DCN1/2介导的cullin类泛素化修饰的药学活性吡唑并-吡啶酮调节剂的制作方法

dcn1/2介导的cullin类泛素化修饰的药学活性吡唑并-吡啶酮调节剂
相关申请的交叉引用
1.本技术要求2019年6月20日提交的美国临时申请序列号62/864,331的权益，将其全部公开内容通过此引用并入本文。
技术领域
2.本公开文本涉及dcn1/2介导的cullin类泛素化修饰(neddylation)的调节剂及其使用方法。特别地，本公开文本涉及dcn1/2介导的cullin类泛素化修饰的药学活性吡唑并-吡啶酮调节剂及其使用方法。


背景技术：

3.神经前体细胞表达的发育下调的蛋白8(nedd8)是一种泛素样蛋白(ubl)，其在称为类泛素化修饰的过程中翻译后附加到真核蛋白上。三步酶促级联进行类泛素化修饰。第一步是依赖atp形成e1-nedd8硫酯中间体。接下来，nedd8通过转硫酯化反应从e1转移到e2上的cys。然后e3加入e2-nedd8复合体并且募集特定的靶蛋白。然后，e3复合体催化异肽键的形成，所述异肽键将nedd8的c末端与靶蛋白上赖氨酸侧链的γ-氨基连接。
4.泛素化e3的cullin家族是最充分表征的类泛素化修饰底物。类泛素化修饰后，cullin群集成cullin-ring e3 ub连接酶家族(crl)，所述家族具有大约300个成员。crl调节多样的生物过程，包括细胞周期、信号转导、dna复制和病毒调节。crl功能异常牵涉许多人类疾病，包括癌症。针对crl和相关蛋白酶体蛋白降解机制的药物发现努力已经广泛并且继续增长。作为nedd8的e1酶的抑制剂的mln4924(pevonedistat)已成功靶向类泛素化修饰通路，所述抑制剂完全阻断nedd8与底物的连接。mln4924目前正在肿瘤临床试验中进行测试。已经报道了负责crl的去类泛素化修饰的cop9信号体的抑制剂并且还显示出抗肿瘤活性。
5.另外，据报道发现了cullin类泛素化修饰1(dcn1)介导的类泛素化修饰的缺陷的抑制剂。dcn1也称为dcun1d1、dcnl1、或鳞状细胞癌相关癌基因(sccro)，尽管下文使用术语“dcn1”。人类表达五种dcn同种型。在体外，五种dcn可以与rbx1协作以促进nedd8从ube2m或ube2f连接到cul 1-5或与rbx2协作以促进nedd8从ube2f连接到cul 1-5。在哺乳动物中，尽管dcn1显然不是必需的，但目前尚不清楚遗传冗余。只有dcn1在所有组织中广泛表达。dcn1和dcn2共享》80％的序列同源性(在ube2m结合口袋中100％保守)并且是仅有的在胞质溶胶和细胞核两者中均表达的同种型。dcn3、4和5与dcn1共享小于35％的序列同源性并且似乎具有更不同的组织和细胞分布。高序列同源性、重叠表达模式和相似的亚细胞分布表明dcn1和2可能是冗余的，而dcn3、4和5很可能具有独特的作用。
6.dcn1是最充分表征的同种型，因为其通常在鳞状细胞癌(scc)和其他肿瘤中作为大型3q26.3扩增子的一部分进行扩增。scc中的dcn1扩增与病因特异性存活呈负相关，表明靶向dcn1可能具有临床效性。尽管扩增子中可能存在其他一种或多种重要的癌症基因，但
若干项研究证明，dcn1在肿瘤进展和转移中起关键作用并且驱动scc中3q扩增的选择。最近，据报道dcn1在前列腺癌中具有驱动作用，并且lncap细胞中dcn1的消耗显著降低了它们的增殖、迁移和侵袭能力。在宫颈癌中也报道了类似的结果。在这些疾病中dcn1显露出的作用表明它可以呈现新的肿瘤药物发现靶标。
7.dcn1与rbx1一起充当co-e3，以刺激nedd8从其e2(ube2m)向cullin蛋白的转移。dcn1对nedd8通路的激活需要与ube2m结合。这种相互作用是由ube2m的n末端乙酰基甲硫氨酸和近端紧邻的氨基酸侧链与dcn1上约疏水口袋的结合驱动的。这种相互作用由ube2m的n末端乙酰化以类似开关的方式控制，其中n末端乙酰化蛋白的平衡解离常数相对于非乙酰化蛋白强100倍。在这种理解的情况下，最近还报道了基于肽的dcn1-ube2m相互作用抑制剂，最近报道了其为与dcn1上的ube2m口袋结合的一系列n-苄基哌啶。虽然这一系列化合物(由nacm-opt表示(图1))是首次报道的dcn1小分子抑制剂，但它们存在一些局限性：1)它们不接近控制天然底物的结合的n-乙酰基口袋；2)它们只有一个立体中心，因此缺乏提供向结合口袋内的可用子口袋的接近的3维特征，以及3)它们具有中等鼠半衰期，其需要相对高且频繁的给药以维持小鼠模型中的相关浓度。
8.因此，仍然需要有效的dcn1抑制剂。


