颈癌、血管母细胞瘤、血管外皮细胞瘤、血液恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、炎性乳腺癌、肠癌、浸润性小叶癌、肾癌、肾脏癌、喉癌、恶性痣、致死性中线癌、白血病、白血病、莱迪希细胞瘤、lhermitte-duclos病、脂肪肉瘤、肝癌、肝脏癌、肺癌、肺脏癌、淋巴管肉瘤、淋巴管瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤、malt淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞肿瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、恶性mullerian混合瘤、粘蛋白瘤、多发性骨髓瘤、肌肉细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓样肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、眼癌、寡星状细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸粒细胞腺瘤、视神经鞘膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢癌、肺上沟瘤、胰腺癌、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、咽癌、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体t-淋巴母细胞性淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、前列腺癌、腹膜假性粘液瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、richter转化、肉瘤、神经鞘瘤病、精细胞瘤、塞托利细胞细胞瘤、性索性腺间质肿瘤、sezary病、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞瘤、小细胞癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、烟尘疣、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、泡膜细胞瘤、喉癌、甲状腺癌、移行细胞癌、脐尿管癌、泌尿生殖系统癌、膀胱上皮癌、子宫癌，葡萄膜黑色素瘤、阴道癌、疣状癌、视神经胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤和维尔姆斯瘤。[0168]在一些实施方案中，癌症可以是腺癌、成人t细胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、癌、髓样肉瘤、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胃肠癌、多形性成胶质细胞瘤、胶质瘤、胆囊癌、胃癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊柱肿瘤、小肠癌、胃癌、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、咽喉癌、泌尿生殖道癌、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌症或维尔姆斯瘤。在一些其他实施方案中，癌症可以是急性骨髓性白血病或伯基特淋巴瘤。[0169]在一些实施方案中，自身免疫性或炎性疾病或病症可包括对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素以及病毒的感染的炎症反应。在一些其他实施方案中，自身免疫性或炎性疾病或病症可选自急性肺损伤、急性胰腺炎、急性肾衰竭、ards(成人呼吸窘迫综合征)、烧伤、冠状病毒、脑炎、内毒素血症、暴发性肝炎、单纯疱疹、带状疱疹、赫克斯海默反应、疟疾和与病毒感染有关的sirs(如流感)、脑膜炎、多器官功能障碍综合征、脊髓炎、手术后综合征、结节病、败血症、败血症综合征、感染性休克、全身炎症反应综合征(sirs)、中毒性休克综合征。[0170]在一些实施方案中，本说明书提供了治疗其他病症的方法。这些其他病症包括但不限于痤疮、急性炎症反应(例如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤、成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、hiv、hpv、炎性疾病、瘢痕疙瘩和相关瘢痕形成、肺癌、脑膜炎(细菌和病毒)、多发性硬化、肿瘤、成神经细胞瘤、胰腺癌、硬皮病、皮肤癌、中毒性休克、病毒感染、病毒感染和疾病。[0171]在一些实施方案中，本说明书提供了治疗良性增殖性病症的方法。这种良性增殖性病症包括但不限于良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊柱肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌瘤形成、鼻息肉、垂体肿瘤、泌乳素瘤、假性脑肿瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、淋巴结增生症、慢性皮肤病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、泌乳素瘤、大脑假瘤、化脓性肉芽肿和青少年息肉病综合征。[0172]本发明进一步涉及通过将有效量的所提供的化合物给予需要这种治疗的哺乳动物，特别是人类来治疗感染性和非感染性炎症事件和自身免疫以及其他炎性疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫性和炎性疾病、病症和综合征的实例包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、变态反应、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、干燥综合征、组织移植排斥、移植器官超急性排斥、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(copd)、自身免疫性多腺疾病(也称为自身免疫性多腺综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血和血小板减少症、goodpasture综合征、动脉粥样硬化、艾迪生病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、i型糖尿病、感染性休克、系统性红斑狼疮(sle)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、青少年关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本甲状腺炎、特应性皮炎、退行性关节病、白癜风、自身免疫性垂体功能减退症、格-巴综合征、白塞病、巩膜瘤、蕈样霉菌病、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病。感染和非感染性炎症事件、自身免疫和其他炎性疾病的其他实例包括但不限于阿狄森氏病、无丙种球蛋白血症、变应性鼻炎、变态反应、阿尔茨海默病、阑尾炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性脱发、自身免疫性溶血和血小板减少状态、自身免疫性垂体功能减退、自身免疫性多腺疾病(也称自身免疫性多腺综合征)、贝赫切特病、胆囊炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、慢性阻塞性肺疾病(copd)、克罗恩病、退行性关节病、皮炎、皮肌炎、脑炎、肠炎、胃炎、牙龈炎、肾小球肾炎、goodpasture综合征、格-巴综合征、桥本甲状腺炎、肝炎、移植器官的超急性排斥、炎性骨盆疾病、肠易激综合征、青少年关节炎、脑膜炎、多发性硬化症、重症肌无力、蕈样肉芽肿、心肌炎、肌炎、肾炎、骨关节炎、骨髓炎、胰腺炎、帕金森病、恶性贫血、肺炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜硬化症、硬皮病、败血性休克、鼻窦炎、舍格伦病、皮肤晒伤、系统性红斑狼疮(sle)、组织移植排斥、i型糖尿病、溃疡性结肠炎、尿道炎、血管炎、白癜风和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。[0173]在一些实施方案中，本说明书提供了通过将有效量的所提供化合物给予需要这种治疗的哺乳动物，特别是人，来治疗全身炎症反应综合征例如lps诱导的内毒素休克和/或细菌诱导的败血症的方法。[0174]本说明书还涉及通过将有效量的所提供的化合物给予需要这种治疗的哺乳动物，特别是人，来治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于附加体的dna病毒，包括但不限于人乳头瘤病毒、疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、人免疫缺陷病毒、乙肝病毒和丙肝病毒。[0175]本说明书进一步涉及治疗患有上述病症、病、障碍或疾病之一的患者(例如人)的方法。该方法包括向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的一种或多种所提供的化合物，所述化合物通过抑制溴结构域并且通常通过调节基因表达来诱导各种细胞效应，特别是诱导或抑制基因表达、阻止细胞增殖、诱导细胞分化和/或诱导凋亡来起作用。[0176]本说明书进一步提供了在上述疾病(特别是癌症、炎性疾病和/或病毒性疾病)中调节体内蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法，包括向需要这种疗法的受试者给药药理活性和治疗有效量的一种或多种所提供的化合物。[0177]本说明书进一步提供了通过使细胞与提供的化合物接触来调节内源或异源启动子活性的方法。[0178]在一些实施方案中，本说明书提供了治疗受试者中的病症(如本文所述)的方法，其包括向鉴定为有需要的受试者给药本说明书的化合物。需要治疗上述病症的那些患者的鉴定完全在本领域技术人员的能力和知识范围内。用于鉴定患者处于发展上述可通过本主题方法治疗的疾病的风险的某些方法在医学领域中是熟知的，例如家族史，和在主体患者中存在与该疾病状态发展有关的风险因素。本领域的临床医生可以通过使用例如临床测试、身体检查和医疗/家庭病史来容易地识别这样的候选患者。[0179]评估在受试者中的治疗效力的方法包括通过本领域公知的方法确定疾病的预先治疗程度(例如，确定肿瘤大小或筛选细胞增殖性疾病为癌症时的肿瘤标志物)，然后向受试者给药治疗有效量的本说明书的化合物。在化合物给药后的适当时间段后(例如1天、1周、2周、1个月、6个月)，再次测定病症的程度。病症程度或侵袭性的调节(例如降低)表明治疗的功效。可以在整个治疗过程中定期确定病症的程度或侵袭性。例如，可以每隔几小时、几天或几周检查病症的程度或侵袭性，以评估治疗的进一步功效。该病症程度或侵袭性的降低表明该治疗是有效的。所描述的方法可用于筛选或选择可能受益于本说明书的化合物治疗的患者。[0180]根据一个方面，提供了鉴定可用于治疗自身免疫疾病或炎性疾病或病症的化合物的方法，其包括确定化合物是否抑制溴结构域与其同源乙酰基化蛋白的结合的步骤。[0181]根据另一个实施方案，说明书提供了使用包含本说明书的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物来抑制含溴结构域蛋白(例如bet蛋白质，例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)。在所提供的组合物中本发明化合物的量是实现在生物样品或患者中可测量地抑制一种或多种含溴结构域蛋白(例如bet蛋白质，例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的量。在一些实施方案中，提供的组合物中化合物的量是实现在生物样品或患者中可测量地抑制一种或多种含溴结构域蛋白(例如bet蛋白质，例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的量。在一些实施方案中，提供的组合物被配制用于向需要这种组合物的患者给药。在一些实施方案中，提供的组合物被配制用于口服给予患者。[0182]在一些实施方案中，如本文所定义的化合物的治疗有效量可以单独给予患者或与药学上可接受的载体、佐剂或媒介物混合给予。[0183]表述“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”和等同表述是指不破坏与其配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。[0184]“药学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐、前药、前药的盐或其它衍生物，其在给予接受者时能够直接或间接地提供本说明书的化合物或其抑制性活性代谢产物或残余物。[0185]如本文所用，术语“抑制性活性代谢产物或其残余物”是指其代谢产物或残余物也是一种或多种含溴结构域的蛋白(例如bet蛋白，例如brd2、brd3、brd4，和/或brdt)或其突变体的抑制剂。[0186]本文所述的组合物可以通过口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道或经由植入的储库来给药。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。其他给药方式还包括皮内或经皮给药。[0187]用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。[0188]可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中可以使用的是水、u.s.p.林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。[0189]可注射制剂可以例如通过经细菌保留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。[0190]为了延长所提供的化合物的作用，通常需要减缓从皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来完成。化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外给药的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解或悬浮于油性载体中来完成。通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射储库形式。取决于化合物与聚合物的比例和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。[0191]其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库注射制剂。[0192]用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可以通过将本说明书的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在身体温度为液体并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。[0193]口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，将活性化合物与至少一种以下惰性的药学上可接受的赋形剂或载体：如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。[0194]类似类型的固体组合物也可作为软和硬填充明胶胶囊中的填充物，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂制得。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和药物配制领域公知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以具有这样的组成：即其仅仅或优先在肠道的某个部分释放活性成分，任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可作为软和硬填充明胶胶囊中的填充物，所述胶囊使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂制得。[0195]所提供的化合物也可以如上所述与一种或多种赋形剂一起以微胶囊形式存在。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠溶衣、释放控制包衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正常情况下，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂并且还可以具有这样的组成：即其仅仅或优先在肠道的某个部分释放活性成分，任选地以延迟的方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。[0196]局部或透皮施用本说明书的化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体以及可能需要的任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为是在本说明书的范围内。另外，本说明书考虑使用透皮贴剂，其具有向身体提供化合物的受控递送的附加优点。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。速率可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。[0197]本文提供的药学上可接受的组合物还可以通过鼻腔气雾剂或吸入给药。这样的组合物根据药物制剂领域熟知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液。[0198]本文提供的药学上可接受的组合物可以配制用于口服给药。这种的制剂可以随餐或不随餐给药。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物不随餐给药。在其他实施方案中，本公开的药学可接受组合物随餐给药。[0199]可以与载体材料组合以提供单一剂型的组合物的所提供的化合物的量将根据待治疗的患者和具体的给药模式而变化。所提供的组合物可以配制成使得可以将0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂剂量给予接受这些组合物的患者。[0200]还应该理解，对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断，以及所治疗的具体疾病的严重程度。所提供的化合物在组合物中的量也将取决于组合物中的具体化合物。[0201]本文所述的化合物或组合物可使用有效治疗或减轻本文所考虑的病症或疾病的严重性的任何量和任何给药途径来给药。所需的确切量将随受试者的不同而变化，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、具体药物、其给药模式等。所提供的化合物优选配制成单位剂型以便于给药和剂量均匀。如本文所用的表述“单位剂型”是指适合于待治疗的患者的物理上离散的药物单位。然而，将理解的是，本公开的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；采用的具体组合物；病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物联合或同时使用的药物，以及医学领域众所周知的类似因素。[0202]可将本公开的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、口腔、作为口腔或鼻腔喷雾等给予人和其它动物，这取决于所治疗感染的严重程度。在一些实施方案中，所提供的化合物可以每天(或一天多次)约0.01mg/kg至约50mg/kg且优选约1mg/kg至约25mg/kg的受试者体重的剂量水平口服或胃肠外给药，以获得所需的治疗效果。[0203]本文所述的化合物和组合物通常用于抑制参与表观遗传调节的一种或多种蛋白的活性。因此，在一些实施方案中，本说明书提供了抑制参与表观遗传调节的一种或多种蛋白质(例如含有乙酰基赖氨酸识别基序的蛋白，也称为溴结构域(例如bet蛋白质，如brd2、brd3、brd4，和/或brdt))的方法，通过给药所提供的化合物或组合物。[0204]由本文所述的化合物和组合物抑制并且可用于本文所述方法的蛋白的实例包括含溴结构域的蛋白，诸如bet蛋白质，诸如brd2、brd3、brd4和/或brdt，或其同工型或突变体。[0205]作为含溴结构域蛋白(例如bet蛋白，例如brd2、brd3、brd4和/或brdt或其同工型或突变体)的抑制剂的所提供的化合物或其组合物的活性可以在体外、在体内或在细胞系中测定。体外测定包括确定含溴结构域蛋白(例如bet蛋白，如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的抑制的测定。或者，可以通过进行竞争性实验来确定抑制剂结合，其中将提供的化合物与未标记的含溴结构域的蛋白质(例如与已知配体结合的bet蛋白质如brd2、brd3、brd4和/或brdt)培养。测定所提供的化合物作为含溴结构域蛋白(如bet蛋白，如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的抑制剂的详细条件。[0206]本说明书提供了治疗患有myc依赖性癌症的受试者的方法，包括：鉴定需要治疗的受试者；向受试者给药bet抑制剂；确定mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个，并且其中在给药后，mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个降低，从而治疗疾病。[0207]在一个实施方案中，鉴定步骤包括确定受试者是否具有myc易位、myc基因重排、myc扩增、myc过表达中的至少一种和至少一种促进细胞和/或肿瘤生长的细胞功能，并且是在mycmrna或蛋白质表达减少时改变。[0208]本发明还提供了治疗患有myc依赖性癌症的受试者的方法，包括：确定mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个；向受试者给药bet抑制剂；并且在给药bet抑制剂之前和之后比较受试者中mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个。[0209]本发明还提供了治疗患有myc依赖性癌症的受试者的方法，包括：向受试者给药经鉴定能够降低mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个的bet抑制剂；并确定mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个；其中在给药后，mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一种减少，从而治疗疾病。[0210]本发明还提供了治疗患有疾病的受试者的方法，其包括：给药经鉴定能够降低mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个的bet抑制剂，其中在给药后，出现mycmrna表达、myc蛋白表达和肿瘤质量中的至少一个的降低，从而治疗疾病。[0211]乙酰基化组蛋白识别且含溴结构域蛋白(如bet蛋白)已经涉及增殖性疾病。brd4基因敲除小鼠在植入后不久即死亡，并且其维持内细胞质量的能力受损，杂合子显示出与增殖率降低相关的出生前和出生后生长缺陷。brd4调节在m/gi期间表达的基因，包括生长相关基因，并在整个细胞周期中与染色质保持结合(dey等人(2009)mol.biol.cell。20：4899-4909)。brd4还与介体和p-tefb(cdk9/细胞周期蛋白t1)物理相关以促进转录延伸(yang等(2005)oncogene24：1653-1662；yang等人(2005)mol.cell19：535-545)。cdk9是慢性淋巴细胞白血病(cll)中的有效靶点，并且与c-myc依赖性转录相关(phelps等，blood113：2637-2645；rahl等(2010)cell141：432-445)。[0212]在致命性中线癌(一种人类鳞状癌的侵袭性形式)的患者中，brd4易位至nut蛋白(french等人(2001)am.j.pathol.159:1987-1992；french等人(2003)cancerres.63:304-307)。用rnai体外分析支持brd4在这种复发性t(15；19)染色体易位中的因果作用。brd4溴结构域的药理学抑制导致brd4-nut细胞系在体外和体内的生长停滞/分化(filippakopoulos等人，“selectiveinhibitionofbetbromodomains”，nature(2010年9月24日在线发表))。[0213]含溴结构域的蛋白(如bet蛋白)也涉及炎性疾病。bet蛋白(例如brd2、brd3、brd4和brdt)调节控制炎性基因表达的组蛋白乙酰基化依赖性染色质复合物的组装(hargreaves等人，(2009)cell138：129-145；leroy等人.(2008)mol.cell30：51-60；jang等人(2005)mol.cell19：523-534；yang等人(2005)mol.cell19：535-545)。当bet亚家族的溴结构域抑制时，关键的炎症基因(二次应答基因)被下调，并且非应答基因(一级应答基因)准备转录。bet溴结构域抑制在体内保护免受lps诱导的内毒素休克和细菌诱导的败血症(nicodeme等人，"suppressionofinflammationbyasynthetichistonemimic,"nature(2010年11月10日网络发表))。[0214]含溴结构域蛋白(如bet蛋白质)也在病毒性疾病中发挥作用。例如，brd4涉及人乳头瘤病毒(hpv)。在基底上皮细胞的hpv感染的主要阶段，病毒基因组保持在染色体外附加体中。在一些hpv菌株中，与hpve2蛋白结合的brd4起着将病毒基因组连接到染色体的作用。e2对e6/e7的抑制和对hpv病毒基因的活化都是至关重要的。brd4或brd4-e2相互作用的破坏阻断e2依赖性基因活化。brd4还起到束缚其他类型的病毒基因组以宿主染色质(例如，疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒)的作用。[0215]在一些实施方案中，提供的化合物抑制brd2、brd3、brd4、brdt和/或含溴结构域蛋白的其他成员或其突变体中的一种或多种。在一些实施方案中，提供的化合物抑制brd2、brd3、brd4、brdt和/或含溴结构域蛋白的其他成员或其突变体中的两种或更多种。所提供的化合物是一种或多种含溴结构域蛋白(例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)的抑制剂，因此可用于治疗一种或多种与一种或多种含溴结构域蛋白(如brd2、brd3、brd4和/或brdt)的活性相关的疾病。因此，在一些实施方案中，本说明书提供了用于治疗含溴结构域蛋白介导的病症(例如bet介导的、brd2介导的、brd3介导的、brd4介导的病症和/或brdt介导的疾病)的方法，其包括通过向有需要的患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物来抑制含溴结构域蛋白(诸如bet蛋白，诸如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的步骤。[0216]如本文所用，术语“含溴结构域蛋白介导的”、“bet介导的”、“brd2介导的”、“brd3介导的”、“brd4介导的”和/或“brdt-介导的”疾病或病症是指已知一种或多种含溴结构域蛋白例如bet蛋白例如brd2、brd3、brd4和/或brdt或其突变体发挥作用的任何疾病或其他有害病症。[0217]在一些实施方案中，bet家族溴结构域可以是brd2、brd3或brd4。[0218]因此，本说明书的另一个实施方案涉及治疗一种或多种疾病或减轻一种或多种疾病的严重性，其中一种或多种含溴结构域蛋白(如bet蛋白质，如brd2、brd3、brd4和/或brdt)，或其突变体已知在该疾病中发挥作用。[0219]根据本说明书的方法可治疗的疾病和病症包括但不限于癌症和其他增殖性病症、炎症性疾病、败血症、自身免疫性疾病和病毒感染。因此，一个方面是治疗患有疾病、病症或其症状的受试者的方法，所述方法包括将本文的化合物或组合物施用于受试者。在一个实施方案中，用本说明书的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物处理人患者，其中所述化合物以可测量地抑制含溴结构域蛋白(例如bet蛋白质，例如，brd2、brd3、brd4和/或brdt)的活性的量存在于所述患者。[0220]本说明书还涉及所提供的化合物在制备用于治疗和/或预防和/或缓解本文提到的疾病、障碍、病和/或病症的药物组合物中的用途。[0221]本说明书进一步涉及所提供的化合物在制备用于治疗和/或预防对抑制含溴结构域蛋白有反应或敏感的疾病和/或病症(特别是上述那些疾病，例如，癌症、炎性疾病、病毒性疾病)的药物组合物中的用途。[0222]根据一些实施方案，本说明书涉及抑制生物样品中的含溴结构域蛋白的方法，其包括使所述生物样品与所提供的化合物或其组合物接触的步骤。[0223]根据一些实施方案，本说明书涉及一种在生物样品中抑制含溴结构域蛋白(例如bet蛋白质，诸如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的活性的方法，包括将所述生物样品与提供的化合物或其组合物接触的步骤。[0224]如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物，从哺乳动物或其提取物获得的活检材料，以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液，或其提取物。[0225]抑制在生物样品中的蛋白(例如含溴结构域蛋白，例如bet蛋白质(例如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体)的活性可用于多种本领域技术人员已知的目的。这种目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物标本储存和生物测定。[0226]根据另一个实施方案，本说明书涉及一种抑制患者中的一种或多种含溴结构域蛋白(如bet蛋白质，如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体的活性的方法，包括向所述患者施用所提供的化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在一些实施方案中，本说明书提供了治疗在有需要的患者中由一种或多种含溴结构域蛋白质(例如bet蛋白质，如brd2、brd3、brd4和/或brdt)或其突变体介导的病症的方法，包括向所述患者施用所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。这些病症在本文中详细描述。[0227]根据待治疗的具体病症或疾病，通常给药用于治疗该病症的另外的治疗剂也可以存在于本公开的组合物中或作为剂量方案的一部分分开施用。如本文所用，通常施用用于治疗具体疾病或病症的其他治疗剂被称为“适合于正在治疗的疾病或病症”。[0228]在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物的组合物可以与另外的治疗剂组合。[0229]在一些实施方案中，另外的治疗剂是表观遗传学药物。如本文所用，术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调节剂的治疗剂。表观遗传调节剂的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰化酶和dna甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括但不限于伏立诺他(vorinostat)。[0230]其他疗法，化学治疗剂或其他抗增殖剂可以与所提供的化合物组合以治疗增殖性疾病和癌症。可与本文所述化合物组合使用的治疗剂或抗癌剂的实例包括手术、放射疗法(例如γ-辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身性放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子(tnf)、热疗和冷冻疗法、减弱任何不良作用的药物(例如止吐剂)和任何其他批准的化学治疗药物)。[0231]所提供的化合物也可以有利地与一种或多种抗增殖化合物组合使用。这样的抗增殖化合物包括芳香酶抑制剂；抗雌激素；抗雄激素；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶i抑制剂；拓扑异构酶ii抑制剂；微管活性剂；烷化剂；类视黄醇、类胡萝卜素或生育酚；环加氧酶抑制剂；mmp抑制剂；mtor抑制剂；抗代谢物；铂化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物；flt-3抑制剂；hsp90抑制剂；驱动蛋白纺锤蛋白抑制剂；mek抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物、靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物或任何其他抗血管生成化合物。[0232]示例性的芳香酶抑制剂包括甾体化合物，如阿他美坦、依西美坦和福美斯坦，以及非甾体化合物，如氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内脂、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。[0233]示例性抗雌激素药物包括他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。抗雄激素药物包括但不限于比卡鲁胺。促性激素释放素激动剂包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。[0234]示例性的拓扑异构酶i抑制剂包括托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物pnu-166148。拓扑异构酶ii抑制剂包括但不限于蒽环类抗生素，如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。[0235]示例性微管活性剂包括微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱类，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨；圆皮海绵内酯；秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物。[0236]示例性的烷化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲，如卡莫司汀和洛莫司汀。[0237]示例性的环加氧酶抑制剂包括cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，例如塞来昔布、罗非考昔、依他昔布、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如罗美昔布。[0238]示例性的基质金属蛋白酶抑制剂(“mmp抑制剂”)包括胶原肽模拟物和非肽模拟物抑制剂、四环素衍生物、巴马司他、马立马司他、普啉司他、美他司他(metastat)、bms-279251、bay12-9566、taa211、mm1270b和aaj996。[0239]示例性的mtor抑制剂包括抑制哺乳动物雷帕霉素靶标(mtor)并具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司、依维莫司、cci-779和abt578。[0240]示例性抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-fu)、卡培他滨、吉西他滨、dna脱甲基化化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂，如培美曲塞。[0241]示例性的含铂化合物包括卡铂、顺铂、奈达铂和奥沙利铂。[0242]示例性的甲硫氨酸氨肽酶抑制剂包括泵阿米德或其衍生物和ppi-2458。[0243]示例性的双膦酸盐包括羟乙磷酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。