一种制备阿昔莫司的工艺方法与流程

1.本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种制备阿昔莫司的工艺方法。


背景技术：

2.阿昔莫司是一种烟酸类衍生物，它能通过抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸的释出，减少三酰甘油的合成，从而降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白含量，提高高密度脂蛋白含量，作用持久稳定。主要用于治疗高甘油三酯血症(ⅳ型)、高胆固醇血症ⅱa型及ⅱb型、ⅲ型及v型高脂蛋白血症。尤其对伴有痛风、糖尿病的高脂血症病人疗效较好。
3.关于阿昔莫司的合成方法，国内外均有文献报道，早期均以合成关键中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸为共同点，比如j.org.chem,1961,26(1):126一131，该文献以2,5-二甲基吡嗪为原料，经过氧化、酯化、水解得到中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后在双氧水条件下氧化得到阿昔莫司，该路线总收率为10％左右，不适合工业化生产，而且产品质量不高。
4.org.prep.proced.int.1991,23(2)同样以2,5-二甲基吡嗪为原料，经过乙酰化、水解、高锰酸钾氧化、酸化得到5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后氧化得到阿昔莫司，该路线操作复杂，而且需要用到较多催化剂，不符合工业化生产要求。
5.专利cn1651417a公开了一种制备阿昔莫司的方法，也是以2,5-二甲基吡嗪为原料，虽然合成5-甲基吡嗪-2-羧酸的过程有所优化，但是其中依然涉及操作复杂的问题。
6.专利cn101899012a为克服以上问题，公开了另外一种阿昔莫司的制备方法，它以丙酮醛和邻苯二胺为起始原料进行环合后，对氧化、酸化、脱羧、氧化步骤进行“一锅法”操作直接制备阿昔莫司。该方法虽然简化了一些步骤，但是在环合反应中涉及到精馏操作，在车间放大生产中，增加了相关设备的投入维护，因此不适合工业化生产。
7.专利cn103664805公开了一种阿昔莫司的制备方法，该方法是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，通过合成反应制备阿昔莫司。该方法虽简化了相关操作步骤，但是反应中用到了较大量的酸，废水排放不符合绿色化学的要求，而且没有精制除杂的过程导致产品质量不高。
8.以上工艺在制备阿昔莫司时都会不可避免的遇到两个问题，一个是氧化效率低的问题，一个是杂质生成多的问题。由于在最后一步氧化操作得到阿昔莫司的过程中，生成的阿昔莫司会包裹住没有反应的原料，导致原料有剩余。同时我们在反应过程中发现了一个杂质3a，对产品的质量有影响。
9.