技术实现要素：

9.当前公开的主题满足了以上鉴定的需求中的一些或全部，这对于本领域普通技术人员在研究了本文件中提供的信息后将变得显而易见。
10.本发明内容描述了当前公开的主题的若干实施方案并且在许多情况下列出了这些实施方案的变体和排列。本发明内容仅是众多且变化的实施方案的示例。对给定实施方案的一个或多个代表性特征的提及同样是示例性的。此类实施方案典型地可以在提及或不提及一个或多个特征的情况下存在；同样，这些特征可以应用于当前公开的主题的其他实施方案，无论是否在本发明内容中列出。为避免过度重复，本发明内容未列出或提出此类特征的所有可能组合。
11.在一些实施方案中，当前公开的主题包括一种dcn1/2介导的cullin类泛素化修饰的调节剂，所述调节剂包含根据式i的化合物：其中r1、r2和r4各自独立地选自烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、卤代芳基、烷基酯、烷基羧酸、烷基酰胺、或氰基甲基；其中r3选自-nhc(＝o)-r6、-nhc(＝o)-nh-r6、-nhso
2-r6、-c(＝o)-nh-r6、或-ch2c(＝o)-r6；其中r4选自烷基、酰基、芳基、或杂芳基；其中r5选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧酸、腈、或-(ch2)
n-x-r7；其中r6选自烷基、烯基、酰基、芳基、或杂芳基；其中r7选自h、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环、杂环烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、烷基酯、烷基羧酸、烷基酰胺、或氰基甲基；其中x选自o、n、s或接头；其中接头选自-(och2ch2)
n-(peg)、烷基接头、
或氨基烷基接头；并且其中n在0与20之间。在一些实施方案中，r1、r2和r4不相同。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少两个相同。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自相同。在一些实施方案中，r1是芳基。在一些实施方案中，r2是烷基。在一些实施方案中，r4是卤代芳基。在一些实施方案中，r3和r4包括顺式几何结构。在一些实施方案中，r1是芳基并且r4是卤代芳基。在一些实施方案中，r1是芳基，r2是烷基，并且r4是卤代芳基。
12.在一些实施方案中，r5是-(ch2)
n-x-r7。在一些实施方案中，根据式i的调节剂包含根据式ii的化合物：其中每个y独立地选自ch2、n、o或s；并且其中r8选自用于双正交反应的官能团、生物素、jq1、或e3配体。在一些实施方案中，r3和r4包括顺式几何结构。在一些实施方案中，r1是芳基。在一些实施方案中，r2是烷基。在一些实施方案中，r4是卤代芳基。在一些实施方案中，r1是芳基，r2是烷基，并且r4是卤代芳基。
13.在一些实施方案中，本文还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据式i的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
14.在一些实施方案中，本文进一步提供了一种用于治疗与功能异常的dcn1和/或ubc12相关的障碍、阿尔茨海默病、其他神经变性疾病、细菌感染或病毒感染的方法，所述方法包括以下步骤：向哺乳动物施用治疗有效量的根据式i的化合物。
15.在一些实施方案中，本文仍进一步提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向哺乳动物施用治疗有效量的根据式i的化合物。
16.当前公开的主题的其他特征和优点对于本领域普通技术人员在研究了本文件中的描述、附图和非限制性实施例后将变得显而易见。
附图说明
17.将更好地理解当前公开的主题，并且当考虑到其以下详细描述时，除了以上阐述的那些之外的特征、方面和优点将变得明显。这样的详细描述参考了以下附图，其中：
18.图1示出了图像，其展示了nacm-opt结构。
19.图2示出了示意图，其展示了改善效力和/或口服生物利用度的对吡唑并-吡啶酮化合物的各种修饰。
20.图3示出了化合物1和nacm-opt的化学结构的图像以及这些结构与dcn1的叠加图。左：1(橙色):dcn1(灰色)和nacm-opt(蓝色):dcn1 x射线晶体共结构(pdb xxx和5v86)的叠加图，突出显示了1更有效地占据n-乙酰基口袋(黄色突出显示)。散列的橙色线表示1的酰胺与gln114的骨架酰胺之间潜在的氢键相互作用。右：化合物1和nacm-opt的2d化学结构。
21.图4示出了图像，其展示了化合物1的脉冲追踪数据。
22.图5示出了图像，其展示了化合物1与dcn1的相互作用。左：化合物1的设计策略。
右：化合物1:dcn1(pdb xxx)和ube2m:dcn1(pdb 5v83)的x射线共结构叠加图，突出显示了针对优化的关键区域。
23.图6示出了示意图，其展示了吡唑并-吡啶酮的通用合成。试剂和条件：(a)naoac，ac2o，85℃-90℃，1-2h；(b)i)edci
·
hcl，dcm，室温，16h；ii)al2o3，ms，dcm，室温，16h；(c)sncl2，氯苯，回流，16h；(d)cs2co3，r-x(x＝br、i)，dmf，室温，1-16h；(e)accl，吡啶，dcm，室温，1h。
24.图7a-f示出了图像，其展示了化合物27和123的n/o烷基化的表征。(a)化合物27的1h-nmr。(b)化合物27的
13
c-nmr。(c)化合物27的hmbc。(d)化合物123的1h-nmr。(e)化合物123的
13
c-nmr。(f)化合物123的hmbc。
25.图8示出了反向酰胺合成的示意图。试剂和条件：(a)对氟苯甲醛，哌啶，乙酸，甲苯，回流，16h；(b)氯苯，回流，16h；(c)氯苯，回流，16h。
26.图9a-f示出了图像，其展示了吡唑异构体的表征。(a)化合物31的1h-nmr。(b)化合物31的
13
c-nmr。(c)化合物31的hmbc。(d)化合物80的1h-nmr。(e)化合物141的1h-nmr。(f)化合物141的
13
c-nmr。(g)化合物141的hmbc。
27.图10示出了图像，其展示了化合物27与dcn1的相互作用。左：sar总结化合物27。右：化合物27(黄色):dcn1(灰色)(pdb yyy)的x射线晶体结构。乙基取代基被表示为空间填充球体，以突出显示效力的关键驱动因素。散列的橙色线表示化合物的铰链酰胺与dcn1 gln114的骨架酰胺之间的氢键相互作用。dcn1 tyr181示出为棒以突出显示疏水相互作用和潜在的静电相互作用。
28.图11示出了图像，其展示了化合物27和已知dcn1/2选择性抑制剂nacm-opt(阳性对照)的dcn同种型选择性。在如针对所有五个dcn家族成员测试的10μm抑制剂或dmso的存在下，脉冲追踪测定监测nedd8从ube2m到cul2的转移。
29.图12示出了图像，其展示了在24小时dmso、mln4924(阳性对照，1μm)、nacm-opt(10μm)和化合物27(10μm)对细胞类泛素化修饰的抑制的蛋白质印迹。
30.图13示出了图像，其展示了化合物27和nacm-opt(阳性对照)而不是dmso(阴性对照)增强dcn1热稳定性。将hcc95细胞用dmso或10μm指示化合物处理1h，在指示温度下加热3分钟，裂解，并且用指示抗体印迹。
31.图14示出了图表和图像，其展示了化合物27(rg-0007413)的pk数据。
32.图15示出了图表和图像，其展示了化合物174(rg-0008875)的pk数据。
33.图16示出了图表和图像，其展示了化合物175(rg-0013056)的pk数据。
34.尽管本公开文本易于进行各种修改和替代形式，但其特定实施方案已在附图中以示例的方式示出并且在下文中详细描述。然而，应当理解，特定实施方案的描述不旨在将本公开文本限制为涵盖落入如由所附权利要求限定的本公开文本的精神和范围内的所有修改、等效方案和替代方案。定义
35.除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。与本文所述的方法和材料相似或等效的任何方法和材料都可以用于本公开文本的实践或测试，包括以下描述的方法和材料。
36.根据存在已久的专利法惯例，术语“一种(a)”，“一种(an)”和“该(the)”在本技术
(包括权利要求书)中使用时指的是“一个或多个/一种或多种”。因此，例如，对“一个细胞”的提及包括多个细胞，等等。
37.术语“包括”、“包含”和“具有”旨在是包容性的并且意指可能存在除所列要素之外的其他要素。
38.除非另有指示，否则在说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、特性(诸如反应条件)等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则本说明书和所附权利要求书中阐述的数值参数是近似值，所述近似值可以根据当前公开的主题试图获得的希望特性而变化。
39.如本文所用，术语“约”在指代质量、重量、时间、体积、浓度、百分比等的值或量时意在涵盖相对于指定量在一些实施方案中
±
50％、在一些实施方案中
±
40％、在一些实施方案中
±
30％、在一些实施方案中
±
20％、在一些实施方案中
±
10％、在一些实施方案中
±
5％、在一些实施方案中
±
1％、在一些实施方案中
±
0.5％并且在一些实施方案中
±
0.1％的变化，因此这样的变化适于执行所公开的方法。
40.如本文所用，范围可以表达为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。还应理解，本文中公开了多个值，并且除了所述值本身之外，每个值在本文中也被公开为“约”该特定值。例如，如果公开值“10”，则也公开“约10”。还应理解，还公开两个特定单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
41.如本文所用，术语“半合成”是指橙酮类，其带有在橙酮天然产物中发现的骨架以及在橙酮天然产物中不存在的官能团和/或另外的环。
42.如本文所用的方法或过程步骤的所有组合可以以任何顺序进行，除非另有指定或由进行参考组合的上下文明确相反暗示。
43.如本文所用，化合物(包括有机化合物)的命名可以使用通用名称、iupac、iubmb或cas推荐的命名来给出。当存在一种或多种立体化学特征时，可以采用立体化学的cahn-ingold-prelog规则来指定立体化学优先级、elz规范等。如果给定名称，本领域技术人员可以容易地确定化合物的结构，通过使用命名惯例系统地还原化合物结构或者通过可商购软件诸如chemdrawtm(cambridgesoft corporation，美国)。
44.如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且所述描述包括所述事件或情形发生的情况和不发生的情况。
45.如本文所用，术语“受试者”可以是脊椎动物，诸如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文公开的方法的受试者可以是人类、非人类灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。所述术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在涵盖成年和新生儿受试者以及胎儿，无论是男性还是女性。在一方面，受试者是哺乳动物。患者是指遭受疾病或障碍的受试者。术语“患者”包括人类和兽医学受试者。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已被诊断出需要治疗与dcn1-ubc12相互作用相关的一种或多种障碍，例如神经变性疾病或细胞增殖失控的疾病。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已被诊断出需要抑制dcn1介导的cullin-ring连接酶活性。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已被诊断出患有细胞增殖失控的障碍，例如癌症。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已被诊断出患有神经变性障碍。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已被鉴定出患有可通过抑制dcn1-ubc12相互作用治
疗的障碍。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已被鉴定出患有可通过抑制dcn1介导的cullin-ring连接酶活性治疗的障碍。在所公开方法的一些方面，在施用步骤之前，受试者已被鉴定出患有细菌或病毒感染。在一方面，受试者可以用本文公开的化合物或组合物进行预防性治疗，如在本文别处讨论的。
46.如本文所用，术语“治疗”是指对患者的医学管理，旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理病症或障碍。此术语包括主动治疗，即特定针对疾病、病理病症或障碍的改善的治疗，并且还包括病因治疗，即针对相关疾病、病理病症或障碍的病因的消除的治疗。另外，此术语包括姑息治疗，即被设计用于缓解症状而不是治愈疾病、病理病症或障碍的治疗；预防性治疗，即针对最小化或部分或完全抑制相关疾病、病理病症或障碍的发展的治疗；以及支持性治疗，即用于补充另一种针对相关疾病、病理病症或障碍的改善的特定疗法的治疗。在各个方面，所述术语涵盖包括哺乳动物(例如，人类)的受试者的任何治疗，并且包括：(i)预防在可能易患疾病但尚未被诊断出患有所述疾病的受试者发生疾病；(ii)抑制疾病，即遏止其发展；或(iii)缓解疾病，即导致疾病消退。在一方面，受试者是哺乳动物，诸如灵长类动物，并且在另一方面，受试者是人类。术语“受试者”还包括家养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。
47.如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”是指排除、避免、消除、预先阻止、停止或阻碍某事发生，尤其是通过提前行动。应当理解，在本文中使用减少、抑制或预防的情况下，除非另有特定指示，否则其他两个词语的使用也被明确公开。
48.如本文所用，术语“诊断”意指已经受技术人员(例如医生)的身体检查并且发现患有可通过本文公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病症。例如，“被诊断出患有可通过抑制dcn1-ubc12相互作用治疗的障碍”意指已经受技术人员(例如医生)的身体检查并且发现患有可以通过可抑制dcn1-ubc12相互作用的化合物或组合物诊断或治疗的病症。作为又一个的例子，“被诊断出需要抑制dcn1-ubc12相互作用”是指已经受技术人员(例如医生)的身体检查并且发现患有以dcn1-ubc12相互作用功能异常为特征的病症。这样的诊断可以提及诸如神经变性疾病等障碍，如本文所讨论。例如，术语“被诊断出需要治疗细胞增殖失控的病症”是指已经受技术人员(例如医生)的身体检查并且发现患有细胞增殖失控的病症(例如，癌症)，所述病症可以通过各种治疗性药剂或方法(包括但不限于所公开的化合物和/或所公开的制造方法的产物)来治疗。例如，“被诊断出需要治疗与dcn1-ubc12相互作用功能异常相关的一种或多种细胞增殖失控障碍”意指已经受技术人员(例如医生)的身体检查并且发现患有与dcn1-ubc12相互作用功能异常相关的一种或多种细胞增殖失控障碍，例如癌症。
49.如本文所用，短语“被鉴定出需要治疗障碍”等是指基于治疗障碍的需要来选择受试者。例如，基于技术人员的较早期诊断，受试者可以被鉴定为需要治疗障碍(例如，与dcn1-ubc12相互作用功能异常相关的障碍)，并且之后经受障碍的治疗。考虑到在一方面，鉴定可以由与进行诊断的人不同的人来执行。在又一方面，还考虑到可以由随后进行施用的人来进行施用。
50.如本文所用，术语“施用(administering)”和“施用(administration)”是指向受试者提供药物制剂的任何方法。此类方法是本领域技术人员众所周知的并且包括但不限于口服施用、透皮施用、吸入施用、经鼻施用、外用施用、阴道内施用、眼科施用、耳内施用、大
脑内施用、直肠施用、舌下施用、经颊施用和肠胃外施用，包括可注射的，诸如静脉内施用、动脉内施用、肌肉内施用和皮下施用。施用可以是连续的或间歇的。在各个方面，制剂可以治疗性地施用；即，施用以治疗现有的疾病或病症。在进一步的各个方面，制剂可以预防性地施用；即，施用以预防疾病或病症。
51.如本文所用，术语“接触”是指以一种方式使所公开的化合物与细胞、一种或多种靶蛋白(例如，dcn1-ubc12蛋白)、或其他生物实体在一起，所述方式使得所述化合物可以直接影响靶标的活性，例如通过与一种或多种靶蛋白本身相互作用，或间接影响靶标的活性，即，通过与靶标活性所依赖的另一种分子、辅因子、因子或蛋白质相互作用。
52.如本文所用，术语“有效量(effective amount)”和“有效量(amount effective)”是指足以实现所希望的结果或对不希望的状况具有影响的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现所希望的治疗结果或对不希望的症状具有影响但通常不足以引起不良副作用的量。针对任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重程度；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径、排泄率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同步使用的药物，以及医学领域中众所周知的类似因素。例如，以低于实现所希望的治疗效果所需的水平的水平开始化合物的给药并且逐渐增加剂量直至实现所希望的效果完全在本领域的技术范围内。如果希望，则出于施用目的，可以将有效日剂量分成多个剂量。因此，单剂量组合物可以含有这样的量或其约数以构成日剂量。在有任何禁忌症的情况下，剂量可以由个体医生调节。剂量可以变化，并且能以每天一个或多个剂量施用来施用，持续一天或若干天。对于给定类别的药物产品，可以在文献中找到适当剂量的指导。在进一步的各个方面，制剂可以以“预防有效量”(即，有效预防疾病或病症的量)施用。
53.如本文所用，“试剂盒”意指构成试剂盒的至少两个组件的集合。这些组件一起构成用于给定目的的功能单元。单独的成员组件可以物理地包装在一起或分开地包装。例如，包含使用试剂盒的说明书的试剂盒可以或可以不物理地包含说明书以及其他单独的成员组件。相反，说明书可以作为单独的成员组件(呈纸质形式或电子形式，所述电子形式可以提供在计算机可读存储设备上或从因特网网站下载)提供或作为记录的呈现形式提供。
54.如本文所用，“一个或多个说明书”意指描述与试剂盒有关的相关材料或方法的文件。这些材料可以包含以下的任何组合：背景信息、组件列表及其可用性信息(购买信息等)、使用试剂盒的简要或详细方案、故障排除、参考资料、技术支持和任何其他相关文件。说明书可以与试剂盒一起提供或作为单独的成员组件(呈纸质形式或电子形式，所述电子形式可以提供在计算机可读存储设备上或从因特网网站下载)提供或作为记录的呈现物提供。说明书可以包含一个或多个文件并且意在包括未来的更新。
55.如本文所用，术语“治疗剂”包括任何合成的或天然存在的生物活性化合物或物质组合物，其当施用于生物体(人类或非人类动物)时通过局部和/或全身作用来诱导所希望的药理学、免疫原性和/或生理学作用。因此，所述术语涵盖传统上被视为药物、疫苗和生物药物的那些化合物或化学品，包括诸如蛋白质、肽、激素、核酸、基因构建体等分子。治疗剂的例子描述于众所周知的文献参考中，诸如the merck index(第14版)、the physicians'desk reference(第64版)和the pharmacological basis of therapeutics(第12版)，并且它们包括但不限于药剂；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病
或病患的物质；影响身体结构或功能的物质；或在其被置于生理环境中后变得具有生物活性或活性更大的前药。例如，术语“治疗剂”包括用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包括但不限于佐剂；抗感染药，诸如抗生素和抗病毒剂；镇痛药和镇痛药组合、减食欲药、抗炎药、抗癫痫药、局部和全身麻醉药、催眠药、镇静药、抗精神病剂、精神安定剂、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能剂和拟胆碱剂、抗毒蕈碱剂和毒蕈碱剂、抗肾上腺素能药、抗心律失常药、抗高血压剂、激素、和营养素、抗关节炎药、平喘剂、抗惊厥药、抗组胺药、抗恶心药、抗肿瘤药、止痒药、解热药；解痉药、心血管制剂(包括钙通道阻滞剂、β-阻滞剂、β-激动剂和抗心律失常药)、抗高血压药、利尿药、血管舒张药；中枢神经药系统刺激剂；咳嗽和感冒制剂；减充血剂；诊断剂；激素；骨生长刺激剂和骨吸收抑制剂；免疫抑制药；肌肉松弛剂；精神刺激剂；镇静药；镇定剂；蛋白质、肽及其片段(无论是天然存在的、化学合成的还是重组产生的)；以及核酸分子(两种或更多种核苷酸(核糖核苷酸(rna)或脱氧核糖核苷酸(dna))的聚合物形式，包括双链和单链分子、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如，多柔比星)和其他生物活性大分子，例如像蛋白质和酶。所述药剂可以是用于医学(包括兽医)应用和农业(诸如植物)以及其他领域的生物活性剂。术语治疗剂还包括但不限于药剂；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或病患的物质；或影响身体结构或功能的物质；或在其被置于预先确定的生理环境中后变得具有生物活性或活性更大的前药。
56.如本文所用，“ic
50”旨在是指对生物过程或过程的组分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核糖核蛋白等)的50％抑制所需的物质(例如，化合物或药物)浓度。例如，ic
50
是指如在合适的测定中确定的物质的半数最大(50％)抑制浓度(ic)。例如，抑制dcn1-ubc12相互作用的ic
50
可以在体外测定系统中确定。
57.术语“药学上可接受的”描述了在生物学或其他方面不是不合希望的材料，即不会引起不可接受水平的不合希望的生物学效应或以有害方式相互作用。
58.如本文所用，术语“衍生物”是指这样的化合物，其具有衍生自母体化合物(例如，本文公开的化合物)结构的结构，并且其结构与本文公开的那些充分相似，并且基于该相似性，本领域技术人员将期望展现出与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用或作为前体诱导与所要求保护的化合物相同或相似的活性和效用。示例性衍生物包括盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐、以及母体化合物的n-氧化物。
59.如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌水性或非水性溶液、分散体、混悬剂或乳剂，以及用于在临用前重构为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的例子包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯，诸如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需粒度、以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。这些组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，来确保微生物作用的阻止。还可能希望包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。可以通过包含延迟吸收的试剂，诸如单硬脂酸铝和明胶，来实现可注射药物形式的延长吸收。可注射储库形式通过形成药物于可生物降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐))中的微囊基质中来制造。根据药物与聚合物的比率以及所用特定
聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射配制品。可注射配制品可以例如通过以下方式来灭菌：经细菌截留过滤器过滤，或掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述组合物可以在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。合适的惰性载体可以包括糖，诸如乳糖。希望地，按重量计至少95％的活性成分颗粒具有在0.01至10微米范围内的有效粒度。
60.如说明书和结论性权利要求中所用的化学物质的残基是指作为所述化学物质在特定反应方案或后续配制品或化学产物中的所得产物的部分，无论所述部分是否实际上获自所述化学物质。因此，聚酯中的乙二醇残基是指聚酯中的一个或多个-och2ch2o-单元，无论是否使用乙二醇制备聚酯。类似地，聚酯中的癸二酸残基是指聚酯中的一个或多个-co(ch2)8co-部分，无论所述残基是通过使癸二酸或其酯反应以获得聚酯而获得的。
61.如本文所用，术语“取代的”考虑包括有机化合物的所有允许的取代基。在广泛的方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环以及芳族和非芳族的取代基。说明性的取代基包括，例如，下面描述的那些。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一种或多种并且是相同或不同的。出于本公开文本的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何允许的取代基。本公开文本不旨在以任何方式受到有机化合物的允许取代基的限制。此外，术语“取代”或“被......取代”包括隐含的限制条件，即这样的取代符合经取代原子和取代基的允许化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如，不会自发地经受转化(诸如通过重排、环化、消除等)的化合物。还考虑到，在某些方面，除非明确相反指示，否则单独的取代基可以进一步任选地经取代(即，进一步经取代或未经取代)。
62.在定义各种术语时，“a
1”、“a
2”、“a
3”和“a
4”在本文中用作表示各种特定取代基的通用符号。这些符号可以是任何取代基，不限于本文公开的那些，并且当它们在一种情况下被定义为某些取代基时，在另一种情况下它们可以被定义为一些其他取代基。
63.如本文所用，术语“脂族”或“脂族基团”表示烃部分，所述烃部分可以是直链的(即，无支链的)、支链的或环状的(包括稠合的、桥接的和螺稠合的多环的)并且可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的。除非另有指定，否则脂族基团含有1-20个碳原子。脂族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基及其杂化物，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
64.如本文所用，术语“烷基”是1至24个碳原子的支链或非支链饱和烃基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基(isobutyl)、仲丁基、异丁基(i-butyl)、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基是无环的。烷基可以是支链或非支链的。烷基也可以是经取代的或未经取代的。例如，烷基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤基、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、或硫醇，如本文所述。“低级烷基”是含有从一至六个(例如，一至四个)碳原子的烷基。
65.在整个说明书中，“烷基”通常用于指未经取代的烷基和经取代的烷基两者；然而，经取代的烷基在本文中也通过鉴定烷基上的一个或多个特定取代基来具体提及。例如，术语“卤化烷基”或“卤代烷基”具体是指被一个或多个卤基(例如，氟、氯、溴或碘)取代的烷基。术语“烷氧基烷基”具体是指被如下所述的一个或多个烷氧基取代的烷基。术语“烷基氨
基”具体是指被如下所述的一个或多个氨基等取代的烷基。当在一种情况下使用“烷基”而在另一种情况下使用特定术语诸如“烷基醇”时，这不意在暗示术语“烷基”也不指特定术语诸如“烷基醇”等。
66.这种实践也用于本文所述的其他基团。即，虽然诸如“环烷基”的术语是指未经取代的环烷基部分和经取代的环烷基部分两者，但经取代的部分可以另外在本文中具体说明；例如，特定的经取代的环烷基可以称为例如“烷基环烷基”。类似地，经取代的烷氧基可以具体称为例如“卤化烷氧基”，特定的经取代的烯基可以是例如“烯基醇”等。同样，使用通用术语(诸如“环烷基”)和特定术语(诸如“烷基环烷基”)的实践不意在暗示所述通用术语也不包括所述特定术语。
67.如本文所用，术语“环烷基”是由至少三个碳原子构成的非芳族基于碳的环。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。术语“杂环烷基”是一种如上定义的环烷基类型，并且包括在术语“环烷基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被杂原子(诸如但不限于氮、氧、硫或磷)替代。环烷基和杂环烷基可以是经取代的或未经取代的。环烷基和杂环烷基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤基、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、或硫醇，如本文所述。
68.如本文所用，术语“聚亚烷基”是具有两个或更多个相互连接的ch2基团的基团。聚亚烷基可以由式-(ch2)
a-表示，其中“a”是从2至500的整数。
69.如本文所用，术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”是指通过醚键键合的烷基或环烷基；即，“烷氧基”可以定义为-oa1，其中a1是如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括如刚刚描述的烷氧基的聚合物；即，烷氧基可以是聚醚，诸如-oa
1-oa2或-oa
1-(oa2)
a-oa3，其中“a”是从1至200的整数并且a1、a2和a3是烷基和/或环烷基。
70.如本文所用，术语“烯基”是具有从2至24个碳原子的烃基，其中结构式含有至少一个碳-碳双键。不对称结构诸如(a1a2)c＝c(a3a4)旨在包括e和z异构体两者。这可以假定在本文的结构式中存在不对称烯烃，或者其可以通过键符号c＝c明确指示。烯基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤基、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、或硫醇，如本文所述。
71.如本文所用，术语“环烯基”是由至少三个碳原子构成并且含有至少一个碳-碳双键(即，c＝c)的非芳族基于碳的环。环烯基的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是一种如上定义的环烯基类型，并且包括在术语“环烯基”的含义内，其中环的至少一个碳原子被杂原子(诸如但不限于氮、氧、硫或磷)替代。环烯基和杂环烯基可以是经取代的或未经取代的。环烯基和杂环烯基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤基、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、或硫醇，如本文所述。
72.如本文所用，术语“炔基”是具有2至24个碳原子的烃基，其中结构式含有至少一个碳-碳三键。炔基可以是未经取代的或被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤基、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、或硫醇，如本文所述。
a2o)
a-表示，其中a1和a2可以独立地是本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，并且“a”是从1至500的整数。聚醚基团的例子包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
83.如本文所用，术语“卤代”、“卤素”或“卤基”可以互换使用，并且是指f、cl、br或i。
84.如本文所用，术语“拟卤基”、“拟卤素”或“拟卤代”可互换使用，并且是指行为与卤基基本相似的官能团。这样的官能团包括，举例来说，氰基、硫氰酸酯基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基和全氟烷氧基。
85.如本文所用，术语“杂烷基”是指含有至少一个杂原子的烷基。合适的杂原子包括但不限于o、n、si、p和s，氮、磷和硫原子任选被氧化，并且氮杂原子任选被季铵化。杂烷基可以如上针对烷基所定义的那样被取代。
86.如本文所用，术语“杂芳基”是指芳族基团，所述芳族基团具有至少一个掺入芳族基团的环内的杂原子。杂原子的例子包括但不限于氮、氧、硫和磷，其中n-氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代。杂芳基可以是经取代或未经取代的。杂芳基可以被一个或多个基团取代，所述基团包括但不限于烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤基、羟基、硝基、甲硅烷基、磺基-氧代基、或硫醇，如本文所述。杂芳基可以是单环体系或可替代地稠环体系。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、1,2-噁唑-4-基、l,2-噁唑-5-基、1,3-噁唑基、l,2,4-噁二唑-5-基、1,2,3-三唑基、1,3-噻唑-4-基、吡啶基、和嘧啶-5-基。
87.如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”可以互换使用并且是指单环和多环芳族或非芳族环体系，其中至少一个环成员不是碳。因此，所述术语包括但不限于“杂环烷基”、“杂芳基”、“双环杂环”和“多环杂环”。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包括1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑)、噻二唑(包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑)、三唑(包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑)、四唑(包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(包括1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪)、四嗪(包括1,2,4,5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等。
88.如本文所用，术语“三环杂环”或“双环杂环基”是指其中至少一个环成员不是碳的环体系。双环杂环基涵盖环体系，芳族环与另一个芳族环稠合，或芳族环与非芳族环稠合。双环杂环基涵盖环体系，苯环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合，或吡啶环与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合。双环杂环基团包括但不限于吲哚基、吲唑基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-l,4-苯并二噁英基、3,4-二氢-2h-色烯基、lh-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基；1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基；和lh-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-基。
[0089]
如本文所用，术语“杂环烷基”是指脂族的部分不饱和或完全饱和的3至14元环体系，包括3至8个原子的单环以及双环和三环体系。杂环烷基环体系包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，氮和硫杂原子任选地可以被氧化并且氮杂原子任选地可以被取代。代
表性的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
[0090]
如本文所用，术语“羟基”由式-oh表示。
[0091]
如本文所用，术语“酮”由式a1c(o)a2表示，其中a1和a2可以独立地是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
[0092]
如本文所用，术语“叠氮化物”由式-n3表示。
[0093]
如本文所用，术语“硝基”由式-no2表示。
[0094]
如本文所用，术语“腈”由式-cn表示。
[0095]
如本文所用，术语“甲硅烷基”由式-sia1a2a3表示，其中a1、a2和a3可以独立地是氢或烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，如本文所述。
[0096]
如本文所用，术语“磺基-氧代基”由式-s(o)a1、-s(o)2a1、-os(o)2a1或-os(o)2oa1表示，其中a1可以是氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，如本文所述。在整个本说明书中，“s(o)”是s＝o的简写符号。术语“磺酰基”在本文中用于指由式-s(o)2a1表示的磺基-氧代基团，其中a1可以是氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基，如本文所述。如本文所用，术语“砜”由式a1s(o)2a2表示，其中a1和a2可以独立地是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所用，术语“亚砜”由式a1s(o)a2表示，其中a1和a2可以独立地是如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
[0097]
如本文所用，术语“硫醇”由式-sh表示。
[0098]“r
1”、“r
2”、“r
3”、“r
n”(其中n是整数，如本文所用)可以独立地具有以上列出的基团中的一个或多个。例如，如果r1是直链烷基，则烷基的一个氢原子可以任选地被羟基、烷氧基、烷基、卤基等取代。根据所选择的基团，第一基团可以掺入第二基团中，或者可替代地，第一基团可以悬垂(即，附接)到第二基团上。例如，对于短语“包含氨基的烷基”，可以将氨基掺入烷基的骨架中。可替代地，氨基可以附接到烷基的骨架上。所选择的一个或多个基团的性质将决定第一基团是嵌入第二基团还是附接到第二基团。
[0099]
如本文所述，本发明的化合物可以含有“任选经取代的”部分。通常，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选地”均意指指定部分的一个或多个氢被合适取代基替代。除非另外指示，否则“任选取代的”基团可在基团的每个可取代位置处具有合适取代基，且当任何给定结构中的超过一个位置可被超过一个选自指定群组的取代基取代时，在每个位置处的取代基可相同或不同。本发明设想的取代基组合优选地是引起形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。还考虑到，在某些方面，除非明确相反指示，否则单独的取代基可以进一步任选地经取代(即，进一步经取代或未经取代)。
[0100]
如本文所用，术语“稳定的”是指这样的化合物，当经受它们的生产、检测、以及在某些方面它们的回收、纯化以及用于本文公开的一个或多个目的的用途所容许的条件时，它们基本上不改变。
[0101]
本文所述的化合物可以含有一个或多个双键，并且因此潜在地产生顺式/反式(e/z)异构体以及其他构象异构体。除非有相反规定，否则本发明包括所有此类可能的异构体以及此类异构体的混合物。
[0102]
除非有相反规定，否则化学键仅显示为实线而不显示为楔形或虚线的式考虑了每
种可能的异构体，例如每种对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，诸如外消旋或非外消旋(scalemic)混合物。本文所述的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此潜在地产生非对映异构体和光学异构体。除非有相反规定，否则本发明包括所有此类可能的非对映异构体以及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体也包括在内。在用于制备此类化合物的合成程序的过程中或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化程序中，此类程序的产物可以是立体异构体的混合物。
[0103]
许多有机化合物以具有旋转平面偏振光的平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或者r和s用于表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和1或者( )和(-)用于表示化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或意指化合物是左旋的。以( )或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，除了它们是彼此不可重迭的镜像以外，这些化合物(称为立体异构体)是相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物。本文所述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以不同的对映体形式存在。如果希望，可以用星号(*)指定手性碳。当手性碳上的键在所公开的式中被描绘为直线时，应理解手性碳的(r)和(s)构型两者以及因此对映异构体和其混合物两者都包含在式中。如本领域中所用，当希望指定关于手性碳的绝对构型时，手性碳上的键之一可以描绘为楔形(在平面上方的原子上的键)，而另一个可以描绘为一系列或楔形的短平行线是(在平面下方的原子上的键)。可以使用cahn-ingold-prelog系统来为手性碳分配(r)或(s)构型。
[0104]
本文所述的化合物包含其天然同位素丰度和非天然丰度两者的原子。所公开的化合物可以是与所述那些相同的同位素标记的或同位素取代的化合物，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数与典型地在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替代。可以掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
35
s、
18
f和
36
cl。化合物进一步包括其前药，并且含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物(例如，其中掺入了放射性同位素(诸如3h和
14
c)的那些化合物)可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的(即3h)和碳-14(即
14
c)同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用较重同位素(诸如氘，即，2h)进行取代可以得到由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优点(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情况下可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂进行以下程序来制备。
具体实施方式
[0105]
本文件中阐述了当前公开的主题的一个或多个实施方案的细节。在研究了本文件中提供的信息之后，对本文件中描述的实施方案和其他实施例的修改对于本领域普通技术人员将是显而易见的。在本文件中提供的信息并且特别是所描述的示例性实施方案的具体细节主要是为了便于清楚理解而提供的，并且不应从中理解不必要的限制。在冲突的情况下，将以本文件的说明书(包括定义)为准。
[0106]
当前公开的主题涉及dcn1/2介导的cullin类泛素化修饰的调节剂及其使用方法。在一些实施方案中，所述调节剂包括抑制剂。在一些实施方案中，所述抑制剂含有吡唑并-吡啶酮核心。在一些实施方案中，所述调节剂包括根据下式i的通用的吡唑并-吡啶酮结构：其中r1、r2和r4各种独立地包括烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、卤代芳基、烷基酯、烷基羧酸、烷基酰胺、或氰基甲基；r3包括-nhc(＝o)-r6、-nhc(＝o)-nh-r6、-nhso
2-r6、-c(＝o)-nh-r6、或-ch2c(＝o)-r6；r5包括h、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧酸、腈、或-(ch2)
n-x-r7；r6包括烷基、烯基、酰基、芳基、或杂芳基；r7包括h、杂环、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、杂芳基、烷基酯、烷基羧酸、烷基酰胺、氰基甲基、或-y-z-y-r8；r8包括h、用于双正交反应的官能团、生物素、jq1、或e3配体；x包括o、n、s、键或其组合；每个y独立地包括ch2、n、o、s、键或其组合；z包括接头，诸如但不限于聚乙二醇(peg；-(och2ch2)
n-)、烷基接头、氨基烷基接头、或其他合适的接头；并且每个n独立地在0与20之间。合适的官能团包括但不限于叠氮化物、烯丙基、环辛炔(例如，oct、dibac、dibo)、氧化腈、腈亚胺、重氮、氧杂降冰片二烯(oxanoborandiene)、硼酸、四嗪。合适的e3配体包括但不限于cereblon配体或vhl配体。在一些实施方案中，r1和r2与它们所结合的氮原子一起形成环。
[0107]
在一些实施方案中，r1、r2和r4均不相同。例如，在一个实施方案中，r1是芳基，r2是烷基，并且r4是卤代芳基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少两个相同。例如，在一个实施方案中，r1和r2是烷基并且r4是卤代烷基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自相同。例如，在一个实施方案中，r1、r2和r4各自是烷基。
[0108]
在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是卤代烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是杂烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是杂环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是烯基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是酰基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是杂芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是卤代芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是烷基酯并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是烷基羧酸并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是烷基酰胺并且剩余
的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的至少一个是氰基甲基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。
[0109]
在一些实施方案中，r1是烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是卤代烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是杂烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是杂环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是烯基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是酰基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是杂芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是卤代芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是烷基酯并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是烷基羧酸并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是烷基酰胺并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1是氰基甲基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1和r2与它们所结合的氮原子一起形成环，并且r3至r5包含如本文公开的任何取代基。
[0110]
在一些实施方案中，r2是烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是卤代烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是杂烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是杂环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是烯基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是酰基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是杂芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是卤代芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是烷基酯并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是烷基羧酸并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是烷基酰胺并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r2是氰基甲基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1和r2与它们所结合的氮原子一起形成环，并且r3至r5包含如本文公开的任何取代基。
[0111]
在一些实施方案中，r4是烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是卤代烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是杂烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是杂环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是烯基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是酰基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是芳基
并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是杂芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是卤代芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是烷基酯并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是烷基羧酸并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是烷基酰胺并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r4是氰基甲基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。
[0112]
在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个(即，r1和r2、r1和r4、或r2和r4)是烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是卤代烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是杂烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是杂环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是烯基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是酰基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是杂芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是烷基酯并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是烷基羧酸并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是烷基酰胺并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4中的两个是氰基甲基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。
[0113]
在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是卤代烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是杂烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是杂环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是烯基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是酰基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是杂芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是烷基酯并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是烷基羧酸并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是烷基酰胺并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r1、r2和r4各自是氰基甲基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。
[0114]
在一些实施方案中，r3是-nhc(＝o)-r6，r6是烷基，并且剩余的可变基团包括如本
文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhc(＝o)-r6，r6是烯基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhc(＝o)-r6，r6是酰基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhc(＝o)-r6，r6是芳基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhc(＝o)-r6，r6是杂芳基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhc(＝o)-nh-r6，r6是烷基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhc(＝o)-nh-r6，r6是烯基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhc(＝o)-nh-r6，r6是酰基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhc(＝o)-nh-r6，r6是芳基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhc(＝o)-nh-r6，r6是杂芳基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhso
2-r6，r6是烷基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhso
2-r6，r6是烯基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhso
2-r6，r6是酰基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhso
2-r6，r6是芳基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-nhso
2-r6，r6是杂芳基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-c(＝o)-nh-r6，r6是烷基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-c(＝o)-nh-r6，r6是烯基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-c(＝o)-nh-r6，r6是酰基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-c(＝o)-nh-r6，r6是芳基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-c(＝o)-nh-r6，r6是杂芳基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-ch2c(＝o)-r6，r6是烷基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-ch2c(＝o)-r6，r6是烯基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-ch2c(＝o)-r6，r6是酰基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-ch2c(＝o)-r6，r6是芳基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r3是-ch2c(＝o)-r6，r6是杂芳基，并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。
[0115]
在一些实施方案中，r5是h并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r5是烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r5是环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r5是杂环烷基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r5是芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r5是杂芳基并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r5是羧酸并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r5是腈并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。在一些实施方案中，r5是-(ch2)
n-x-r7并且剩余的可变基团包括如本文公开的任何取代基。
[0116]
在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是h，并且剩余的可变
基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是杂环，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是卤代烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是杂烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是环烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是杂环烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是烯基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是炔基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是酰基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是芳基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是杂芳基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是烷基酯，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是烷基羧酸，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是烷基酰胺，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是氰基甲基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o，r7是-y-z-y-r8，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。
[0117]
在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是h，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是杂环，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是卤代烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是杂烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是环烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是杂环烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是烯基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是炔基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是酰基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是芳基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是杂芳基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是烷基酯，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是n，r7是烷
(ch2)
n-x-r7，x是键，r7是烯基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是键，r7是炔基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是键，r7是酰基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是键，r7是芳基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是键，r7是杂芳基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是键，r7是烷基酯，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是键，r7是烷基羧酸，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是键，r7是烷基酰胺，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是键，r7是氰基甲基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是键，r7是-y-z-y-r8，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。
[0120]
在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是h，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是杂环，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是卤代烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是杂烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是环烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是杂环烷基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是烯基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是炔基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是酰基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是芳基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是杂芳基，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是烷基酯，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是烷基羧酸，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7，x是o、n、s和键中的一个或多个的组合，r7是烷基酰胺，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方
r8，两个y都是s，z是烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，两个y都是键，z是烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。
[0124]
在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，z是氨基烷基接头并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，一个y是ch2，另一个y是n，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，一个y是ch2，另一个y是o，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，一个y是ch2，另一个y是s，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，一个y是ch2，另一个y是碱，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，两个y都是ch2，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，一个y是n，另一个y是o，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，一个y是n，另一个y是s，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，一个y是n，另一个y是碱，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，两个y都是n，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，一个y是o，另一个y是s，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，一个y是o，另一个y是碱，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，两个y都是o，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，一个y是s，另一个y是碱，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，两个y都是s，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，两个y都是键，z是氨基烷基接头，并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。
[0125]
在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，r8是h并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，r8是用于双正交反应的官能团并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，r8是生物素并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，r8是jq1并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。在一些实施方案中，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是-y-z-y-r8，r8是e3并且剩余的可变基团包括本文讨论的任何取代基。
[0126]
在一些实施方案中，所述调节剂包括根据下式ii的通用结构：其中r1、r2、r3、r4、r6、r8、x、y、z和n是如上文针对式i所定义的，并且r5包括-(ch2)
n-x。如本领域技术人员将理解的，式ii的通用结构对应于式i的通用结构，其中r5是-(ch2)
n-x-r7并且r7是y-z-y-r8。
[0127]
如本领域技术人员还将理解的，当n等于0时，包括数量“n”个重复单元的式i和/或ii中的任何基团将不存在。例如，在一个实施方案中，当n等于0时，r5的-(ch2)
n-x-r7基团变为-x-r7。如本领域技术人员将进一步理解的，当x和y都是键时，它们在z与-(ch2)n之间形成单键，或者当n等于0时，为通用结构的吡唑。如本领域技术人员将进一步理解的，可变基团的所有组合，无论是否单独公开，均在本文中单独且明确地考虑。例如，即使可能没有单独规定r
1-r5上的取代基的特定组合，但本文仍明确考虑此类组合。
[0128]
根据式i的化合物的例子包括但不限于下表1中所示的一种或多种化合物。表1
[0129]
在一些实施方案中，与现有化合物相比，根据式i的化合物具有增加的效力。例如，在一个实施方案中，根据式i的化合物在通用吡唑并-吡啶酮结构的吡啶环上包括顺式几何结构(即，r3和r4呈s,s或r,r构型)。尽管某些结构在本文中可以显示为s,s或r,r，但本领域技术人员应理解，本文明确考虑了s,s和r,r两种构型。即，除非另有规定，否则s,s或r,r构型应理解为代表对映异构体及其对映异构体外消旋混合物两者。与具有反式几何结构的现有化合物相比，已发现顺式几何结构显著更有效力。在另一个实施方案中，根据式i的化合物的r2基团与在此位置含有质子的现有化合物相比出乎意料地提供了显著改善的效力(图2)。
[0130]
另外或可替代地，在一些实施方案中，与现有化合物相比，根据式i的化合物具有改善的生物利用度，包括改善的口服生物利用度。例如，在一个实施方案中，根据式i的化合
物在r5位置包括极性取代基(图2)。在另一个实施方案中，与在此位置缺乏极性取代基的化合物相比，此极性取代基出乎意料地提供了显著改善的口服生物利用度。在又一个实施方案中，与在此位置缺乏极性取代基的化合物相比，此极性取代基出人意料地提供了显著改善的效力。
[0131]
在一些实施方案中，根据式i的化合物在r6基团中包含一个或多个取代基(图2)。例如，r6基团可以包括具有一个或多个取代基的芳基或杂芳基。在一个实施方案中，此类取代包括但不限于一个或多个卤素、拟卤基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、磺基-氧代基、-cf3、-cn、-no2、nh2、oh、-s(o2)ch3或其组合。在另一个实施方案中，与在此位置缺乏取代的化合物相比，此类取代出乎意料地提供了改善的口服生物利用度。
[0132]
根据本文公开的一个或多个实施方案的化合物具有两个手性中心，其赋予更大程度的三维结构，这提供了增加结合效力、靶选择性和改善溶解度的机会。与现有化合物相比，本文公开的化合物的改善的效力和/或体内代谢稳定性提供了改善的治疗指数和/或减少给药计划表。在一些实施方案中，本文公开的化合物接合细胞中的dcn1和/或选择性地降低癌细胞中cul1和cul3类泛素化修饰的稳态水平。另外或可替代地，本文公开的化合物提供了用于靶验证研究的替代化学支架。
[0133]
本文还提供了施用本文公开的化合物的方法。在一些实施方案中，本文公开的化合物是dcn1-ubc12相互作用的抑制剂和/或dcn1介导的cullin-ring连接酶活性的抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是抗细菌的、抗癌的和/或抗病毒的。因此，在一些实施方案中，可以施用这些化合物以治疗与功能异常的dcn1和/或ubc12相关的障碍、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病)、细菌感染、病毒感染和/或癌症。另外或可替代地，在一些实施方案中，可以施用本文公开的化合物用于干细胞研究，作为化学探针和/或作为化学工具。
[0134]
本文进一步提供了制造本文公开的化合物的方法。在一些实施方案中，所述方法包括三步程序，其涉及噁唑酮中间体的制备、吡唑并-吡啶酮环的形成、和使用烷基化或酰化的取代。在一个实施方案中，核心吡唑并-吡啶酮环的形成提供了顺式和反式非对映异构体的可分离混合物。在另一个实施方案中，顺式和反式异构体可通过1h nmr区分和/或基于将卡普拉斯(karplus)方程应用于吡唑并-吡啶酮环的c4或c5质子的3j
h-h
邻接质子-质子偶联来分配(顺式＝7-8hz，反式＝9-11hz)。在又一个实施方案中，通过在回流的氯苯中与催化量的路易斯酸(sncl2)一起搅拌，将无活性反式异构体转化为活性顺式产物。在某些实施方案中，将反式异构体转化为顺式异构体包括与少于10当量的路易斯酸一起搅拌，因为使用10 当量可能有利于脱水副产物的形成而不是吡唑并-吡啶酮环的形成。
[0135]
在一些实施方案中，吡唑并-吡啶酮环的形成或环化反应包括非极性或极性非质子溶剂，诸如氯苯、dmf或nmp。在一个实施方案中，与诸如乙二醇和乙酸的亲核极性质子溶剂相比，这些溶剂提供了改善的产率并且抑制了副产物的形成。另外或可替代地，在一些实施方案中，所述方法包括添加催化量的氯化锡(ii)，然后在氯苯中回流。在一个实施方案中，添加氯化锡(ii)、然后回流有利于顺式-非对映异构体的形成。在另一个实施方案中，添加氯化锡(ii)、然后回流提供3:1的顺式与反式比率和/或纯顺式产物的分离产率。
[0136]
通过以下具体但非限制性实施例进一步说明当前公开的主题。以下实施例可以包括代表在与当前公开的主题相关的开发和实验的过程中的不同时间收集的数据的数据汇
编。本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的具体物质和程序的许多等效方案。实施例
[0137]
实施例1
[0138]
很大程度上基于nedd8激活酶(e1)抑制剂pevonedistat的成功，对cullin类泛素化修饰的化学控制正在引起越来越多的关注。最近报道的化学探针能够选择性且时间依赖性地抑制类泛素化修饰三酶级联的下游成员，包括作为co-e3的dcn1。开发新类别的抑制剂的共同特征是，可能难以从由靶标本身驱动的选择性梳理出由抑制剂的核心结构驱动的选择性。拥有多种类别的阻断dcn1-ube2m相互作用的抑制剂将允许询问网络的子部分的功能，从而增加揭露蛋白质稳态调节的基本原理的可能性。鉴于此，本发明诸位发明人寻求结构上不相关的一类小分子抑制剂，其可以克服哌啶类别的固有缺陷。
[0139]
本实施例描述了一类新型的dcn1-ube2m相互作用的小分子抑制剂的发现和优化。更具体地，本实施例聚焦于第二类含有吡唑并-吡啶酮核心的抑制剂。此类别具有两个手性中心，因此赋予了更大程度的三维结构并且提供了增加结合效力、靶选择性和改善溶解度的机会。总体策略是首先鉴定此类别的最小药效团，接下来限定与dcn1结合的效力的结构驱动因素，并且然后使用从第一代抑制剂中收集的有关最佳取代基的数据来优化结合。在研究过程中，新化合物的设计基于由经验推导的sar和x射线共结构检查的组合所产生的假设。使用先前报道的tr-fret测定测试新的类似物的效力。使用具有扩增的dcn1表达的肺癌细胞系(hcc95)，通过对cullin类泛素化修饰的稳态水平的免疫印迹来评价关键化合物的细胞靶标接合和类泛素化修饰活性。
[0140]
利用基于x射线共结构的合理设计能够实现优化，相对于初始筛选苗头物，提供了25倍的效力改善。效力的增加很大程度上归因于另外的疏水相互作用，其模仿驱动ube2m与dcn1结合的n末端乙酰基。所述化合物抑制蛋白质-蛋白质相互作用，阻断生化测定中的nedd8转移，接合细胞中的dcn1，并且选择性地降低含有dcn1扩增的鳞状癌细胞系中cul1和cul3的稳态类泛素化修饰。
[0141]
结果
[0142]
已经使用基于生物素化dcn1蛋白(由铽连接的链霉亲和素识别)与源自含有c末端alexafluor 488的n末端乙酰化ube2m的螺旋钉肽之间的tr-fret信号的结合测定报告了大约600,000种化合物的高通量筛选的结果。这项工作鉴定出若干种结构不同的靶向结合事件抑制剂，其效力(ic
50
)的范围为从1至30微摩尔。
[0143]
若干种类似物的再合成验证了吡唑并-吡啶酮筛选样品的效力(图3，化合物1)。在脉冲追踪测定中，化合物1还抑制nedd8从激活的e2向其cullin底物的转移(图4)。最后，化
合物1与dcn1的x射线共结构显示，其与靶向的ube2m结合口袋结合(图3)。
[0144]
设计与合成
[0145]
基于对筛选苗头物的验证，开展苗头至先导(hit-to-lead)活动，其目的是呈递初期先导物，所述先导物克服了与我们的由nacm-opt体现的第一代抑制剂相关的挑战。最初的化合物设计基于源自1:dcn1(pdb 6p5w)、ube2m
nac
:dcn1(pdb 3tdu)和nacm-opt:dcn1(pdb 5v86)的x射线共结构的重叠的洞悉(图3)并且总结在图5中。化合物1与nacm-opt在寻址三个结合子口袋(ile、leu和铰链口袋)方面非常一致。因此，通过在第一代先导nacm-opt的优化期间得出的结构-活性关系(sar)，了解了在这些口袋中的初始取代。nacm-opt不直接占据n-乙酰基口袋(黄色突出显示，图3)。然而，其哌啶环在氢键网络中与n-乙酰基口袋中的结合水分子接合，这强烈地表明满足此口袋可以加强结合。对天然结合肽类似物的表征进一步支持了这一假设，这证明被即使小的疏水基团(乙酰基对甲酰基)占据也可以将亲和力增强10倍。
[0146]
1:dcn1的x射线共结构显示，化合物1清楚地使中央吡唑并-吡啶酮环定位在更靠近n-乙酰基口袋(图3)。因此，设计类似物以测试在吡啶酮的氮上的取代是否可以通过直接疏水包装而不是间接水介导的结合来诱导更紧密的结合(图5)。另外，通过利用铰链口袋中的反向酰胺以确定化合物1的酰胺与dcn1的gln114之间的预测氢键的重要性，探索吡唑并-吡啶酮系列的基础药效团(图3和图5)。化合物1具有四个芳族环，其可以对其物理化学特性产生负面影响并且降低其作为探针研究cullin类泛素化修饰的效用。为了解决这个问题，进行测试以确定更小更灵活的取代基是否可以替代这些芳环。还在芳环上尝试多种取代基修饰以引入另外的电子或疏水相互作用(图5)。总体目标是通过一个环的靶向取代来增加或维持效力，同时通过去除不太关键的环或取代基来降低总分子量。
[0147]
通过短且高效的三步程序合成化合物，所述三步程序由以下组成：噁唑酮中间体的制备、吡唑并-吡啶酮环的形成、和使用烷基化或酰化的取代(图6)。在测试之前，所有化合物都被纯化至大于85％的纯度(如通过hplc/ms和质子nmr判断)。核心吡唑并-吡啶酮环的形成提供了顺式和反式非对映异构体的可分离混合物。典型地，通过tlc(己烷/乙酸乙酯)，顺式产物显现为极性较小的斑点。顺式和反式异构体通过1h nmr区分并且基于将卡普拉斯(karplus)方程应用于吡唑并-吡啶酮环的c4或c5质子的3j
h-h
邻接质子-质子偶联来分配(顺式＝7-8hz，反式＝9-11hz)。通过在回流的氯苯中与催化量的路易斯酸(sncl2)一起搅拌，可以将无活性反式异构体转化为活性顺式产物。然而，使用大量过量的路易斯酸(10 当量)有利于脱水副产物的形成，而不是吡唑并-吡啶酮环的形成。
[0148]
吡唑并-吡啶酮酰胺的烷基取代在相对温和的条件下进行，据推测是因为存在增加酰胺酸度的相邻吸电子基团。大多数烷基化提供了n-烷基化与o-烷基化的5:1混合物，如通过2d hmbc nmr分析确定(图7)。最后，由丙二酸二甲酯通过以下替代路线合成一系列反向酰胺：缩合、水解和酰胺偶联(图8)。
[0149]
虽然先前报道了使用乙二醇和乙酸的混合物作为溶剂的关键环化反应(图6，步骤c)，但这些条件提供了低产率和复杂的混合物，特别是形成了不希望的乙二醇加合物。从亲核极性质子溶剂转换为非极性或极性非质子溶剂诸如氯苯、dmf或nmp改善了产率并且抑制了副产物的形成。如下所讨论，最初的sar显示，顺式非对映异构体是有活性的并且反式非对映异构体是无活性的。因此，优化反应以有利于顺式非对映异构体的形成。添加催化量的
氯化锡(ii)、然后在氯苯中回流过夜证明是最具选择性的，提供了3:1的顺式与反式比率以及纯顺式产物的中等分离产率(30％-40％)。
[0150]
结构-活性关系。
[0151]
工作的第一阶段的主要目标是通过测试关键环和官能团的要求来限定和优化核心药效团。次要目标是限定占据关键子口袋的悬垂取代基的最佳范围。整体优化策略使用基于连续假设的类似物集合设计并且在越来越复杂的模型中测试这些集合以限定驱动进一步类似物设计的可能结构-活性关系(sar)的标准递归过程。所有新型类似物均作为外消旋体制备和测试。使用tr-fret结合测定评估效力。针对化合物的四个区域，根据它们在配体结合口袋中替代的肽配体特征命名以系统地描绘sar：ile、n-乙酰基、leu和铰链口袋(图5)。在这项研究中，制备和测试超过140种类似物。然而，为了改善清楚性和可读性，仅报告了清楚描述sar的关键化合物。
[0152]
最初，制备大约30种化合物来测试关于核心吡唑并-吡啶酮环的顺式和反式非对映体的抑制作用。通常，仅顺式非对映异构体在等于或小于15μm最大测试浓度时抑制dcn1-ube2m结合。所有反式异构体在15μm最大测试浓度下均无活性(表2)。这些结果证明，两个芳族环的三维取向对活性至关重要。因此，随后的工作仅利用纯化的顺式非对映异构体，并且下面报告的所有数据都代表该集合的化合物。表2：反式异构体
表2：反式异构体(续)
[0153]
接下来，检查leu口袋的空间和电子要求(表3)。相对于未经取代的苯环(2)，对氟(3)的引入增加了效力。对其他对卤素取代(cl或br)或对甲基取代(1)的调查揭示，它们的效力低于对氟(3)类似物(表4)。对氰基(42)或对甲氧基(43)基团的引入完全根除了活性(表4)。将氟移位至苯环的间位(4)使效力降低为5分之一。然而，间二氟类似物、对二氟类似物(38)保留了3的活性。总之，这些结果表明对氟取代对结合至关重要，而其他小的吸电子取代基，诸如氰基，不是可行的替代物。这种趋势通过用等排吡啶(6)替代得到进一步加强，所述等排吡啶在15μm时无活性，但通过在吡啶上添加对氟取代基可以部分地恢复其活性(5)。这代表了陡峭且窄的结构-活性关系。表3：leu和铰链口袋的sar。
ic
50
值是使用我们的tr-fret结合测定生成的并且表示为三个重复的平均值，误差报告为标准偏差。表4：leu口袋
[0154]
还研究了更灵活的取代基的影响。这些发现在某种程度上受限于在苯环的情况下所看到的发现。用苄基替代苯环(7)保留了未经取代的苯基类似物(2)的效力。用各种直链(丙基或丁基)或环状(环己基和环戊基)烷基替代芳环具有良好的耐受性(8、9和44-46，表4)。然而，更短的异丙基取代基(47)的引入去除了活性。总体而言，数据表明，疏水leu口袋的占据是效力的关键驱动因素，但相对于精确取代，在固定空间体积的约束内，所述口袋相对宽容，并且提供了可以被操纵来调节抑制剂的理化特性的位点。由于其优越的效力和惰性化学性质，我们的sar研究的其余部分将靶向leu口袋的取代基固定为对-f-苯基。
[0155]
调查针对铰链口袋的可能苯环取代基(表3和表5)揭示，苯环的间取代对效力至关重要。从苯环上去除间甲基(10)使效力降低为10分之一。另外，将甲基的位置改为对位(14)或邻位(15)完全根除了活性。庞大的间位取代基诸如叔丁基的引入(17)是不利的。用潜在地不太代谢稳定的间-cf3基团替代间-ch3(11)导致两倍的效力降低。用较小的卤素(f(53)、cl(54))替代不耐受，但较大的大致等排的卤素(br(55)和i(12))保留了一些活性(表5)。这种关于铰链口袋的骤然sar与nacm-opt的sar研究一致。与nacm-opt的结合类似，1:dcn1的x射线共结构揭示，铰链口袋经受结构重排以产生由以下构成的深窄疏水空腔：与苯环紧密相互作用的烷基和芳族残基(ile86、phe89、val102、ile105、ala106、phe109、ala111、phe117、phe122、phe164)。表5：铰链口袋
[0156]
相当出乎意料地，模仿nacm-opt的3,4-二氯苯基类似物(13)完全没有活性。此结
果表明，吡唑并-吡啶酮类似物不会以与nacm-opt相同的方式将芳环呈现至诱导的铰链口袋。这种差异的一个潜在驱动因素是两个系列与dcn1上gln114的酰胺骨架的关键氢键，其将化合物锁定为呈特定取向。x射线共结构的检查揭示，这两个系列都具有与相同残基的h-键。然而，虽然nacm-opt通过其脲作为h-键供体参与，但化合物1通过其酰胺的氧作为h-键受体相互作用。通过在间-f-苯基(57)或吡啶替代物(16)的情况下效力的完全丧失，进一步说明此口袋的高度限制性空间和电子要求。将苯基转化为脂族丁基链(60)也导致活性的丧失(表5)。总之，sar揭示，铰链口袋需要具有小疏水取代基的苯环，最有效地被间甲基取代的苯环满足。
[0157]
最后，关于leu口袋，测试反向酰胺是否可以维持与gln114的关键氢键相互作用或潜在地将化合物1的相互作用模式从h-键受体转换为h-键供体，如在nacm-opt的情况下观察到的。研究五种类似物，包括间甲基(128)和间二氯苯基、对二氯苯基(131)衍生物，发现反向酰胺不耐受(表6)。进一步的优化研究将靶向leu口袋的取代基固定为对-f-苯基并且将靶向铰链口袋的取代基固定为间甲苯基。表6：反向酰胺
[0158]
接下来，探索到达ile口袋中的取代基的sar(表7-8)。在苯环与吡唑环之间引入亚甲基(18)使活性降低为10分之一。因此，靶向该口袋的取代基的尺寸存在限制。在邻位(61)或对位(62)引入氟取代对效力几乎没有影响(表8)。由于设计目标之一是减少芳环的计数，因此研究了苯环的替代。在许多情况下，用脂族链替代芳环是成功的(22-25)。长度为三个(21)或二个(65)碳的直链烷基链证明与苯基衍生物(3)大致等效力，而四碳链(63)导致三倍的效力降低。未经取代的(20)和甲基化的(66)吡唑是无活性的(表8)。被设计为模仿ile残基的经取代的烷基链(22、23和24)的引入显示出比苯基衍生物(3)好2-5倍的效力。将甲
基α引入吡唑提供了另外的手性中心，并且所得非对映异构体可通过硅胶色谱法分离。在2-丁基衍生物的情况下，非对映异构体证明大致相等的效力(22a、b)。然而，在1-环丙基-2-丙烷(70a、b)和1,1,1-三氟-2-丙烷(71a、b)衍生物的情况下，一种异构体的效力高两至三倍。环丙基化合物(25)与苯基(3)大致等效力。然而，环戊基(24)和环己基(72)的效力分别高2倍和3倍。用极性吡啶取代苯环(19)或将极性原子添加到直链(26)显著降低了效力，证明对疏水取代基的强烈偏好。表7：ile和n-乙酰基口袋的sar。ic
50
值是使用我们的tr-fret结合测定生成的并且表示为三个重复的平均值，误差报告为标准偏差。表8：ile口袋
[0159]
还检查了取代其他吡唑氮的影响(表9；图9)。所有此类类似物在15μm最大测试浓度下均无活性。因此，吡唑并-吡啶酮支架的酰胺键和吡唑的取代基的排列对于结合都是至关重要的。表9：吡唑位置异构体
[0160]
为了了解与n-乙酰基口袋的结合的要求，研究了吡啶酮环氮的取代(表7和10)是否可以模仿天然ube2m底物的n末端乙酰基。烷基取代显著增加效力，相对顺序为无取代基《丙基《甲基《乙基(表10)。除了有效地占据n-乙酰基口袋外，吡啶酮的烷基取代通过将对-f-苯基取代基推入leu疏水口袋的更深处来改善leu口袋中的疏水相互作用(图10)。有趣的是，直接模仿ube2m的n末端乙酰基的酰基(29、30)的引入得到效力差的化合物。观察到的效力改善的幅度与先前对天然底物的结合研究一致，这证明相对于用甲酰基加帽，用乙酰基加帽ube2m的n末端增强了10倍的亲和力。表10：ile和n-乙酰基口袋
[0161]
通过取代吡啶酮诱导的化合物重取向细微地影响关于ile口袋的sar。直链烷基和芳基ile取代基的效力仍大致相等。然而，空间位阻烷基ile取代基(32-34)相对于未修饰的吡啶酮显示出降低的效力。这些结果暗示在ile口袋和n-乙酰基口袋处的两个相邻取代基之间存在空间相互作用，这导致它们的取向发生不利变化。有趣的是，环丙基(35)是这一趋势的例外，并且效力增加为其母体部分的约10倍。还制备了o-烷基化异构体，但在15μm的最
大测试浓度下证明是无活性的(表11)。表11：o-烷基化异构体
[0162]
化合物27的生化和细胞剖析
[0163]
如上所讨论，dcn1是五种人类旁系同源物(dcn1-5)之一，这五种人类旁系同源物具有高度的结构相似性。在生化测定中，所有五种同种型都可以刺激cullin类泛素化修饰。为了评估选择性，使用脉冲追踪测定来测试最大效力化合物(27)对由五种dcn同种型中的每一种刺激的nedd8转移的影响。在用于细胞研究的浓度(10μm)下，化合物27高度选择性地抑制dcn1和dcn2，它们在n-ac-met结合口袋中是100％相同的，但不抑制dcn3、dcn4或dcn5刺激的cullin类泛素化修饰(图11)。可以通过dcn1/2和dcn 3-5上的结合口袋之间的细微差异来解释观察到的选择性。在高度同源的酶家族中，27的高特异性暗示，它可能针对其他不太相关的结合口袋具有选择性，如nacm-opt证明的。
[0164]
为了证实对cullin类泛素化修饰的细胞作用，使用hcc95细胞中的免疫印迹测定测试最大效力化合物(27)和无活性反式异构体(87)对稳态cullin类泛素化修饰的抑制(图12)。如先前对其他dcn1/2选择性抑制剂所观察到的，化合物27和nacm-opt而不是阴性对照(87)或dmso选择性地抑制hcc95细胞中的稳态cul1和cul3类泛素化修饰。如先前用nacm-opt所看到的，通过dcn1抑制对类泛素化修饰抑制的最大功效小于由mln4924抑制e1所看到的最大功效。先前已证明残留活性是由于不依赖dcn1的类泛素化修饰。相反，残留的类泛素化修饰很可能代表rbx1(另一种与dcn1一起工作的co-e3酶)的基础活性。
[0165]
讨论和结论
[0166]
总之，研究了一系列吡唑并-吡啶酮类似物，作为dcn1-ube2m相互作用和cullin类泛素化修饰的新型抑制剂。图6中概述的高效合成路线能够快速获得类似物以限定sar，并且还允许以克规模制备类似物27。多个x射线共晶结构的对比分析能够实现合理的药物设
计以进入n-乙酰基口袋并且精改外周相互作用，从而提供10倍的效力提高。对结构-活性关系的经验性系统研究产生化合物(27)，其效力是苗头化合物(1)的25倍。总之，所述数据还允许限定最小药效团。sar揭示了效力的三个关键驱动因素(图10)：(1)吡唑并-吡啶酮的立体化学，其中顺式异构体比其反式异构体活性高得多；(2)填充n-乙酰基结合口袋，其中吡唑并-吡啶酮环上的乙基取代使效力增加为5-10倍；(3)利用小的支链烷基链来填充ile口袋。最后，获得与dcn1结合的化合物27的高分辨率x射线共晶结构，证实了结合模式和sar假设，即吡唑并-吡啶酮环上的乙基有效地填充n-乙酰基口袋并且将化合物推入leu口袋的更深处(图10)。
[0167]
化合物27与dcn1上的靶向口袋结合(图10)，阻断dcn1介导的cullin类泛素化修饰(图11)，选择性降低hcc95细胞中的稳态cul1和cul3类泛素化修饰的水平(图12)，并且接合细胞dcn1(图13)。化合物27比第一代抑制剂nacm-opt更大效力地抑制细胞类泛素化修饰，显示了填充n-乙酰基口袋的原始设计目标成功地提供了更大效力的抑制剂。所述化合物的细胞活性表明呈递出有效力且选择性的dcn1抑制剂的强大潜力，从而能够在动物模型中对dcn1进行药理学验证。
[0168]
实验部分
[0169]
tr-fret测定。
[0170]
在黑色384孔微量滴定板中进行tr-fret测定，最终体积为20μm/孔。为了筛选文库化合物，制备测定混合料，作为50nm生物素-dcn1、20nm ac-ube2m12-alexafluor488、2.5nm tb链霉亲和素(thermofisher)在测定缓冲液(25mm hepes、100mm nacl、0.1％triton x-100、0.5mm dtt，ph 7.5)中的混合物。然后将测定混合料在室温下孵育1h并且使用wellmate仪器(matrix)分配。通过使用50ss针脚(v&p scientific)进行针脚转移，将有待筛选的化合物从dmso储备溶液添加到测定板。将测定混合物在室温下孵育1h，然后用配备有在337nm处的激发模块和在490和520nm处的发射的pherastar或clariostar读板器(bmg labtech))测量tr-fret信号。我们将积分开始设置为100μs并且将积分时间设置为200μs。将闪光数量设置为100。520:490的比率用作计算中的tr-fret信号。测定终点归一化为从0％(仅dmso)至100％抑制(未标记的竞争肽)，用于苗头选择和曲线拟合。所有化合物均进行一式三份地或更多份地测试。
[0171]
细胞热位移测定。
[0172]
根据先前公布的程序进行细胞热位移测定(cetsa)。简言之，将500,000个hcc95细胞等分到100μl pbs和dmso中，或添加指示的化合物(10μm)(0.1％最终dmso)。混合物在冰上孵育1h，并且将细胞用pbs缓冲液洗涤三次。将细胞沉淀重新悬浮在50μl pbs中，并且在热循环仪中在指示温度下加热3min。通过在液氮中冷冻并且在冰上解冻三轮来裂解细胞。在4℃以20,000rpm沉淀20min后，取出等量的上清液并且用指示的抗体印迹。
[0173]
化学实验
[0174]
概述。所有nmr数据均是在室温下在cdcl3或(cd3)2so中在400或500mhz bruker或agilent仪器上收集的。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告，并且内部chcl3(对于1h，δ7.26ppm，并且对于
13
c，为77.00ppm)、内部dmso(对于1h，δ2.50ppm，并且对于
13
c，为39.52ppm)或内部tms(对于1h，δ0.0ppm，并且对于
13
c，为0.0ppm)作为参考。1h nmr数据报告如下：化学位移，多重性(s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重
峰，sext＝六重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，td＝三双重峰，qd＝四双重峰)，以赫兹(hz)计的一个或多个耦合常数(j)和积分。使用biotage isolera one和biotage kp-sil snap筒柱进行快速柱色谱法。通过lc/ms/uv使用waters acquity uplc-ms以及通过nmr波谱法评估纯度。所有化合物在测试前均确认为纯度≥85％。使用1h nmr和hrms/lrms进一步表征对我们的sar分析至关重要的化合物。
[0175]
通用程序
[0176]
a.噁唑酮关键中间体环化
[0177]
在氮气气氛下，将乙酸钠(1.0mmol)和醛(1.0mmol)添加到羧酸(1.0mmol)在乙酸酐(3.0mmol)中的溶液中。将所得混合物在85℃下搅拌2h，冷却至室温，用在乙醇中的冰淬灭，并且在室温搅拌过夜。将所得固体过滤，用水和乙醚洗涤，并且在减压下干燥。
[0178]
b.具有脂族链的噁唑酮关键中间体
[0179]
b.1.甘氨酸偶联
[0180]
将碳酰氯(1.0mmol)逐滴添加到甘氨酸(1.0mmol)在1n氢氧化钠水溶液(3.0ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，用1n hcl水溶液将混合物的ph调节至1-2。将所得溶液用ch2cl2萃取，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0181]
b.2.edc-环化
[0182]
在氮气气氛下，将胺(1.0mmol)、edci
·
hcl(1.3mmol)和dipea(1.3mmol)添加到羧酸(1.0mmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液用ch2cl2萃取，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0183]
b.3.al2o
3-缩合
[0184]
在氮气气氛下，将醛(0.5mmol)逐滴添加到噁唑酮(0.1mmol)、活化分子筛(1.0g)和活化氧化铝(1.0mmol)在无水ch2cl2(3ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌6h。将所得固体过滤，通过垫过滤以除去分子筛和al2o3。将滤液在减压下干燥并且然后通过快速色谱法纯化。
[0185]
c.二氢吡啶酮-环化
[0186]
在氮气气氛下，将噁唑酮(0.5mmol)和氯化锡(ii)(0.05mmol)添加到胺(0.5mmol)在氯苯(1.0ml)中的溶液中。将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，将混合物用etoac萃取，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0187]
注：化合物20(ile-r1＝h)衍生自化合物23(ile-r1＝叔丁基)，将其溶解在氯苯/tfa(1:1，0.3m)中并且回流2h。当起始材料被消耗时，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用etoac萃取，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0188]
d.二氢吡啶酮-酰胺烷基化
[0189]
在氮气气氛下，将碳酸铯(1.1mmol)和烷基卤(1.1mmol)添加到二氢吡啶酮(0.1mmol)在dmf(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜或在100℃下加热3h。然后将混合物用etoac萃取，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0190]
e.二氢吡啶酮-酰胺酰基化
[0191]
在氮气气氛下，将吡啶(0.075mmol)和酰氯(0.075mmol)添加到二氢吡啶酮
(0.05mmol)在ch2cl2(1.0ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用etoac萃取，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0192]
f.丙二酸酯-缩合
[0193]
在氮气气氛下，将4-氟苯甲醛(1.0mmol)、乙酸(0.1mmol)和哌啶(0.1mmol)添加到丙二酸二甲酯(1.0mmol)在甲苯(2.0ml)中的溶液中。将反应混合物回流过夜。将粗制混合物在减压下浓缩以除去甲苯，用etoac稀释，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0194]
g.酰胺偶联(反向酰胺)
[0195]
将胺(0.1mmol)添加到酯(0.1mmol)在氯苯(0.3ml)中的溶液中。将反应混合物回流过夜。然后将混合物用etoac萃取，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0196]
关键化合物的波谱表征。
[0197]
3-甲基-n-(相对-(4s,5s)-3-甲基-6-氧代-1-苯基-4-(对甲苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酰胺(化合物1)
[0198]
从4-甲基苯甲醛、(3-甲基苯甲酰基)甘氨酸和3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-胺开始，通过通用程序a、c和d合成化合物1。
[0199]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.33(s,1h),7.52-7.44(m,3h),7.42-7.35(m,1h),7.35-7.32(m,1h),7.32-7.23(m,3h),7.07-6.96(m,3h),6.89(d,j＝7.9hz,2h),6.54(d,j＝6.1hz,1h),5.27(dd,j＝7.5,6.1hz,1h),4.75(d,j＝7.5hz,1h),2.40(s,3h),2.28(s,3h),2.13(s,3h)。
13
c nmr(101mhz,氯仿-d)δ169.3,167.5,147.2,138.6,137.5,137.5,136.0,134.3,133.9,132.7,129.6(2c),129.5(2c),128.6,128.1(2c),127.9,127.6,124.2,122.8(2c),104.1,55.2,38.0,21.5,21.1,12.1.lrms(esi )m/z，对于c
28h27
n4o
2
[m h]