[0244]示例性的抗增殖抗体包括曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-dmi、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、pr064553和2c4。术语“抗体”意在包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。[0245]示例性类肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，例如pi-88和ogt2115。[0246]如本文所用，术语“ras致癌同工型抑制剂”，例如h-ras、k-ras或n-ras是指靶向、降低或抑制ras的致癌活性的化合物；例如法尼基转移酶抑制剂，例如l-744832、dk8g557、替比法尼和洛那法尼。[0247]示例性的端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，如抑制端粒酶受体的化合物，如端粒抑素(telomestatin)。[0248]示例性的蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物，包括但不限于硼替佐米。[0249]如本文所用，短语“用于治疗血液恶性肿瘤的化合物”包括fms样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制fms样酪氨酸激酶受体(flt-3r)活性的化合物；干扰素、1-β-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安；和alk抑制剂，它们是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。[0250]示例性flt-3抑制剂包括pkc412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、su11248和mln518。[0251]示例性hsp90抑制剂包括靶向、降低或抑制hsp90的内源性atp酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体通路降解、靶向、降低或抑制hsp90客户蛋白的好好玩。靶向、降低或抑制hsp90的内源性atp酶活性的化合物尤其是抑制hsp90的atp酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17aag)、格尔德霉素衍生物；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和hdac抑制剂。[0252]如本文所用，短语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；靶向/降低蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物；或靶向/降低任何其它抗血管生成的化合物”包括蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子-受体(pdgfr)活性的化合物，如靶向、降低或抑制pdgfr活性的化合物，如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、su101、su6668和gfb-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(fgfr)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体i(igf-ir)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制igf-ir活性的化合物；d)靶向、降低或抑制trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物或肝配蛋白b4抑制剂；e)靶向、降低或抑制axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制kit/scfr受体酪氨酸激酶活性的化合物如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-kit受体酪氨酸激酶活性的化合物如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-abl家族成员，其基因融合产物(例如bcr-abl激酶)和突变体的活性的化合物，如n-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼；pd180970；ag957；nsc680410；pd173955；或达沙替尼；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶c(pkc)和丝氨酸/苏氨酸激酶raf家族成员，mek、src、jak、fak、pdk1、pkb/akt和ras/mapk家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(cdk)的成员的活性的化合物，如us5,093,330中公开的星形孢菌素衍生物，如米哚妥林；其他化合物的实例包括ucn-01、沙芬戈、bay43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；ro318220和ro320432；go6976；isis3521；ly333531/ly379196；异喹啉化合物；法尼基转移酶抑制剂；pd184352或qan697或at7519；k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼，或酪氨酸磷酸化酶，如酪氨酸磷酸化酶a23/rg-50810；ag99；酪氨酸磷酸化抑制剂ag213；酪氨酸磷酸化抑制剂ag1748；酪氨酸磷酸化抑制剂ag490；酪氨酸磷酸化抑制剂b44；酪氨酸磷酸化抑制剂b44( )对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂ag555；ag494；酪氨酸磷酸化抑制剂ag556、ag957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；nsc680410，adaphostin)；1)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(egfr、erbb2、erbb3、erbb4作为同二聚体或异二聚体)及其突变体的活性的化合物，如cp358774、zd1839、zm105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、osi-774、ci-1033、ekb-569、gw-2016、抗体el.l、e2.4、e2.5、e6.2、e6.4、e2.ll、e6.3和e7.6.3，和7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；和m)靶向、降低或抑制c-met受体活性的化合物。[0253]靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的示例性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2a或cdc25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。[0254]其他抗血管生成化合物包括具有针对与蛋白或脂质激酶抑制无关的活性的另一种机制的化合物，例如，沙利度胺和tnp-470。[0255]其中一种或多种可与所提供化合物组合使用的另外的示例性化学治疗化合物包括：柔红霉素、阿霉素、ara-c、vp-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、pkc412、6-巯嘌呤(6-mp)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、som230、fty720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-1h-异吲哚-1,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐、血管抑制素、内皮抑素、邻氨基苯甲酸酰胺、zd4190、zd6474、su5416、su6668、贝伐单抗、rhumab、rhufab、macugen；flt-4抑制剂、flt-3抑制剂、vegfr-2iggi抗体、rpi4610、贝伐单抗、卟菲尔钠、阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11α-表氢皮质醇、11-脱氢皮甾醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂，生物反应调节剂(例如淋巴因子或干扰素)，反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shrna或sirna，或混杂化合物或，或具有其它或未知作用机制的化合物。[0256]更新的癌症治疗的更全面讨论见：默克手册，第17版，1999。也可参见美国国家癌症研究所(cni)网站(www.nci.nih.gov)和美国食品和药物管理局(fda)网站，获取fda批准的肿瘤药物清单。[0257]一种或多种所提供的化合物也可以与其组合的其它治疗剂的其它实例包括：治疗阿尔茨海默氏病，如多奈哌齐和利斯的明；帕金森氏病，例如l-dopa/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化症(ms)的药剂，例如β干扰素(例如和)、醋酸格拉替雷和米托蒽醌；治疗哮喘，如沙丁胺醇和孟鲁司特；治疗精神分裂症的药剂，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂如皮质类固醇、tnf阻断剂、il-1ra、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸莫酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、mao抑制剂、干扰素、抗惊厥药、离子通道阻断剂、利鲁唑或抗帕金森病药；用于治疗心血管疾病的药剂，例如β-阻滞剂、ace抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀类；用于治疗肝病的药剂，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，例如皮质类固醇、抗白血病药剂或生长因子；或用于治疗免疫缺陷疾病的药物，如γ球蛋白。[0258]可以与所提供的化合物组合使用的上述化合物中的一种或多种，可以如本领域所述制备和给药。[0259]所提供的化合物可以单独施用或与一种或多种其他治疗化合物联合施用，采用固定组合形式的可能联合疗法或所提供化合物和一种或多种其他治疗化合物的交错或彼此独立给予，或固定组合和一种或多种其他治疗化合物的联合给药。所提供的化合物可以另外地或附加地与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、外科手术或这些的组合联合给予，尤其用于肿瘤治疗。长期治疗与如上所述的其他治疗策略中的辅助治疗同样可行。其他可能的治疗方法是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至化学预防疗法，例如在处于风险中的患者中。[0260]作为多剂量方案的一部分，这些另外的药剂可以与含有提供的化合物的组合物分开施用。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与提供的化合物一起混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案的一部分施用，则两种活性剂可以同时递送，顺序递送或在通常彼此相隔五小时的时间段内依次递送。[0261]在改善受试者的病症时，如果需要，可以给药维持剂量的本说明书的化合物、组合物或组合。随后，当给药剂量或频率或这两者作为症状的函数，可以降低至保持改善的病症的水平，当症状缓解到所需水平时，应当停止治疗。但是，当疾病症状复发时，受试者可能需要长期间歇治疗。[0262]然而，将理解，本说明书的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断的范围内决定。任何特定患者的特异性抑制剂量取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；采用的具体组成；病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。[0263]本发明化合物以单剂量或分剂量给予受试者的总每日抑制剂量可为例如0.01-50mg/kg体重或更通常0.1-25mg/kg体重的量。单剂量组合物可以含有这样的量或其约数以构成所述日剂量。在一个实施方案中，根据本说明书的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量给予需要这种治疗的患者约10mg至约1000mg本发明化合物。[0264]如本文所用，术语“组合”、“组合的”和相关术语是指根据本说明书同时或顺序施用治疗剂。例如，所提供的化合物可以与另一种治疗剂同时或依次以分开的单位剂型或一起以单一单位剂型给药。因此，本说明书的一个实施方案提供了包含所提供的化合物，另外的治疗剂以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的单一单位剂型，其用于本说明书的方法。[0265]可以与载体材料组合以产生单一剂型的提供的化合物和其它治疗剂(在包含如上所述的其它治疗剂的那些组合物中)的量取决于所治疗的宿主和具体的给药方式。优选地，组合物应该被配制成使得可以施用0.01-100mg/kg体重/天的所提供的化合物的剂量。[0266]在包含另外的治疗剂的那些组合物中，该另外的治疗剂和所提供的化合物可以协同地起作用。因此，该组合物中其他治疗剂的量将小于仅利用该治疗剂的单一疗法所需的量。在这样的组合物中，可以施用0.01-1,000g/kg体重/天的另外的治疗剂。[0267]存在于本公开的组合物中的另外的治疗剂的量将不超过通常在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用的量。优选地，在本公开的组合物中其它治疗剂的量将在包含该治疗剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在量的约50％至100％范围内。[0268]所提供的化合物或其药物组合物也可以掺入用于涂覆植入式医疗装置的组合物中，例如假体、人造瓣膜、血管移植物、支架和导管。例如，血管支架已被用于克服再狭窄(损伤后血管壁再狭窄)。然而，使用支架或其他植入式装置的患者有形成血块或血小板活化的风险。通过用包含提供的化合物的药学上可接受的组合物预涂布该装置，可以防止或减轻这些不希望的影响。涂有本发明化合物的可植入装置是本说明书的另一个实施方案。[0269]另一方面，本说明书提供了合成本文任何通式化合物的方法。另一个实施方案是使用本文描述的反应中的任何一个或其组合来制备本文任何通式的化合物的方法。该方法可以包括使用本文描述的一种或多种中间体或化学试剂。[0270]对本文的变量的任何定义中列举的化学基团列表的引用包括该变量作为任何单个基团或列出的基团的组合的定义。对本文的变量的实施方案的引用包括作为任何单个实施方案的实施方案或与任何其它实施方案或其部分的组合。对本文的实施方案的引用包括作为任何单个实施方案的实施方案或与任何其它实施方案或其部分的组合。实施例[0271]下文提出的实施例提供了对于某些示例性化合物获得的合成和实验结果。除非另外指明，否则说明书和权利要求中使用的表示成分、反应条件、浓度、性质、稳定性等的数量的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。至少，每个数字参数至少应该根据报告的有效数字的数量和通过应用普通舍入技术来解释。因此，除非有相反的指示，否则本说明书和所附权利要求书中提出的数值参数是近似值，其可以根据试图获得的性质而变化。尽管阐述实施例的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是在具体实施例中阐述的数值尽可能精确地报告。然而，任何数值固有地包含由实验，测试测量，统计分析等的变化导致的某些误差。[0272]以下仅被解释为说明性的，而不是以任何方式对前述公开内容进行限制。本领域技术人员将立即认识到反应物以及反应条件和技术的操作的适当变化。在一些情况下，起始材料或中间体可以市售获得。商业材料通常可以从已知来源获得，例如sigma-aldrich、bachem、lancaster、alfaaesar等。[0273]示例性化合物的化学合成[0274]通用：[0275]所有的温度都是摄氏度(℃)表示，未经校正。试剂级化学品和无水溶剂购自商业渠道，除非另有说明，不经进一步纯化即可使用。产品名称使用contoursoftwareab电子实验室笔记本ilabber版本4.11.3075.18678版中包含的命名软件确定。使用预先包装的一次性sio2固定相柱在teledyneisco仪器(洗脱液流速范围为5-300ml/min，uv检测(254和280nm))上进行快速色谱。在具有phenomenexgeminitmc18柱，150:30mm，5微米的gilsonhplc上进行hplc纯化，用含有0.1％(nh4)2co3(高ph)的meoh和水的混合物，或者含有0.1％甲酸的mecn和水(低ph)的混合物，以40ml/min洗脱。在mettler-toledo的minigram半制备型sfc上进行手性异构体分离。分析hplc色谱图使用agilent1100系列仪器进行。使用watersmicromasszq检测器在120℃记录质谱。质谱仪配有以正离子模式运行的电喷雾离子源(esi)，并设置为在m/z150-750之间扫描，扫描时间为0.3s。使用5％至95％meoh的h2o溶液(0.03％(nh4)2co3/0.375％nh4oh)的高ph缓冲液梯度，通过x-bridgec18柱(3.5μm，2.10×30mm)上的hplc/ms，经4.5min以1ml/min在6min的运行中分析产物和中间体。在brukerultrashieldtm500mhz/54mm仪器(bzh43/500/70b，d221/54-3209)上或在brukerultrashieldtmavance400mhz/5mm(bbfoprobe)上记录1hnmr谱。化学位移以自四甲基硅烷标准品的百万分率报道。[0276]如本文所用，以下缩写可具有以下含义：[0277][0278][0279][0280]方案1.苯并咪唑核心的制备：[0281][0282]其中r2、r8和r9如本文所定义，ch2r表示例如在式i的(a)至(c)项中定义的r1，并且y例如是h、oh、cl。[0283]中间体1(4-溴-n2-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯-1,2-二胺)[0284]步骤1：制备5-溴-2-硝基-n-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯胺[0285][0286]向2-(三氟甲氧基)乙胺(0.41g，3.18mmol)在dmso(6ml)中的溶液中加入dipea(1.66ml，9.55mmol)并将混合物在室温下搅拌10min，然后分批加入4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.7g，3.18mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水。或者，将反应混合物转移到冰/水中。过滤收集沉淀，减压干燥固体，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步(0.86g，82％)。ms(esi)[m h] 329.1,331.1.1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.22(s,1h),8.08(d,j＝8.8hz,1h),7.30(d,j＝2hz,1h),6.87(dd,j＝2和9.2hz,1h),4.25(t,j＝5.2hz,2h),3.66(dd,j＝5.2和5.6hz,2h)。[0287]步骤2：制备中间体1[0288][0289]在室温，向5-溴-2-硝基-n-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯胺(0.86g，2.61mmol)的meoh(5ml)溶液中加入乙酸(0.45ml，7.84mmol)和锌粉(1.71g，26.13mmol)。将悬浮液在室温下搅拌45分钟，然后在60℃加热30分钟。然后冷却混合物，过滤并减压蒸发。将残余物用etoac(50ml)稀释并加入饱和nahco3(15ml)。分离各相，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥并减压蒸发，得到中间体1，将其不经进一步纯化用于下一步骤(0.77g，98％)。ms(esi)[m h] 299.1,301.1。[0290]中间体2(5-[4-氨基-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮)[0291]步骤1：5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-2硝基-苯胺[0292][0293]将2-甲氧基乙胺(1ml，13.64mmol)溶于dmso(5ml)中并加入dipea(0.79ml，4.55mmol)，然后将混合物在室温下搅拌5min。然后加入4-溴-2-氟-1-硝基-苯(1g，4.55mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水(10ml)，过滤收集固体，然后减压干燥，得到标题化合物(1g，80％)。ms(esi)[m h] 275.0,277.0。[0294]步骤2：制备5-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮[0295][0296]向5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯胺(320mg，1.16mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,5-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中所述的程序制备，348mg，1.396mmol)在dme(8ml)和水(0.4ml)中的溶液通过用n2鼓泡10分钟而脱气。然后加入cs2co3(0.796g，2.44mmol)和pd(pph3)4(134mg，0.12mmol)，通过用n2鼓泡10分钟以上使混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续18小时过夜，然后冷却至室温。向混合物中加入饱和nahco3(10ml)和etoac(50ml)，并将水相用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(340mg，92％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.35(bs,1h),8.23(d,j＝8.9hz,1h),7.50(dd,j＝12.9,2.0hz,2h),6.85(d,j＝1.9hz,1h),6.72(dd,j＝8.9,1.9hz,1h),3.74(t,j＝5.4hz,2h),3.67(s,3h),3.58(dd,j＝10.6,5.2hz,2h),3.48(s,3h),2.26(s,3h)。ms(esi)[m h] 318.2。[0297]步骤3：制备中间体2[0298][0299]将acoh(0.184ml，3.21mmol)和zn(0.70g，10.71mmol)加入到5-[3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(0.34g，1.07mmol)的meoh(7ml)溶液中并将该悬浮液在室温下搅拌30分钟。将混合物通过celitetm过滤，用etoac(10ml)洗涤，然后减压浓缩。向残余物中加入etoac(50ml)和饱和nahco3(30ml)，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩以提供中间体2，将其不经进一步纯化用于下一步。(0.29,94％)。ms(esi)[m h] 288.2。[0300]中间体3(5-[4-氨基-3-[[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮)[0301]步骤1：制备5-溴-n-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯胺[0302][0303]向(2r)-1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐(343mg，2.73mmol)的dmso(3ml)溶液中加入dipea(0.95ml，5.45mmol)，并将混合物在室温下搅拌10min，然后滴加4-溴-2-氟-1-硝基-苯(400mg，1.828mmol)在dmso(3ml)中的溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌。2小时后，仍观察到原料，并加入更多(2r)-1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐(114mg，0.91mmol)和dipea(0.63ml，3.64mmol)，并将混合物在50℃下搅拌1小时。向混合物中加入饱和的nahco3(50ml)和etoac(50ml)，并将水相用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(484mg，92％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝6.4hz,1h),8.02(d,j＝9.1hz,1h),7.07(d,j＝2.0hz,1h),6.73(dd,j＝9.1,2.0hz,1h),3.88–3.79(m,1h),3.48(dd,j＝5.0,1.2hz,2h),3.41(s,3h),1.33(d,j＝6.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 291.0。[0304]步骤2：制备5-[3-[[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮[0305][0306]在氮气下，将pd(pph3)4(194mg，0.167mmol)加入到5-溴-n-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯胺(484mg，1.674mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中描述的方法制备，542mg，2.18mmol)和cs2co3(1.36g，4.19mmol)在dme(20ml)和水(2ml)的混合物中的脱气溶液中，将所得混合物加热至80℃持续20小时。将混合物冷却至室温，加入饱和nahco3(50ml)和etoac(50ml)，并将水相用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，通过celitetm过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化产物，使用在己烷中的etoac混合物作为洗脱液，得到标题化合物(561mg，99％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝7.6hz,1h),8.20(d,j＝8.9hz,1h),7.71–7.63(m,1h),7.48–7.46(m,1h),6.87(d,j＝1.8hz,1h),6.66(dd,j＝8.9,1.9hz,1h),4.02–3.94(m,1h),3.65(s,3h),3.57–3.48(m,2h),3.43(d,j＝4.5hz,3h),2.24(t,j＝0.8hz,3h),1.37(d,j＝6.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 332.2。[0307]步骤3：制备中间体3[0308][0309]将acoh(0.29ml，5.08mmol)和zn(1.11g，16.93mmol)加入到5-[3-[[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(561mg，1.69mmol)的meoh(10ml)溶液中并将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟。然后将混合物通过celitetm过滤，用etoac(10ml)洗涤并减压浓缩。向残余物中加入etoac(50ml)和饱和nahco3(30ml)，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到中间体3(505mg，99％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.70–7.64(m,1h),7.45(dd,j＝2.5,1.2hz,1h),7.27(d,j＝2.5hz,1h),6.72(dd,j＝7.3,2.2hz,2h),3.69(dd,j＝11.3,5.3hz,1h),3.61(s,3h),3.46(dd,j＝5.1,2.6hz,2h),3.40(s,3h),2.22(s,3h),1.26(d,j＝6.4hz,3h)。ms(esi)[m h] 302.2。[0310]中间体4：(1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮)[0311]步骤1：制备5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮[0312][0313]将碘甲烷(0.12ml，1.88mmol)和cs2co3(0.942g，2.89mmol)加入到5-溴-3-(三氟甲基)-1h-吡啶-2-酮(0.350g，1.45mmol)在dmf(3ml)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，向残余物中加水(10ml)，水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将该物质用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步(0.32g，86％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.78(d，j＝2.1hz，1h)，7.64(d，j＝2.7hz，1h)，3.59(s，3h)。[0314]步骤2：中间体4的制备[0315][0316]在氮气下，将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.31g，1.23mmol)、pdcl2(dppf).ch2cl2(0.07g，0.082mmol)和koac(0.24g，2.46mmol)加至5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(0.21g，0.82mmol)在二噁烷(7ml)中的脱气溶液中，并将所得混合物回流20小时。将溶液冷却至室温并通过celitetm过滤，用etoac洗涤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用etoac在己烷中的混合物纯化物质，然后用乙醚研磨，得到中间体4(43mg，17％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝1.0hz,1h),7.93(d,j＝1.9hz,1h),3.60(s,3h),1.31(s,12h)。ms(esi)[m h] 304.2。[0317]中间体5：3-乙基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮[0318]步骤1：3,5-二溴-1-甲基-吡啶-2-酮[0319][0320]加入3,5-二溴-1h-吡啶-2-酮(5g，19.8mmol)在dmf(170ml)中的溶液，加入k2co3(6.01g，43.5mmol)，并将该混悬液搅拌15分钟。向该混合物中加入mel(1.36ml，21.8mmol)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。向混合物中加入水(200ml)，然后用etoac(3×200ml)萃取水层。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。所得固体用et2o研磨，得到2g标题化合物。减压蒸发滤液，用et2o研磨后得到第二批产物(2.0g)。浓缩滤液，通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac和己烷的混合物作为洗脱液，得到标题化合物(总量4.5g，85％)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.78(d，j＝2.5hz，1h)，7.42(d，j＝2.5hz，1h)，3.59(s，3h)。ms(esi)[m h] 266.01,267.99,269.99。[0321]步骤2：制备5-溴-3-乙基-1-甲基-吡啶-2-酮[0322][0323]将3,5-二溴-1-甲基-吡啶-2-酮(1.2g，4.19mmol)和fe(acac)3(55.6mg，0.15mmol)加入烧瓶中，并用n2(3x)将空气抽空，然后加入thf(25ml)和nmp(5ml)。将混合物冷却至0℃，逐滴加入etmgbr(1.68ml，5.03mmol)，将反应混合物搅拌1小时。向该混合物中加入1mhcl溶液(10ml)，并将水层用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac和己烷的混合物作为洗脱液，得到标题化合物(275mg，30％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝2.7hz,1h),7.13(dt,j＝2.4,1.1hz,1h),3.47(d,j＝12.3hz,3h),2.49(qd,j＝7.5,6.6hz,2h),1.14–1.04(m,3h)。[0324]步骤3：制备中间体5[0325][0326]在n2下，将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(352.6mg，1.39mmol)、pdcl2(dppf)(47.2mg，0.058mmol)和koac(283.9mg，2.89mmol)加入到5-溴-3-乙基-1-甲基-吡啶-2-酮(250mg，1.16mmol)在二噁烷(3ml)中的脱气溶液中。将溶液在密封管中加热至90℃持续18小时。将反应混合物冷却至室温，加入etoac(20ml)和水(10ml)。将有机相分离并经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac和己烷的混合物作为洗脱液，得到中间体5(152mg，50％)，将其不经任何进一步纯化用于下一步。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝1.9hz,1h),7.48–7.41(m,1h),3.55(s,3h),2.55(q,j＝7.4hz,2h),1.36–1.22(m,12h),1.19(t,j＝7.5hz,3h)。[0327]中间体6：5-[4-氨基-3-(2-甲氧基丙基氨基)苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮[0328][0329]步骤1：制备5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基苯胺[0330][0331]向4-溴-2-氟-1-硝基-苯(752mg，3.41mmol)的无水dmf(7ml)溶液中加入k2co3(945mg，6.84mmol)和2-甲氧基丙-1-胺(365mg，4.1mmol)，将反应混合物加热至40℃持续2小时。将混合物冷却至室温，用etoac(20ml)稀释并用水(3×10ml)洗涤。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到固体形式的标题化合物(852mg，86％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.24(s,1h),8.01(d,j＝9.1hz,1h),7.00(d,j＝2.0hz,1h),6.74(dd,j＝9.1,2.0hz,1h),3.68–3.59(m,1h),3.41(s,3h),3.34(ddd,j＝12.8,5.7,4.0hz,1h),3.21(ddd,j＝12.8,7.3,4.4hz,1h),1.26(dd,j＝6.1,2.5hz,3h)。