技术实现要素：

10.针对现有技术公开的制备阿昔莫司存在氧化效率低及生成杂质的问题。本发明目的在于提供一种阿昔莫司的合成工艺改进方法。我们以2-甲基-5-氰基吡嗪为起始原料，能够大大缩短相关工艺路线，而且发明人意外的发现，在化合物2的合成步骤中，以乙腈/水的混合溶液作为溶剂不但可以避免生成的化合物2包裹原料1的问题，而且可以有效地提高氧化效率，使得反应彻底；该路线还可以避免杂质3a的生成。同时在化合物2水解生成化合物3的步骤中，我们通过改进产物析出的方式，能够有效去除杂质，产物纯度高于99.9％。从而克服了以前工艺操作复杂，收率不高，产品质量不高的问题。
11.本发明所述工艺方法的具体技术方案如下：
[0012][0013]
步骤一：将2-甲基-5-氰基吡嗪加入到乙腈/水的混合溶液中，加入双氧水和钨酸钠，保温搅拌，反应完毕后降温，然后滴加纯化水，滴加完毕后继续保温搅拌，抽滤，滤饼用纯化水洗涤，后干燥得化合物2；
[0014]
步骤二：将化合物2加入到纯化水中，滴加水解酸，然后加热回流，回流结束后降温至t1，然后用碱调节ph至8～10，调节完毕后继续降温到t2，保温搅拌，抽滤，滤饼再加入水溶液中，用酸调节ph至1～3，降温到0～10℃，继续保温搅拌；抽滤，滤饼用纯化水洗涤，干燥，得到白色固体阿昔莫司。
[0015]
优选地，步骤一中所述的乙腈/水的混合溶液，其中乙腈所占体积比例为5％～50％，更优选15％～25％。
[0016]
优选地，步骤一中化合物1与混合溶液的质量体积比为1:0.5～5，其中质量以g计，体积以ml计；优选为1：1～2。
[0017]
优选地，步骤一中所述的双氧水质量分数优选为15～70％，更优选30％。
[0018]
优选地，步骤一中化合物1与双氧水的摩尔比为1:1～4；优选为1:1～2。
[0019]
优选地，步骤一中化合物1和钨酸钠的质量比为1:0.01～0.1。
[0020]
优选地，步骤一中所述的保温搅拌的温度为30～90℃；优选为50～60℃。
[0021]
优选地，步骤一中所述的保温搅拌的时间为1～8h；优选为3～5h。
[0022]
优选地，步骤一中所述的降温的温度为0～10℃。
[0023]
优选地，步骤一中化合物1和滴加纯化水的质量体积比为1:2～4，其中质量以g计，体积以ml计。
[0024]
优选地，步骤一中继续保温搅拌的时间为0.5～3h；优选为1～2h。
[0025]
优选地，步骤二中所述的水解酸为盐酸、硫酸、醋酸中的一种或者几种；优选为盐酸。进一步优选地，步骤二中所述化合物2与水解酸的摩尔比为1:1～2。
[0026]
优选地，步骤二中所述的水解反应时间为6～20h；优选为10～12h。
[0027]
优选地，步骤二中所述的t1为30～40℃。
[0028]
优选地，步骤二中所述的t2为0～10℃。
[0029]
优选地，步骤二中保温搅拌的时间为0.5～2h；优选为1h。
[0030]
优选地，步骤二中继续保温搅拌的时间为1～5h；优选为2h。
[0031]
优选地，步骤二中后处理纯化的方法为：先调ph至8～10，产物以盐的形式析出，然后再次调节ph至1～3，产物以酸的形式析出。
[0032]
优选地，步骤二中调节ph所述的酸为盐酸、硫酸、醋酸中的一种或者几种。
[0033]
优选地，步骤二中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或者几种。
[0034]
相比于现有技术，本发明取得的技术效果为：
[0035]
(1)以2-甲基-5-氰基吡嗪为起始原料，能够大大缩短相关工艺路线，克服了现有工艺操作复杂，收率不高的问题。
[0036]
(2)在化合物2的合成步骤中，以乙腈/水的混合溶液作为溶剂不但可以避免生成的化合物2包裹原料1的问题，而且可以有效地提高氧化效率，使得反应彻底，提高利用效率。
[0037]
(3)该路线可以避免杂质3a的生成，通过对产物析出方式的改进，能够有效去除杂质，产物纯度高于99.9％，克服了产品质量不高的问题。
附图说明
[0038]
图1对比实施例1得到的阿昔莫司hplc图谱
[0039]
图2实施例1得到的阿昔莫司hplc图谱
具体实施方式
[0040]
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0041]
实施例1
[0042]
称取120g的2-甲基-5-氰基吡嗪，加入到180ml的乙腈/水(乙腈27ml)混合溶液中，然后加入171.0g的30％双氧水和4.8g钨酸钠，60℃保温搅拌反应3h，反应结束后，降温到0～10℃，滴加180ml的纯化水，滴加完毕后保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到固体化合物2，收率94.86％。
[0043]
将化合物2加入到250ml纯化水中，加入100ml浓盐酸，加热回流12h，反应完毕后，冷却降温至40℃，用氢氧化钠调节ph至8～10，然后降温到5℃，保温搅拌1.0h；抽滤，将滤饼加入到130ml纯化水中，用浓盐酸调节ph至1～3，降温到0～10℃，保温搅拌2.0h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到白色固体，收率94.98％，hplc：99.96％。
[0044]
实施例2
[0045]