的计算值为451.2，实测值为451.5。
[0200]
n-(相对-(4s,5s)-7-乙基-4-(4-氟苯基)-3-甲基-6-氧代-1-苯基-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-3-甲基苯甲酰胺(化合物27)
[0201]
从4-氟苯甲醛、(3-甲基苯甲酰基)甘氨酸和3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-胺开始，通过通用程序a、c和d合成化合物27。
[0202]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.57(s,1h),7.55-7.42(m,6h),7.35-7.28(m,2h),7.01-6.87(m,5h),5.20(dd,j＝7.1,5.6hz,1h),4.77(d,j＝7.0hz,1h),4.05-3.82(m,1h),3.17(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.39(s,3h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,氯仿-d)δ168.0,167.3,161.0(d,j＝246.8hz),147.0,139.1,139.0,138.6,133.7,132.7,132.5,132.4,130.0,129.9,129.6(2c),128.8,128.6,127.7,125.3,124.0,115.5,115.3,105.9,55.7,39.2,36.7,21.3,12.7,11.9。hrms(esi )m/z，对于c
29h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为483.2191，实测值为483.2193。
[0203]
4-(4-氟亚苄基)-2-(间甲苯基)噁唑-5(4h)-酮(化合物144)
[0204]
从4-氟苯甲醛和(3-甲基苯甲酰基)甘氨酸开始，通过通用程序a合成化合物144。
[0205]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.21-8.12(m,2h),7.98-7.88(m,2h),7.40-7.32(m,2h),7.16-7.06(m,3h),2.40(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
17h13
fno
2
[m h]