[0332]步骤2：制备5-[3-(2-甲氧基丙基氨基)-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮[0333][0334]向5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基-苯胺(450mg，1.56mmol)在dme(4ml)中的悬浮液中加入1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中所述的程序制备，465mg，1.87mmol)、cs2co3(1.27g，3.89mmol)、pd(pph3)4(180mg，0.16mmol)和水(0.5ml)，通过用n2鼓泡5分钟使反应混合物脱气，然后在密封管中加热至90℃达18小时。将混合物用etoac(10ml)稀释并用水(10ml)洗涤。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的固体(466mg，90％)与et2o一起研磨，得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.32(t,j＝5.0hz,1h),8.23(d,j＝2.6hz,1h),8.09(d,j＝9.0hz,1h),7.93–7.80(m,1h),7.13(d,j＝1.9hz,1h),6.95(dd,j＝9.1,1.9hz,1h),3.67(dddd,j＝13.2,9.5,7.8,5.1hz,2h),3.54(d,j＝3.9hz,3h),3.39(ddd,j＝13.2,6.6,4.6hz,1h),3.34(s,3h),2.10(s,3h),1.22(d,j＝6.1hz,3h)。ms(esi)[m h] 332.1。[0335]步骤3：中间体6的制备[0336][0337]在室温，向5-[3-(2-甲氧基丙基氨基)-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(466mg，1.41mmol)的meoh(6ml)溶液中加入乙酸(0.24ml，4.21mmol)和锌粉(919mg，14.06mmol)，并将所得悬浮液在室温下搅拌45分钟。将混合物通过celitetm垫过滤并减压浓缩。将残余物用etoac(10ml)和饱和nahco3(10ml)稀释。分离各相，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥并减压浓缩，得到中间体6(389mg，89％)，将其不经进一步纯化用于下一步。ms(esi)[m h] 302.3。[0338]中间体7：5-[4-氨基-3-[[(1s)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮[0339][0340]步骤1：制备5-溴-n-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯胺[0341][0342]将(2s)-1-甲氧基丙-2-胺(384μl，3.64mmol)溶于dmso(3ml)中并加入dipea(0.95ml，5.45mmol)。将该混合物在室温下搅拌10min，然后滴加在dmso(3ml)中的4-溴-2-氟-1-硝基-苯(400mg，1.82mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。将混合物用饱和nahco3(50ml)和etoac(50ml)稀释，并将水相用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(466mg，89％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝6.5hz,1h),8.02(d,j＝9.1hz,1h),7.07(d,j＝1.9hz,1h),6.73(dd,j＝9.1,2.0hz,1h),3.89–3.78(m,1h),3.48(dd,j＝5.0,1.2hz,2h),3.41(s,3h),1.33(d,j＝6.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 291.0。[0343]步骤2：制备5-[3-[[(1s)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]-4-硝基苯基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮[0344][0345]在氮气下，将pd(pph3)4(186mg，0.161mmol)加入到5-溴-n-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-硝基-苯胺(466mg，1.61mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中所述的程序制备，522mg，2.09mmol)和cs2co3(1.31g，4.03mmol)在dme(20ml)和水(2ml)中的脱气溶液中。将反应混合物加热至80℃持续18小时，然后冷却至室温。将混合物用饱和nahco3(50ml)和etoac(50ml)稀释，并将水相用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，通过celitetm过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(603mg，99％)，为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.29(d,j＝7.6hz,1h),8.20(d,j＝8.9hz,1h),7.47(d,j＝0.8hz,2h),6.87(d,j＝1.8hz,1h),6.66(dd,j＝8.9,1.9hz,1h),4.03–3.92(m,1h),3.65(s,3h),3.57–3.48(m,2h),3.43(s,3h),2.24(t,j＝0.8hz,3h),1.37(d,j＝6.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 332.2。[0346]步骤3：制备中间体7[0347][0348]将acoh(0.28ml，4.84mmol)和锌(1.05g，16.12mmol)加入到5-[3-[[(1s)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]氨基]-4-硝基-苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(534mg，1.61mmol)的meoh(10ml)溶液中并将该悬浮液在室温下搅拌30分钟。然后将混合物通过celitetm过滤，用etoac(10ml)洗涤并减压浓缩。将残余物用etoac(50ml)和饱和nahco3(30ml)稀释，然后将水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到固体形式的中间体7(535mg，99％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.64–7.57(m,1h),7.39–7.37(m,1h),7.20(d,j＝2.4hz,1h),6.67–6.65(m,1h),6.64(s,1h),3.65–3.59(m,1h),3.54(s,3h),3.38(dd,j＝5.1,2.4hz,2h),3.33(s,3h),2.16–2.12(m,3h),1.18(d,j＝6.4hz,3h)。ms(esi)[m h] 302.2。[0349]中间体8：5-(4-氨基-3-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮[0350][0351]步骤1：制备1,3-二甲基-5-(4-硝基-3-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮[0352][0353]将5-溴-2-硝基-n-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯胺(中间体1，步骤1；320mg，1.16mmol)，1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(如us20130053362中所述制备，348mg，1.40mmol)在dme(8ml)和水(0.4ml)中的溶液通过鼓泡脱气持续10分钟。然后加入cs2co3(0.80g，2.44mmol)和pd(pph3)4(134mg，0.116mmol)，通过用n2鼓泡10分钟以上使混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续18小时，然后冷却至室温。将混合物用饱和nahco3(10ml)和etoac(50ml)稀释，然后将水相用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(340mg，92％)。ms(esi)[m h] 372.17。[0354]步骤2：中间体8的制备[0355][0356]将acoh(0.184ml，3.21mmol)和锌粉(0.70g，10.71mmol)加入到1,3-二甲基-5-(4-硝基-3-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮(0.34g，1.07mmol)的meoh(7ml)溶液中并将该悬浮液在室温下搅拌30分钟。然后将混合物通过celitetm过滤，用etoac(10ml)洗涤并减压浓缩。将残余物用etoac(50ml)和饱和nahco3(30ml)稀释，然后将水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩以提供中间体8，将其用于下一步而无需进一步纯化。(0.29,94％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.47–7.42(m,1h),7.27(d,j＝4.4hz,1h),6.77(s,2h),6.66(s,1h),4.23(t,j＝5.3hz,2h),3.61(s,3h),3.54–3.42(m,5h),2.22(s,3h)。ms(esi)[m h] 342.34。[0357]中间体9：3-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮[0358][0359]步骤1：制备5-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2(1h)-酮[0360][0361]在室温，向5-溴-3-氯吡啶-2(1h)-酮(4g，19.19mmol)的meoh(80ml)搅拌溶液中加入k2co3(7.94g，57.57mmol)，接着加入碘甲烷(3.6ml，57.57mmol)。将反应混合物加热至70℃持续3小时。将混合物在压力下浓缩，用水(200ml)稀释，水层用dcm(3×150ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(4g，93％)，为固体。ms(esi)[m h] 223.5。[0362]步骤2：制备中间体9[0363][0364]将5-溴-3-氯-1-甲基吡啶-2(1h)-酮(4g，18mmol)和乙酸钾(5.3g，54mmol)的二噁烷(80ml)的搅拌溶液用氮气吹扫15分钟。将双(频哪醇合)二硼烷(6.85g，27mmol)加入到反应混合物中，再次用氮气吹扫30分钟。加入pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.73g，0.09mmol)并将所得混合物在110℃加热16小时。将混合物冷却并通过celitetm过滤并用etoac(3×50ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱纯化所述材料，使用梯度(0-3％)meoh的dcm溶液作为洗脱液，然后用et2o研磨，得到为固体的中间体9(1.5g，31％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.81(d,j＝1.6hz,1h),7.71(d,j＝1.6hz,1h),3.63(s,3h),1.32(s,12h)。ms(esi)[m h] 270.2。[0365]中间体10：5-[4-氨基-3-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮[0366][0367]步骤1：制备5-(3-氟-4-硝基-苯基)-1,3-二甲基-吡啶-2-酮[0368][0369]向4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.0g，9.09mmol)的dme(20ml)溶液中加入1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(如us20130053362中所述制备，4.53g，18.18mmol)、cs2co3(2.96g，9.09mmol)、pd(pph3)4(1.05g，0.909mmol)和水(2ml)。将反应混合物脱气5分钟，然后加热至80℃持续1小时。将混合物冷却至室温。过滤收集固体并用水洗涤。标题化合物(2.2g，92％)在减压下干燥，不经进一步纯化即用于下一步。1hnmr(500mhz,dmso)δ8.36(d,j＝2.7hz,1h),8.19(t,j＝8.5hz,1h),7.92(dd,j＝2.7,1.1hz,1h),7.86(dd,j＝13.6,2.0hz,1h),7.69(dd,j＝8.7,1.8hz,1h),3.54(s,3h),2.09(s,3h)。ms(esi)[m h] 263.2。[0370]步骤2：1,3-二甲基-5-[4-硝基-3-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯基]-吡啶-2-酮的制备[0371][0372]向5-(3-氟-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮(350mg，1.335mmol)的dmf(7ml)溶液中加入k2co3(461.1mg，3.34mmol)和3,3,3-三氟丙-1-胺(196.2mg，1.735mmol)，将反应混合物加热至50℃持续18小时。用etoac(20ml)和水(10ml)稀释混合物。将有机层用水(2×10ml)洗涤，用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将所得固体用乙醚研磨，得到标题化合物(272mg，57％)，为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.29–8.20(m,2h),7.49(dt,j＝2.6,1.8hz,2h),6.77(dt,j＝5.8,1.9hz,2h),3.74–3.58(m,5h),2.58(dt,j＝10.5,7.1hz,2h),2.25(s,3h)。ms(esi)[m h] 356.2。[0373]步骤3：中间体10的制备[0374][0375]向1,3-二甲基-5-[4-硝基-3-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯基]吡啶-2-酮(270mg，0.76mmol)的meoh(6ml)溶液中加入乙酸(0.13ml，2.28mmol)和锌粉(497mg，7.60mmol)，并将该悬浮液在室温下搅拌45分钟。将混合物通过celitetm过滤并将滤液减压浓缩。将残余物溶于etoac(10ml)中并加入饱和nahco3(10ml)。分离各相并将水层用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到固体形式的中间体10(244mg，99％)。ms(esi)[m h] 326.2。[0376]中间体11：(r)-2-乙氧基丙-1-胺盐酸盐[0377][0378]步骤1：(r)-(2-乙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0379][0380]在0℃，向nah(60％，在矿物油中，0.43g，10.7mmol)在thf(10ml)中的混悬液中滴加(r)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，8.56mmol)的thf(10ml)溶液，并在此温度下搅拌30分钟。在0℃滴加碘乙烷(1.7g，10.7mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1g，57％)，为油状物，将其不经进一步纯化用于下一步。[0381]第2步：中间体11的制备[0382][0383]在10℃氮气下，向(r)-(2-乙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.92mmol)于dcm(10ml)中的搅拌溶液中加入6mhcl的二噁烷溶液(3ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后蒸发该反应混合物，得到中间体11(0.9g)，将其不经进一步纯化用于下一步。[0384]中间体12：(s)-2-乙氧基丙-1-胺盐酸盐[0385][0386]步骤1：(s)-(2-乙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0387][0388]使用(s)-(2-羟基丙基)氨基甲酸酯遵循中间体11的步骤1中描述的操作，得到为油状物的标题化合物(1g，57％)，将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。[0389]步骤2：中间体12的制备[0390][0391]按照中间体11的步骤2的操作，使用(s)-(2-乙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.92mmol)，得到中间体12(0.8g)，其用于下一步骤无需进一步纯化。[0392]实施例1：1,3-二甲基-5-[2-四氢吡喃-4-基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮的合成(化合物1)[0393][0394]操作a[0395]步骤1：制备6-溴-2-四氢吡喃-4-基-1-[2-三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑[0396][0397]在室温，向4-溴-n2-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯-1,2-二胺(中间体1,150mg，0.50mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入四氢吡喃-4-甲酰氯(78.2mg，0.527mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后加水淬灭。加入稀释于etoac(50ml)和饱和nahco3(10ml)中的混合物。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥并减压蒸发，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)[m h] 411.1,413.1。[0398]向在甲苯(10ml)中的上述化合物中加入ptsa(86.3mg，0.50mmol)并将反应混合物加热至120℃持续18小时。然后将混合物冷却至室温并减压蒸发。将残余物用etoac(50ml)稀释并加入饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥并减压蒸发。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(140mg，64％)。ms(esi)[m h] 393.1,395.0。[0399]步骤2：制备化合物1[0400][0401]将6-溴-2-四氢吡喃-4-基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(70mg，0.18mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中所述的程序制备，53mg，0.21mmol)和cs2co3(122mg，0.37mmol)在dme(2ml)和水(0.2ml)的混合物通过鼓泡n210分钟进行脱气。然后加入pd(pph3)4(21mg，0.018mmol)，通过用n2鼓泡10分钟使反应混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。用饱和nahco3(10ml)和etoac(30ml)稀释该混合物。分离各相，水相用etoac(2×15ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥并减压蒸发。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac/己烷的混合物作为洗脱液，然后通过制备型hplc纯化，提供化合物1(23mg，30％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.56(dd,j＝2.6,1.1hz,1h),7.41(d,j＝2.5hz,1h),7.34(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.29–7.28(m,1h),(4.54(t,j＝5.4hz,2h),4.35(t,j＝5.3hz,2h),4.17(dd,j＝11.7,2.6hz,2h),3.67(s,3h),3.60(td,j＝11.9,1.9hz,2h),3.21–3.00(m,1h),2.28(s,3h),2.38–2.16(m,2h),1.87(d,j＝11.4hz,2h).ms(esi)[m h] 436.2。[0402]操作b[0403]步骤1：制备n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺[0404][0405]在室温，将四氢-2h-吡喃-4-甲酸(6.4g，49.2mmol)在dcm(200ml)中的搅拌溶液中加入t3ptm(50％在etoac中)(23.0g，61.5mmol)，并将反应混合物搅拌20分钟。然后加入中间体8(14.0g，41.1mmol)和dipea(10.6g，82mmol)在dcm(20ml)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌8小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，产物用etoac(300ml×3)萃取。将合并的有机层用水(150ml)，盐水(150ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将所得产物与et2o一起研磨并在真空下干燥，得到标题化合物(13.0g，63％)，为固体。[m h] 454.35。[0406]步骤2：制备1,3-二甲基-5-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1h)-酮[0407][0408]将(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺(13.0g，28.7mmol)在乙酸(320ml)中的搅拌溶液在100℃加热14小时。完成后，将乙酸真空蒸发。向残余物中加入饱和nahco3溶液(500ml)以中和任何剩余的酸，并使用etoac(300ml)萃取混合物。将有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。通过使用4％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物，得到11.0g产物，将其进一步在甲苯中结晶，得到化合物1(6.6g，53％)，为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.56(dd,j＝2.6,1.1hz,1h),7.41(d,j＝2.5hz,1h),7.34(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.29–7.28(m,1h),(4.54(t,j＝5.4hz,2h),4.35(t,j＝5.3hz,2h),4.17(dd,j＝11.7,2.6hz,2h),3.67(s,3h),3.60(td,j＝11.9,1.9hz,2h),3.21–3.00(m,1h),2.28(s,3h),2.38–2.16(m,2h),1.87(d,j＝11.4hz,2h)。ms(esi)[m h] 436.2。[0409]实施例2：5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物2)[0410][0411]操作a[0412]步骤1：制备6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑[0413][0414]向4-溴-n2-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯-1,2-二胺(中间体1,150mg，0.50mmol)的meoh(4ml)溶液中快速加入环丙烷甲醛(35mg，0.502mmol)，然后缓慢加入乙酸(0.143ml，2.51mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。将溶液减压蒸发，然后用etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)稀释。分离各相，水相用etoac(3×15ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(88mg，45％)。ms(esi)[m h] 349.0,351.0。[0415]步骤2：制备化合物2[0416][0417]将6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(88mg，0.252mmol)，1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(如us20130053362中制备，63mg，0.252mmol)在dme(2ml)和水(0.1ml)中的溶液通过鼓泡n2脱气10分钟。然后向该混合物中加入cs2co3(172mg，0.529mmol)和pd(pph3)4(29mg，0.025mmol)，然后通过鼓泡n2脱气10分钟。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。用饱和nahco3(10ml)和etoac(10ml)稀释该混合物，并将水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用在己烷中的etoac的混合物作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物2(56mg，57％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.2hz,1h),7.55–7.48(m,1h),7.37(d,j＝2.5hz,1h),7.29–7.25(m,1h),7.25–7.23(m,1h),4.59(t,j＝5.5hz,2h),4.34(t,j＝5.5hz,2h),3.62(s,3h),2.23(s,3h),2.07–1.90(m,1h),1.33–1.22(m,2h),1.17–1.09(m,2h)。[m h] 392.2。[0418]操作b[0419][0420]将中间体8(14.0g，41.0mmol)和环丙烷甲醛(3.44g，49.0mmol)在乙酸(560ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。反应完成后，减压蒸发溶剂。向残余物中加入饱和的nahco3溶液(1l)以中和存在的任何酸，并使用etoac(150ml×3)萃取产物。将合并的有机层用盐水(500ml)洗涤，用无水na2so4干燥并浓缩。通过使用3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物。将合并的级分减压浓缩，得到5.2g浅黄色固体，将其进一步在丙酮中结晶(分两批)，得到化合物2(总计4.68g，30％)，为白色固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.2hz,1h),7.55–7.48(m,1h),7.37(d,j＝2.5hz,1h),7.29–7.25(m,1h),7.25–7.23(m,1h),4.59(t,j＝5.5hz,2h),4.34(t,j＝5.5hz,2h),3.62(s,3h),2.23(s,3h),2.07–1.90(m,1h),1.33–1.22(m,2h),1.17–1.09(m,2h)。[m h] 392.2。[0421]实施例3：1,3-二甲基-5-[3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物3)[0422][0423]步骤1：6-溴-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑的制备[0424][0425]将4-溴-n2-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯-1,2-二胺(中间体1,150mg，0.502mmol)溶于原甲酸三乙酯(10ml)中，并将溶液搅拌5分钟。然后加入ptsa(10mg，0.05mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。然后将溶液用etoac(30ml)稀释并将有机相用饱和nahco3(5ml)洗涤。水层用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤，并减压下得到标题化合物，其不经任何进一步纯化即可用于下一步骤(100mg，65％)。ms(esi)[m h] 309.1，311.1。[0426]步骤2：制备化合物3[0427][0428]将6-溴-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(50mg，0.162mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中描述的操作制备，48mg，0.194mmol)在dme(2ml)和水(0.1ml)中的溶液通过鼓泡n210分钟进行脱气。然后加入cs2co3(111mg，0.340mmol)和pd(pph3)4(19mg，0.016mmol)，并通过用n2鼓泡10分钟使该混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。将该混合物用饱和nahco3(10ml)和etoac(30ml)稀释，水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用在己烷中的etoac的混合物作为洗脱液，然后使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物3(56mg，38％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.95(s,1h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.57–7.52(m,1h),7.41(d,j＝2.5hz,1h),7.38–7.37(m,1h),7.35(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),4.52(t,j＝5.2hz,2h),4.34(t,j＝5.2hz,2h),3.65(s,3h),2.25(s,3h)。ms(esi)[m h] 352.4。[0429]实施例4：5-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物4)[0430][0431]步骤1：制备1-[4-[6-溴-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙酮[0432][0433]在室温，向4-溴-n2-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯-1,2-二胺(中间体1,140mg，0.468mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入1-乙酰基哌啶-4-甲酰氯(93.1mg，0.491mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水淬灭。将混合物用etoac(50ml)稀释并加入饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压蒸发，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步。ms(esi)[m h] 454.0。[0434]加入上述化合物的甲苯溶液(10ml)和ptsa(80mg，0.468mmol)并将该混合物加热至110℃达18小时。然后将混合物冷却并减压蒸发。将残余物用etoac(50ml)稀释并加入饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用在己烷中的etoac作为洗脱液，得到标题化合物(140mg，64％)。ms(esi)[m h] 434.0，436.0。[0435]步骤2：化合物4的制备[0436][0437]将1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中描述的操作制备，54.8mg，0.246mmol)、1-[4-[6-溴-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-2-基]-1-哌啶基]乙酮(89mg，0.21mmol)、pd(pph3)4(23.7mg，0.02mmol)、cs2co3(140mg，0.43mmol)在dme(2ml)和水(0.2ml)的混合物中的混合物在85℃加热2小时。然后将混合物冷却并减压浓缩。向该残余物中加入etoac(30ml)，然后加入饱和nahco3(20ml)。分离各相，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压蒸发。该物质通过制备型hplc纯化，得到化合物4(20mg，21％)。1hnmr(500mhz,meod)δ7.85(dd,j＝11.1,1.5hz,2h),7.71(d,j＝1.4hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),7.45(dd,j＝8.4,1.5hz,1h),4.75(t,j＝4.9hz,2h),4.69(d,j＝13.3hz,1h),4.45(t,j＝4.9hz,2h),4.10(d,j＝13.5hz,1h),3.66(s,3h),3.46–3.31(m,2h),2.80(td,j＝13.0,2.4hz,1h),2.21(s,3h),2.16(s,3h),2.07–2.00(m,3h),2.00–1.93(m,1h)。ms(esi)[m h] 477.3。[0438]实施例5：1,3-二甲基-5-[2-甲基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物5)[0439][0440]步骤1：制备6-溴-2-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑[0441][0442]向中间体1(67mg，0.224mmol)在原乙酸三甲酯(1.25ml)中的溶液中加入6nhcl(37μl，0.224mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用dcm(40ml)稀释并用饱和nahco3(10ml)洗涤。将水层用dcm(2×20ml)萃取，合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(44mg，55％)。ms(esi)[m h] 323.0，325.0。[0443]步骤2：化合物5的制备[0444][0445]将6-溴-2-甲基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(44mg，0.136mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(使用us20130053362中描述的操作制备，41mg，0.163mmol)在dme(2ml)和水(0.1ml)中的溶液通过鼓泡n2脱气10分钟。然后加入cs2co3(93mg，0.286mmol)和pd(pph3)4(16mg，0.014mmol)，通过用n2鼓泡10分钟使混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。