称取120g的2-甲基-5-氰基吡嗪，加入到240ml的乙腈/水(乙腈36ml)混合溶液中，然后加入228g的30％双氧水和12g钨酸钠，50℃保温搅拌反应5h，反应结束后，降温到0～10℃，滴加180ml的纯化水，滴加完毕后保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到固体化合物2，收率92.95％。
[0046]
将化合物2加入到250ml纯化水中，加入78ml浓盐酸，加热回流12h，反应完毕后，冷却降温至40℃，用氢氧化钠调节ph至8～10，然后降温到10℃，保温搅拌2h；抽滤，将滤饼加入到130ml纯化水中，用浓盐酸调节ph至1～3，降温到0～10℃，保温搅拌3h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到白色固体，收率93.12％，hplc：99.93％。
[0047]
实施例3
[0048]
称取120g的2-甲基-5-氰基吡嗪，加入到120ml的乙腈/水(乙腈30ml)混合溶液中，然后加入114g的30％双氧水和2.4g钨酸钠，65℃保温搅拌反应5h，反应结束后，降温到0～10℃，滴加180ml的纯化水，滴加完毕后保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到固体化合物2，收率90.37％。
[0049]
将化合物2加入到250ml纯化水中，加入115ml浓盐酸，加热回流10h，反应完毕后，冷却降温至30℃，用氢氧化钠调节ph至8～10，然后降温到0℃，保温搅拌2h；抽滤，将滤饼加入到130ml纯化水中，用浓盐酸调节ph至1～3，降温到0～10℃，保温搅拌2.0h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到白色固体，收率91.26％，hplc：99.95％。
[0050]
实施例4
[0051]
称取120g的2-甲基-5-氰基吡嗪，加入到60ml的乙腈/水(乙腈30ml)混合溶液中，然后加入171.0g的30％双氧水和4.8g钨酸钠，30℃保温搅拌反应8h，反应结束后，降温到0～10℃，滴加120ml的纯化水，滴加完毕后保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到固体化合物2，收率88.56％。
[0052]
将化合物2加入到250ml纯化水中，加入148ml浓盐酸，加热回流6h，反应完毕后，冷却降温至40℃，用氢氧化钠调节ph至8～10，然后降温到10℃，保温搅拌0.5h；抽滤，将滤饼加入到130ml纯化水中，用浓盐酸调节ph至1～3，降温到0～10℃，保温搅拌1h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到白色固体，收率89.23％，hplc：99.91％。
[0053]
实施例5
[0054]
称取120g的2-甲基-5-氰基吡嗪，加入到400ml的乙腈/水(乙腈200ml)混合溶液中，然后加入91g的30％双氧水和4.8g钨酸钠，80℃保温搅拌反应6h，反应结束后，降温到15℃，滴加180ml的纯化水，滴加完毕后保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到固体化合物2，收率81.28％。
[0055]
将化合物2加入到250ml纯化水中，加入60ml浓盐酸，加热回流20h，反应完毕后，用氢氧化钾调节ph至8～10，然后降温到0～10℃，保温搅拌3h；抽滤，将滤饼加入到130ml纯化水中，用浓盐酸调节ph至1～3，降温到0～10℃，保温搅拌5h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到白色固体，收率83.56％，hplc：98.15％。
[0056]
实施例6
[0057]
称取120g的2-甲基-5-氰基吡嗪，加入到180ml水中，然后加入171.0g的30％双氧水和4.8g钨酸钠，60℃保温搅拌反应8h，反应结束后，降温到0～10℃，滴加180ml的纯化水，滴加完毕后保温搅拌1.0h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到固体化合物2，收率82.56％。
[0058]
将化合物2加入到250ml纯化水中，加入90ml浓盐酸，加热回流12h，反应完毕后，冷却降温至40℃，用氢氧化钠调节ph至8～10，然后降温到5℃，保温搅拌1.0h；抽滤，将滤饼加入到130ml纯化水中，用浓盐酸调节ph至1～3，降温到0～10℃，保温搅拌2.0h，抽滤，滤饼用13ml冷却的纯化水洗涤，然后在80～90℃下真空干燥10h，得到白色固体，收率87.32％，hplc：96.62％。
[0059]
对比实施例1
[0060]
称取二水合钨酸钠4.8g，加入200ml纯化水中，搅拌下加入2.0g浓硫酸，继续加入170g的30％双氧水，搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸120.0g，水浴加热到60℃，保温搅拌8h,降温抽滤，滤饼真空干燥，得到类白色固体，收率89.84％，hplc：94.88％；杂质3a:0.4616％，相对保留时间为0.918。
[0061]
检测：
[0062]
[hplc归一化法：色谱柱shim-packvpods c
18
柱(4.6mm
×
150mm，5μm)；流动相：甲醇∶0.01mol/l四丁基氢氧化铵溶液(15∶85)(用磷酸调至ph 6.0)；检测波长264nm；柱温25℃；流速1ml/min]。