的计算值为477.2，实测值为477.1。
[0206]
化学实验
[0207]
概述。所有nmr数据均是在室温下在cdcl3或(cd3)2so中在400或500mhz bruker或agilent仪器上收集的。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告，并且内部chcl3(对于1h，δ7.26ppm，并且对于
13
c，为77.00ppm)、内部dmso(对于1h，δ2.50ppm，并且对于
13
c，为39.52ppm)或内部tms(对于1h，δ0.0ppm，并且对于
13
c，为0.0ppm)作为参考。1h nmr数据报告如下：化学位移，多重性(s＝单峰，bs＝宽单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，sext＝六重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，td＝三双重峰，qd＝四双重峰)，以赫兹(hz)计的一个或多个耦合常数(j)和积分。使用biotage isolera one和biotage kp-sil snap筒柱进行快速柱色谱法。通过lc/ms/uv使用waters acquity uplc-ms以及通过nmr波谱法评估纯度。所有化合物在测试前均确认为纯度≥85％。使用1h nmr和hrms/lrms进一步表征对我们的sar分析至关重要的化合物。
[0208]
通用程序
[0209]
a.噁唑酮关键中间体环化
[0210]
在氮气气氛下，将乙酸钠(1.0mmol)和醛(1.0mmol)添加到羧酸(1.0mmol)在乙酸酐(3.0mmol)中的溶液中。将所得混合物在85℃下搅拌2h，冷却至室温，用在乙醇中的冰淬灭，并且在室温搅拌过夜。将所得固体过滤，用水和乙醚洗涤，并且在减压下干燥。
[0211]
b.具有脂族链的噁唑酮关键中间体
[0212]
b.1.甘氨酸偶联
[0213]
将碳酰氯(1.0mmol)逐滴添加到甘氨酸(1.0mmol)在1n氢氧化钠水溶液(3.0ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天早上，用1n hcl水溶液将混合物的ph调节至1-2。将所得溶液用ch2cl2萃取，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0214]
b.2.edc-环化
[0215]
在氮气气氛下，将胺(1.0mmol)、edci
·
hcl(1.3mmol)和dipea(1.3mmol)添加到羧酸(1.0mmol)在ch2cl2(3ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得溶液用ch2cl2萃取，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0216]
b.3.al2o
3-缩合
[0217]
在氮气气氛下，将醛(0.5mmol)按滴添加到噁唑酮(0.1mmol)、活化分子筛(1.0g)和活化氧化铝(1.0mmol)在无水ch2cl2(3ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌6h。将所得固体过滤，通过垫洗涤以除去分子筛和al2o3。将滤液在减压下干燥并且然后通过快速色谱法纯化。
[0218]
c.二氢吡啶酮-环化
[0219]
在氮气气氛下，将噁唑酮(0.5mmol)和氯化锡(ii)(0.05mmol)添加到胺(0.5mmol)在氯苯(1.0ml)中的溶液中。将反应混合物回流过夜。冷却至室温后，将混合物用etoac萃取，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0220]
注：化合物20(ile-r1＝h)衍生自化合物23(ile-r1＝叔丁基)，将其溶解在氯苯/tfa(1:1，0.3m)中并且回流2h。当起始材料被消耗时，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用etoac萃取，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0221]
d.二氢吡啶酮-酰胺烷基化
[0222]
在氮气气氛下，将碳酸铯(1.1mmol)和烷基卤(1.1mmol)添加到二氢吡啶酮(0.1mmol)在dmf(1ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜或在100℃下加热3h。然后将混合物用etoac萃取，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0223]
e.二氢吡啶酮-酰胺酰基化
[0224]
在氮气气氛下，将吡啶(0.075mmol)和酰氯(0.075mmol)添加到二氢吡啶酮(0.05mmol)在ch2cl2(1.0ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用etoac萃取，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。
[0225]
f.丙二酸酯-缩合
[0226]
在氮气气氛下，将4-氟苯甲醛(1.0mmol)、乙酸(0.1mmol)和哌啶(0.1mmol)添加到丙二酸二甲酯(1.0mmol)在甲苯(2.0ml)中的溶液中。将反应混合物回流过夜。蒸发甲苯后，将混合物用etoac萃取，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过快速色谱法纯化。g.酰胺偶联(反向酰胺)
[0227]
将胺(0.1mmol)添加到酯(0.1mmol)在氯苯(0.3ml)中的溶液中。将反应混合物回流过夜。将混合物在减压下浓缩并且然后通过快速色谱法纯化。
[0228]
实施例2
[0229]
本实施例将本文公开的化合物与本发明诸位发明人先前公开的化合物系列进行比较。在2017nature chemical biology(ncb)文章(nat.chem.biol.2017,13(8),850-857)中，本发明诸位发明人报道了一种不同的哌啶基脲支架，由nacm-opt表示。虽然ncb论文的正文没有提到吡唑并-吡啶酮，但补充数据集合1列出了大约860种化合物的smiles代码和tr-fret ic
50
效力值，其中7种是吡唑并-吡啶酮。这就是说，所有这些可商购化合物(最初于2008年从enamine购买)都含有关于中央吡啶酮环的反式非对映异构体。
[0230]
这种哌啶基脲支架也在wo 2017/049295以及j med chem 2018,61(7),2694-2706；j med chem 2018,61(7),2680-2693中进行了讨论。现有专利(wo 2017/049295)类似地聚焦于由nacm-opt表示的哌啶基脲支架。它包括针对此无关支架的详细物质组成权利要求以及下表12中所示的33种商业吡唑并-吡啶酮类似物。与本文公开的化合物相比，表12的先前公开的化合物都缺乏核心支架的吡啶酮酰胺的取代，这提供了出乎意料的效力增强。另外，wo 2017049295也未能理解或公开顺式而非反式非对映异构体实际上是活性非对映异构体。表12
[0231]
因此，如上实施例1中所讨论的，当含有先前未公开的核心支架的吡啶酮酰胺取代或甲基吡唑取代时，所述新型化合物证明了出乎意料的效力增加。当具有顺式几何结构而不是先前公开的反式几何结构时，所述新型化合物还证明了增加的效力。这证明与其他类似报道的化学品存在明显的结构差异。所述新型化合物还证明了与特定取代相关的口服生物利用度的意料之外的改善，这增加了体内使用的效用。
[0232]
实施例3
[0233]
波谱表征
[0234]
化合物1
[0235]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.33(s,1h),7.52-7.44(m,3h),7.42-7.35(m,1h),7.35-7.32(m,1h),7.32-7.23(m,3h),7.07-6.96(m,3h),6.89(d,j＝7.9hz,2h),6.54(d,j＝6.1hz,1h),5.27(dd,j＝7.5,6.1hz,1h),4.75(d,j＝7.5hz,1h),2.40(s,3h),2.28(s,3h),2.13(s,3h)。
13
c nmr(101mhz,氯仿-d)δ169.3,167.5,147.1,138.6,137.5,137.5,136.0,134.3,133.9,132.7,129.6(2c),129.5(2c),128.6,128.1(2c),127.9,127.6,124.2,122.8(2c),104.1,55.2,38.0,21.5,21.1,12.1.lrms(esi )m/z，对于c
28h27
n4o
2
[m h]