将混合物用饱和nahco3(10ml)和etoac(30ml)稀释，水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，然后使用meoh在dcm中的溶液作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物5(7.8mg，16％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝8.3hz,1h),7.56–7.50(m,1h),7.39(d,j＝2.6hz,1h),7.29(ddd,j＝8.3,1.6,0.8hz,1h),7.24(d,j＝1.2hz,1h),4.46(t,j＝5.3hz,2h),4.31(t,j＝5.3hz,2h),3.64(s,3h),2.65(s,3h),2.25(d,j＝0.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 366.2。[0446]实施例6：5-[2-环丁基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(化合物6)[0447][0448]步骤1：6-溴-2-环丁基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑的制备[0449][0450]向中间体1(86mg，0.288mmol)在dmf(2ml)中的溶液中添加dipea(0.1ml，0.575mmol)、环丁烷甲酸(0.04ml，0.374mmol)和hatu(0.109g，0.288mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将溶液减压浓缩并向残余物中加入etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)[m h] 383.1，383.3。[0451]加入上述在甲苯中的残余物(6ml)、ptsa(49mg，0.288)，并将混合物加热至100℃达18小时。将该混合物冷却，然后减压浓缩。向残余物中加入etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相并将水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，将其不经任何进一步纯化用于下一步。ms(esi)[m h] 363.0，365.0。[0452]步骤2：制备化合物6[0453][0454]向6-溴-2-环丁基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(50mg，0.162mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(通过us20130053362中描述的操作制备，48mg，0.194mmol)在dme(2ml)和水(0.1ml)中的溶液通过用n2鼓泡10分钟而脱气。然后加入cs2co3(111mg，0.340mmol)和pd(pph3)4(19mg，0.016mmol)，并通过用n2鼓泡10分钟以上使混合物脱气。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。向混合物中加入饱和nahco3水溶液(10ml)和etoac(30ml)，并将水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物，然后meoh在dcm中的溶液作为洗脱液。用制备型hplc进一步纯化混合物，得到化合物6(56mg，38％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.82–7.78(m,1h),7.60–7.51(m,1h),7.40(d,j＝2.3hz,1h),7.31(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.27–7.22(m,1h),4.40(t,j＝5.5hz,2h),4.26(t,j＝5.5hz,2h),3.81–3.70(m,1h),3.65(s,3h),2.74–2.52(m,2h),2.52–2.34(m,2h),2.24(s,3h),2.22–1.94(m,2h)。ms(esi)[m h] 406.1。[0455]实施例7：5-[2-环丙基-3-(2-甲氧基乙基)苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(化合物7)[0456][0457]向中间体2(80mg，0.278mmol)在meoh(4ml)中的溶液中加入环丙烷甲醛(0.021ml，0.278mmol)，然后滴加乙酸(0.08ml，1.39mmol)，将所得混合物在室温搅拌18小时。将溶液减压浓缩，然后加入etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压蒸发。通过二氧化硅上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化物质，然后通过制备型hplc纯化，得到化合物7(13mg，14％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.65(dd,j＝8.3,0.4hz,1h),7.55(dd,j＝2.6,1.2hz,1h),7.39(d,j＝2.2hz,1h),7.28(d,j＝1.2hz,1h),7.24(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),4.45(t,j＝5.7hz,2h),3.86–3.68(m,2h),3.64(s,3h),3.32(s,3h),2.25(d,j＝0.8hz,3h),2.17–1.99(m,1h),1.31–1.16(m,2h),1.18–1.00(m,2h)。ms(esi)[m h] 338.2。[0458]实施例8：5-[3-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物8)[0459][0460]向中间体2(49mg，0.171mmol)的原乙酸三甲酯(1ml)溶液中加入6nhcl(0.028ml，0.171mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入dcm(40ml)，并将有机层用饱和nahco3(10ml)洗涤。将水层用dcm(2×20ml)反萃取，将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。该物质通过制备型hplc纯化，得到化合物8(24mg，41％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.74(d,j＝8.5hz,1h),7.55(d,j＝1.3hz,1h),7.41(d,j＝2.4hz,1h),7.34–7.27(m,2h),4.33(t,j＝5.2hz,2h),3.72(t,j＝5.3hz,2h),3.66(s,3h),3.29(s,3h),2.65(d,j＝23.0hz,3h),2.25(s,3h)。ms(esi)[m h] 312.2。[0461]实施例9：5-[3-(2-甲氧基乙基)-2-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物9)[0462][0463]向中间体2(56mg，0.195mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入四氢吡喃-4-甲酰氯(30mg，0.21mmol)并将所得混合物在室温下搅拌1小时。向该混合物中加入水，接着加入etoac(50ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥na2so4，过滤并减压浓缩，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)[m h] 400.2。[0464]向上述化合物的甲苯溶液(5ml)中加入ptsa(33mg，0.195mmol)，并将混合物加热至110℃达18小时。将该溶液冷却至室温，然后减压浓缩。向残余物中加入etoac(50ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。该物质通过硅胶快速色谱纯化，使用etoac的己烷溶液，然后用meoh的etoac溶液作为洗脱液。该物质再次通过制备型hplc纯化，得到化合物9(17mg，20％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.82-7.76(m，1h)，7.56(dd，j＝2.5,1.1hz，1h)，7.40(d，j＝2.3hz，1h)，7.29(dd，j＝6.7，1.8hz，2h)，4.38(t，j＝5.3hz，2h)，4.13(dd，j＝11.5，3.1hz，2h)，3.72(t，j＝5.3hz，2h)，3.65(s，3h)，3.57(td，j＝12.0，1.7hz，2h)，3.28(s，3h)，3.26-3.18(m，1h)，2.25(m，3h)，2.23-2.15(m，2h)，1.90-1.81(m，2h)。ms(esi)[m h] 382.2。[0465]实施例10：5-[3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(化合物10)[0466][0467]在室温下，向中间体3(50mg，0.166mmol)在dcm(1.5ml)中的溶液中加入四氢吡喃-4-甲酰氯(22μl，0.174mmol)并且将反应混合物搅拌2小时。向该混合物中加入etoac(50ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步骤。ms(esi)[m h] 414.2。[0468]向上述化合物在甲苯(2ml)中的溶液中加入ptsa(29mg，0.166mmol)并将所得混合物加热至110℃持续20小时。然后将混合物冷却并减压浓缩。向残余物中加入etoac(50ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液的硅胶快速色谱纯化物质，然后通过制备型hplc纯化，得到化合物10(6.9mg，11％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.3hz,1h),7.51(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.42(d,j＝1.2hz,1h),7.36(d,j＝2.3hz,1h),7.25(d,j＝1.7hz,1h),4.78–4.68(m,1h),4.17–4.09(m,2h),3.91(dd,j＝9.7,8.1hz,1h),3.78(dd,j＝9.8,5.2hz,1h),3.65(s,3h),3.63–3.55(m,2h),3.27(s,3h),3.20–3.09(m,1h),2.26(s,3h),2.24–2.11(m,2h),1.98(dd,j＝13.5,1.5hz,1h),1.84(ddd,j＝13.5,3.6,2.0hz,1h),1.70(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 396.2。[0469]实施例11：5-[3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-2-甲基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物11)[0470][0471]将中间体3(50mg，0.166mmol)溶于原乙酸三甲酯(2ml)中并将混合物搅拌5分钟。然后加入p-tsa(3.2mg，0.017mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。向该混合物中加入etoac(30ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶上的快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化物质，然后通过制备型hplc纯化，得到化合物11(8mg，15％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.3hz,1h),7.52(s,1h),7.39(s,1h),7.36(d,j＝2.3hz,1h),7.23(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),4.68(dd,j＝12.7,7.4hz,1h),3.87(dd,j＝9.7,8.1hz,1h),3.74(dd,j＝9.8,5.1hz,1h),3.64(s,3h),3.28(s,3h),2.64(s,3h),2.25(s,3h),1.68(d,j＝7.2hz,3h)。ms(esi)[m h] 326.1。[0472]实施例12：5-[3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基-吡啶-2-酮(化合物12)[0473][0474]将中间体3(50mg，0.17mmol)溶于原甲酸三乙酯(2ml)中并将混合物搅拌5分钟。然后加入p-tsa(3.2mg，0.017mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。向该混合物中加入etoac(30ml)和饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用在己烷中的etoac混合物作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物12(33mg，64％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),7.80(d,j＝8.3hz,1h),7.54(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.40(d,j＝2.1hz,2h),7.29(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),4.72–4.62(m,1h),3.71(ddd,j＝14.4,9.8,5.2hz,2h),3.63(s,3h),3.32(s,3h),2.23(s,3h),1.66(d,j＝7.0hz,3h)。ms(esi)[m h] 312.2。[0475]实施例13：5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-酮(化合物13)[0476][0477]将6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(实施例2步骤1；50mg，0.143mmol)和中间体4(43mg，0.143mmol)在dme(2ml)和水(0.1ml)中的溶液通过鼓泡10分钟进行脱气。然后加入cs2co3(98mg，0.30mmol)和pd(pph3)4(16mg，0.014mmol)并将混合物脱气10分钟以上。将所得混合物加热至85℃持续3小时，然后冷却至室温。向混合物中加入饱和的nahco3(10ml)和etoac(10ml)，并将水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机相用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物13(9mg，14％)。1hnmr(500mhz,meod)δ8.33–8.24(m,2h),7.71(d,j＝1.3hz,1h),7.60(dt,j＝6.8,3.4hz,1h),7.44(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),4.79(t,j＝5.0hz,2h),4.48(t,j＝5.0hz,2h),3.71(s,3h),2.31–2.09(m,1h),1.23–1.12(m,4h)。ms(esi)[m h] 446.2。[0478]实施例14：5-(2-环丙基-3-丙基苯并咪唑-5-基)-3-乙基-1-甲基吡啶-2-酮(化合物14)[0479][0480]向6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(实施例2步骤1,50mg，0.143mmol)的二噁烷(1.2ml)溶液中加入cs2co3(116.6mg，0.36mmol)、中间体5(53.5mg，0.215mmol)、pd(pph3)4(16.6mg，0.014mmol)和水(0.1ml)。通过鼓泡n2使反应混合物脱气，然后将所得混合物加热至80℃达18小时。将混合物冷却至室温，然后减压浓缩。向残余物中加入etoac(20ml)，并将有机层用水(5ml)洗涤。有机相用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，然后通过制备性hplc纯化，提供化合物14(8.5mg，15％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.69(d,j＝8.3hz,1h),7.50(d,j＝2.4hz,1h),7.38(d,j＝2.5hz,1h),7.28(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),7.25(m,1h),4.60(t,j＝5.5hz,2h),4.36(t,j＝5.5hz,2h),3.65(s,3h),2.66(q,j＝7.4hz,2h),2.00(dd,j＝9.0,4.1hz,1h),1.27(dt,j＝14.9,6.1hz,5h),1.19–1.10(m,2h)。ms(esi)[m h] 406.2。[0481]实施例15：5-[2-环丙基-3-[(1r)-2-甲氧基-1-甲基乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物15)[0482][0483]将中间体3(63mg，0.21mmol)溶于meoh(2ml)中并快速加入环丙烷甲醛(16μl，0.21mmol)。然后滴加乙酸(60μl，1.05mmol)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该溶液减压浓缩并将该物质通过硅胶快速色谱纯化，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，然后通过制备型hplc纯化，提供化合物15(21mg，29％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68–7.64(m,1h),7.52(dd,j＝2.5,1.2hz,1h),7.39(d,j＝1.2hz,1h),7.36(d,j＝2.3hz,1h),7.21(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),5.07–4.97(m,1h),3.92(dd,j＝9.8,7.7hz,1h),3.80(dd,j＝9.8,5.5hz,1h),3.64(s,3h),3.31(s,3h),2.25(s,3h),2.08–2.01(m,1h),1.70(d,j＝7.2hz,3h),1.32–1.26(m,1h),1.17–1.12(m,1h),1.12–1.06(m,2h)。ms(esi)[m h] 352.2。[0484]实施例16：5-[2-环丙基-3-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙基]苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物17)[0485][0486]将中间体7(100mg，0.332mmol)溶于meoh(3ml)中并快速加入环丙烷甲醛(25μl，0.332mmol)。然后滴加乙酸(95μl，1.66mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。减压浓缩混合物，然后通过硅胶快速色谱纯化，使用etoac/己烷的混合物作为洗脱液，然后通过制备型hplc纯化，得到化合物17(33mg，29％)，为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝8.2hz,1h),7.51(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.38(d,j＝1.2hz,1h),7.35(d,j＝2.4hz,1h),7.20(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),5.05–4.96(m,1h),3.91(dd,j＝9.8,7.7hz,1h),3.79(dd,j＝9.8,5.5hz,1h),3.62(s,3h),3.30(s,3h),2.23(s,3h),2.07–2.00(m,1h),1.69(d,j＝7.2hz,3h),1.31–1.25(m,1h),1.16–1.10(m,1h),1.10–1.05(m,2h)。ms(esi)[m h] 352.2。[0487]实施例17：5-[3-[(1s)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物18)[0488][0489]将中间体7(100mg，0.33mmol)溶于dcm(3ml)中，并在室温加入四氢吡喃-4-甲酰氯(52mg，0.348mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后加水淬灭。加入用dcm(50ml)和饱和nahco3(10ml)稀释的混合物。分离各相并将水相用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步骤。[0490]加入上述酰胺的甲苯溶液(3ml)和ptsa(57mg，0.332mmol)并将混合物加热至110℃。20小时后，仍观察到未环化的产物，并加入更多的pptsa(57mg，0.332mmol)，并将混合物加热至120℃持续4小时。然后将混合物冷却并减压浓缩。将残余物用etoac(50ml)稀释并加入饱和nahco3(10ml)。分离各相，水相用etoac(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到为固体的化合物18(6.9mg，11％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(dd,j＝8.3,0.4hz,1h),7.51(dd,j＝2.5,1.2hz,1h),7.42(d,j＝1.2hz,1h),7.36(d,j＝2.3hz,1h),7.26–7.24(m,1h),4.78–4.68(m,1h),4.17–4.08(m,2h),3.91(dd,j＝9.7,8.1hz,1h),3.78(dd,j＝9.8,5.2hz,1h),3.65(s,3h),3.62–3.55(m,2h),3.26(s,3h),3.18–3.09(m,1h),2.25(s,3h),2.24–2.10(m,2h),2.01–1.95(m,1h),1.88–1.81(m,1h),1.70(d,j＝7.2hz,3h)。ms(esi)[m h] 396.2。[0491]实施例18：3-环丙基-5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1-甲基吡啶-2-酮(化合物19)[0492][0493]向6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(实施例2步骤1；50mg，0.143mmol)的dme(2ml)溶液中加入3-环丙基-1-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-酮(如wo2015058160中制备，59mg，0.215mmol)、cs2co3(116mg，0.358mmol)、水(0.2毫升)和pd(pph3)4(16mg，0.014mmol)，通过鼓泡5分钟使反应混合物脱气，然后加热至90℃持续18小时。将反应混合物冷却至室温，用etoac(10ml)和水(10ml)稀释。分离有机相，然后用另外的水(2×10ml)洗涤。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液纯化所述材料，随后用制备型hplc纯化，得到为固体的化合物19(22.7mg，38％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(dd,j＝8.3,0.5hz,1h),7.32(d,j＝2.5hz,1h),7.23(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.21(d,j＝1.1hz,1h),7.16(d,j＝2.2hz,1h),4.58(t,j＝5.5hz,2h),4.34(t,j＝5.5hz,2h),3.64(s,3h),2.26–2.14(m,1h),1.98(ddd,j＝8.3,4.7,3.3hz,1h),1.29–1.23(m,2h),1.14(ddd,j＝11.0,6.8,4.2hz,2h),0.98(ddd,j＝8.5,6.3,4.4hz,2h),0.72–0.63(m,2h)。ms(esi)[m h] 418.2。[0494]实施例19：5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1-甲基-3-(甲基氨基)吡啶-2-酮(化合物20)[0495][0496]步骤1：制备n-甲基-n-[1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯[0497][0498]在氮气下，将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(380mg，1.49mmol)、pdcl2(dppf)(51mg，0.062mmol)和koac(306mg，3.12mmol)添加至n-(5-溴-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基)-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯(使用wo2015058160中描述的操作制备，396mg，1.25mmol)的二噁烷(3ml)溶液中。通过用n2鼓泡5分钟使所述混合物脱气，然后将该反应混合物在密封管中加热至90℃达18小时。将混合物冷却至室温，并用etoac(10ml)和水(10ml)稀释。将有机相分离并经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到标题化合物(125mg，28％)，为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝1.9hz,1h),7.53(s,1h),3.56(s,3h),3.10(s,3h),1.33–1.16(m,21h)。[0499]步骤2：制备n-[5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯[0500][0501]向6-溴-2-环丙基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(实施例2，步骤1,50mg，0.143mmol)的dme(2ml)溶液中加入n-甲基-n-[1-甲基-2-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.215mmol)、cs2co3(116mg，0.358mmol)和pd(pph3)4(17mg，0.014mmol)，通过用n2鼓泡5分钟使反应混合物脱气，然后将反应混合物在密封管中在90℃下加热18h。将混合物冷却至室温，用etoac(10ml)和水(10ml)稀释。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac/己烷的混合物作为洗脱液，得到标题化合物(65mg，89％)，其为固体。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.64–7.55(m,2h),7.38(d,j＝2.5hz,1h),7.19(dt,j＝9.9,4.0hz,2h),4.53(t,j＝5.4hz,2h),4.28(t,j＝5.4hz,2h),3.57(s,3h),3.12(s,3h),1.96–1.85(m,1h),1.25–1.12(m,11h),1.12–1.01(m,2h)。ms(esi)[m h] 507.2。[0502]步骤3：化合物20的制备[0503][0504]向n-[5-[2-环丙基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]-1-甲基-2-氧代-3-吡啶基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(67mg，0.132mmol)的dcm(5ml)溶液中加入tfa(0.10ml，1.32mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和nahco3(5ml)淬灭并加入固体nahco3直至泡腾结束。有机相用etoac(10ml)和水(10ml)稀释。分离各相，收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液纯化物质，然后通过制备型hplc纯化，得到为固体的化合物20(10.7mg，20％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.68(dd,j＝8.3,0.5hz,1h),7.33(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.30(d,j＝1.1hz,1h),6.83(d,j＝2.2hz,1h),6.43(d,j＝2.1hz,1h),5.11(d,j＝5.4hz,1h),4.60(t,j＝5.5hz,2h),4.36(t,j＝5.6hz,2h),3.65(s,3h),2.91(d,j＝5.3hz,3h),1.99(dd,j＝9.0,4.1hz,1h),1.32–1.21(m,2h),1.19–1.09(m,2h)。ms(esi)[m h] 407.22。[0505]实施例20：5-[3-(2-甲氧基丙基)-2-甲基苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物21a和21b)[0506][0507]向中间体6(100mg，0.332mmol)的原乙酸三甲酯(3ml)溶液中加入6nhcl水溶液(0.055ml，0.332mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用dcm(40ml)稀释并用饱和nahco3(10ml)洗涤。将水层用dcm(2×20ml)萃取并将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液，接着通过sfc纯化(ad10×250mm，5μm等度15％meoh 0.1％nh4oh，10ml/min，100bar，35℃)，得到为固体的化合物21a(11.1mg)和化合物21b(4.3mg)。[0508]化合物21a：保留时间＝11.75分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.48(dd,j＝2.4,1.1hz,1h),7.32(d,j＝2.4hz,1h),7.18(dd,j＝10.7,2.6hz,2h),4.04(qd,j＝14.9,6.1hz,2h),3.64(ddd,j＝8.0,6.2,4.1hz,1h),3.58(s,3h),3.12(s,3h),2.56(d,j＝14.4hz,3h),2.18(s,3h),1.19(t,j＝7.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 326.2。[0509]化合物21b：保留时间＝13.12分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.48(dd,j＝2.4,1.1hz,1h),7.32(d,j＝2.4hz,1h),7.18(dd,j＝10.7,2.6hz,2h),4.04(qd,j＝14.9,6.1hz,2h),3.64(ddd,j＝8.0,6.2,4.1hz,1h),3.58(s,3h),3.12(s,3h),2.56(d,j＝14.4hz,3h),2.18(s,3h),1.19(t,j＝7.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 326.2。[0510]实施例21：5-[3-(2-甲氧基丙基)苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物22a和22b)[0511][0512]将中间体6(154.0mg，0.511mmol)在甲酸(1ml)中的溶液在40℃下加热1小时。将该混合物冷却至室温并倒入饱和nahco3(10ml)中，并且加入另外的固体nahco3直至ph达到7。将水层用dcm(3×10ml)萃取并将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液，接着通过sfc纯化(1a10×250mm，5μm等度30％etoh 0.1％nh4oh，10ml/min，100bar35℃)，得到为固体的化合物22a(24.8mg；24％)和化合物22b(31.2mg；30％)。[0513]化合物22a：保留时间＝12.65分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.49(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.33(dd,j＝15.2,1.8hz,2h),7.24(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),4.11(qd,j＝14.7,5.6hz,2h),3.69–3.61(m,1h),3.59(d,j＝15.1hz,3h),3.19(s,3h),2.18(s,3h),1.16(d,j＝6.2hz,3h).ms(esi)[m h] 312.2。[0514]化合物22b：保留时间＝16.75分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.49(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.33(dd,j＝15.2,1.8hz,2h),7.24(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),4.11(qd,j＝14.7,5.6hz,2h),3.69–3.61(m,1h),3.59(d,j＝15.1hz,3h),1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物27)[0524][0525]步骤1：制备n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷甲酰胺[0526][0527]向中间体8(57.3mg，0.168mmol)在dcm(5ml)中的溶液中加入3,3-二氟环丁烷甲酰氯(25.9mg，0.168mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。用水稀释混合物并加入etoac(10ml)。将有机层分离并用饱和nahco3(10ml)洗涤然后用盐水(20ml)洗涤。将有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。[0528]步骤2：化合物27的制备[0529][0530]向n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷甲酰胺(直接来自前面的步骤)在甲苯(5ml)中的溶液中加入ptsa(31.9mg，0.168mmol)，并将反应混合物加热回流18小时。将混合物冷却至室温，用etoac(10ml)稀释，并用饱和nahco3(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液纯化所述材料，然后通过制备型hplc纯化，得到为固体的化合物27(10.6mg，14％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(d,j＝8.4hz,1h),7.47(d,j＝1.3hz,1h),7.33(d,j＝2.2hz,1h),7.27(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.22–7.17(m,1h),4.38(t,j＝5.1hz,2h),4.23(t,j＝5.1hz,2h),3.59(d,j＝7.9hz,3h),3.48(td,j＝8.6,2.1hz,1h),3.17(m,2h),3.04–2.92(m,2h),2.19(d,j＝7.6hz,3h)。ms(esi)[m h] 442.3。[0531]实施例25：1,3-二甲基-5-[2-(3-甲氧基环丁基)-3-(2-(三氟甲氧基)乙基)苯并咪唑-5-基)]吡啶-2-酮(化合物28a和28b)[0532][0533]步骤1：制备n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺[0534][0535]向3-甲氧基环丁烷-1-甲酸(0.148g，1.1432mmol)在dcm(4ml)中的搅拌溶液中加入hatu(0.501g，1.3191mmol)。使反应在室温下搅拌10分钟，然后加入中间体8(0.3g，0.8794mmol)和dipea(0.3ml，1.7580mmol)的dcm(1ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(25ml)稀释并将产物用dcm(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。所得产物经硅胶柱层析纯化，使用3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液。将级分合并并浓缩，得到标题化合物(0.04g，93％)。[m h] 454.35。[0536]步骤2：制备化合物28a和28b[0537][0538]将n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1,2-二胺(0.4g，0.8826mmol)在乙酸(5ml)中的溶液在110℃下搅拌10小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物溶于dcm(20ml)中。用饱和nahco3(20ml)和盐水(10ml)洗涤该混合物，用无水na2so4干燥并减压浓缩。使用含有0.3％dea作为调节剂的15-65％ipa:meoh(1:1v/v)的己烷溶液通过制备性hplc纯化所得产物，得到化合物28a(反式)(0.07g)和化合物28b(顺式)(0.210克)，73％。通过nmr分析(包括选择性照射)实现顺式/反式评估。[0539]化合物28a(反式)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.56(d,j＝1.2hz,1h),7.42(d,j＝2.4hz,1h),7.34(dd,j＝1.2和8.4hz,1h),7.24(s,1h),4.70-4.34(m,2h),4.33-4.27(m,3h),3.81-3.76(m,1h),3.67(s,3h),3.34(s,3h),2.86-2.79(m,2h),2.57-2.50(m,2h),2.27(s,3h)。[m h] 436.36。[0540]化合物28b(顺式)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.56(t,j＝1.2hz,1h),7.41(d,j＝2.4hz,1h),7.31(dd,j＝1.6hz和8.4hz,1h),7.26(d,j＝1.2hz,1h),4.43-4.42(m,2h),4.30-4.28(t,j＝5.6hz,2h),4.05-4.00(m,1h),3.66(s,3h),3.32(s,3h),3.26-3.21(m,1h),2.84-2.78(m,2h),2.60-2.53(m,2h),2.27(s,3h)。[m h] 436.36。[0541]实施例26：1,3-二甲基-5-[2-四氢呋喃-3-基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物29a和29b)[0542][0543]将四氢呋喃-3-甲醛(26mg，0.258mmol)快速加入到中间体8(88mg，0.258mmol)在meoh(2ml)中的溶液中。然后滴加乙酸(0.074ml，1.29mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物减压浓缩并用etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)稀释。分离各相并将水层用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液纯化该物质，得到为外消旋形式的化合物29(90mg)。然后通过反相hplc纯化所述产物，然后通过sfc纯化(ic10×250mm，5μm等度45％ipa 0.1％nh4oh，10ml/分钟100bar)，提供化合物29a(1.24mg)和化合物29b(1.24mg)。[0544]化合物29a：保留时间＝14.56分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.8hz,1h),7.56–7.51(m,1h),7.39(d,j＝2.4hz,1h),7.32(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),7.27–7.25(m,1h),4.56–4.48(m,2h),4.32(t,j＝5.3hz,2h),4.27(t,j＝8.1hz,1h),4.19–4.13(m,1h),4.12–4.07(m,1h),4.04(dd,j＝14.8,8.0hz,1h),3.69–3.61(m,1h),3.65(s,3h),2.63–2.35(m,2h),2.25(s,3h)。ms(esi)[m h] 422.2。[0545]化合物29b：保留时间＝17.09分钟；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.3hz,1h),7.54(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.39(d,j＝2.4hz,1h),7.32(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),7.27–7.25(m,1h),4.56–4.49(m,2h),4.32(t,j＝5.3hz,2h),4.27(t,j＝8.1hz,1h),4.20–4.13(m,1h),4.08(t,j＝16.7,8.4hz,1h),4.04(dd,j＝15.4,7.3hz,1h),3.70–3.60(m,1h),3.65(s,3h),2.55–2.35(m,2h),2.25(s,3h)。ms(esi)[m h] 422.2。[0546]实施例27：1,3-二甲基-5-[2-四氢呋喃-2-基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物30a和30b)[0547]操作a[0548][0549]将中间体8(98mg，0.287mmol)溶于meoh(2ml)中并迅速加入四氢呋喃-2-甲醛(29mg，0.287mmol)。然后滴加乙酸(82μl，1.44mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物减压浓缩，然后用etoac(20ml)和饱和nahco3(10ml)稀释。分离各相并将水相用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，然后使用etoac/meoh作为洗脱液，得到标题化合物。然后通过制备型hplc纯化所述物质，然后通过半制备型sfc(条件：id10×250mm，5μm等度30％ipa 0.1％nh4oh，10ml/min100bar)分离化合物30的异构体，提供为固体的化合物30a(2.41mg)和为固体的化合物30b(1.95mg)。[0550]化合物30a：保留时间＝8.00；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.3hz,1h),7.55(s,1h),7.38(d,j＝13.6hz,2h),7.31(d,j＝8.3hz,1h),5.20(t,j＝6.7hz,1h),4.80–4.62(m,1h),4.62–4.45(m,1h),4.39(t,j＝5.4hz,2h),4.04–3.79(m,2h),3.65(s,3h),2.96–2.81(m,1h),2.51–2.32(m,1h),2.25(s,3h),2.23–2.13(m,1h),2.13–2.03(m,1h)。ms(esi)[m h] 422.2。[0551]化合物30b：保留时间＝10.56；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.77(d,j＝8.3hz,1h),7.58–7.52(m,1h),7.38(dd,j＝12.4,1.7hz,2h),7.31(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),5.20(dd,j＝7.2,6.3hz,1h),4.77–4.66(m,1h),4.62–4.52(m,1h),4.39(dd,j＝6.3,4.8hz,2h),3.99–3.86(m,2h),3.65(s,3h),2.95–2.84(m,1h),2.46–2.35(m,1h),2.25(s,3h),2.23–2.13(m,1h),2.14–2.00(m,1h)。ms(esi)[m h] 422.2。[0552]方法b：制备化合物30a[0553][0554]步骤1：制备(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺[0555][0556]将dipea(0.454g，3.52mmol)加入到(r)-四氢呋喃-2-甲酸(0.153g，1.32mmol)和hatu(0.669g，1.76mmol)在dcm(6ml)中的搅拌溶液中，然后加入中间体8(0.3g，0.88mmol)，并将该反应在室温下搅拌5小时。完成后，将反应混合物倒入水(30ml)中并用etoac(20ml×3)萃取。合并的etoac层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩。通过使用3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物，得到标题化合物(0.31g，77％)，为固体。[m h] 440.30。[0557]步骤2：制备化合物30a[0558][0559]将(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺(0.31g，0.71mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌，然后在100℃加热14h。完成后，减压蒸发溶剂并加入etoac(50ml)。将所得有机层用饱和nahco3(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用4％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物，得到化合物30a(0.178g，59％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.99(d,j＝2.4hz,1h),7.81(d,j＝1.2hz,1h),7.79(d,j＝1.2hz,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.42(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),5.26(t,j＝7.2hz,1h),4.82-4.75(m,2h),4.51-4.48(m,2h),3.88-3.78(m,2h),3.54(s,3h),2.74-2.66(m,1h),2.26-2.19(m,1h),2.11(s,3h),2.09-2.01(m,1h),1.99-1.94(m,1h)。[m h] 422.20。[0560]步骤c：制备化合物30b[0561][0562]步骤1：(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺[0563][0564]遵循上述操作b的步骤1，除了使用(s)-四氢呋喃-2-甲酸。纯化得到为固体的标题化合物(0.32g，78％)。[m h] 440。[0565]步骤2：制备化合物30b[0566][0567]遵循上述操作b的步骤2，除了使用(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)四氢呋喃-2-甲酰胺(0.32g，0.73mmol)。纯化得到化合物30b(0.178g，58％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.99(d,j＝2.4hz,1h),7.81(s,1h),7.79(s,1h),7.65(d,j＝8.8hz,1h),7.42(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),5.27(t,j＝13.2hz,1h),4.78-4.67(m,2h),4.51(d,j＝4.4hz,2h),3.86-3.78(m,2h),3.54(s,3h),2.72-2.67(m,1h),2.26-2.22(m,1h),2.11(s,3h),2.09-2.05(m,1h),2.01-1.97(m,1h)。[m h] 422.40。[0568]实施例28：1,3-二甲基-5-(2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1h-苯并[d]嘧啶-6-基)吡啶-2(1h)-酮(化合物31)[0569][0570]步骤1：制备n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-4-甲基四氢-2h吡喃-4-甲酰胺[0571][0572]将hatu(1.11g，2.92mmol)加入到4-甲基四氢-2h-吡喃-4-甲酸(0.31g，2.19mmol)在dcm(5ml)中的在室温搅拌的溶液中，并将该反应混合物搅拌20分钟。加入中间体8(0.5g，1.46mmol)和dipea(0.56g，4.39mmol)在dcm(5ml)中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后减压蒸发溶剂，产物用dcm(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，并用无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干。将所得产物与et2o一起研磨并在真空下干燥，得到标题化合物(0.35g，51％)。m 2469.49。[0573]步骤2：化合物31的制备[0574][0575]将n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)苯基)-4-甲基四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺(0.35g，0.74mmol)在乙酸(2ml)中的搅拌溶液在100℃微波照射下加热3小时。反应完成后，减压蒸发乙酸。将所得残余物用饱和nahco3(50ml)中和并使用etoac(100ml)萃取。将有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。粗产物通过使用1.5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将级分合并并浓缩至干，得到半纯化产物，将其用35％mecn的水溶液进行制备型hplc纯化，得到化合物31(0.04g，12％)，为固体。1hnmr(400mhz,meoh)δppm7.90(s,1h),7.87(s,1h),7.73(s,1h),7.71(s,1h),7.48(dd,j＝1.6和1.2hz,1h),4.87(t,j＝11.2hz,2h),4.54(t,j＝10.8hz,2h),3.89-3.84(m,2h),3.77-3.72(m,2h),3.70(s,3h),2.54-2.50(m,2h),2.24(s,3h),1.96-1.89(m,2h),1.55(s,3h)。[m h] 450.47。[0576]实施例29：1,3-二甲基-5-[2-四氢吡喃-4-基-3-(3,3,3-三氟丙基)苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物34)[0577][0578]步骤1：制备n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(3,3,3-三氟丙-1-基氨基)苯基)四氢吡喃-4-甲酰胺[0579][0580]向中间体10(244mg，0.75mmol)的dcm(5ml)溶液中加入四氢吡喃-4-甲酰氯(111mg，0.75mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释，然后加入etoac(5ml)。将有机层分离并用饱和nahco3(2×10ml)洗涤然后用盐水(20ml)洗涤。将有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到酰胺化合物，将其不经进一步纯化用于下一步。[0581]步骤2：化合物34的制备[0582][0583]向n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(3,3,3-三氟丙-1-基氨基)苯基)四氢吡喃-2-甲酰胺(直接来自前面的步骤)的甲苯(5ml)溶液中加入ptsa(143mg，0.75mmol)，并将反应混合物加热回流18小时。然后将混合物冷却至室温，用etoac(5ml)稀释并用饱和nahco3(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用etoac在己烷中的混合物作为洗脱液，随后与et2o一起研磨，得到为固体的化合物34(167mg，53％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝8.3hz,1h),7.56(d,j＝1.3hz,1h),7.42(d,j＝2.5hz,1h),7.34(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.29–7.23(m,1h),4.52–4.42(m,2h),4.22–4.14(m,2h),3.68(s,3h),3.62(dd,j＝11.8,10.2hz,2h),3.14–3.02(m,1h),2.69(dd,j＝16.6,8.9hz,2h),2.33–2.20(m,5h),1.88(d,j＝13.3hz,2h)。ms(esi)[m h] 420.2。[0584]实施例30：5-[3-(2-甲氧基丙基)-2-四氢吡喃-4-基-苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮(化合物35a和35b)[0585][0586]将中间体6(120mg，0.39mmol)溶于dcm(5ml)中并加入四氢吡喃-4-甲酰氯(50mg，0.39mmol)，将反应混合物搅拌1小时。通过加入水和etoac(10ml)稀释该混合物。将有机相分离并用饱和nahco3(10ml)然后用盐水(20ml)洗涤。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并浓缩，得到酰胺，将其用于下一步并进一步纯化。[0587]向上述酰胺在甲苯(5ml)中的溶液中加入ptsa(75mg，0.39mmol)并将混合物加热回流18小时。将混合物冷却至室温，用etoac(10ml)稀释，然后用饱和nahco3(2×10ml)和盐水(10ml)洗涤。收集有机相，用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱使用meoh在dcm中的混合物作为洗脱液纯化所述材料，接着通过制备型hplc纯化，得到标题化合物。使用半制备型sfc(ic10×250mm，5μm等度55％meoh 0.1％nh4oh，10ml/min100bar)分离化合物35的异构体以提供化合物35a(22.5mg，14％)和化合物35b14.9mg，10％)，其为固体。[0588]化合物35a：保留时间＝15.23，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.76(dd,j＝8.2,0.6hz,1h),7.54(dd,j＝2.5,1.1hz,1h),7.39(d,j＝2.4hz,1h),7.28(dd,j＝8.2,1.7hz,2h),4.22–4.06(m,4h),3.71(ddd,j＝8.3,6.2,3.7hz,1h),3.65(s,3h),3.58(tdd,j＝11.8,6.1,2.1hz,2h),3.24(tt,j＝11.6,3.7hz,1h),3.16(s,3h),2.35–2.22(m,4h),2.15(ddd,j＝25.2,12.1,4.3hz,1h),1.85(dd,j＝44.7,13.4hz,2h),1.28(t,j＝10.5hz,3h)。ms(esi)[m h] 396.2。[0589]化合物35b：保留时间＝17.47，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.75(dd,j＝8.2,0.6hz,1h),7.53(dd,j＝2.5,1.2hz,1h),7.38(d,j＝2.3hz,1h),7.30–7.23(m,2h),4.22–4.05(m,4h),3.69(ddd,j＝8.3,6.2,3.8hz,1h),3.64(s,3h),3.63–3.52(m,2h),3.29–3.18(m,1h),3.15(s,3h),2.30–2.22(m,4h),2.20–2.09(m,1h),1.84(dd,j＝45.4,14.2hz,2h),1.28(d,j＝6.2hz,3h)。ms(esi)[m h] 396.3。[0590]实施例31：3-氯-1-甲基-5-[2-四氢吡喃-4-基-3-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑-5-基]吡啶-2-酮(化合物36)[0591][0592]将na2co3(48.5mg，0.458mmol)、pd(pph3)4(8.82mg，0.008mmol)和中间体9(61.69mg，0.229mmol)加入到6-溴-2-四氢吡喃-4-基-1-[2-(三氟甲氧基)乙基]苯并咪唑(实施例1，步骤1；60mg，0.153mmol)在水(1ml)和二噁烷(5ml)的混合物中的溶液中。通过鼓泡氮气15分钟将得到的混合物脱气，然后在110℃下加热16小时。然后冷却该混合物，通过celitetm过滤并用etoac(3×50ml)萃取。有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化所述材料，使用梯度(0-20％)的meoh的etoac溶液作为洗脱液，随后用制备型hplc纯化，得到为固体的化合物36(20mg，40％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.87(d,j＝2.5hz,1h),7.83-7.78(m,1h),7.47(d,j＝2.5hz,1h),7.30(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),7.25(d,j＝1.2hz,1h),4.52(t,j＝5.3hz,2h),4.32(t,j＝5.3hz,2h),4.15(dd,j＝11.7,2.5hz,2h),3.71(s,3h),3.63-3.55(m,2h),3.13(tt,j＝11.8,3.8hz,1h),2.30-2.18(m,2h),1.85(dd,j＝13.4,1.7hz,2h)。[0593]实施例32：5-(2-苄基-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物37)[0594][0595]步骤1：制备5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯胺[0596][0597]将tea(0.9ml，5.90mmol)加至4-溴-2-氟-1-硝基苯(1g，4.54mmol)和2-甲氧基乙-1-胺(0.5g，5.54mmol)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中并将反应混合物在80℃加热3小时。将所得混合物倒入水(50ml)中并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的etoac层用盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。粗产物通过使用20％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。合并产物级分并浓缩至干，得到标题化合物(1.1g，89％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm8.22(t,j＝4.8hz,1h),7.99(d,j＝2hz,1h),7.31(d,j＝2hz,1h),7.86(dd,j1,j2＝2hz,1h),3.60-3.51(m,4h),3.32(d,j＝9.6hz,3h)。[0598]步骤2：制备5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺[0599][0600]向在室温搅拌的5-溴-n-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯胺(1.1g，4.00mmol)的meoh(25ml)溶液中加入连二亚硫酸钠(5.99g，48.00mmol)，然后加入水(10ml)，并将反应混合物在50℃加热3小时。然后将所得混合物倒入水(30ml)中并用etoac(20ml×3)萃取。用盐水(25ml)洗涤合并的etoac层，用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过使用15％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并浓缩至干，得到标题化合物(0.60g，62％)，为固体。m 2247.12。[0601]步骤3：制备2-苄基-6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑[0602][0603]将5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(0.30g，1.22mmol)和2-苯基乙醛(0.18g，1.46mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。完成后，减压蒸发溶剂。用饱和nahco3水溶液(20ml)中和残余物并用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过使用15％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并浓缩至干，得到标题化合物(0.15g，36％)，为固体。[m h] 345.24。[0604]步骤4：化合物37的制备[0605][0606]将2-苄基-6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.15g，0.43mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.14g，0.56mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液用氮气吹扫10分钟随后加入na2co3(0.14g，1.30mmol)在水(0.5ml)中的溶液。将所得混合物再次用氮气吹扫10分钟。加入pd(pph3)4(0.025g，0.02mmol)并将反应混合物在90℃加热5小时。然后减压蒸发溶剂并将残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过使用1.5％meoh/dcm作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。合并级分并浓缩至干，得到化合物37(0.08g，38％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2hz,1h),7.80(s,1h),7.70(s,1h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),7.38-7.24(m,6h),4.38(t,j＝5hz,2h),4.31(s,2h),3.53-3.51(m,5h),3.16(s,3h),2.10(s,3h).[m h] 387.48。[0607]实施例33：5-(2-环己基-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物38)[0608][0609]步骤1：制备6-溴-2-环己基-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑[0610][0611]将5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(实施例32，步骤2，0.30g，1.22mmol)和环己烷甲醛(0.16g，1.46mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。完成后，将溶剂真空蒸发。用饱和nahco3水溶液(20ml)中和残余物并用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。通过使用15％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将级分合并并浓缩至干，得到为固体的标题化合物(0.16g，38％)。m 2339.26。[0612]步骤2：化合物38的制备[0613][0614]将6-溴-2-环己基-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.16g，0.47mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.15g，0.62mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟随后加入na2co3(0.15g，1.42mmol)在水(0.5ml)中的溶液。将所得混合物再次用氮气吹扫10分钟。加入pd(pph3)4(0.028g，0.02mmol)并将反应混合物在90℃加热14h。减压蒸发溶剂，残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩。粗物质通过使用1.3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。合并产物级分并浓缩至干，得到化合物38(0.1g，56％)，其为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.80(s,1h),7.69(d,j＝1.2hz,1h),7.54(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j1,j2＝1.6hz,1h),4.43(t,j＝5hz,2h),3.65(t,j＝5hz,2h),3.54(s,3h),3.20(s,3h),3.01-2.95(m,1h),2.11(s,3h),1.90-1.83(m,4h),1.80-1.59(m,3h),1.46-1.26(m,3h)。[m h] 380。[0615]实施例34：(r)-5-(1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物39)[0616][0617]步骤1：(r)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺的制备[0618][0619]将4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.6g，2.73mmol)和中间体11(0.57g，5.45mmol)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液在室温下搅拌10分钟。滴加tea(1.3ml，8.19mmol)，并将反应混合物在70℃加热8小时。然后将反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的1-3％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将级分合并并减压浓缩，得到标题化合物(0.275g，32％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.30(t,j＝4.8hz,1h),7.98(d,j＝9.2hz,1h),7.33(d,j＝1.6hz,1h),6.83(dd,j＝2和9.2hz,1h),3.72-3.67(m,1h),3.63-3.50(m,2h),3.44-3.36(m,1h),3.26-3.20(m,1h),1.16-1.13(m,6h)。[0620]步骤2：制备5-溴-n1-(2-乙氧基丙基)苯-1,2-二胺[0621][0622]将连二亚硫酸钠(1.51g，11.87mmol)加入到(r)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺(0.3g，0.99mmol)在meoh(10ml)和水(4ml)中的室温混悬液中并将反应混合物在50℃加热1小时。然后将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为固体的标题化合物(0.2g，68％)。[m h] 273.2。[0623]步骤3：制备(r)-6-溴-1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑[0624][0625]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.1g，0.88mmol)加入到(r)-5-溴-n1-(2-乙氧基丙基)苯-1,2-二胺(0.2g，0.73mmol)在乙酸(10ml)中的室温搅拌溶液中，并将反应混合物在相同温度下搅拌48小时。然后浓缩该反应混合物，用饱和nahco3中和并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱，使用梯度的35-40％etoac的己烷溶液作为洗脱液来纯化粗物质。合并产物级分并减压浓缩，得到标题化合物(0.14g，49％)，为固体。[m h] 367.24。[0626]步骤4：化合物39的制备[0627][0628]将(r)-6-溴-1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(0.14g，0.38mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.145g，0.57mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，然后加入na2co3(0.125g，1.14mmol)在水(0.3ml)中的溶液。将所得混合物再次用氮气吹扫20分钟。加入pd(pph3)4(0.025g，0.019mmol)并将反应混合物在90℃加热16小时。然后将反应混合物用水(30ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱，使用梯度的3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质。合并产物级分并浓缩至干，得到0.09g产物，将其通过制备型hplc进一步纯化，使用20-55％mecn的水溶液，得到为固体的化合物39(0.031g，20％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.95(d,j＝2hz,1h),7.80(s,1h),7.70(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.34-4.19(m,2h),4.01-3.92(m,2h),3.76(s,1h),3.53(s,3h),3.51-3.37(m,4h),3.03-2.97(m,1h),2.10(s,3h),2.07-1.96(m,1h),1.82-1.79(m,3h),1.21(t,j＝9.2hz,3h),0.84(t,j＝6.8hz,3h)。[m h] 410.4。[0629]实施例35：(s)-5-(1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物40)[0630][0631]步骤1：(s)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺的制备[0632][0633]除了使用中间体12(0.57g，5.45mmol)之外，进行实施例34的步骤1的操作。使用梯度的1-5％etoac的己烷溶液作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化获得的粗物质。合并和浓缩级分，得到为固体的标题化合物(0.25g，30％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.30(t,j＝4.8hz,1h),7.98(d,j＝9.2hz,1h),7.33(d,j＝1.6hz,1h),6.83(dd,j＝2和9.2hz,1h),3.72-3.67(m,1h),3.63-3.50(m,2h),3.44-3.36(m,1h),3.26-3.20(m,1h),1.16(d,j＝6hz,3h),1.12(t,j＝6.8hz,3h)。