的计算值为451.2，实测值为451.5。
[0236]
化合物2
[0237]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.22(s,1h),7.57-7.46(m,3h),7.47-7.36(m,3h),7.34-7.19(m,6h),7.01(dd,j＝6.7,2.9hz,2h),6.61(d,j＝6.1hz,1h),5.39-5.27(t,j＝7.6hz,1h),4.81(d,j＝7.6hz,1h),2.37(s,3h),2.14(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h25
n4o
2
[m h]

的计算值为437.1972，实测值为437.1968。
[0238]
化合物3
[0239]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.89(s,1h),7.50-7.41(m,5h),7.41-7.35(m,1h),7.32-7.22(m,3h),6.96-6.89(m,2h),6.90-6.82(m,2h),6.65(d,j＝5.7hz,1h),5.21(dd,j＝7.5,5.7hz,1h),4.81(d,j＝7.5hz,1h),2.33(s,3h),2.09(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为455.1878，实测值为455.1860。
[0240]
化合物4
[0241]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.94(s,1h),7.52-7.39(m,5h),7.39(dd,j＝7.3,1.7hz,1h),7.31-7.22(m,3h),7.15(td,j＝8.0,5.8hz,1h),6.87(td,j＝8.4,2.6hz,1h),6.77(dd,j＝7.7,1.5hz,1h),6.65(dt,j＝7.7,2.1hz,2h),5.23(dd,j＝7.5,5.8hz,1h),4.82(d,j＝7.6hz,1h),2.32(s,3h),2.10(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为455.1878，实测值为455.1871。
[0242]
化合物5
[0243]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.14(s,1h),7.88(s,1h),7.48(ddt,j＝13.8,9.3,4.6hz,6h),7.42-7.25(m,4h),6.95-6.71(m,2h),5.25-5.19(m,1h),4.99(d,j＝7.5,1h),2.38(s,3h),2.14(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h23
fn5o
2
[m h]

的计算值为456.1830，实测值为456.1823。
[0244]
化合物6
[0245]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.85(s,1h),8.33-8.25(m,1h),8.24-8.19(m,1h),7.54-7.28(m,7h),7.34-7.20(m,3h),7.16(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),6.89(d,j＝5.2hz,1h),5.22(dd,j＝7.6,5.1hz,1h),4.92(d,j＝7.6hz,1h),2.31(s,3h),2.09(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h24
n5o
2
[m h]

的计算值为438.1925，实测值为438.1960。
[0246]
化合物7
[0247]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.70(s,2h),7.60-7.27(m,10h),7.21-7.13(m,2h),6.95(d,j＝6.3hz,2h),5.00(t,j＝5.2hz,1h),3.99-3.91(m,1h),3.01-2.89(m,1h),2.44(s,3h),2.38(d,j＝12.9hz,1h),1.56(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h27
n4o
2
[m h]

的计算值为451.2129，实测值为451.2134。
[0248]
化合物8
[0249]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.96(s,1h),7.70-7.56(m,2h),7.46(m,4h),7.36(m,2h),7.32-7.28(m,1h),7.19(d,j＝5.0hz,1h),4.95(t,j＝5.6hz,1h),3.62(m,1h),2.43(s,3h),2.29(s,3h),1.66-1.49(m,1h),1.39-1.09(m,3h),0.85(t,j＝7.6hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h27
n4o
2
[m h]

的计算值为403.2129，实测值为403.2112。
[0250]
化合物9
[0251]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.72-7.59(m,3h),7.52-7.42(m,4h),7.40-7.32(m,3h),7.22-7.15(m,1h),4.89(dd,j＝7.8,4.1hz,1h),3.67(m,1h),2.43(s,3h),2.29(s,3h),1.77-1.57(m,5h),1.26-1.06(m,4h),1.04-0.79(m,2h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h31
n4o
2
[m h]

的计算值为443.2442，实测值为443.2444。
[0252]
化合物10
[0253]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.98(s,1h),7.71-7.64(m,2h),7.55-7.37(m,7h),7.36-7.28(m,1h),7.03-6.85(m,4h),6.71(s,1h),5.30-5.23(m,1h),4.86(d,j＝7.6hz,1h),2.13(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h22
fn4o
2
[m h]

的计算值为441.1721，实测值为441.1708。
[0254]
化合物11
[0255]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.91(d,j＝1.7hz,1h),7.81(s,1h),7.77-7.69(m,2h),7.54-7.41(m,5h),7.33(qt,j＝5.6,2.8hz,1h),6.96-6.84(m,4h),6.71(d,j＝5.7hz,1h),5.22(dd,j＝7.6,5.6hz,1h),4.81(d,j＝7.5hz,1h),2.10(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h21
f4n4o
2
[m h]

的计算值为509.1595，实测值为509.1602。
[0256]
化合物12
[0257]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(s,1h),7.92(s,1h),7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.60-7.54(m,1h),7.54-7.45(m,4h),7.15(t,j＝7.9hz,1h),7.00-6.88(m,4h),6.67(d,j＝5.6hz,1h),5.23(dd,j＝7.6,5.5hz,1h),4.84(d,j＝7.5hz,1h),2.14(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h21
fin4o
2
[m h]

的计算值为567.0688，实测值为567.0695。
[0258]
化合物13
[0259]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.92(s,1h),7.74(d,j＝2.0hz,1h),7.51-7.40(m,6h),7.31(tt,j＝6.1,2.3hz,1h),6.93-6.83(m,4h),6.64(d,j＝5.6hz,1h),5.17(dd,j＝7.5,5.6hz,1h),4.79(d,j＝7.5hz,1h),2.08(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h20
cl2fn4o
2
[m h]

的计算值为509.0942，实测值为509.0934。
[0260]
化合物14
[0261]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),7.70-7.59(m,5h),7.57-7.17(m,5h),7.10(t,j＝8.8hz,2h),6.99(dd,j＝8.6,5.6hz,2h),5.25(m,1h),4.60(d,j＝7.4hz,1h),2.35(s,3h),2.03(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为455.1878，实测值为455.1835。
[0262]
化合物15
[0263]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.92(s,1h),7.53-7.43(m,4h),7.36-7.27(m,2h),7.23-7.12(m,3h),7.08-7.01(m,2h),6.99-6.92(m,2h),6.44(d,j＝5.5hz,1h),5.23(dd,j＝7.6,5.6hz,1h),4.92(d,j＝7.6hz,1h),2.41(s,3h),2.14(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为455.1878，实测值为455.1894。
[0264]
化合物16
[0265]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.62(s,1h),8.53(s,1h),8.02(s,1h),7.81(s,1h),7.58-7.42(m,4h),7.42-7.31(m,1h),7.01-6.85(m,4h),6.74(d,j＝5.7hz,1h),5.26(dd,j＝7.0,6.3hz,1h),4.85(d,j＝7.6hz,1h),2.38(s,3h),2.14(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h23
fn5o
2
[m h]

的计算值为456.1830，实测值为456.1832。
[0266]
化合物17
[0267]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.81(s,1h),7.73(s,1h),7.57-7.47(m,5h),7.39-7.28(m,3h),7.01-6.89(m,4h),6.67(s,1h),5.32-5.24(m,1h),4.85(d,j＝7.9hz,1h),2.14(s,3h),1.32(s,9h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为497.2347，实测值为497.2345。
[0268]
化合物18
[0269]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.04(s,1h),7.42(d,j＝1.8hz,1h),7.37-7.20(m,6h),7.16-7.09(m,2h),6.84(d,j＝6.9hz,4h),6.57(d,j＝5.8hz,1h),5.27(d,j＝16.1hz,1h),5.14(d,j＝16.0hz,1h),5.08(dd,j＝7.4,5.8hz,1h),4.70(d,j＝7.5hz,1h),2.30(s,3h),2.03(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为469.2034，实测值为469.2077。
[0270]
化合物19
[0271]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ10.48(s,1h),8.36(d,j＝4.8hz,1h),7.96-7.88(m,1h),7.89-7.78(m,1h),7.49(s,1h),7.47-7.40(m,1h),7.33-7.25(m,2h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),7.02(dd,j＝7.8,5.1hz,2h),6.90(t,j＝8.7hz,2h),6.79(d,j＝5.3hz,1h),5.21-5.13(m,1h),4.87(d,j＝7.6hz,1h),2.37(s,3h),2.13(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h23
fn5o
2
[m h]

的计算值为456.1830，实测值为456.1835。
[0272]
化合物20
[0273]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ10.72(s,1h),10.04(s,1h),7.52(s,1h),7.46(d,j＝6.8hz,1h),7.30(d,j＝6.8hz,2h),6.98(dd,j＝8.2,5.2hz,2h),6.95-6.83(m,3h),5.12(t,j＝7.2hz,1h),4.88(d,j＝7.2hz,1h),2.38(s,3h),2.16(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
21h20
fn4o
2
[m h]

的计算值为379.1565，实测值为379.1567。
[0274]
化合物21
[0275]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.64(s,1h),7.45(d,j＝1.7hz,1h),7.38(dt,j＝7.2,1.8hz,1h),7.30-7.19(m,2h),6.92-6.82(m,4h),6.60(d,j＝6.0hz,1h),5.14(dd,j＝7.5,6.0hz,1h),4.69(d,j＝7.5hz,1h),3.86(td,j＝7.0,1.8hz,2h),2.32(s,3h),1.99(s,3h),1.78(h,j＝7.3hz,2h),0.83(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为421.2034，实测值为421.2029。
[0276]
化合物22-a
[0277]
二氢吡啶核心环上的纯顺式非对映异构体，支链烷基上的一种非对映异构体。(tlc-上)
[0278]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.49(s,1h),7.46(s,1h),7.39(dt,j＝7.3,1.7hz,1h),7.29-7.22(m,2h),6.90-6.83(m,4h),6.64(d,j＝5.9hz,1h),5.14(dd,j＝7.4,6.0hz,1h),4.68(d,j＝7.5hz,1h),3.95-3.86(m,1h),2.33(s,3h),2.00(s,3h),1.89(m,1h),1.76-1.64(m,1h),1.46(d,j＝6.7hz,3h),0.74(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为435.2191，实测值为435.2184。
[0279]
化合物22-b
[0280]
二氢吡啶核心环上的纯顺式非对映异构体，支链烷基上的一种非对映异构体。(tlc-下)
[0281]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.63(d,j＝3.1hz,1h),7.46(s,1h),7.42-7.35(m,1h),7.26(m,2h),6.86(m,4h),6.62(dd,j＝6.1,2.9hz,1h),5.13(td,j＝7.0,2.9hz,1h),4.67(dd,j＝7.7,2.9hz,1h),3.91(m,1h),2.32(s,3h),2.00(s,3h),1.95-1.83(m,1h),1.77-1.64(m,1h),1.48-1.42(m,3h),0.81-0.75(m,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为435.2191，实测值为435.2184。
[0282]
化合物23
[0283]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.76(s,1h),7.52(s,1h),7.45(d,j＝6.9hz,1h),7.30(m,2h),7.06-6.85(m,4h),6.72(d,j＝5.8hz,1h),5.15(t,j＝7.4hz,1h),4.71(d,j＝7.4hz,1h),2.38(s,3h),2.04(s,3h),1.65(s,9h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为435.2191，实测值为435.2210。
[0284]
化合物24
[0285]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.32(s,1h),7.51(s,1h),7.45-7.39(m,1h),7.35-7.25(m,2h),6.98-6.85(m,4h),6.67(d,j＝6.0hz,1h),5.18(dd,j＝6.5,5.7hz,1h),4.73(d,j＝7.5hz,1h),4.36(p,j＝7.8hz,1h),2.37(s,3h),2.13-2.05(m,4h),2.04(s,3h),1.98-1.81(m,2h),1.69-1.56(m,2h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为447.2191，实测值为447.2206。
[0286]
化合物25
[0287]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.92(s,1h),7.49(s,1h),7.42(d,1h),7.35-7.25(m,2h),6.98-6.84(m,4h),6.68(d,j＝5.8hz,1h),5.23-5.06(m,1h),4.74(d,j＝7.5hz,1h),3.35-3.20(m,1h),2.37(s,3h),2.02(s,3h),1.28-1.06(m,4h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为419.1878，实测值为419.1898。
[0288]
化合物26
[0289]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.72(s,1h),7.50(s,1h),7.43(d,j＝6.9hz,1h),7.33-7.25(m,2h),7.00-6.84(m,4h),6.77(d,j＝5.6hz,1h),5.09(dd,j＝7.4,5.6hz,1h),4.77(d,j＝7.4hz,1h),4.35-4.23(m,1h),4.22-3.99(m,3h),2.41-2.38(m,1h),2.37(s,3h),2.05(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
23h24
fn4o
3
[m h]

的计算值为423.1827，实测值为423.1832。
[0290]
化合物27
[0291]
从4-氟苯甲醛、(3-甲基苯甲酰基)甘氨酸和3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-胺开始，通过通用程序a、c和d合成化合物27。
[0292]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.57(s,1h),7.55-7.42(m,6h),7.35-7.28(m,2h),7.01-6.87(m,5h),5.20(dd,j＝7.1,5.6hz,1h),4.77(d,j＝7.0hz,1h),4.05-3.82(m,1h),3.17(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.39(s,3h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,氯仿-d)δ168.0,167.3,161.0(d,j＝246.8hz),147.0,139.1,139.0,138.6,133.7,132.7,132.5,132.4,130.0,129.9,129.6(2c),128.8,128.6,127.7,125.3,124.1,115.5,115.3,105.9,55.7,39.2,36.7,21.3,12.7,11.9。hrms(esi )m/z，对于c
29h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为483.2191，实测值为483.2193。
[0293]
化合物27的pk数据示出在图14中。
[0294]
化合物28
[0295]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.59(s,1h),7.55-7.38(m,7h),7.31(d,j＝6.5hz,2h),7.02(t,j＝6.2hz,3h),6.95-6.84(m,2h),5.11(t,j＝5.4hz,1h),4.72(d,j＝7.2hz,1h),3.76-3.61(m,1h),2.39(s,3h),2.15(s,3h),1.32(t,j＝6.5hz,1h),1.29(t,j＝6.8hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为497.2347，实测值为497.2336。
[0296]
化合物29
[0297]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.60-7.26(m,9h),7.23-7.15(m,2h),7.02-6.87(m,2h),6.77(s,1h),5.41-5.31(m,1h),4.78(d,j＝7.4hz,1h),4.60(d,j＝18.2hz,1h),4.06(d,j＝18.4hz,1h),2.36(s,3h),2.12(s,3h),1.74(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h28
fn4o
3
[m h]

的计算值为511.2140，实测值为511.2144。
[0298]
化合物30
[0299]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.59(s,1h),7.56-7.49(m,1h),7.49-7.38(m,4h),7.38-7.31(m,4h),7.01-6.86(m,4h),6.74(d,j＝6.5hz,1h),5.36(t,j＝6.5,1h),4.71(d,j＝6.6,1h),2.44(s,3h),2.40(s,3h),2.23(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h26
fn4o
3
[m h]

的计算值为497.1983，实测值为497.1994。
[0300]
化合物31
[0301]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55(s,1h),7.49(m,1h),7.34-7.29(m,2h),6.95(s,1h),6.88(d,j＝7.0hz,4h),5.01(dd,j＝7.0,5.5hz,1h),4.64(dd,j＝7.1hz,1h),4.29-4.10(m,2h),4.12-3.99(m,1h),3.85-3.70(m,1h),2.38(s,3h),2.06(s,3h),1.86(qt,j＝15.8,8.2hz,2h),1.34(t,j＝7.1hz,3h),1.01-0.81(t,j＝7.5hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为449.2347，实测值为449.2353。
[0302]
化合物32-a
[0303]
二氢吡啶核心环上的纯顺式非对映异构体，支链烷基上的一种非对映异构体。(tlc-上)
[0304]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54(s,1h),7.52-7.46(m,1h),7.37-7.29(m,2h),6.98(d,j＝5.5hz,1h),6.89-6.85(m,4h),5.02-4.93(m,1h),4.63(d,j＝7.1hz,1h),4.22-4.06(m,1h),4.03-3.84(m,2h),2.38(s,3h),2.08(s,3h),2.01-1.88(m,1h),1.78-1.68(m,1h),1.66(d,j＝6.5hz,3h),1.38(t,j＝7.3hz,3h),0.66(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h32
fn4o
2
[m h]

的计算值为463.2504，实测值为463.2494。
[0305]
化合物32-b
[0306]
二氢吡啶核心环上的纯顺式非对映异构体，支链烷基上的一种非对映异构体。(tlc-下)
[0307]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55(s,1h),7.51(d,j＝6.3hz,1h),7.31(d,j＝6.2hz,2h),7.00-6.93(m,1h),6.88(d,j＝7.3hz,4h),5.03-4.98(m,1h),4.61(d,j＝7.2hz,1h),4.22-4.14(m,1h),4.03-3.88(m,2h),2.38(s,3h),2.29-2.19(m,1h),2.08(s,3h),2.01-1.90(m,1h),1.44-1.31(m,6h),1.06(t,j＝7.3hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h32
fn4o
2
[m h]

的计算值为463.2504，实测值为463.2509。
[0308]
化合物33
[0309]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.57(s,1h),7.52(m,1h),7.35-7.28(m,2h),6.98(d,j
＝5.9hz,1h),6.94-6.80(m,4h),5.00(t,j＝6.3hz,1h),4.56(d,j＝6.6hz,1h),3.45(s,3h),2.39(s,3h),2.08(s,3h),1.69(s,9h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为449.2347，实测值为449.2342。
[0310]
化合物34
[0311]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55(s,1h),7.51(d,j＝6.4hz,1h),7.36-7.25(m,2h),6.96(d,j＝5.8hz,1h),6.92-6.83(m,4h),5.00(dd,j＝6.9,5.3hz,1h),4.66-4.51(m,2h),4.10-3.86(m,2h),2.37(s,3h),2.37-2.30(m,1h),2.22-2.08(m,1h),2.06(s,3h),2.04-1.84(m,4h),1.74-7.59(m,2h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h32
fn4o
2
[m h]

的计算值为475.2504，实测值为475.2508。
[0312]
化合物35
[0313]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54(s,1h),7.50(d,j＝6.3hz,1h),7.34-7.27(m,2h),6.95(d,j＝5.8hz,1h),6.89(d,j＝7.8hz,4h),5.00(dd,j＝7.0,5.3hz,1h),4.62(d,j＝7.2hz,1h),4.41(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),4.22(dq,j＝14.2,7.1hz,1h),3.55-3.42(m,1h),2.37(s,3h),2.04(s,3h),1.42-1.36(m,1h),1.33(t,j＝7.1hz,3h),1.27-1.16(m,2h),1.06(d,j＝7.9hz,1h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为447.2191，实测值为447.2215。
[0314]
化合物36
[0315]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.96(s,1h),7.48-7.45(m,3h),7.42(d,j＝8.4hz,2h),
7.39(dt,j＝7.2,1.9hz,1h),7.31-7.22(m,3h),7.16-7.12(m,2h),6.91-6.86(m,2h),6.66(d,j＝5.6hz,1h),5.21(dd,j＝7.6,5.6hz,1h),4.81(d,j＝7.6hz,1h),2.33(s,3h),2.09(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
cln4o
2
[m h]

的计算值为471.1582，实测值为471.1589。
[0316]
化合物37
[0317]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.88(s,1h),7.46(m,3h),7.51-7.40(m,2h),7.42-7.36(m,1h),7.33-7.20(m,6h),6.86-6.79(m,2h),6.68(d,j＝5.6hz,1h),5.21(dd,j＝7.5,5.6hz,1h),4.80(d,j＝7.5hz,1h),2.33(s,3h),2.08(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
brn4o
2
[m h]