[0634]步骤2：制备(s)-5-溴-n1-(2-乙氧基丙基)苯-1,2-二胺[0635][0636]与实施例34的步骤2的条件类似，将连二亚硫酸钠(2.51g，19.79mmol)加至(s)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺(0.5g，19.79mmol)在meoh(13ml)和水(6ml)中的室温悬浮液中，并将反应混合物在50℃加热1小时。如实施例34的步骤2中那样处理反应混合物，得到标题化合物(0.2g，31％)，为固体。[m h] 273.2。[0637]步骤3：(s)-6-溴-1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并咪唑的制备[0638][0639]除了使用(s)-5-溴-n1-(2-乙氧基丙基)苯-1,2-二胺之外，进行实施例34步骤3中所述的操作。将粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的30-35％etoac的己烷溶液作为洗脱液。合并产物级分并减压浓缩，得到标题化合物(0.12g，42％)，为固体。[m h] 367.24。[0640]步骤4：化合物40的制备[0641][0642]将(s)-6-溴-1-(2-乙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(0.12g，0.33mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.13g，0.49mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，然后加入na2co3(0.11g，0.98mmol)的水(0.2ml)溶液。将所得混合物再次用氮气吹扫20分钟。加入pd(pph3)4(0.02g，0.016mmol)并将反应混合物在90℃加热16小时。如实施例34的步骤4中所述处理和纯化所得混合物，得到为固体的化合物40(0.026g，19％)。1hnmr(400mhz,dmso)δ7.95(d,j＝2hz,1h),7.80(d,j＝1.6hz,1h),7.70(d,j＝1.6hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.22-4.20(m,2h),4.01-3.92(m,2h),3.78-3.74(m,1h),3.54(s,3h),3.51-3.36(m,4h),3.03-2.95(m,1h),2.11(s,3h),2.02-1.96(m,1h),1.81-1.78(m,3h),1.21(t,j＝9.2hz,3h),0.84(t,j＝6.8hz,3h)。[m h] 410.4。[0643]实施例36：1,3-二甲基-5-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1h)-酮(化合物41)[0644][0645]步骤1：制备5-溴-2-硝基-n-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯胺[0646][0647]将tea(0.6ml，1.17mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.2g，0.9mmol)和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-胺(0.19g，1.09mmol)在乙醇(4ml)中的室温搅拌溶液中并将反应混合物在50℃加热2小时。然后将所得混合物倒入水(50ml)中并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用20％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将级分合并并浓缩，得到标题化合物(0.3,96％)，其为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm8.25(d,j＝5.6hz,1h),7.99(d,j＝9.2hz,1h),7.34(d,j＝2.0hz,1h),6.86(dd,j＝2.0和9.2hz,1h),4.17-4.10(m,2h),3.83(t,j＝5.2hz,2h),3.62-3.58(m,2h)。[0648]步骤2：制备5-溴-n1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯-1,2-二胺[0649][0650]向5-溴-2-硝基-n-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯胺(0.3g，0.87mmol)在meoh(8ml)中的室温搅拌溶液中加入连二亚硫酸钠(13.32g，10.49mmol)，然后加入水(3ml)，将反应混合物加热至50℃，保持3小时。将所得混合物倒入水(30ml)中并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用30％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将级分合并并浓缩，得到标题化合物(0.2g，73％)，其为固体。[m h] 313.1,315.14。[0651]步骤3：制备6-溴-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑[0652][0653]将5-溴-n1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯-1,2-二胺(0.2g，0.63mmol)和四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.1lg，0.76mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。然后减压蒸发溶剂。使用饱和nahco3水溶液(20ml)中和残余物并用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用15％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶柱色谱纯化粗物质。将级分合并并浓缩，得到标题化合物(0.14g，54％)，为固体。[m h] 407.23,409.23。[0654]步骤4：化合物41的制备[0655][0656]将6-溴-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.14g，0.34mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.11g，0.44mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟，然后加入na2co3(0.11g，1.03mmol)的水(0.5ml)溶液。将反应混合物再次用氮气吹扫10分钟。加入pd(pph3)4(0.02g，0.01mmol)并将反应混合物加热至90℃持续5小时。然后减压蒸发溶剂并将残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用1.5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将级分合并并浓缩以提供半纯化产物，将其通过制备型hplc进一步纯化，使用35-45％mecn的水溶液，得到为固体的化合物41(0.07g，45％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.80(s,1h),7.74(d,j＝1.2hz,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j1.6和8.4hz,1h),4.53(t,j＝4.8hz,2h),4.09-3.91(m,6h),3.54(s,3h),3.50-3.34(m,2h),3.31-3.28(m,1h),2.11(s,3h),1.91-1.77(m,4h)。[m h] 450.35。[0657]实施例37：5-(1-(2-甲氧基乙基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物42)[0658][0659]步骤1：制备6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑[0660][0661]将5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(实施例32，步骤2，0.30g，1.22mmol)和2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙醛(0.19g，1.46mmol)的乙酸(10ml)溶液在室温下搅拌14小时。反应完成后，减压蒸发溶剂。使用饱和nahco3(20ml)中和残余物并用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用10％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质，得到标题化合物(0.18g，42％)，为固体。[m h] 353.2，355.26。[0662]步骤2：化合物42的制备[0663][0664]将6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑(0.18g，0.51mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.16g，0.66mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟，然后加入水(0.5ml)中的na2co3(0.16g，1.53mmol)。将反应混合物再次用氮气吹扫10分钟。加入pd(pph3)4(0.03g，0.05mmol)并将反应混合物加热至90℃持续5小时。减压蒸发溶剂，残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用1.3％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质，得到为固体的化合物42(0.07g，34％)。[0665]1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.80(s,1h),7.69(s,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.41(t,j＝5.2hz,2h),3.84(dd,j＝2.4和11.2hz,2h),3.65(t,j＝5.2hz,2h),3.53(s,3h),3.34-3.31(m,2h),3.19(s,3h),2.81(d,j＝6.8hz,2h),2.23-2.18(m,1h),2.10(s,3h),1.68-1.65(m,2h),1.37-1.27(m,2h)。[m h] 395.50。[0666]实施例38：1,3-二甲基-5-(2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1h)-酮(化合物43)[0667][0668]将中间体8(0.25g，0.73mmol)和2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙醛(0.11g，0.88mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。将所得混合物减压浓缩并用etoac(100ml)稀释，将其用饱和nahco3水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用4％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质，得到为固体的化合物43(0.98g，33％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.80(d,j＝1.2hz,1h),7.74(d,j＝1.6hz,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.37(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.63(t,j＝9.6hz,2h),4.43(t,j＝10hz,2h),3.84(dd,j＝2.8和11.2hz,2h),3.53(s,3h),3.30(d,j＝1.2hz,2h),2.80(d,j＝7.2hz,2h),2.24-2.19(m,1h),2.10(s,3h),1.67(d,j＝10.8hz,2h),1.37-1.26(m,2h)。[m h] 450.40。[0669]实施例39：5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1，3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物44)[0670][0671]步骤1：制备6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑[0672][0673]将5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(实施例32，步骤2，0.3g，1.22mmol)和4,4-二氟环己基甲醛(0.27g，1.46mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。减压蒸发溶剂。用饱和nahco3(20ml)中和残余物并用etoac(25ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用25％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并浓缩至干，得到标题化合物(0.35g，77％)，为固体。[m h] 373.2，375.24。[0674]步骤2：化合物44的制备[0675][0676]将6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.2g，0.53mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.17g，0.69mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟，接着加入水(0.5ml)中的na2co3(0.17g，1.60mmol)。再次用氮气吹扫反应混合物10分钟。加入pd(pph3)4(0.03g，0.02mmol)并将反应混合物加热至90℃达5小时。然后减压蒸发溶剂，残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1.5％meoh的dcm溶液作为洗脱液通过快速色谱纯化粗物质，得到为固体的化合物44(0.06g，27％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2hz,1h),7.81(s,1h),7.72(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.36(dd,j＝1.2和8.4hz,1h),4.47(t,j＝5hz,2h),3.67(t,j＝5hz,2h),3.54(s,3h),3.21(s,4h),2.19-1.88(m,11h)。[m h] 415.48。[0677]实施例40：5-(2-环丙基-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物45)[0678][0679]步骤1：制备1,3-二甲基-5-(4-硝基-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮[0680][0681]将5-溴-2-硝基-n-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)苯胺(实施例36，步骤1，0.3g，0.87mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.26g，1.04mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟，然后加入cs2co3(0.71g，2.18mmol)的水(0.5ml)溶液。再次用氮气吹扫混合物10分钟。加入pd(pph3)4(0.10g，0.08mmol)并将反应混合物加热至90℃达16小时。然后真空蒸发溶剂并将残余物用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用1.0％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将产物级分合并并浓缩至干，得到标题化合物(0.25g，74％)，为固体。[m h] 386.54。[0682]步骤2：制备5-(4-氨基-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮[0683][0684]向(1,3-二甲基-5-(4-硝基-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)吡啶-2(1h)-酮(0.2g，0.51mmol)在meoh(8ml)中的搅拌溶液中加入锌(0.35g，10mmol)，然后加入乙酸(0.08ml，1.53mmol)，并在室温下搅拌30分钟。将所得混合物用nahco3中和，倒入水(40ml)中并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，用无水na2so4,干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1.3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并减压浓缩，得到标题化合物(0.06g，92％)，为固体。[m h] 356.29。[0685]步骤3：化合物45的制备[0686][0687]将5-(4-氨基-3-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.17g，0.47mmol)和环丙烷甲醛(0.04g，0.57mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌14小时。反应完成后，真空蒸发溶剂并用饱和nahco3(20ml)中和并用etoac(25ml×3)萃取，将有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱纯化粗物质，产物在1.5％meoh的dcm溶液中梯度洗脱，得到化合物45(0.06g)，为灰白色固体(31％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.95(s,1h),7.79(s,1h),7.69(s,1h),7.47(d,j＝8hz,1h),7.33(d,j＝8hz,1h),4.58(s,2h),4.07(q,j＝9.2hz,2h),3.97(s,2h),3.53(s,3h),2.27-2.25(m,1h),2.10(s,3h),1.05-1.03(m,4h)。[m h] 405.42。[0688]实施例41：1,3-二甲基-5-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-2(1h)-酮(化合物46a和46b)[0689][0690]步骤1：制备5-溴-2-硝基-n-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯胺[0691][0692]将tea(0.24ml，2.48mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.4g，1.83mmol)和3,3,3-三氟-2-甲基丙-1-胺盐酸盐(0.36g，2.20mmol)在乙醇(8ml)中的室溫搅拌溶液中，将反应混合物在70℃加热8小时。所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的1-3％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将产物级分合并并浓缩至干，得到标题化合物(0.46g，52％)，为固体。mh-326.9。[0693]步骤2：制备5-溴-n1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯-1,2-二胺[0694][0695]向5-溴-2-硝基-n-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯胺(0.46g，1.40mmol)在meoh(8ml)和水(4ml)中的室温悬浮液中加入连二亚硫酸钠(2.14g，16.88mmol)，将反应混合物在50℃加热1小时。将反应混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.3g，71％)，为白色固体。[m h] 297.1，299.2。[0696]步骤3：制备6-溴-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1h-苯并[d]咪唑[0697][0698]向5-溴-n1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯-1,2-二胺(0.3g，1.10mmol)在乙酸(5ml)中的搅拌溶液中加入四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.13g，1.21mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。将所得混合物减压浓缩。将饱和nahco3水溶液加入到残余物中并将水层用etoac(50ml×3)萃取。将合并的etoac层用盐水溶液(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用梯度的35-40％etoac的己烷溶液作为洗脱液纯化粗物质。将产物级分合并并真空浓缩，得到标题化合物(0.28g，70％)，为固体。[m h] 391.1,393.2。[0699]步骤4：制备化合物46a和46b[0700][0701]将6-溴-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.18g，0.51mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.165g，0.66mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，随后加入水(0.3ml)中的na2co3(0.162g，1.52mmol)并用氮气再吹扫20分钟。加入pd(pph3)4(0.030g，0.022mmol)并将反应混合物在90℃加热16小时。将所得混合物用水(30ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用梯度的3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到0.09g作为外消旋产物的化合物46。将化合物46使用(a)液体co2(b)0.3％dea的ipa溶液，(a):(b)＝85:15，通过手性制备hplc进一步纯化(chiralpaktmad-h(250×21)mm，5μ柱，流速70.0ml/min)，得到为固体的第一级分(化合物46a，0.025g)和第二级分(化合物46b，0.023g)(总共21％产率)。[0702]化合物46a：1hnmr(400mhz,dmso)7.98(d,j＝2.4hz,1h),7.81(s,1h),7.69(s,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dd,j＝1.6和2hz,1h),4.58(dd,j＝7.6和15.2hz,1h),4.39(dd,j＝7.6和15.2hz,1h),3.97(t,j＝7.8hz,2h),3.54-3.48(m,4h),3.48(m,1h),3.19-3.15(m,2h),2.11(s,3h),1.98-1.911(m,1h),1.87-1.76(m,3h),1.12(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 434.4。[0703]化合物46b：1hnmr(400mhz,dmso)7.98(d,j＝2.4hz,1h),7.81(s,1h),7.69(s,1h),7.60(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dd,j＝1.6和2hz,1h),4.58(dd,j＝7.6和15.2hz,1h),4.39(dd,j＝7.6和15.2hz,1h),3.97(t,j＝7.8hz,2h),3.54-3.48(m,4h),3.48(m,1h),3.19-3.15(m,2h),2.11(s,3h),1.98-1.911(m,1h),1.87-1.76(m,3h),1.12(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 434.4。[0704]实施例42：(r)-5-(1-(1-乙氧基丙-2-基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物47)[0705][0706]步骤1：(r)-2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)丙-1-醇的制备[0707][0708]将tea(0.95ml，6.82mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.5g，2.27mmol)和(r)-2-氨基丙-1-醇(0.34g，4.54mmol)在乙醇(10ml)中的搅拌溶液中并将反应混合物加热至70℃持续3小时。将所得混合物用水(70ml)稀释并用etoac(70ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩至干，得到标题化合物(0.6g，96％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.19(d,j＝7.6hz,1h),7.99(d,j＝9.2hz,1h),7.34(d,j＝2hz,1h),6.83(dd,j＝2和9.2hz,1h),5.08(bs,1h),3.94-3.88(m,1h),3.55-3.34(m,2h),1.18(dd,j＝6.4和7.2hz,1h)。[m h] 275.13。[0709]步骤2：制备(r)-5-溴-n-(1-乙氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺[0710][0711]向(r)-2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)丙-1-醇(0.6g，2.18mmol)在dmf(10ml)中的0℃搅拌悬浮液中加入60％nah矿物油(0.13g，3.27mmol)并在相同温度下搅拌30分钟。在0℃滴加碘乙烷(0.26ml，3.27mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(70ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用10％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将级分合并并浓缩至干，得到标题化合物(0.5g，75％)，为油状物。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.19(d,j＝8hz,1h),7.98(d,j＝9.2hz,1h),7.36(d,j＝2hz,1h),6.83(dd,j＝2和9.2hz,1h),4.11-4.05(m,1h),3.54-3.47(m,4h),1.21(d,j＝6.4hz,3h),1.13(t,j＝7hz,3h),[m h] 303.14。[0712]步骤3：制备(r)-5-(3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮[0713][0714]将(r)-5-溴-n-(1-乙氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯胺(0.5g，1.65mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.49g，1.98mmol)在dme(10ml)中的搅拌溶液在室温下用氮气吹扫15分钟，接着加入cs2co3(1.34g，4.12mmol)的水(2ml)溶液并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.19g，0.16mmol)并将反应混合物加热至80℃达16小时。然后将所得混合物通过celitetm过滤并用etoac(15ml×3)洗涤。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1-2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并蒸发至干，得到为固体的标题化合物(0.5g，88％)，[m h] 346.29。[0715]步骤4：制备(r)-5-(4-氨基-3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮[0716][0717]将连二亚硫酸钠(3.34g，17.37mmol)加入到(r)-5-(3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.5g，1.45mmol)在meoh(20ml)和水(10ml)中的室温混悬液中，将反应混合物加热至50℃持续1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.45g，94％)，[m h] 316.34。[0718]步骤5：化合物47的制备[0719][0720]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.11g，0.95mmol)加至(r)-5-(4-氨基-3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.25g，0.79mmol)在乙酸(12ml)中的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用4％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将级分合并并浓缩，得到化合物47(0.07g，22％)，为固体。1hnmr(400mhz,meod)δ7.87(d,j＝2.4hz,1h),7.84(d,j＝0.8hz,1h),7.78(d,j＝1.2hz,1h),7.67(d,j＝8.4hz,1h),7.41(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.96-4.94(m,1h),4.14-4.07(m,3h),3.86-3.82(m,1h),3.70(s,3h),3.69-3.63(m,2h),3.50-3.45(m,1h),3.41-3.35(m,2h),2.24(s,3h),2.11-2.06(m,3h),1.91-1.87(m,1h),1.73(d,j＝7.2hz,3h),1.03(t,j＝7.0hz,3h),[m h] 410.64。[0721]实施例43：(s)-5-(1-(1-乙氧基丙烷-2-基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物48)[0722][0723]步骤1：(s)-(1-乙氧基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0724][0725]向(s)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，7.99mmol)在dmf(14ml)中的搅拌的0℃溶液中加入60％nah的矿物油溶液(0.48g，11.98mmol)，并将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。然后在0℃滴加碘乙烷(0.97ml，11.98mmol)并将该反应在室温下搅拌16小时。然后将所得混合物用水(70ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过使用20％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将级分合并并浓缩至干，得到标题化合物(1.1g，68％)，为油状物。[0726]步骤2：(s)-1-乙氧基丙-2-胺盐酸盐的制备[0727][0728]向(s)-(1-乙氧基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，5.41mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的10℃搅拌溶液中加入6mhcl的二噁烷溶液(11ml)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将所得混合物减压浓缩，并用etoac(5ml)研磨，得到标题化合物(0.7g，93％)，为固体。[0729]步骤3：(s)-5-溴-n-(1-乙氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯胺的制备[0730][0731]将tea(0.95ml，6.82mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.5g，2.27mmol)和(s)-1-乙氧基丙-2-胺盐酸盐(0.45g，3.27mmol)在乙醇(10ml)中的室温搅拌溶液中并将反应混合物加热至70℃持续3小时。然后将所得混合物用水(70ml)稀释并用etoac(70ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.65g，94％)，为油状物。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.19(d,j＝8hz,1h),7.98(d,j＝9.2hz,1h),7.36(d,j＝2hz,1h),6.83(dd,j＝2和9.2hz,1h),4.11-4.06(m,1h),3.54-3.47(m,4h),1.21(d,j＝6.4hz,3h),1.12(t,j＝6.8hz,3h),[m h] 303.14。[0732]步骤4：(s)-5-(3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0733][0734]将(s)-5-溴-n-(1-乙氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯胺(0.65g，2.14mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.64g，2.57mmol)在dme(13ml)中的搅拌溶液在室温用氮气吹扫15分钟，接着加入水(2ml)中的cs2co3(1.75g，5.36mmol)并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.19g，0.16mmol)并将反应混合物加热至80℃达16小时。然后将所得混合物通过celitetm过滤并用etoac(15ml×3)洗涤。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到为固体的标题化合物(0.7g，94％)，[m h] 346.29。[0735]步骤5：(s)-5-(4-氨基-3-((1-乙氧基丙烷-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0736][0737]将连二亚硫酸钠(4.67g，24.32mmol)加入到(s)-5-(3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.7g，2.03mmol)在meoh(20ml)和水(10ml)中的室温混悬液中并将反应混合物加热至50℃持续1小时。所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.6g，94％)，[m h] 316.34。[0738]步骤6：化合物48的制备[0739][0740]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.13g，1.14mmol)加至(s)-5-(4-氨基-3-((1-乙氧基丙烷-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.3g，0.95mmol)在乙酸(15ml)中的搅拌溶液中并将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(60ml)稀释并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用4％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。合并级分并浓缩，得到化合物48(0.08g，21％)，其为固体。1hnmr(400mhz,meod)δ7.88(d,j＝2.4hz,1h),7.84(d,j＝0.8hz,1h),7.78(d,j＝1.2hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),7.42(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.96-4.95(m,1h),4.14-4.07(m,3h),3.86-3.82(m,1h),3.70(s,3h),3.69-3.63(m,2h),3.50-3.46(m,1h),3.40-3.35(m,2h),2.24(s,3h),2.11-2.05(m,3h),1.91-1.87(m,1h),1.73(d,j＝6.8hz,3h),1.03(t,j＝7.0hz,3h)。[m h] 410.64。[0741]实施例44：5-(1-(2-异丙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物49)[0742][0743]步骤1：制备5-溴-n-(2-异丙氧基乙基)-2-硝基苯胺[0744][0745]将tea(0.3g，2.95mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.5g，2.27mmol)和2-异丙氧基乙烷-1-胺盐酸盐(0.38g，2.72mmol)在乙醇(8ml)中的室温搅拌溶液中并将反应混合物在70℃加热6小时。然后将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。合并的etoac层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的10-30％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.6g，57％)，其为固体，[m h] 303.2，305.2。[0746]步骤2：制备5-溴-n1-(2-异丙氧基乙基)苯-1,2-二胺[0747][0748]将连二亚硫酸钠(3g，23.76mmol)加入到5-溴-n-(2-异丙氧基乙基)-2-硝基苯胺(0.6g，1.98mmol)在meoh(10ml)和水(4ml)中的室温悬浮液中，并将反应混合物在50℃加热1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.54g，58％)，其为固体，m 2275.23。[0749]步骤3：制备6-溴-1-(2-异丙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑[0750][0751]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.25g，2.2mmol)加入到5-溴-n1-(2-异丙氧基乙基)苯-1,2-二胺(0.5g，1.83mmol)在乙酸(6ml)中的室温搅拌溶液中，并将反应混合物在相同温度下搅拌48小时。将所得混合物浓缩，向该残余物中加入饱和nahco3水溶液(60ml)，并将水层用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的35-40％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将级分合并，浓缩至干，得到标题化合物(0.28g，42％)，为白色固体。m 2369.24。[0752]步骤4：化合物49的制备[0753][0754]将6-溴-1-(2-异丙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(0.27g，0.74mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.24g，0.97mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，接着加入水(0.3ml)中的nahco3(0.29g，2.24mmol)并用氮气吹扫另外20分钟。在室温下加入pd(pph3)4(0.025g，0.022mmol)并将反应混合物在90℃加热16小时。将所得混合物用水(30ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过使用2-3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将级分合并并浓缩，得到0.13g，将其通过制备型hplc进一步纯化，使用20-60％mecn的水溶液，得到为固体的化合物49(0.075g，25％)。1hnmr(400mhz,dmso)7.97(s,1h),7.81(s,1h),7.71(s,1h),7.57(d,j＝8hz,1h),7.35(d,j＝8hz,1h),4.43(s,2h),3.97(d,j＝10hz,2h),3.69(s,2h),3.53(s,3h),3.51-3.42(m,3h),3.35-3.32(m,1h),2.10(s,3h),1.94-1.80(m,4h),0.95(d,j＝6hz,6h)。[m h] 410.4。[0755]实施例45：(r)-5-(1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-1h-苯并[d]嘧啶-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物50)[0756][0757]步骤1：制备(r)-5-溴-n-(1-甲氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺[0758][0759]向(r)-2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)丙-1-醇(实施例42，步骤1，0.6g，2.18mmol)在dmf(12ml)中的搅拌的0℃悬浮液中加入60％nah的矿物油(0.13g，3.27mmol)，并将反应混合物在该温度下搅拌30分钟。然后在0℃滴加碘甲烷(0.2ml，3.27mmol)，并使混合物在室温下搅拌16小时。然后将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(70ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.6g，95％)，m 2291.18。[0760]步骤2：制备(r)-5-(3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮[0761][0762]在室温下，将(r)-5-溴-n-(1-甲氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺(0.6g，2.07mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.62g，2.49mmol)在dme(12ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫15分钟，接着加入cs2co3(1.69g，5.19mmol)的水(3ml)溶液并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.24g，0.21mmol)并将反应混合物加热至80℃持续4小时。然后将所得混合物通过celitetm过滤并用etoac(15ml×3)洗涤。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过使用1-2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将级分合并，将溶剂蒸发至干，得到标题化合物(0.4g，58％)，为固体，[m h] 332.29。[0763]步骤3：制备(r)-5-(4-氨基-3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮[0764][0765]将连二亚硫酸钠(2.8g，14.48mmol)加入到(r)-5-(3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.4g，1.21mmol)在meoh(15ml)和水(8ml)中的室温混悬液中，并将反应混合物在50℃加热1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物(0.3g，82％)，为固体，[m h] 302.39。[0766]步骤4：制备化合物50[0767][0768]将(r)-5-(4-氨基-3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.15g，0.5mmol)在乙酸(5ml)中的溶液中加入2-(四氢-2h-吡喃-4-基)乙醛(0.076g，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将所得混合物真空浓缩，用饱和nahco3(50ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。使用3％meoh的dcm溶液作为洗脱液，通过快速色谱纯化粗物质。收集级分并蒸发至干，得到化合物50(0.05g，24％)，为固体。1hnmr(400mhz,meod)δ7.87(d,j＝2.4hz,1h),7.84(s,1h),7.77(s,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.41(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.96-4.94(m,1h),4.10(t,j＝9.8hz,1h),3.95(d,j＝11.6hz,2h),3.78(dd,j＝4.4和10.4hz,1h),3.70(s,3h),3.48-3.41(m,2h),3.27(s,3h),2.92(d,j＝7.2hz,2h),2.25-2.22(m,4h),1.71(d,j＝7.2hz,3h),1.68-1.64(m,2h),1.50-1.44(m,2h)。[m h] 410.64。[0769]实施例46：(r)-5-(2-(3,3-二氟环丁基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物51)[0770][0771]步骤1：制备(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺[0772][0773]向3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(0.1g，0.75mmol)在dcm(2ml)中的0℃搅拌的溶液中加入hatu(0.28g，0.75mmol)，并将反应在此温度下的氮气下搅拌30分钟。在0℃滴加(r)-5-(4-氨基-3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(实施例45，步骤3，0.15g，0.5mmol)于dcm(1ml)中的溶液随后滴加dipea(0.26ml，1.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.2g，100％)，[m h] 420.35。该产物不经进一步纯化而用于下一步。[0774]步骤2：化合物51的制备[0775][0776]将(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(0.2g，0.048mmol)在乙酸(5ml)中的搅拌溶液加热至110℃达16小时。将所得混合物真空浓缩，用饱和nahco3(100ml)中和，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用2％meoh/dcm作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。合并级分并蒸发至干，得到化合物51(0.06g，31％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98(d,j＝2.4hz,1h),7.80(d,j＝1.2hz,1h),7.74(d,j＝0.8hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.41(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.72-4.71(m,1h),3.98(t,j＝9.6hz,1h),3.77(dt,j＝8.4和2.8hz,1h),3.68-3.65(m,1h),3.55(s,3h),3.18(s,3h),3.14-3.05(m,4h),2.11(s,3h),1.58(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 410.64。[0777]实施例47：(r)-5-(2-(3,3-二氟环丁基)-1-(1-乙氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物52)[0778][0779]步骤1：制备(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺[0780][0781]将hatu(0.36g，0.95mmol)加入3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(0.13g，0.95mmol)在dcm(3ml)中的0℃搅拌溶液中，在该温度在氮气下搅拌反应混合物保持30分钟。在0℃滴加(r)-5-(4-氨基-3-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(实施例42，步骤4，0.2g，0.63mmol)于dcm(2ml)中的溶液，接着滴加dipea(0.26ml，1.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.3g，100％)，[m h] 434.40。该产物不经进一步纯化而用于下一步。[0782]步骤2：化合物52的制备[0783][0784]将(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((1-乙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(0.3g，0.069mmol)在乙酸(10ml)中的搅拌溶液加热至110℃达16小时。将所得混合物真空浓缩，用饱和nahco3(150ml)中和，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用2％meoh/dcm作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。将级分合并并蒸发至干，得到化合物52(0.07g，24％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.98(d,j＝1.2hz,1h),7.80(s,1h),7.75(s,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.41(d,j＝8.4hz,1h),4.70-4.69(m,1h),4.00(t,j＝9.6hz,1h),3.77(t,j＝7.4hz,1h),3.73-3.69(m,1h),3.54(s,3h),3.42-3.40(m,1h),3.31-3.29(m,1h),3.12-3.10(m,4h),2.11(s,3h),1.58(d,j＝7.2hz,3h),0.97(t,j＝7.0hz,3h)。[m h] 416.40。[0785]实施例48：(s)-5-(2-(3,3-二氟环丁基)-1-(2-乙氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物53)[0786][0787]步骤1：(s)-5-(3-((2-乙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0788][0789]在室温，将(s)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺(实施例35，步骤1，0.5g，1.65mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.49g，1.98mmol)在dme(10ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫15分钟，随后加入cs2co3(1.34g，4.12mmol)的水(3ml)溶液并用氮气吹扫另外15分钟。然后加入pd(pph3)4(0.19g，0.16mmol)，并将反应混合物加热至80℃持续16小时。将得到的混合物通过celitetm过滤并用etoac(15ml×3)洗涤。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1-2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并蒸发至干，得到为固体的标题化合物(0.5g，88％)，[m h] 346.29。[0790]步骤2：(s)-5-(4-氨基-3-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0791][0792]将连二亚硫酸钠(3.33g，17.4mmol)加入到(s)-5-(3-((2-乙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)(0.5g，1.45mmol)在meoh(20ml)和水(10ml)中的室温混悬液中，将反应混合物加热至50℃持续1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为油状物的标题化合物(0.4g，88％)，[m h] 316.34。[0793]步骤3：(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺的制备[0794][0795]将hatu(0.36g，0.95mmol)加入3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(0.13g，0.95mmol)在dcm(2ml)中的0℃搅拌溶液中，并将反应在此温度下在氮气下搅拌30分钟。然后在0℃滴加(s)-5-(4-氨基-3-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.2g，0.63mmol)在dcm(2ml)中的溶液，然后滴加dipea(0.13ml，1.90mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(30ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.2g，73％)，为油状物，[m h] 434.4产物不经进一步纯化而用于下一步。[0796]步骤4：化合物53的制备[0797][0798]将(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(0.2g，0.048mmol)的乙酸(6ml)溶液加热至110℃达16小时。然后将反应混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(120ml)中和，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1-2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到为固体的化合物53(0.1g，52％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.81(d,j＝1.2hz,1h),7.73(d,j＝1.6hz,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.28(dd,j＝3.6和15.2hz,1h),4.16(dd,j＝8.8和14.8hz,1h),3.87-3.82(m,1h),3.77-3.72(m,1h),3.54(s,3h),3.45-3.39(m,1h),3.15-2.97(m,5h),2.11(s,3h),1.19(d,j＝6hz,3h),0.83(t,j＝6.8hz,3h)。[m h] 416.20。[0799]实施例49：(r)-5-(2-(3,3-二氟环丁基)-1-(2-乙氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物54)[0800][0801]步骤1：(r)-5-(3-((2-乙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0802][0803]除了使用(r)-5-溴-n-(2-乙氧基丙基)-2-硝基苯胺(实施例34，步骤1，0.5g，1.65mmol)外，按照实施例48的步骤1中所述的反应和分离操作，得到为固体的标题化合物(0.5g，88％)，[m h] 346.29。[0804]步骤2：(r)-5-(4-氨基-3-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0805][0806]除了使用(r)-5-(3-((2-乙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.5g，1.45mmol)作为原料之外，按照实施例48(步骤2)的操作，得到为油状物的标题化合物(0.4g，88％)，[m h] 316.34。[0807]步骤3：(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺的制备[0808][0809]除了使用异构体(r)-5-(4-氨基-3-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.2g，0.63mmol)以外，按照实施例48的步骤3的操作，得到为油状物的标题化合物(0.2g，73％)，[m h] 434.3。该产物不经进一步纯化而用于下一步。[0810]步骤4：化合物54的制备[0811][0812]除了使用(r)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-3,3-二氟环丁烷-1-甲酰胺(0.2g，0.048mmol)之外，遵循实施例48步骤4中描述的步骤。通过快速色谱(1-2％meoh的dcm溶液)分离产物，得到为固体的化合物54(0.1g，52％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.81(t,j＝1.2hz,1h),7.73(d,j＝1.2hz,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.28(dd,j＝3.2和2.8hz,1h),4.16(dd,j＝8.8和8.4hz,1h),3.87-3.82(m,1h),3.77-3.72(m,1h),3.54(s,3h),3.45-3.39(m,1h),3.15-2.97(m,5h),2.12(s,3h),1.19(d,j＝6.4hz,3h),0.83(t,j＝7.0hz,3h)。[m h] 416.20。[0813]实施例50：(s)-5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-乙氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物55)[0814][0815]步骤1：制备(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-4，4-二氟环己烷-1-甲酰胺[0816][0817]将hatu(0.36g，0.95mmol)加入4,4-二氟环己烷-1-甲酸(0.13g，0.95mmol)在dcm(3ml)中的0℃搅拌溶液中，并将该反应在此温度下在氮气下搅拌30分钟。在0℃滴加(s)-5-(4-氨基-3-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(实施例48，步骤2，0.2g，0.63mmol)在dcm(2ml)中的溶液，然后滴加dipea(0.33ml，1.90mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。然后通过使用2％meoh/dcm作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.2g，68％)，其为固体，[m h] 462.46。[0818]步骤2：制备化合物55[0819][0820]将(s)-n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-乙氧基丙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(0.2g，0.043mmol)在乙酸(5ml)中的溶液在110℃加热16小时。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(100ml)中和并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用2％meoh/dcm作为洗脱液的快速色谱纯化粗物质。将产物级分合并并浓缩至干，得到为固体的化合物55(0.07g，24％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.96(d,j＝2.4hz,1h),7.80(d,j＝1.2hz,1h),7.71(d,j＝1.2hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.35(dd,j＝1.2和2hz,1h),4.34-4.21(m,2h),3.80-3.75(m,1h),3.54(s,3h),3.46-3.38(m,1h),3.32-3.27(m,1h),3.05-2.98(m,1h),2.23-2.16(m,2h),2.11(s,3h),2.06-1.80(m,6h),1.20(d,j＝6hz,3h),0.86(t,j＝6.8hz,3h)[m h] 444.51。[0821]实施例51：(s)-5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物56)[0822][0823]步骤1：(s)-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0824][0825]向(s)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.71mmol)在dmf(10ml)中的0℃搅拌溶液中加入60％nah的矿物油(0.34g，8.57mmol)，并将反应在此温度下搅拌30分钟。在0℃滴加碘甲烷(0.54ml，8.57mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌6小时。将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用10％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将产物级分合并并真空浓缩，得到标题化合物(0.9g，83％)，为油状物。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.71(s,1h),3.83(s,1h),3.40-3.31(m,5h),1.48(s,9h),1.18(d,j＝6.8hz,3h)。[0826]步骤2：(s)-1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐的制备[0827][0828]向(s)-(1-甲氧基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g，4.76mmol)在dcm(7ml)中的室温搅拌溶液中加入4nhcl的二噁烷溶液(10ml)，并将反应混合物搅拌8小时。将所得混合物减压浓缩，并用et2o(8ml)研磨，得到标题化合物(0.5g，84％)，为固体，其不经进一步纯化直接使用。[0829]步骤3：(s)-5-溴-n-(1-甲氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺的制备[0830][0831]将tea(0.96ml，9.54mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.7g，3.18mmol)和(s)-1-甲氧基丙-2-胺盐酸盐(0.48g，3.82mmol)在乙醇(10ml)中的室温搅拌溶液中，并将反应混合物在70℃加热2小时。将所得混合物用水(80ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为固体的标题化合物(0.6g，92％)，[m h] 289.03。[0832]步骤4：(s)-5-溴-n1-(1-甲氧基丙-2-基)苯-1,2-二胺的制备[0833][0834]将连二亚硫酸钠(1.62g，24.91mmol)加入到(s)-5-溴-n-(1-甲氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯胺(0.6g，2.07mmol)在meoh(10ml)和水(10ml)中的室温混悬液中，并将反应混合物搅拌2小时。将所得混合物用水(60ml)稀释并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用20％etoac的己烷溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将产物级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.42g，78％)，为固体，[m h] 261.04。[0835]步骤5：(s)-n-(4-溴-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备[0836][0837]将hatu(1.2g，3.20mmol)加入4,4-二氟环己烷-1-甲酸(0.42g，1.62mmol)在dcm(4ml)中的0℃搅拌溶液中，并将反应混合物在氮气下搅拌30分钟。在0℃下滴加(s)-5-溴-n1-(1-甲氧基丙烷-2-基)苯-1,2-二胺(0.42g，1.62mmol)在dcm(4ml)中的溶液，随后加入dipea(0.61ml，4.70mmol)并将反应混合物在室温下搅拌6小时。将所得混合物用水(80ml)稀释并用dcm(40ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将所得产物与et2o(10ml)一起研磨，得到标题化合物(0.4g，50％)，为固体，[m h] 405.24。[0838]步骤6：制备(s)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑[0839][0840]将(s)-n-(4-溴-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(0.4g，1.04mmol)在乙酸(15ml)中的溶液在110℃加热16小时。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(150ml)中和，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用15％etoac/己烷作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将产物级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.32g，77％)，为固体。[m h] 389.18。[0841]步骤7：化合物56的制备[0842][0843]将(s)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑(0.32g，8.30mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.25g，9.94mmol)在1,4-二噁烷(8ml)中的搅拌溶液在室温下用氮气吹扫15分钟，随后加入cs2co3(0.808g，24.9mmol)的水(0.8ml)溶液并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.095g，0.83mmol)并将反应混合物在80℃加热5小时。通过celitetm过滤所得混合物并用etoac(25ml×3)洗涤。将有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型hplc使用45-100％mecn的水溶液(含有0.1％nh3作为改性剂)纯化粗物质，得到为固体的化合物56(0.054g，15％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.96(d,j＝2hz,1h),7.79(s,1h),7.73(s,1h),7.58(d,j＝8hz,1h),7.34(dd,j＝1.2和8.4hz,1h),4.88(m,1h),4.01(t,j＝9.6hz,1h),3.72(dd,j＝4.8和4.4hz,1h),3.54(s,3h),3.29-3.21(m,1h),3.18(s,3h),2.13-1.86(m,11h),1.61(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 430.35。[0844]实施例52：(r)-5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物57)[0845][0846]步骤1：制备(r)-(5-溴-n1-(1-甲氧基丙烷-2-基)苯-1,2-二胺[0847][0848]将连二亚硫酸钠(3.5g，20mmol)加入到(r)-5-溴-n-(1-甲氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺(实施例45，步骤1，0.5g，1.73mmol)在meoh(10ml)和水(10ml)中的室温混悬液中并将反应混合物搅拌1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。然后将产物用et2o研磨，得到标题化合物(0.4g，89％)，为固体，[m h] 261.04。[0849]步骤2：制备(r)-n-(4-溴-2-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺7.96(d,j＝2.4hz,1h),7.79(d,j＝1.6hz,1h),7.73(d,j＝1.2hz,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.90(m,1h),4.01(t,j＝10hz,1h),3.73(dd,j＝4.8和10.4hz,1h),3.54(s,3h),3.21-3.18(m,4h),2.14-1.86(m,11h),1.60(d,j＝7.2hz,3h)。[m h] 430.40。[0858]实施例53：(r)-5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物58)[0859][0860]步骤1：(r)-5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基苯胺的制备[0861][0862]将tea(0.95ml，6.82mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.5g，2.27mmol)和(r)-2-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(0.343g，2.73mmol)在乙醇(10毫升)中的搅拌溶液中并将反应混合物加热至70℃持续2小时。然后将所得混合物用水(50ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.65g，99％)，为固体。[0863]步骤2：制备(r)-5-溴-n1-(2-甲氧基丙基)苯-1,2-二胺[0864][0865]将连二亚硫酸钠(4.7g，26.98mmol)加至(r)-5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基苯胺(0.65g，2.25mmol)在meoh(10ml)和水(10ml)中的室温搅拌悬浮液中并将反应混合物在50℃加热15分钟。