的计算值为515.1077，实测值为515.1077。
[0318]
化合物38
[0319]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.89(s,1h),7.49-7.35(m,7h),7.36-7.20(m,3h),6.96(dt,j＝10.0,8.2hz,1h),6.79-6.67(m,2h),5.17(dd,j＝7.5,5.3hz,1h),4.83(d,j＝7.6hz,1h),2.34(s,3h),2.09(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h23
f2n4o
2
[m h]

的计算值为473.1784，实测值为473.1768。
[0320]
化合物39
[0321]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.08(s,1h),7.47(dd,j＝8.3,1.3hz,2h),7.45-7.34(m,4h),7.31-7.20(m,3h),7.07(t,j＝7.5hz,1h),6.98(d,j＝7.6hz,1h),6.78-6.72(m,2h),6.53(d,j＝6.4hz,1h),5.27(t,j＝7.0hz,1h),4.70(d,j＝7.5hz,1h),2.31(s,3h),2.16(s,3h),2.10(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h27
n4o
2
[m h]

的计算值为451.2129，实测值为451.2124。
[0322]
化合物40
[0323]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.44(s,2h),8.27(s,1h),7.59-7.39(m,6h),7.31(m,3h),6.93(m,2h),6.79(m,1h),5.27(t,j＝7.8hz,1h),4.93(d,j＝7.8,1h),2.38(s,3h),2.15(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h24
n5o
2
[m h]

的计算值为438.1925，实测值为438.1914。
[0324]
化合物41
[0325]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.91(s,1h),7.49-7.41(m,7h),7.41-7.34(m,1h),7.33-7.22(m,3h),7.08(d,j＝8.1hz,2h),6.69(d,j＝5.4hz,1h),5.24(dd,j＝7.6,5.3hz,1h),4.93(d,j＝7.6hz,1h),2.32(s,3h),2.09(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h24
f3n4o
2
[m h]

的计算值为505.1846，实测值为505.1825。
[0326]
化合物42
[0327]
从商业来源购买
[0328]
化合物43
[0329]
从商业来源购买
[0330]
化合物44
[0331]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.85(s,1h),7.70-7.59(m,2h),7.47(m,4h),7.41-7.29(m,3h),7.20(m,1h),4.96(t,j＝5.7hz,1h),3.61(m,1h),2.42(s,3h),2.29(s,3h),1.41-1.01(m,6h),0.82(t,j＝7.6hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h29
n4o
2
[m h]

的计算值为417.2285，实测值为417.2301。
[0332]
化合物45
[0333]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.67(s,3h),7.46(m,5h),7.34(m,3h),4.95(dd,j＝7.0,4.5hz,1h),3.81(m,1h),2.42(s,3h),2.30(s,3h),2.05-1.91(m,1h),1.84-1.70(m,1h),1.48-1.35(m,3h),1.33-1.16(m,2h),1.07-0.89(m,2h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h29
n4o
2
[m h]

的计算值为429.2285，实测值为429.2286。
[0334]
化合物46
[0335]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.71-7.64(m,2h),7.58-7.33(m,8h),7.30(s,1h),4.91-4.84(m,1h),3.85(d,j＝7.1hz,1h),2.44(s,3h),2.30(s,3h),2.16-1.90(m,3h),1.82-1.57(m,4h),1.53-1.37(m,1h),1.30-1.15(m,1h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h29
f2n4o
2
[m h]

的计算值为479.2253，实测值为479.2259。
[0336]
化合物47
[0337]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.71-7.58(m,3h),7.52-7.40(m,5h),7.35(d,j＝5.5hz,3h),4.92(dd,j＝7.1,5.1hz,1h),3.73(dd,j＝7.4,3.5hz,1h),2.42(s,3h),2.30(s,3h),0.96(d,j＝7.0hz,3h),0.73(d,j＝6.7hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h27
n4o
2
[m h]

的计算值为403.2129，实测值为403.2134。
[0338]
化合物48
[0339]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.73-7.57(m,3h),7.34(m,2h),7.21(d,j＝5.4hz,1h),4.85(t,j＝5.7hz,1h),3.43(m,1h),2.41(s,3h),2.18(s,3h),1.69-1.59(m,2h),1.60(s,9h),1.34-1.04(m,4h),0.79(t,j＝6.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
23h33
n4o
2
[m h]

的计算值为397.2598，实测值为397.2597。
[0340]
化合物49
[0341]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.68(s,1h),7.68-7.64(m,1h),7.60(s,1h),7.40-7.31(m,2h),7.21(d,j＝5.2hz,1h),4.80(dd,j＝7.3,5.1hz,1h),3.50(d,j＝7.3,1h),2.42(s,3h),2.18(s,3h),1.72-1.40(m,7h),1.60(s,9h),1.28-1.01(m,2h),1.01-0.73(m,2h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h35
n4o
2
[m h]

的计算值为423.2755，实测值为423.2757。
[0342]
化合物50
[0343]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.20(s,1h),7.68(s,1h),7.67-7.62(m,1h),7.39-7.30(m,2h),7.17(d,j＝5.1hz,1h),4.82(dd,j＝7.4,6.5hz,1h),3.89(m,2h),3.56(d,j＝7.4hz,1h),2.42(s,3h),2.20(s,3h),1.89-1.76(m,2h),1.72-1.60(m,3h),1.46(d,j＝12.6hz,1h),1.27-0.93(m,6h),0.89(t,j＝7.4hz,3h),0.84-0.74(m,1h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h33
n4o
2
[m h]

的计算值为409.2598，实测值为409.2602。
[0344]
化合物51
[0345]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.72-7.65(m,1h),7.49-7.31(m,8h),3.99-3.85(m,1h),3.60-3.53(m,1h),3.07(qd,j＝14.3,7.1hz,1h),2.42(s,3h),2.00-1.89(m,1h),0.98(d,j＝7.1hz,3h),0.89(t,j＝7.1hz,3h),0.69(d,j＝6.8hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h31
n4o
2
[m h]

的计算值为431.2442，实测值为431.2444。
[0346]
化合物52
[0347]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.85(s,1h),7.61-7.43(m,7h),7.42-7.30(m,3h),7.12(d,j＝5.0hz,1h),6.87-6.76(m,1h),5.19(dd,j＝7.0,5.0hz,1h),4.89(d,j＝7.1hz,1h),3.97(dq,j＝14.0,7.1hz,1h),3.23-3.12(m,1h),2.40(s,3h),2.16(s,3h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h27
fn5o
2
[m h]

的计算值为484.2143，实测值为484.2157。
[0348]
化合物53
[0349]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.07(s,1h),7.56-7.29(m,8h),7.23-7.17(m,1h),
7.00-6.89(m,4h),6.77-6.67(m,1h),5.24(dd,j＝8.3,5.7hz,1h),4.85(d,j＝7.5hz,1h),2.13(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h21
f2n4o
2
[m h]

的计算值为459.1627，实测值为459.1626。
[0350]
化合物54
[0351]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.62(t,j＝1.9hz,1h),7.49-7.39(m,6h),7.35-7.22(m,2h),6.95-6.83(m,4h),6.64(d,j＝5.6hz,1h),5.18(dd,j＝7.6,5.6hz,1h),4.80(d,j＝7.5hz,1h),2.09(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h21
clfn4o
2
[m h]

的计算值为475.1332，实测值为475.1279。
[0352]
化合物55
[0353]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.98(s,1h),7.83(s,1h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.56-7.46(m,5h),7.42-7.26(m,2h),6.99-6.88(m,4h),6.73-6.65(m,1h),5.23(dd,j＝7.5,5.6hz,1h),4.85(d,j＝7.5hz,1h),2.14(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h21
brfn4o
2
[m h]

的计算值为519.0826，实测值为519.0832。
[0354]
化合物56
[0355]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.78-7.69(m,3h),7.63(d,j＝8.2hz,2h),7.50-7.41(m,4h),7.38-7.29(m,1h),6.96-6.82(m,4h),6.73(d,j＝5.6hz,1h),5.20(dd,j＝7.5,5.6hz,1h),4.82(d,j＝7.5hz,1h),2.09(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h21
f4n4o
2
[m h]

的计算值为509.1595，实测值为509.1580。
[0356]
化合物57
[0357]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.04(s,1h),7.59-7.39(m,4h),7.38-7.30(m,1h),7.22-7.13(m,2h),7.02(d,j＝9.6hz,1h),6.99-6.88(m,4h),6.67(s,1h),5.25-5.19(m,1h),4.85(d,j＝7.7hz,1h),2.37(s,3h),2.13(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h23
f2n4o
2
[m h]

的计算值为473.1784，实测值为473.1781。
[0358]
化合物58
[0359]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.18(s,1h),7.93(s,1h),7.91-7.84(m,3h),7.75(d,j＝9.2hz,1h),7.53(m,6h),7.38-7.30(m,1h),7.05-6.97(m,2h),6.95-6.87(m,3h),5.33(dd,j＝7.7,5.51h),4.92(d,j＝7.7hz,1h),2.15(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为491.1878，实测值为491.1884。
[0360]
化合物59
[0361]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.21(s,1h),7.96-7.76(m,3h),7.57-7.36(m,8h),7.34-7.27(m,1h),7.14-7.03(m,2h),6.99-6.90(m,2h),6.65(s,1h),5.36(m,1h),5.01(d,j＝7.7,1h),2.17(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为491.1878，实测值为491.1883。
[0362]
化合物60
[0363]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.69(s,1h),7.56-7.46(m,4h),7.39(d,j＝7.0hz,1h),7.01-6.85(m,4h),6.02(d,j＝5.7hz,1h),5.08(dd,j＝7.4,6.8hz,1h),4.71(d,j＝7.4hz,1h),2.25-2.12(m,2h),2.10(s,3h),1.61-1.55(m,2h),1.30(q,j＝7.7hz,2h),0.89(t,j＝7.7hz 3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为421.2034，实测值为421.2041。
[0364]
化合物61
[0365]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.86(s,1h),7.65(t,j＝7.8hz,1h),7.50(s,1h),7.43(d,j＝7.0hz,1h),7.41-7.34(m,1h),7.34-7.26(m,4h),7.05-6.97(m,2h),6.97-6.90(m,2h),6.70(d,j＝5.6hz,1h),5.24-5.17(m,1h),4.85(d,j＝7.5hz,1h),2.38(s,3h),2.15(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h23
f2n4o
2
[m h]

的计算值为473.1784，实测值为473.1768。
[0366]
化合物62
[0367]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.76(s,1h),7.57-7.44(m,3h),7.43(d,j＝7.0hz,1h),7.35-7.26(m,2h),7.23-7.16(m,2h),7.00-6.88(m,4h),6.70(d,j＝5.8hz,1h),5.26(dd,j＝7.5,5.7hz,1h),4.85(d,j＝7.5hz,1h),2.37(s,3h),2.13(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c27h23
f2n4o
2
[m h]

的计算值为473.1784，实测值为473.1767。
[0368]
化合物63
[0369]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.65(s,1h),7.45(s,1h),7.40-7.34(m,1h),7.29-7.22(m,2h),6.92-6.82(m,4h),6.59(d,j＝6.0hz,1h),5.14(dd,j＝7.4,6.0hz,1h),4.68(d,j＝7.5hz,1h),3.89(t,j＝7.3hz,2h),2.33(s,3h),1.99(s,3h),1.73(pt,j＝8.1,4.2hz,2h),1.24(dqd,j＝14.5,7.3,1.9hz,2h),0.82(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为435.2191，实测值为435.2185。
[0370]
化合物64
[0371]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.97(s,1h),7.49(s,1h),7.42(d,j＝7.5hz,1h),7.35-7.25(m,2h),6.93(d,j＝6.7hz,4h),6.63(d,1h),5.25-5.13(m,1h),4.76(d,j＝7.5hz,1h),4.73-4.62(m,1h),4.59-4.43(m,1h),2.37(s,3h),2.06(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
23h21
f4n4o
2
[m h]

的计算值为461.1595，实测值为461.1604。
[0372]
化合物65
[0373]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.75(s,1h),7.45(s,1h),7.38(dd,j＝7.3,1.8hz,1h),7.30-7.22(m,2h),6.92-6.82(m,4h),6.61(d,j＝6.0hz,1h),5.14(dd,j＝7.4,6.1hz,1h),4.69(d,j＝7.5hz,1h),3.96(q,j＝7.3hz,2h),2.32(s,3h),2.00(s,3h),1.37(t,j＝7.2hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
23h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为407.1878，实测值为407.1878。
[0374]
化合物66
[0375]
从商业来源购买
[0376]
化合物67
[0377]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.79(s,1h),7.51(s,1h),7.43(d,j＝7.1hz,1h),7.30(d,j＝7.5hz,2h),7.01-6.84(m,4h),6.69(d,j＝6.1hz,1h),5.20(dd,j＝7.4,6.8hz,1h),4.73(d,j＝7.4hz,1h),4.36-4.14(m,2h),3.06-2.91(m,1h),2.81(dt,j＝16.9,5.2hz,1h),2.37(s,3h),2.05(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h23
fn5o
2
[m h]

的计算值为432.1840，实测值为432.1843。
[0378]
化合物68
[0379]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.93(s,1h),7.45(d,j＝1.9hz,1h),7.41-7.35(m,1h),7.28-7.22(m,2h),6.92-6.83(m,4h),6.60(d,j＝6.0hz,1h),5.14(dd,j＝7.4,6.0hz,1h),4.68(d,j＝7.5hz,1h),3.69(m,2h),2.32(s,3h),2.14(七重峰,j＝7.1hz,1h),1.99(s,3h),0.83(d,6.7hz,3h),0.81(d,6.7hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为435.2191，实测值为435.2195。
[0380]
化合物69
[0381]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.52(s,1h),7.51(s,1h),7.46-7.38(m,1h),7.36-7.26(m,2h),6.99-6.84(m,4h),6.73-6.62(m,1h),5.19(m,1h),4.72(d,j＝7.3hz,1h),4.27(m,1h),2.37(s,3h),2.05(s,3h),1.48(t,j＝5.3hz,6h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为421.2034，实测值为421.2053。
[0382]
化合物70-a
[0383]
二氢吡啶核心环上的纯顺式非对映异构体，支链烷基上的一种非对映异构体。(tlc-上)
[0384]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.24-8.07(m,1h),7.51(s,1h),7.46-7.40(m,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),6.91(d,j＝7.2hz,4h),6.67(d,j＝6.2hz,1h),5.19(t,j＝7.1hz,1h),4.73(d,j＝7.4hz,1h),3.57-3.42(m,1h),2.37(s,3h),2.05(s,3h),1.57(m,3h),1.42-1.25(m,1h),0.75-0.64(m,1h),0.64-0.52(m,1h),0.40-0.22(m,2h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为447.2191，实测值为447.2202。
[0385]
化合物70-b
[0386]
二氢吡啶核心环上的纯顺式非对映异构体，支链烷基上的一种非对映异构体。(tlc-下)
[0387]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.55(s,1h),7.52(s,1h),7.45(d,j＝7.2hz,1h),7.36-7.25(m,2h),6.93(d,j＝6.8hz,4h),6.65(d,j＝6.0hz,1h),5.19(t,j＝6.9hz,1h),4.72
(dd,j＝7.5hz,1h),3.53-3.36(m,1h),2.38(s,3h),2.06(s,3h),1.59(s,3h),1.40-1.27(m,1h),0.66-0.58(m,1h),0.56-0.47(m,1h),0.38-0.26(m,1h),0.24-0.13(m,1h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为447.2191，实测值为447.2207。
[0388]
化合物71-a
[0389]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.68(s,1h),7.50(s,1h),7.43(d,j＝7.2hz,1h),7.35-7.26(m,2h),6.96-6.89(m,4h),6.63(d,j＝6.1hz,1h),5.22(dd,j＝7.5,6.8hz,1h),4.79(p,j＝7.3hz,1h),4.72(d,j＝7.5hz,1h),2.37(s,3h),2.05(s,3h),1.75(d,j＝7.2hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h23
f4n4o
2
[m h]

的计算值为475.1752，实测值为475.1753。
[0390]
化合物71-b
[0391]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.72(s,1h),7.50(s,1h),7.44(d,j＝6.9hz,1h),7.31(d,j＝7.4hz,2h),7.01-6.85(m,4h),6.67(d,j＝5.9hz,1h),5.28-5.09(m,1h),4.75(d,j＝7.4hz,1h),4.57(p,j＝6.8hz,1h),2.38(s,3h),2.07(s,3h),1.83(d,j＝7.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h23
f4n4o
2
[m h]

的计算值为475.1752，实测值为475.1755。
[0392]
化合物72
[0393]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.75(s,1h),7.51(s,1h),7.42(d,j＝7.3hz,1h),7.34-7.25(m,2h),6.96-6.83(m,3h),6.64(d,j＝6.0hz,1h),5.21(t,j＝7.1hz,1h),4.71(d,j＝
7.3hz,1h),3.87-3.63(m,1h),2.37(s,3h),2.04(s,3h),2.00-1.73(m,6h),1.32-1.14(m,4h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为461.2347，实测值为461.2353。
[0394]
化合物73
[0395]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55(s,1h),7.50(m,4h),7.43(m,1h),7.31(m,2h),6.97-6.85(m,6h),5.22(t,j＝7.1hz,1h),4.77(d,j＝7.1,1h),3.03(s,3h),2.38(s,3h),2.16(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为469.2034，实测值为469.2053。
[0396]
化合物74
[0397]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.56(s,1h),7.54-7.44(m,6h),7.34-7.26(m,2h),7.00-6.85(m,5h),5.20(dd,j＝7.3,5.6hz,1h),4.77(d,j＝7.3hz,1h),3.83(m,1h),3.04-2.87(m,1h),2.38(s,3h),2.14(s,3h),1.50-1.27(m,2h),0.57(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为497.2347，实测值为497.2359。
[0398]
化合物75
[0399]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.66-7.40(m,7h),7.38-7.29(m,2h),7.02-6.89(m,4h),6.84(s,1h),5.37-5.31(m,1h),4.77(d,j＝7.5hz,1h),4.75-4.63(m,1h),3.60-3.46
(m,1h),2.40(s,3h),2.15(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h25
f4n4o
2
[m h]

的计算值为537.1908，实测值为537.1901。
[0400]
化合物76
[0401]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55(s,1h),7.54-7.39(m,6h),7.36-7.27(m,2h),7.11-7.01(m,2h),6.98-6.85(m,3h),5.32-5.18(m,2h),4.76(d,j＝6.9hz,1h),4.38(d,j＝9.9hz,1h),3.13(s,3h),2.38(s,3h),2.14(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h28
fn4o
3
[m h]

的计算值为499.2140，实测值为499.2142。
[0402]
化合物77
[0403]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.74(s,1h),7.55(s,1h),7.52-7.42(m,2h),7.39-7.23(m,4h),7.03-6.84(m,5h),5.25-5.12(m,1h),4.77(d,7.3hz,1h),4.06-3.83(m,1h),3.21-3.07(m,1h),2.38(s,3h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h27
f2n4o
2
[m h]

的计算值为501.2097，实测值为501.2133。
[0404]
化合物78
[0405]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.56(s,1h),7.54-7.42(m,3h),7.35-7.27(m,2h),
7.23-7.15(m,2h),7.02-6.84(m,5h),5.24-5.13(m,1h),4.75(d,j＝7.4hz,1h),4.05-3.88(m,1h),3.21-3.05(m,1h),2.38(s,3h),2.13(s,3h),0.99(t,j＝7.3hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h27
f2n4o
2
[m h]

的计算值为501.2097，实测值为501.2086。
[0406]
化合物79
[0407]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.53(s,1h),7.51-7.45(m,1h),7.35-7.28(m,2h),6.96-6.77(m,5h),5.05-4.99(m,1h),4.65(d,j＝6.9hz,1h),4.24-4.06(m,2h),3.50(s,3h),2.38(s,3h),2.07(s,3h),1.95-1.76(m,2h),0.94(d,j＝7.2hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为435.2191，实测值为435.2202。
[0408]
化合物80
[0409]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54(s,1h),7.53-7.47(m,1h),7.35-7.26(m,2h),6.95(d,j＝5.6hz,1h),6.88(d,j＝7.1hz,4h),5.02(dd,j＝7.2,5.6hz,1h),4.65(d,j＝7.2hz,1h),4.22-4.12(m,1h),4.11-3.97(m,2h),3.68-3.55(m,1h),2.38(s,3h),2.06(s,3h),1.86(qt,j＝20.5,7.2hz,3h),1.73-1.57(m,1h),1.01(t,j＝7.4hz,3h),0.95(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h32
fn4o
2
[m h]

的计算值为463.2504，实测值为463.2509。
[0410]
化合物81
[0411]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55(s,1h),7.52-7.46(m,1h),7.35-7.26(m,2h),6.94
(d,j＝5.6hz,1h),6.88(d,j＝7.0hz,4h),5.02(dd,j＝7.0,5.7hz,1h),4.64(d,7.2hz,1h),4.37-4.07(m,3h),3.82(dq,j＝14.2,7.0hz,1h),2.38(s,3h),2.07(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.35(t,j＝7.2hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为435.2191，实测值为435.2213。
[0412]
化合物82
[0413]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54(s,1h),7.49(d,j＝6.7hz,1h),7.35-7.27(m,2h),6.98-6.81(m,5h),5.04(dd,j＝7.2,5.5hz,1h),4.85(dq,j＝16.4,8.1hz,1h),4.68(d,j＝7.2hz,1h),4.69-4.56(m,1h),4.25(dq,j＝14.8,7.3hz,1h),3.76(dq,j＝14.4,7.1hz,1h),2.38(s,3h),2.09(s,3h),1.33(t,j＝5.9hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h25
f4n4o
2
[m h]

的计算值为489.1908，实测值为489.1943。
[0414]
化合物83
[0415]
二氢吡啶核心环上的纯反式非对映异构体，但支链烷基上的非对映异构体混合物。
[0416]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.57(s,1h),7.52(m,1h),7.34(m,2h),6.95-6.84(m,4h),6.75(s,1h),5.11-4.99(m,1h),4.62(d,j＝5.3hz,1h),3.54(m,1h),2.68(s,3h),2.40(s,3h),2.17(s,3h),1.93-1.77(m,1h),1.70-1.60(m,1h),1.59(dt,j＝6.4,2.7hz,3h),0.64-0.53(t,j＝6.4,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
27h30
fn4o
3
[m h]

的计算值为477.2，实测值为477.0。
[0417]
化合物84
[0418]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55(s,1h),7.52-7.48(m,1h),7.34-7.28(m,2h),6.96(d,j＝5.7hz,1h),6.88(d,j＝7.0hz,4h),5.01(dd,j＝7.0,5.8hz,1h),4.61(d,j＝7.0hz,1h),4.45(p,j＝6.4hz,1h),4.05-3.89(m,2h),2.38(s,3h),2.08(s,3h),1.68(d,j＝6.6hz,3h),1.41(d,j＝6.5hz,3h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为449.2347，实测值为449.2335。
[0419]
化合物85
[0420]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54(s,1h),7.51-7.43(m,1h),7.35-7.26(m,2h),6.96-6.82(m,5h),5.02(d,j＝7.1,6.1hz,1h),4.76-4.61(m,2h),3.93(qd,j＝14.4,8.0hz,2h),2.38(s,3h),2.09(s,3h),1.94(d,j＝6.9hz,3h),1.37(t,j＝7.3hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h27
f4n4o
2
[m h]

的计算值为503.2065，实测值为503.2058。
[0421]
化合物86
[0422]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55(s,1h),7.50(d,j＝6.3hz,1h),7.30(d,j＝5.8hz,2h),7.03-6.78(m,5h),5.00(dd,j＝6.9,6.4hz,1h),4.60(d,j＝7.1hz,1h),4.05-3.87(m,3h),2.37(s,3h),2.18-2.20(m,2h),2.06(s,3h),2.04-1.65(m,6h),1.41-1.34(m,3h),1.35-1.21(m,2h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h34
fn4o
2
[m h]

的计算值为489.2660，实测值为489.2668。
[0423]
化合物87
[0424]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.75(s,1h),7.47-7.38(m,5h),7.39-7.33(m,1h),7.30(m,3h),7.25-7.16(m,2h),6.98(t,j＝8.6hz,2h),6.33(d,j＝8.7hz,1h),5.08(dd,j＝12.2,8.7hz,1h),4.25(d,j＝12.2hz,1h),2.29(s,3h),1.58(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为455.1878，实测值为455.1883。
[0425]
化合物88
[0426]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.74(s,1h),7.61-7.51(m,1h),7.46(s,1h),7.43-7.25(m,8h),7.10-6.91(m,2h),6.34(d,j＝8.8hz,1h),5.22-5.02(m,1h),4.33(d,j＝12.8hz,1h),2.34(s,3h),1.63(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h23
f2n4o
2
[m h]

的计算值为473.1784，实测值为473.1766。
[0427]
化合物89
[0428]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.75(s,1h),7.51-7.37(m,4h),7.37-7.31(m,2h),7.32-7.24(m,2h),7.20-7.12(m,2h),7.04(t,j＝8.7hz,2h),6.37(d,j＝8.4hz,1h),5.22-5.01(m,1h),4.30(d,j＝12.2hz,1h),2.34(s,3h),1.61(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h23
f2n4o
2
[m h]

的计算值为473.1784，实测值为473.1767。
[0429]
化合物90
[0430]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.72(br-s,1h),7.37(s,1h),7.31(d,j＝7.5hz,1h),7.28-7.05(m,9h),6.94(t,j＝8.4hz,2h),6.35(s,1h),5.17(d,j＝16.0hz,1h),5.06(d,j＝15.9hz,1h),4.92(dd,j＝12.0,8.6hz,1h),4.20(d,j＝12.1hz,1h),2.25(s,3h),1.51(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为469.2034，实测值为469.2076。
[0431]
化合物91
[0432]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ10.58(s,1h),8.39-8.28(m,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.84-7.77(m,1h),7.50(s,1h),7.44(d,j＝6.5hz,1h),7.37-7.29(m,2h),7.30-7.24(m,2h),7.15(dd,j＝7.3,5.0hz,1h),7.02(t,j＝8.6hz,2h),6.41(d,j＝8.6hz,1h),5.07(dd,j＝11.7,8.6hz,1h),4.33(d,j＝11.7hz,1h),2.35(s,3h),1.66(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h23
fn5o
2
[m h]

的计算值为456.1830，实测值为456.1835。
[0433]
化合物92
[0434]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ9.30(s,1h),7.41(d,j＝1.9hz,1h),7.35(dt,j＝7.2,1.8hz,1h),7.26-7.18(m,4h),6.95(t,j＝8.6hz,2h),6.30(d,j＝8.7hz,1h),4.96(dd,j＝11.9,8.7hz,1h),4.21(d,j＝11.9hz,1h),3.78(td,j＝7.1,1.9hz,2h),2.29(s,3h),1.68(q,j＝7.3hz,2h),1.49(s,3h),0.75(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为421.2034，实测值为421.2033。
[0435]
化合物93
[0436]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ9.41(s,1h),7.41(d,j＝1.7hz,1h),7.35(dt,j＝7.2,1.8hz,1h),7.23(ddd,j＝7.2,5.3,2.6hz,4h),6.99-6.91(m,2h),6.32(d,j＝8.7hz,1h),4.96(dd,j＝12.0,8.7hz,1h),4.20(d,j＝12.0hz,1h),3.81(td,j＝7.1,2.7hz,2h),2.29(s,3h),1.63(dt,j＝8.5,6.9hz,2h),1.49(s,3h),1.15(dtt,j＝15.5,7.7,3.6hz,2h),0.75(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为435.2191，实测值为435.2192。
[0437]
化合物94
[0438]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.06(s,1h),7.46(s,1h),7.43-7.35(m,1h),7.32-7.25(m,4h),7.05-6.95(m,2h),6.30(d,j＝8.7hz,1h),5.04(t,j＝10.8hz,1h),4.23(m,2h),2.34(s,3h),1.56(s,3h),1.41(d,j＝6.3hz,3h),1.36(d,j＝6.6hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为421.2034，实测值为421.2036。
[0439]
化合物95
[0440]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.88(s,1h),7.44(s,1h),7.41-7.35(m,1h),7.32-7.25(m,4h),7.00(m,2h),6.29(d,j＝8.9hz,1h),5.16(dd,j＝12.5,8.9hz,1h),4.16(d,j＝12.5hz,1h),2.34(s,3h),1.61(s,9h),1.50(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为435.2191，实测值为435.2185。
[0441]
化合物96
[0442]
二氢吡啶核心环上的纯反式非对映异构体，但支链烷基上的非对映异构体混合物。
[0443]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.56-9.47(m,1h),7.46(s,1h),7.41(m,1h),7.35-7.25(m,4h),7.01(t,j＝8.6hz,2h),6.31(t,j＝9.0hz,1h),5.06(ddd,j＝12.4,8.8,3.6hz,1h),4.31-4.17(m,1h),3.96(h,j＝7.0hz,1h),2.35(s,3h),1.94-1.60(m,2h),1.55(d,j＝4.9hz,3h),1.36(dd,j＝22.7,6.6hz,3h),0.72(dt,j＝23.6,7.4hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为435.2191，实测值为435.2184。
[0444]
化合物97
[0445]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ9.59(s,1h),7.41(s,1h),7.36(dd,j＝7.2,1.8hz,1h),7.26-7.16(m,4h),6.95(t,j＝8.5hz,2h),6.36(d,j＝8.7hz,1h),4.97(dd,j＝11.9,8.7hz,1h),4.21(d,j＝11.9hz,1h),3.68-3.55(m,2h),2.29(s,3h),2.04(hept,j＝6.8hz,1h),1.49(s,3h),0.73(d,j＝6.7hz,3h),0.71(d,j＝6.7hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为435.2191，实测值为435.2184。
[0446]
化合物98
[0447]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ10.37(s,1h),7.51(s,1h),7.46(d,j＝7.2hz,1h),7.33-7.25(m,4h),6.99(t,j＝8.4hz,2h),6.67(d,j＝8.7hz,1h),5.15-4.92(m,1h),4.29(d,j＝11.4hz,1h),4.17(m,2h),2.92-2.75(m,1h),2.66(dt,j＝16.8,5.6hz,1h),2.34(s,
3h),1.56(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h23
fn5o
2
[m h]

的计算值为432.1840，实测值为432.1836。
[0448]
化合物99
[0449]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.56(s,1h),7.47(s,1h),7.43-7.37(m,1h),7.32-7.26(m,4h),7.03-6.95(m,2h),6.38-6.24(m,1h),5.08(t,j＝11.0hz,1h),4.24(d,j＝12.5hz,1h),3.85(m,1h),2.34(s,3h),1.97-1.68(m,5h),1.60(m,1h),1.56(s.3h),1.28(m,1h),1.12(m,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为461.2347，实测值为461.2354。
[0450]
化合物100
[0451]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.08(s,1h),7.46(s,1h),7.40(d,j＝7.1hz,1h),7.34-7.26(m,4h),7.00(t,j＝8.4hz,2h),6.29(d,j＝8.8hz,1h),5.05(dd,j＝12.2,8.7hz,1h),4.35(p,j＝7.7hz,1h),4.23(d,j＝12.3hz,1h),2.34(s,3h),2.14-1.90(m,4h),1.88-1.68(m,2h),1.56(s,3h),1.52-1.35(m,2h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为447.2191，实测值为447.2205。
[0452]
化合物101
[0453]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.17(s,1h),7.46(s,1h),7.44-7.37(m,1h),7.31-7.25
(m,4h),7.00(t,j＝8.6hz,2h),6.34(d,j＝8.6hz,1h),5.05-4.94(m,1h),4.24(d,j＝12.2hz,1h),3.22-3.15(m,1h),2.34(s,3h),1.52(s,3h),1.20-0.98(m,4h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为419.1878，实测值为419.1895。
[0454]
化合物102
[0455]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.47(d,j＝1.7hz,1h),7.46-7.41(m,1h),7.39-7.32(m,2h),7.27(dd,j＝14.0,7.6hz,2h),7.05(t,j＝8.6hz,2h),4.97(d,j＝12.5hz,1h),4.34(d,j＝12.5hz,1h),2.33(s,3h),1.60-1.50(m,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
21h20
fn4o
2
[m h]

的计算值为379.1565，实测值为379.1567。
[0456]
化合物103
[0457]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.94(m,1h),7.55-7.18(m,14h),6.45-6.34(m,1h),5.13(d,j＝12.2,1h),4.32(d,j＝12.4hz,1h),2.33(s,3h),1.60(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h25
n4o
2
[m h]

的计算值为437.1972，实测值为437.1973。
[0458]
化合物104
[0459]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.80-7.76(m,1h),7.50-7.14(m,10h),7.12(d,j＝7.6hz,1h),7.03(dd,j＝9.7,2.1hz,1h),6.94(td,j＝8.4,2.6hz,1h),6.36(d,j＝8.6hz,1h),5.04(dd,j＝12.0,8.6hz,1h),4.29(d,j＝12.0hz,1h),2.29(s,3h),1.61(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为455.1878，实测值为455.1875。
[0460]
化合物105
[0461]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.79(s,1h),7.49-7.34(m,6h),7.33-7.21(m,3h),7.16-7.03(m,3h),6.39(d,j＝8.5hz,1h),5.03(dd,j＝12.0,8.6hz,1h),4.24(d,j＝12.0hz,1h),2.30(s,3h),1.63(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h23
f2n4o
2
[m h]

的计算值为473.1784，实测值为473.1742。
[0462]
化合物106
[0463]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.75(s,1h),7.46-7.41(m,5h),7.37(dd,j＝7.1,1.8hz,1h),7.27(s,5h),7.25-7.20(m,2h),6.35(d,j＝8.7hz,1h),5.05(dd,j＝12.2,8.6hz,1h),4.27(d,j＝12.2hz,1h),2.30(s,3h),1.60(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
cln4o
2
[m h]

的计算值为471.1582，实测值为471.1583。
[0464]
化合物107
[0465]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.75(s,1h),7.48-7.28(m,10h),7.22(h,j＝1.9hz,3h),6.34(d,j＝8.7hz,1h),5.05(dd,j＝12.1,8.6hz,1h),4.25(d,j＝12.1hz,1h),2.30(s,3h),1.59(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
brn4o
2
[m h]

的计算值为515.1077，实测值为515.1069。
[0466]
化合物108
[0467]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.84(s,1h),7.56(d,j＝8.1hz,2h),7.49-7.28(m,9h),7.25-7.20(m,2h),6.38(d,j＝8.6hz,1h),5.08(dd,j＝12.1,8.6hz,1h),4.37(d,j＝12.1hz,1h),2.29(s,3h),1.55(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h24
f3n4o
2
[m h]

的计算值为505.1846，实测值为505.1826。
[0468]
化合物109
[0469]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.79(s,1h),7.42(d,j＝4.4hz,5h),7.40-7.31(m,1h),7.28(m,1h),7.26-7.12(m,3h),7.13-7.01(m,3h),6.29(d,j＝8.6hz,1h),5.00(dd,j＝12.0,8.5hz,1h),4.25(d,j＝12.0hz,1h),2.28(s,3h),2.26(s,3h),1.58(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h27
n4o
2
[m h]

的计算值为451.2129，实测值为451.2128。
[0470]
化合物110
[0471]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.53-8.49(m,2h),7.61-7.39(m,9h),7.36-7.22(m,2h),5.18(d,j＝12.3hz,1h),4.47(d,j＝12.3hz,1h),2.34(s,3h),1.61(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h24
n5o
2
[m h]

的计算值为438.1925，实测值为438.1917。
[0472]
化合物111
[0473]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.55(s,1h),8.48(s,1h),7.96(m,1h),7.84(m,1h),
7.50-7.24(m,8h),7.19(m,5h),6.62(m,1h),5.16(dd,j＝12.3,8.6hz,1h),4.32(d,j＝12.4hz,1h),2.27(s,3h),1.57(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h24
n5o
2
[m h]

的计算值为438.1925，实测值为438.1965。
[0474]
化合物112
[0475]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.14(d,j＝2.7hz,1h),7.94(td,j＝8.0,2.5hz,1h),7.86(s,1h),7.55-7.30(m,7h),7.31-7.25(m,2h),6.97(dd,j＝8.6,2.9hz,1h),6.52(d,j＝8.6hz,1h),5.20(dd,j＝12.4,8.6hz,1h),4.31(d,j＝12.4hz,1h),2.34(s,3h),1.67(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h23
fn5o
2
[m h]

的计算值为456.1830，实测值为456.1827。
[0476]
化合物113
[0477]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.89(s,1h),7.56(t,j＝1.9hz,1h),7.50-7.33(m,6h),7.33-7.21(m,4h),6.98(t,j＝8.6hz,2h),6.44(d,j＝8.7hz,1h),5.07(dd,j＝12.4,8.7hz,1h),4.22(d,j＝12.4hz,1h),1.57(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h21
clfn4o
2
[m h]

的计算值为475.1332，实测值为475.1280。
[0478]
化合物114
[0479]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.78(s,1h),7.67(s,1h),7.48-7.37(m,6h),7.36-7.29(m,1h),7.32-7.24(m,2h),6.99(t,j＝8.6hz,2h),6.42(d,j＝8.7hz,1h),5.08(dd,j＝12.5,8.7hz,1h),4.22(d,j＝12.4hz,1h),1.57(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h20
cl2fn4o
2
[m h]

的计算值为509.0942，实测值为509.0938。
[0480]
化合物115
[0481]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.84(d,j＝2.1hz,1h),7.80-7.73(m,2h),7.67(d,j＝7.7hz,1h),7.50-7.39(m,5h),7.35-7.26(m,3h),6.99(t,j＝8.6hz,2h),6.45(d,j＝8.7hz,1h),5.12(dd,j＝12.4,8.7hz,1h),4.25(d,j＝12.4hz,1h),1.58(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h21
f4n4o
2
[m h]

的计算值为509.1595，实测值为509.1595。
[0482]
化合物116
[0483]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.73(s,1h),7.68(d,j＝8.1hz,2h),7.58(d,j＝8.1hz,2h),7.49-7.36(m,4h),7.38-7.26(m,3h),6.99(t,j＝8.6hz,2h),6.47(d,j＝8.7hz,1h),5.12(dd,j＝12.3,8.7hz,1h),4.25(d,j＝12.4hz,1h),1.59(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h21
f4n4o
2
[m h]

的计算值为509.1595，实测值为509.1581。
[0484]
化合物117
[0485]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.78(s,1h),7.68-7.61(m,2h),7.53-7.42(m,5h),7.42-7.31(m,5h),7.09-7.00(m,2h),6.39(d,j＝8.7hz,1h),5.20-5.08(m,1h),4.31(d,j＝12.1hz,1h),1.63(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h22
fn4o
2
[m h]

的计算值为441.1721，实测值为441.1727。
[0486]
化合物118
[0487]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.67(s,1h),7.56-7.44(m,4h),7.41-7.30(m,4h),7.30-7.19(m,1h),7.17-7.03(m,4h),6.00(d,j＝9.2hz,1h),5.22(dd,j＝12.5,9.2hz,1h),4.24(d,j＝12.6hz,1h),2.17(s,3h),1.63(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为455.1878，实测值为455.1887。
[0488]
化合物119
[0489]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),8.59(d,j＝8.9hz,1h),7.68-7.46(m,6h),7.45-7.32(m,3h),7.29-7.07(m,4h),5.00(dd,j＝12.1,8.9hz,1h),4.40(d,j＝12.2hz,1h),2.33(s,3h),1.48(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为455.1878，实测值为455.1843。
[0490]
化合物120
[0491]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.83(d,j＝8.3hz,1h),7.78(d,j＝8.5hz,1h),7.73(d,j＝8.3,1.5hz,1h),7.60(s,1h),7.56-7.34(m,11h),7.12(t,j＝8.5hz,2h),6.27(d,j＝9.2hz,1h),5.35(dd,j＝12.7,9.2hz,1h),4.22(d,j＝12.7hz,1h),1.65(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为491.1878，实测值为491.1883。
[0492]
化合物121
[0493]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.63(s,1h),7.56(s,1h),7.51-7.44(m,1h),7.33-7.27(m,2h),6.24(d,j＝9.1hz,1h),4.96(t,j＝8.7hz,1h),2.95(m,1h),2.37(s,3h),2.18(s,3h),1.69-1.59(m,2h),1.58(s,9h),1.39-1.21(m,4h),0.87(t,j＝6.7hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
23h33
n4o
2
[m h]

的计算值为397.2598，实测值为397.2595。
[0494]
化合物122
[0495]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.58(s,1h),7.44(s,1h),7.33(d,j＝7.1hz,1h),7.30-7.16(m,2h),6.13(d,j＝8.9hz,1h),5.08(d,j＝8.8hz,1h),2.63(dd,j＝8.8,5.0hz,1h),2.34(s,3h),2.15(s,3h),1.87(d,j＝12.3hz,1h),1.72(t,j＝13.3hz,2h),1.60(s,9h),1.63-1.35(m,3h),1.22-0.98m,5h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h35
n4o
2
[m h]

的计算值为423.2755，实测值为423.2773。
[0496]
化合物123
[0497]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.93(d,j＝7.6,2h),7.48(s,1h),7.46-7.39(m,2h),7.38-7.25(m,4h),7.03-6.82(m,4h),6.15(d,j＝7.7hz,1h),5.47(td,j＝8.0,7.3hz,1h),4.51(d,j＝8.4hz,1h),4.47-4.28(m,2h),2.38(s,3h),2.10(s,3h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为483.2191，实测值为483.2213。
[0498]
化合物124
[0499]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.00-7.88(m,2h),7.47(s,1h),7.43(t,j＝8.0hz,2h),7.37-7.27(m,4h),7.00-6.87(m,4h),6.13(d,j＝7.7hz,1h),5.47(t,j＝8.1hz,1h),4.51(d,j＝8.4hz,1h),4.36-4.20(m,2h),2.38(s,3h),2.10(s,3h),1.72(h,j＝7.2hz,2h),0.90(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为497.2347，实测值为497.2369。
[0500]
化合物125
[0501]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.92(d,j＝7.9hz,2h),7.48(s,1h),7.45-7.40(m,2h),7.31(m,4h),7.02-6.86(m,4h),6.12(d,j＝7.4hz,1h),5.40(t,j＝8.3hz,1h),5.36-5.25(m,1h),4.52(d,j＝8.1hz,1h),2.38(s,3h),2.11(s,3h),1.33(t,j＝5.2hz,3h),1.26(d,j＝6.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为497.2347，实测值为497.2339。
[0502]
化合物126
[0503]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.94-7.85(m,2h),7.47(s,1h),7.39-7.25(m,3h),7.12(t,j＝8.6hz,2h),7.00-6.87(m,4h),6.14(d,j＝7.7hz,1h),5.51-5.40(m,1h),4.51(d,j
＝8.5hz,1h),4.45-4.24(m,2h),2.38(s,3h),2.09(s,3h),1.32(t,j＝6.8hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为497.2347，实测值为497.2339。hrms(esi )m/z，对于c
29h27
f2n4o
2
[m h]