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(250ml)中和，并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为固体的标题化合物(0.45g，59％)，[m h] 261.03。[0866]步骤3：制备(r)-n-(4-溴-2-((2-甲氧基丙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺[0867][0868]将hatu(0.99g，2.61mmol)加入4,4-二氟环己烷-1-甲酸(0.428g，2.61mmol)在dcm(5ml)中的0℃搅拌溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。在室温，加入(r)-5-溴-n1-(2-甲氧基丙基)苯-1,2-二胺(0.45g，1.74mmol)和dipea(0.9ml，5.21mmol)的dcm(5ml)溶液并将该反应搅拌2小时。将所得混合物用水(100ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到为半固体的标题化合物(0.7g，75％)，[m h] 405.35。[0869]步骤4：制备(r)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑[0870][0871]将(r)-n-(4-溴-2-((2-甲氧基丙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(0.7g，1.73mmol)在乙酸(10ml)中的溶液加热至100℃保持16小时。将所得混合物用饱和nahco3水溶液(150ml)碱化并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，使用梯度的20-40％etoac的己烷溶液。将产物级分合并并蒸发至干燥，得到为半固体的标题化合物(0.4g，36％)，[m h] 387.23。[0872]步骤5：化合物58的制备[0873][0874]将(r)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.4g，1.03mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.386g，1.55mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液在室温下用氮气吹扫15分钟，接着加入水(1ml)中的na2co3(0.329g，3.10mmol)并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.06g，0.05mmol)并将反应混合物在100℃搅拌6小时。将所得混合物减压浓缩。通过使用1-2％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到化合物58(0.08g，18％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.96(d,j＝2.4hz,1h),7.79(s,1h),7.71(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.35(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.35-4.24(m,2h),3.72-3.67(m,1h),3.54(s,3h),3.27-3.23(m,1h),3.08(s,3h),2.19-2.17(m,2h),2.12(s,3h),2.08-1.91(m,4h),1.90-1.84(m,2h),1.19(d,j＝6.4hz,3h),[m h] 430.40。[0875]实施例54：(s)-5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物59)[0876][0877]步骤1：(s)-5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基苯胺的制备[0878][0879]除了使用(s)-2-甲氧基丙-1-胺盐酸盐(0.343g，2.73mmol)外，遵循实施例53步骤1的操作，得到为固体的标题化合物(0.65g，99％)，[m h] 289.08。[0880]步骤2：(s)-5-溴-n1-(2-甲氧基丙基)苯-1,2-二胺的制备[0881][0882]除了使用对映异构体(s)-5-溴-n-(2-甲氧基丙基)-2-硝基苯胺外，按照实施例53步骤2的操作得到标题化合物(0.45g，59％)，其为固体，[m h] 261.0。[0883]步骤3：(s)-n-(4-溴-2-((2-甲氧基丙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备[0884][0885]除了使用(s)-5-溴-n1-(2-甲氧基丙基)苯-1,2-二胺(0.45g，1.74mmol)外，遵循实施例53步骤3的操作，得到为半固体的标题化合物(0.7g，75％)，[m h] 405.35。[0886]步骤4：(s)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑的制备[0887][0888]除了使用(s)-n-(4-溴-2-((2-甲氧基丙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺外，遵循实施例53步骤4的操作。纯化得到为半固体的标题化合物(0.5g，64％)，[m h] 387.23。[0889]步骤5：化合物59的制备[0890][0891]除了使用(s)-6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-甲氧基丙基)-1h-苯并[d]咪唑(0.5g，1.29mmol)外，遵循实施例53步骤5的操作。其他试剂的量按比例调整。纯化得到化合物59(0.085g，15％)，其为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.96(d,j＝2.0hz,1h),7.79(s,1h),7.71(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.35(dd,j＝1.2和8.4hz,1h),4.35-4.24(m,2h),3.71-3.67(m,1h),3.54(s,3h),3.27-3.23(m,1h),3.08(s,3h),2.33-2.17(m,2h),2.11(s,3h),2.08-2.03(m,1h),1.99-1.91(m,4h),1.88-1.82(m,1h),1.24-1.17(m,3h),[m h] 430.2。[0892]实施例55：5-(1-(2-乙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物60)[0893][0894]步骤1：2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)乙-1-醇的制备[0895][0896]将tea(2.9ml，20.55mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.5g，6.85mmol)和2-氨基乙-1-醇(0.51g，8.22mmol)在乙醇(15ml)中的室温搅拌的溶液中并将反应混合物在80℃加热2小时。然后将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.7g，95％)，为油状物。[m h] 262.94。[0897]步骤2：制备5-溴-n-(2-乙氧基乙基)-2-硝基苯胺[0898][0899]向2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)乙-1-醇(1.7g，6.54mmol)在dmf(15ml)中的悬浮液的0℃搅拌的溶液中加入60％nah的矿物油(0.24g，9.81mmol)，并将混合物在该温度下搅拌30分钟。然后在0℃滴加碘乙烷(0.8ml，9.81mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用20％etoac作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并浓缩至干，得到为油状物的标题化合物(1.7g，93％)。1hnmr(400mhz,dmso)δppm8.26(t,j＝4.8hz,1h),7.99(d,j＝9.2hz,1h),7.33(d,j＝1.6hz,1h),6.85(dd,j＝2和9.2hz,1h),3.60(t,j＝5.2hz,2h),3.54-3.43(m,4h),1.13(t,j＝7.2hz,3h),[m h] 289.1。[0900]步骤3：5-溴-n1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺的制备[0901][0902]将连二亚硫酸钠(13.99g，72.91mmol)加入到5-溴-n-(2-乙氧基乙基)-2-硝基苯胺(1.75g，6.08mmol)在meoh(30ml)和水(15ml)中的室温悬浮液中，并将反应混合物在50℃加热10分钟。将所得混合物用水(200ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1g，64％)，为油状物，[m h] 2＝261.26。[0903]步骤4：6-溴-1-(2-乙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑的制备[0904][0905]向5-溴-n1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(0.3g，1.16mmol)在乙酸(5ml)中的搅拌溶液中加入四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.14g，1.16mmol)，并将反应在室温下搅拌12小时。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(60ml)稀释并用etoac(40ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并真空浓缩，得到标题化合物(0.21g，51％)，为油状物。[m h] 353.15。[0906]步骤5：化合物60的制备[0907][0908]将6-溴-1-(2-乙氧基乙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑(0.21g，0.60mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.2g，0.77mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫10分钟，随后加入水(0.5ml)中的na2co3(0.19g，1.8mmol)并用氮气吹扫另外10分钟。然后加入pd(pph3)4(0.035g，0.03mmol)并将反应混合物在100℃加热3小时。用etoac(100ml)稀释得到的混合物，用水(40ml×2)和盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。使用1.5-2％meoh/dcm作为洗脱液，使用快速色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到化合物60(0.09g，39％)，为固体。1hnmr(400mhz,dmso)δppm7.97(d,j＝2hz,1h),7.80(s,1h),7.72(s,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.37(dd,j＝1.6和8.4hz,1h),4.46(t,j＝4.8hz,2h),3.99(d,j＝10.5hz,2h),3.70(t,j＝4.8hz,2h),3.54-3.46(m,5h),3.40-3.32(m,3h),2.11(s,3h),1.95-1.80(m,4h),1.01(t,j＝7.2hz,3h)。mh 396.43。[0909]实施例56：5-(2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物61)[0910][0911]步骤1：n-(4-溴-2-((2-乙氧基乙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺的制备[0912][0913]在氮气氛下，将hatu(0.66g，1.74mmol)加入4,4-二氟环己烷-1-甲酸(0.3g，1.16mmol)在dcm(4ml)中的0℃搅拌溶液中。然后滴加5-溴-n1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺(实施例55，步骤3，0.20g，1.22mmol)和dipea(0.6ml，3.48mmol)在dcm(2ml)中的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将所得混合物用饱和nahco3(25ml)稀释并将产物用dcm(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用梯度的3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质。将产物级分合并并浓缩，得到标题化合物(0.33g，65％)，为油状物。[m h] 405.2，407.24。[0914]步骤2：6-溴-2-(4,4-二氟环己基)-1-(2-乙氧基乙基)-1h-苯并[d]咪唑的制备[0915][0916]将n-(4-溴-2-((2-乙氧基乙基)氨基)苯基)-4,4-二氟环己烷-1-甲酰胺(0.3g，0.74mmol)在乙酸(5ml)中的溶液在100℃搅拌12小时。减压蒸发得到的混合物，将残余物溶三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(实施例40，步骤2，0.33g，0.9286mmol)和dipea(0.35ml，1.8572mmol)于dcm(1ml)中的溶液中并将反应混合物搅拌4小时。然后将所得混合物用饱和nahco3水溶液(25ml)稀释并将产物用dcm(20ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用梯度的3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗物质。收集产物级分并蒸发，得到标题化合物(0.4g，92％)，为油状物。[m h] 468.36。[0925]步骤2：化合物62和63的制备[0926][0927]将n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)氨基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(0.4g，0.8561mmol)于乙酸(5ml)中的溶液在100℃下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物溶于dcm(20ml)中，用饱和nahco3溶液(20ml)、盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。合并产物级分并浓缩至干，得到为固体的顺式和反式异构体混合物(0.4g)。通过使用25％mecn的水溶液(含有0.1％甲酸作为改性剂)的制备型hplc来纯化获得的混合物，得到化合物62(0.15g)和化合物63(0.062g)，其为固体，合并产率为55％。[0928]化合物62(顺式)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.79(d,j＝8.8hz,1h),7.57(d,j＝1.2hz,1h),7.42(d,j＝2.4hz,1h),7.32-7.28(m,2h),4.34(t,j＝5.2hz,2h),4.04-4.00(m,1h),3.95(t,j＝9.2hz,2h),3.76(q,j＝8.4和17.2hz,2h),3.66(s,3h),3.34-3.25(m,4h),2.83-2.76(m,2h),2.58-2.51(m2h),2.27(s,3h)。[m h] 450.46。[0929]化合物63(反式)：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝2hz,1h),7.80(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝8.4hz,1h),7.38(dd,j＝1.2和8.4hz,1h),4.38(t,j＝4.8hz,2h),4.18-4.15(m,1h),4.05(q,j1＝9.2和18.4hz,2h),3.90(t,j＝4.8hz,2h),3.85-3.80(m,1h),3.54(s,3h),3.19(s,3h),2.67-2.58(m,2h),2.39-2.33(m,2h),2.11(s3h)。[m h] 436.36。[0930]实施例58：5-[1-(2-异丙氧基乙基)-2-(3-甲氧基环丁基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物64和65)[0931][0932]步骤1：5-(3-((2-异丙氧基乙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0933][0934]将5-溴-n-(2-异丙氧基乙基)-2-硝基苯胺(实施例44，步骤1，0.65g，2.14mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.801g，3.22mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的搅拌溶液在室温用氮气吹扫15分钟，然后加入水(1ml)中的na2co3(0.682g，6.43mmol)并用氮气吹扫另外15分钟。加入pd(pph3)4(0.124g，0.12mmol)并将反应混合物在100℃加热6小时。然后将所得混合物减压浓缩。通过使用3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并真空浓缩，得到为半固体的标题化合物(0.8g，90％)，[m h] 346.25。[0935]步骤2：5-(4-氨基-3-((2-异丙氧基乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0936][0937]将连二亚硫酸钠(4.84g，27.79mmol)加入到5-(3-((2-异丙氧基乙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.8g，2.32mmol)在meoh(10毫升)和水(10毫升)中的室温搅拌溶液中，并将反应混合物在50℃加热15分钟。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3(250ml)碱化并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用2-4％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗产物。合并产物级分并真空浓缩，得到为半固体的标题化合物(0.7g，96％)，[m h] 316.27。[0938]步骤3：n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-异丙氧基乙基)氨基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺的制备[0939][0940]将hatu(0.904g，2.38mmol)加入3-甲氧基环丁烷-1-甲酸(0.248g，1.90mmol)在dcm(5ml)中的0℃搅拌溶液中并将该混合物搅拌30分钟。在室温加入5-(4-氨基-3-((2-异丙氧基乙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.5g，1.59mmol)和dipea(0.8ml，4.76mmol)的dcm(5ml)溶液，将反应混合物搅拌2小时。将所得混合物用水(100ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱使用梯度的3-10％meoh的dcm溶液作为洗脱液纯化粗产物。将产物级分合并并浓缩，得到为半固体的标题化合物(0.65g，68％)，[m h] 428.45。[0941]步骤4：化合物64和65的制备[0942][0943]将n-(4-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((2-异丙氧基乙基)氨基)苯基)-3-甲氧基环丁烷-1-甲酰胺(0.65g，1.52mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在100℃加热16小时。使用饱和nahco3水溶液(300ml)将所得混合物碱化并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用1-3％meoh的dcm溶液作为洗脱液，通过硅胶色谱纯化粗产物。将产物级分合并并真空浓缩，得到顺式和反式异构体的混合物。所述异构体混合物通过使用18％acn的水溶液(含有0.1％甲酸作为改性剂)的制备型hplc进一步纯化，得到化合物64(0.08g)和化合物65(0.03g)，其为固体，组合产率为18％。[0944]化合物64：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.58(s,1h),7.42(d,j＝2.0hz,1h),7.33(s,1h),7.30(d,j＝2.0hz,1h),4.26(t,j＝5.4hz,2h),4.04-4.00(m,1h),3.72(t,j＝5.4hz,2h),3.67(s,3h),3.51-3.44(m,1h),3.38-3.33(m,1h),3.32(s,3h),2.83-2.77(m,2h),2.58-2.51(m,2h),2.27(s,3h),1.07(d,j＝6.0hz,6h)；[m h] 410.44。[0945]化合物65：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.59(s,1h),7.43(d,j＝2.4hz,1h),7.35(d,j＝1.2hz,1h),7.31(d,j＝1.6hz,1h),4.33-4.29(m,1h),4.25(t,j＝5.4hz,2h),3.89-3.87(m,1h),3.71(t,j＝5.6hz,2h),3.67(s,3h),3.49-3.46(m,1h),3.34(s,3h),2.85-2.79(m,2h),2.55-2.48(m,2h),2.27(s,3h),1.07(d,j＝6.0hz,6h)；[m h] 410.39。[0946]实施例59：(r)-5-(1-(1-异丙氧基丙烷-2-基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物66)[0947][0948]步骤1：(r)-5-溴-n-(1-异丙氧基丙烷-2-基)-2-硝基苯胺的制备[0949][0950]将(r)-2-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)丙-1-醇(实施例42，步骤1，0.55g，2.15mmol)在dmf(10ml)中的溶液在0℃搅拌10分钟。加入60％nah的矿物油(0.30g，3.21mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。在0℃加入2-碘丙烷(0.50g，3.21mmol)，并将反应混合物在70℃加热24小时。然后将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的10-30％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将产物级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.14g，19％)，为固体。[m h] 317.1，319.12。[0951]步骤2：(r)-5-(3-((1-异丙氧基丙烷-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0952][0953]将(r)-5-溴-n-(1-异丙氧基丙-2-基)-2-硝基苯胺(0.14g，0.44mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.14g，0.57mmol)在dme(5ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，然后加入cs2co3(0.42g，1.32mmol)的水(0.3ml)溶液并用氮气吹扫另外20分钟。然后在室温下加入pd(pph3)4(0.025g，0.022mmol)并将反应混合物在90℃加热16小时。将所得混合物用水(30ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干，得到标题化合物(0.16g，91％)，为固体。[m h] 360.31。[0954]步骤3：(r)-5-(4-氨基-3-((1-异丙氧基丙烷-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0955][0956]将连二亚硫酸钠(0.68g，5.28mmol)加入到(r)-5-(3-((1-异丙氧基丙-2-基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.16g，0.44mmol)在meoh(5ml)和水(2ml)中的室温混悬液中，并将反应混合物在50℃加热1小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.14g，90％)，为固体。[m h] 330.33。[0957]步骤4：化合物66的制备[0958][0959]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.062g，0.54mmol)加至(r)-5-(4-氨基-3-((1-异丙氧基丙-2-基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.15g，0.45mmol)在乙酸(4ml)中的室温搅拌溶液中，并将反应混合物在相同温度下搅拌48小时。将所得混合物减压浓缩，用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用1-3％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化。将产物级分合并并蒸发至干，得到为固体的化合物66(0.075g，41％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.54(s,1h),7.46(d,j＝0.8hz,1h),7.38(d,j＝2.4hz,1h),7.26(d,j＝1.6hz,1h),4.74-4.69(m,1h),4.16-4.12(m,2h),3.94-3.90(m,1h),3.85-3.82(m,1h),3.67(s,3h),3.64-3.58(m,2h),3.48-3.42(m,1h),3.22-3.15(m,1h),2.27(s,3h),2.24-2.20(m,2h),2.04-2.00(m,1h),1.88-1.84(m,1h),1.73(d,j＝7.2hz,3h),1.11(d,j＝6hz,3h),0.94,(d,j＝6hz,3h)。[m h] 424.39。[0960]实施例60：(s)-5-(1-(2-异丙氧基丙基)-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(化合物67)[0961][0962]步骤1：(s)-(2-异丙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备[0963][0964]将(s)-(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g，5.71mmol)、2-碘丙烷(1.93g，11.42mmol)和cs2co3(5.56g，17.13mmol)在dmso(25ml)中的搅拌溶液搅拌并在100℃加热24小时。将所得混合物用水(100ml)稀释并用etoac(100ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的10-30％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将产物级分合并并蒸发至干，得到为固体的标题化合物(0.26g，21％)。[m h] 219.12。[0965]步骤2：(s)-2-异丙氧基丙-1-胺的制备[0966][0967]将(s)-(2-异丙氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.12g)在4mhcl的二噁烷(2ml)中的溶液在0℃下搅拌2小时。然后蒸发过量溶剂，得到为固体的标题化合物(0.13g，92％)，其不经进一步纯化直接用于下一步。[0968]步骤3：(s)-5-溴-n-(2-异丙氧基丙基)-2-硝基苯胺的制备[0969][0970]将tea(0.2ml，0.95mmol)加入到4-溴-2-氟-1-硝基苯(0.16g，0.72mmol)和(s)-2-异丙氧基丙-1-胺盐酸盐(0.13g，0.87mmol)在乙醇(4毫升)中的搅拌溶液中，将反应混合物在70℃加热8小时。将所得混合物用水(50ml)稀释并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过硅胶色谱纯化，使用梯度的10-30％etoac的己烷溶液作为洗脱液。将产物级分合并并蒸发至干，得到为固体的标题化合物(0.24g，77％)。[m h] 2319.12。[0971]步骤4：(s)-5-(3-((2-异丙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0972][0973]将(s)-5-溴-n-(2-异丙氧基丙基)-2-硝基苯胺(0.24g，0.75mmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(0.24g，0.98mmol)在dme(4ml)中的搅拌溶液用氮气吹扫20分钟，随后加入cs2co3(0.73g，2.27mmol)的水(0.4ml)溶液并用氮气吹扫另外20分钟。然后加入pd(pph3)4(0.045g，0.037mmol)，并将反应混合物在90℃加热16小时。将所得混合物用水(30ml)稀释并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过使用3-5％meoh的dcm溶液作为洗脱液的硅胶色谱纯化粗物质。将产物级分合并并蒸发至干燥，得到为固体的标题化合物(0.16g，48％)。[m h] 360.31。[0974]步骤5：(s)-5-(4-氨基-3-((2-异丙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮的制备[0975][0976]将连二亚硫酸钠(0.68g，5.28mmol)加入到(s)-5-(3-((2-异丙氧基丙基)氨基)-4-硝基苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.16g，0.44mmol)在meoh(5ml)和水(2ml)中的搅拌混悬液中并将反应混合物在50℃加热1小时。然后将反应混合物用水(50ml)稀释并用dcm(50ml×3)萃取。将合并的dcm层用盐水(20ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.14g，41％)，为固体。[m h] 330.28。[0977]步骤6：化合物67的制备[0978][0979]将四氢-2h-吡喃-4-甲醛(0.062g，0.54mmol)加入(s)-5-(4-氨基-3-((2-异丙氧基丙基)氨基)苯基)-1,3-二甲基吡啶-2(1h)-酮(0.15g，0.45mmol)在乙酸(4ml)中的室温搅拌溶液中并将反应混合物搅拌48小时。然后蒸发得到的混合物，用饱和nahco3水溶液(50ml)稀释，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过使用1-3％meoh的dcm溶液的硅胶色谱纯化。合并产物级分并真空蒸发至干，得到化合物67(0.035g，39％)，为固体。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.77(dd,j＝2和2.4hz,1h),7.58(d,j＝1.2hz,1h),7.42(d,j＝2.4hz,1h),7.31(d,j＝2.4hz,1h),7.30(d,j＝1.6hz,1h),4.20-4.66(m,1h),4.14-4.10(m,3h),3.89-3.84(m,1h),3.67(s,3h),3.65-3.58(m,2h),3.38-3.31(m,2h),2.39-2.31(m,1h),2.27(s,3h),2.13-2.03(m,1h),1.98-1.94(m,1h),1.85-1.82(m,1h),1.32(d,j＝5.2hz,3h),1.06(d,j＝6.4hz,3h),0.61,(d,j＝6hz,3h)。[0980]实施例61：生物活性[0981]a)体外溴结构域抑制测定[0982]为了测量溴结构域抑制剂的活性，his-表位标记的brd4bd149-170购自bpsbioscience。通过使用alphalisa技术(perkin-elmer)监测生物素化的h4-四乙酰基肽(h4k5/8/12/16；anaspec#64989-025)与靶标的结合来评估brd4结合和抑制。具体而言，在384孔optiplate中，将brd4(bd1)(200nm终浓度)与dmso(终浓度1.0％dmso)或dmso中的化合物稀释系列预培养。将所有试剂在含有50mmhepes(ph7.4)，100mmnacl，0.1％(w/v)bsa和0.05％(w/v)chaps的测定缓冲液中稀释。在室温培养30分钟后，添加h4肽(200nm终浓度)，并将反应在室温另外培养30分钟。然后加入α-链亲和素供体珠和alphalisa镍螯合物受体珠至各为10μg/ml的终浓度。1小时后，在envision仪器上读取平衡板，并使用四参数非线性曲线拟合计算ic50(结果显示在表1中)。[0983]b)在人白血病mv-4-11细胞中转录人c-myc：[0984]使用quantigene2.0测定试剂盒(affymetrix，santaclara，california，usa)，在人b-骨髓单核细胞白血病细胞系mv-4-11(来自美国典型培养物保藏中心(atcc)，manassas，virginia，usa)中监测化合物对人c-myc基因转录的影响。[0985]通常，将8000个mv-4-11细胞置于无菌96孔板(costar#3598，来自fisherscientificcanada，ottawa，ontario，canada)中的补充有10％胎牛血清，谷氨酰胺(2mm)，青霉素(100i.u.)和链霉素(100μg/ml)的iscove's培养基(均来自wisentinc.，st.bruno，quebec，canada)中。化合物以30mm溶解在dmso中。首先在dmso中制备一系列1:3稀释液，并在含血清的细胞培养基中进一步制备1:100稀释液。在细胞培养基中dmso的终浓度为0.1％。细胞用各种浓度的测试化合物处理4小时后，使用quantigene2.0样品处理试剂盒(#qs0100)裂解细胞。使用quantigene2.0测定试剂盒(#qs0009)和人c-myc(#sa-50182)的基因特异性探针，根据制造商的推荐检测c-mycmrna。在flexstationii酶标仪(moleculardevices，sunnyvale，california，usa)上读取发光信号。使用excel(2010版)分析c-myc转录抑制百分比(结果见表1)。[0986]表1[0987][0988][0989]虽然已经针对一个或多个实施方案说明和描述了本发明，但是本领域技术人员在阅读和理解本说明书之后将会想到等同的改变和修改。另外，虽然本发明的特定特征在数个实施方式中仅公开了一个，但是这样的特征可以与其他实施方式的一个或多个其他特征组合，如对于任何给定的或特定的应用是需要且有利的。[0990]因此，应当理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对于本领域技术人员将暗示对其进行各种修改或改变，并且将被包括在本技术的精神和范围内，并且范围如所附权利要求书。出于所有目的，本文中提到的任何出版物，文献，专利，专利申请或出版物应被解释为通过引用整体并入本文。当前第1页12当前第1页12
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