的计算值为501.2097，实测值为501.2080。
[0504]
化合物127
[0505]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.46(s,1h),7.37-7.26(m,3h),6.94-6.84(m,4h),6.09(d,j＝8.0hz,1h),5.41(t,j＝8.2hz,1h),4.36(d,j＝8.4hz,1h),3.85(s,3h),2.35(s,3h),1.99(s,3h),1.70(s,9h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为449.2347，实测值为449.2347。
[0506]
化合物128
[0507]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.05(s,1h),7.82(s,1h),7.54-7.30(m,7h),7.23-7.12(m,3h),7.05-6.95(m,2h),6.92(d,j＝7.3hz,1h),5.02(d,j＝3.7hz,1h),3.73(d,j＝3.7hz,1h),2.31(s,3h),2.03(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
fn4o
2
[m h]

的计算值为455.1878，实测值为455.1889。
[0508]
化合物129
[0509]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.32(s,1h),7.88(s,1h),7.83(s.1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.55-7.47(m,2h),7.47-7.34(m,5h),7.19(dd,j＝8.2,5.1hz,2h),7.02(t,j＝
8.5hz,2h),5.03(d,j＝3.9hz,1h),3.76(d,j＝3.6hz,1h),2.02(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h21
f4n4o
2
[m h]

的计算值为509.1595，实测值为509.1608。
[0510]
化合物130
[0511]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.18(s,1h),7.85(s,1h),7.64(s,1h),7.55-7.47(m,2h),7.46-7.41(m,2h),7.38(dd,j＝8.4,7.0hz,1h),7.31-7.25(m,1h),7.19(dd,j＝9.1,4.5hz,3h),7.11-7.04(m,1h),7.05-6.98(m,2h),5.01(d,j＝4.0hz,1h),3.73(d,j＝4.1hz,1h),2.02(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h21
clfn4o
2
[m h]

的计算值为475.1332，实测值为475.1336。
[0512]
化合物131
[0513]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.22(s,1h),7.86(s,1h),7.76(s,1h),7.63-7.25(m,7h),7.18(m,2h),7.01(t,j＝8.5hz,2h),5.00(d,j＝3.8hz,1h),3.77-3.68(m,1h),2.01(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h20
cl2fn4o
2
[m h]

的计算值为509.0942，实测值为509.0944。
[0514]
化合物132
[0515]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.15(s,1h),7.85(s,1h),7.55-7.46(m,2h),7.47-7.31
(m,7h),7.21-7.12(m,2h),7.07-6.95(m,2h),5.00(d,j＝4.0hz,1h),3.72(d,j＝4.0hz,1h),2.01(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h21
brfn4o
2
[m h]

的计算值为519.0826，实测值为519.0832。
[0516]
化合物133
[0517]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.22(s,1h),7.53-7.46(m,1h),7.43(s,1h),7.32-7.26(m,2h),6.99(s,1h),6.91-6.74(m,4h),4.97(m,1h),4.82(d,j＝7.1hz,1h),3.44(s,3h),2.35(s,3h),2.15(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
22h22
fn4o
2
[m h]

的计算值为393.1721，实测值为393.1726。
[0518]
化合物134
[0519]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.57(s,1h),7.51(s,1h),7.47(m,1h),7.35-7.18(m,2h),7.04(m,1h),6.94-6.75(m,4h),4.98(dd,j＝7.1,5.0hz,1h),4.81(d,j＝7.2hz,1h),4.04-3.77(m,2h),2.36(s,3h),2.14(s,3h),1.78(p,j＝7.6hz,2h),0.98(t,j＝7.5hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为421.2034，实测值为421.2050。
[0520]
化合物135
[0521]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.22(s,1h),7.52(s,1h),7.48(d,j＝6.1hz,1h),7.29(d,j＝6.0hz,2h),7.08(d,j＝4.9hz,1h),6.93-6.82(m,4h),5.01(hept,j＝6.9hz,1h),4.92(dd,j＝7.0,5.0hz,1h),4.78(d,j＝7.0hz,1h),2.37(s,3h),2.15(s,3h),1.62-1.44(m,6h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为421.2034，实测值为421.2034。
[0522]
化合物136
[0523]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.16(s,1h),7.63-7.40(m,2h),7.29(m,2h),7.15-7.10(m,1h),6.98-6.90(m,2h),6.90-6.82(m,2h),4.99(dd,j＝6.3,4.8,1h),4.83(d,j＝6.6hz,1h),4.65-4.42(m,1h),2.36(s,3h),2.28-2.17(m,1h),2.15(s,3h),2.13-2.00(m,1h),1.81(dq,j＝14.1,7.1hz,2h),0.96-0.76(m,6h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为449.2347，实测值为449.2360。
[0524]
化合物137
[0525]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.53(s,1h),7.49(s,1h),7.46-7.40(m,1h),7.32-7.25(m,2h),6.99-6.79(m,5h),5.37-5.22(m,2h),5.10-4.97(m,1h),4.85(d,j＝7.2hz,1h),3.38-3.24(s,3h),2.36(s,3h),2.15(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
23h24
fn4o
3
[m h]

的计算值为423.1827，实测值为423.1826。
[0526]
化合物138
[0527]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.18(s,1h),7.49(s,1h),7.47-7.42(m,1h),7.32-7.25(m,2h),7.03-6.92(m,3h),6.85(t,j＝8.6,2h),4.99(dd,j＝6.9,4.8hz,1h),4.81(d,j＝7.3hz,1h),4.19(m,2h),3.73(m,2h),3.37(s,3h),2.35(s,3h),2.14(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
24h26
fn4o
3
[m h]

的计算值为437.1983，实测值为437.1961。
[0528]
化合物139
[0529]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.22(s,1h),7.52(s,1h),7.50-7.44(m,1h),7.33-7.26(m,2h),7.08(d,j＝5.0hz,1h),6.87(d j＝7.0hz,4h),5.09(q,j＝9.2,8.7hz,1h),4.93(dd,j＝6.8,4.9hz,1h),4.77(d,j＝6.9hz,1h),2.37(s,3h),2.16(s,3h),2.02-1.85(m,4h),1.60(m,4h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为447.2191，实测值为447.2210。
[0530]
化合物140
[0531]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.23(s,1h),7.51(s,1h),7.49-7.44(m,1h),7.32-7.25(m,2h),7.05(d,j＝5.0hz,1h),6.89-6.80(m,4h),5.16(p,j＝8.8hz,1h),4.91(dd,j＝6.9,5.0hz,1h),4.76(d,j＝6.9hz,1h),3.09(td,j＝10.7,10.1hz,1h),3.02-2.88(td,j＝10.7,10.1hz,1h),2.36(s,3h),2.28(m,2h),2.16(s,3h),1.88-1.85(m,1h),1.83-1.69(m,1h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为433.2034，实测值为433.2036。
[0532]
化合物141
[0533]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.51(s,1h),7.48-7.44(m,1h),7.32-7.25(m,2h),7.04(d,j＝5.0hz,1h),6.92-6.80(m,4h),4.96(t,j＝7.2,5.8hz,1h),4.77(d,j＝7.1hz,1h),
4.02-3.82(m,4h),2.36(s,3h),2.07(s,3h),1.79(p,j＝7.4hz,4h),0.98(t,j＝7.4hz,3h),0.90(t,j＝7.4hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h32
fn4o
2
[m h]

的计算值为463.2504，实测值为463.2512。
[0534]
化合物142
[0535]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55-7.48(m,2h),7.32-7.26(m,2h),7.14(m,1h),6.92(dd,j＝8.6,5.5hz,2h),6.85(m,2h),5.01(dd,j＝7.3,5.0hz,1h),4.77(d,j＝7.3hz,1h),4.58(m,1h),3.73(tt,j＝9.5,4.5hz,1h),2.36(s,3h),2.31-2.20(m,1h),2.18-2.07(m,1h),2.04(s,3h),1.93-1.78(m,3h),1.77-1.67(m,3h),0.90(tt,j＝12.6,7.4hz,6h),0.77(t,j＝7.4hz,3h),0.69(t,j＝7.3hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
31h40
fn4o
2
[m h]

的计算值为519.3130，实测值为519.3159。
[0536]
化合物143
[0537]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.51(s,1h),7.50-7.45(m,1h),7.31-7.26(m,2h),7.09(d,j＝5.0hz,1h),6.94-6.77(m,4h),5.03(七重峰,j＝6.9hz,1h),4.91(dd,j＝6.5,5.0hz,1h),4.71(d,j＝6.6hz,1h),4.32(七重峰,j＝6.5hz,1h),2.36(s,3h),2.08(s,3h),1.57(d,j＝6.9hz,3h),1.49(d,j＝6.9hz,3h),1.45(d,j＝6.5hz,3h)1.43(d,j＝6.5hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h32
fn4o
2
[m h]

的计算值为463.2504，实测值为463.2512。
[0538]
中间体nmr
[0539]
化合物144
[0540]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.21-8.12(m,2h),7.98-7.88(m,2h),7.40-7.32(m,
2h),7.16-7.06(m,3h),2.40(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
17h13
fno
2
[m h]

的计算值为477.2，实测值为477.1。
[0541]
化合物145
[0542]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.43(s,1h),8.36(d,j＝7.9hz,1h),8.26-8.14(m,2h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.63(t,j＝7.8hz,1h),7.29(s,1h),7.23-7.18(m,2h)。lrms(esi )m/z，对于c
17h10
f4no
2
[m h]

的计算值为366.1，实测值为366.2。
[0543]
化合物146
[0544]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.19(d,j＝2.0hz,1h),8.18-8.11(m,2h),7.92(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.19(s,1h),7.16-7.09(m,2h)。lrms(esi )m/z，对于c
16
h9c
l2
fno
2
[m h]

的计算值为336.0，实测值为336.0。
[0545]
化合物147
[0546]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.09(d,j＝8.5hz,2h),7.96-7.87(m,2h),7.43-7.32(m,4h),7.11(s,1h),2.40(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
17h13
clno
2
[m h]

的计算值为298.1，实测值为298.1。
[0547]
化合物148
[0548]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.05-7.97(m,2h),7.95-7.88(m,2h),7.58-7.52(m,
2h),7.41-7.34(m,2h),7.09(s,1h),2.40(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
16h10
brfno
2
[m h]

的计算值为346.0，实测值为346.1。
[0549]
化合物149
[0550]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.08(ddd,j＝10.2,2.6,1.5hz,1h),7.98-7.89(m,2h),7.72(dt,j＝7.7,1.2hz,1h),7.43-7.32(m,3h),7.12(s,1h),7.11-7.06(m,1h),2.40(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
17h13
fno
2
[m h]

的计算值为282.1，实测值为282.0。
[0551]
化合物150
[0552]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(d,j＝7.7hz,1h),7.96-7.90(m,2h),7.88(d,j＝2.0hz,1h),7.39-7.34(m,2h),7.34-7.29(m,1h),7.24-7.19(m,1h),7.15(s,1h),2.39(s,3h),2.37(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
18h16
no
2
[m h]

的计算值为278.1，实测值为278.2。
[0553]
化合物151
[0554]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.24(d,j＝8.1hz,2h),7.94-7.90(m,2h),7.66(d,j＝8.2hz,2h),7.41-7.33(m,2h),7.15(s,1h),2.40(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
18h13
f3no
2
[m h]

的计算值为332.1，实测值为332.3。
[0555]
化合物152
[0556]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.26(ddd,j＝11.6,7.9,2.1hz,1h),7.95-7.89(m,2h),
7.72-7.66(m,1h),7.42-7.34(m,2h),7.23-7.14(m,1h),7.06(s,1h),2.41(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
17h12
f2no
2
[m h]

的计算值为300.1，实测值为300.3。
[0557]
化合物153
[0558]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.23(d,j＝7.7,2h),8.20-8.13(m,2h),7.74(d,j＝8.3hz,2h),7.23(s,1h),7.16-7.10(m,2h)。lrms(esi )m/z，对于c
17h10
f4no
2
[m h]

的计算值为336.1，实测值为336.4。
[0559]
化合物154
[0560]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.15(d,j＝2.2hz,1h),8.63(dt,j＝8.0,2.0hz,1h),8.58(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),7.95(s,1h),7.94-7.89(m,1h),7.44-7.32(m,3h),7.14(s,1h),2.40(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
16h13
n2o
2
[m h]

的计算值为265.1，实测值为265.1。
[0561]
化合物155
[0562]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.20-8.12(m,2h),8.12-8.08(m,1h),7.98(d,j＝7.8hz,1h),7.56-7.48(m,1h),7.45-7.38(m,1h),7.18(s,1h),7.16-7.08(m,2h)。lrms(esi )m/z，对于c
16h10
clfno
2
[m h]

的计算值为302.0，实测值为302.1。
[0563]
化合物156
[0564]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.23-8.12(m,2h),8.00(d,j＝8.0hz,2h),7.31-7.26
(m,2h),7.13-7.07(m,3h),2.40(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
17h13
fno
2
[m h]

的计算值为282.1，实测值为282.1。
[0565]
化合物157
[0566]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.28-8.14(m,2h),7.98(d,j＝8.1hz,2h),7.55-7.36(m,5h),7.23(s,1h),2.45(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
17h14
no
2
[m h]

的计算值为264.3，实测值为264.1。
[0567]
化合物158
[0568]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.96-7.83(m,1h),7.56-6.99(m,8h),6.81-6.69(m,1h),4.00(s,2h),2.50-2.33(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
18h16
no
2
[m h]

的计算值为278.3，实测值为278.1。
[0569]
化合物159
[0570]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.78-8.69(m,2h),8.04-7.97(m,4h),7.45(d,j＝8.3hz,2h),7.10(s,1h),2.47(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
16h13
n2o
2
[m h]

的计算值为265.3，实测值为265.1。
[0571]
化合物160
[0572]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.90(s,1h),7.87-7.82(m,1h),7.42-7.32(m,2h),6.72-6.62(m,1h),2.73-2.63(m,2h),2.41(s,3h),1.59-1.49(m,2h),1.47-1.36(m,2h),0.94(t,j＝7.3hz,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
15h18
no
2
[m h]

的计算值为244.3，实测值为
244.2。
[0573]
化合物161
[0574]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.90(s,1h),7.87(d,j＝5.0hz,1h),7.43-7.31(m,2h),6.67(t,j＝8.0hz,1h),2.65(q,j＝7.9hz,2h),2.41(s,3h),1.60(qd,j＝7.4,2.1hz,2h),1.01(t,j＝7.2hz,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
14h16
no
2
[m h]

的计算值为230.3，实测值为230.0。
[0575]
化合物162
[0576]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.89(s,1h),7.87-7.82(m,1h),7.40-7.33(m,2h),6.60(d,j＝10.4hz,1h),3.49-3.33(m,1h),2.41(s,3h),2.04-1.91(m,2h),1.84-1.64(m,4h),1.51-1.35(m,2h)。lrms(esi )m/z，对于c
16h18
no
2
[m h]

的计算值为256.3，实测值为256.1。
[0577]
化合物163
[0578]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.90(s,1h),7.88-7.83(m,1h),7.41-7.34(m,2h),6.52(d,j＝10.1hz,1h),3.01(p,j＝11.1hz,1h),2.41(s,3h),1.89-1.67(m,4h),1.48-1.33(m,2h),1.33-1.16(m,4h)。lrms(esi )m/z，对于c
17h20
no
2
[m h]

的计算值为270.2，实测值为270.1。
[0579]
化合物164
[0580]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.45(d,j＝8.7hz,1h),8.37(dt,j＝7.4,1.3hz,1h),8.30-8.21(m,2h),8.09(d,j＝8.4hz,1h),7.94(d,j＝8.2hz,1h),7.78-7.69(m,1h),7.67-7.53(m,2h),7.28(s,1h),7.24-7.16(m,2h)。lrms(esi )m/z，对于c
20h13
fno
2
[m h]

的计算值为318.1，实测值为318.1。
[0581]
化合物165
[0582]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.65(s,1h),8.31-8.17(m,4h),7.97(t,j＝9.1hz,2h),7.90(d,j＝8.1hz,1h),7.67-7.51(m,2h),7.22-7.12(m,2h)。lrms(esi )m/z，对于c
20h13
fno
2
[m h]

的计算值为318.1，实测值为318.2。
[0583]
化合物166
[0584]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.19(dd,j＝8.3,5.5hz,2h),8.07(d,j＝7.9hz,1h),7.52-7.43(m,1h),7.34(dt,j＝9.7,4.9hz,2h),7.20(s,1h),7.15(t,j＝8.8hz,2h),2.82(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
17h13
fno
2
[m h]

的计算值为282.1，实测值为282.3。
[0585]
化合物167
[0586]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.91-8.76(m,2h),8.00-7.90(m,2h),7.46-7.36(m,2h),7.17(s,1h),7.09-7.03(m,1h),2.45(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
16h12
fn2o
2
[m h]

的计算值为283.1，实测值为283.1。
[0587]
化合物168
[0588]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.26-8.09(m,4h),7.65-7.57(m,1h),7.57-7.47(m,2h),7.21-7.10(m,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
16h11
fno
2
[m h]

的计算值为268.1，实测值为268.1。
[0589]
化合物169
[0590]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.16(s,1h),8.64(s,1h),8.28-8.12(m,2h),7.25(s,1h),7.21-7.13(m,3h),2.46(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
16h12
fn2o
2
[m h]

的计算值为283.1，实测值为283.3。
[0591]
化合物170
[0592]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.22(dd,j＝8.1,5.5hz,2h),8.13(s,1h),8.05-7.99(m,1h),7.69-7.59(m,1h),7.49-7.41(m,1h),7.21-7.11(m,3h),1.38(s,9h)。lrms(esi )m/z，对于c
20h19
fno
2
[m h]

的计算值为324.1，实测值为324.3。
[0593]
化合物171
[0594]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.18-7.90(m,2h),7.17-6.98(m,3h),2.64(t,j＝7.6hz,2h),1.77(p,j＝7.5hz,2h),1.47-1.33(m,2h),1.08-0.90(m,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
14h15
fno
2
[m h]

的计算值为248.1，实测值为248.1。
[0595]
化合物172
[0596]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.73(s,1h),7.54-7.35(m,5h),7.23-7.17(m,2h),7.08-6.94(m,2h),4.62(d,j＝7.7hz,1h),3.85-3.77(m,1h),3.70(s,3h),1.86(s,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
21h19
fn3o
3
[m h]

的计算值为380.1，实测值为380.1。
[0597]
化合物173
[0598]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.70(s,1h),7.43-7.37(m,2h),7.08-7.01(m,2h),3.82(s,6h)。lrms(esi )m/z，对于c
12h12
fo
4
[m h]

的计算值为239.1，实测值为239.2。
[0599]
化合物174
[0600]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.91-7.83(m,1h),7.78(d,j＝7.8hz,1h),7.57(t,j＝7.8hz,1h),7.54-7.41(m,4h),7.03(d,j＝5.6hz,1h),6.96-6.88(m,4h),5.20(dd,j＝7.3,5.7hz,1h),4.76(d,j＝7.3hz,1h),3.97(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.18(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.15(s,3h),1.00(t,j＝7.0hz,3h)。
13
c nmr(126mhz,氯仿-d)δ170.3,168.4,166.0,164.0,149.7,141.8,141.5,137.3,135.0(2c),134.0(d,j＝33.2hz),132.7,132.5,132.4,132.3,132.0,131.6,131.2(q,j＝3.4hz),128.01,127.0(q,j＝3.9hz),126.3(q,j＝272.4hz),118.3,118.1,108.4,58.5,42.0,39.4,15.4,14.6。hrms(esi )m/z，对于c
29h25
f4n4o
2
[m h]

的计算值为537.1908，实测值为537.1917。
[0601]
化合物174的pk数据示出在图15中。
[0602]
化合物175
[0603]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.80-7.76(m,1h),7.61-7.43(m,6h),7.02(d,j＝5.6hz,1h),6.99-6.88(m,4h),5.23(dd,j＝7.3,5.6hz,1h),4.88(d,j＝7.3hz,1h),3.97(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.85-3.70(m,2h),3.19(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),1.00(t,j＝7.1hz,3h)。
[0604]
13
c nmr(101mhz,氯仿-d)δ167.7,165.7,163.6,161.1,151.4,139.2,139.1,134.5,132.4(2c),131.4(q,j＝32.9hz),130.1,129.8,129.7,129.6,129.3,129.1,128.6(q,j＝3.7hz),125.4,124.3(q,j＝3.9hz),122.2(q,j＝275.4hz),115.8,115.6,104.7,55.8,39.3,38.7,36.6,12.7。hrms(esi )m/z，对于c
29h26
f4n5o
2
[m h]

的计算值为552.2017，实测值为552.2028。
[0605]
化合物175的pk数据示出在图16中。
[0606]
化合物176(rg-0008867(khs_nb5_069))
[0607]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.74(d,j＝8.2hz,2h),7.58-7.34(m,8h),7.08-6.81(m,5h),5.21(dd,j＝7.3,5.7hz,1h),4.77(d,j＝7.3hz,1h),3.97(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.17(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝7.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h26
fn4o
2
[m h]

的计算值为469.2034，实测值为469.2008。
[0608]
化合物177(rg-0013062(khs_nb7_011))
[0609]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.62-7.33(m,8h),7.23-7.16(m,1h),7.07-6.84(m,5h),5.18(dd,j＝7.3,5.5hz,1h),4.76(d,j＝7.2hz,1h),3.96(dq,j＝13.7,6.7hz,1h),
3.18(dq,j＝14.2,7.2hz,1h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝6.9hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h25
f2n4o
2
[m h]

的计算值为487.1940，实测值为487.1940。
[0610]
化合物178(rg-0013061(khs_nb7_007))
[0611]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.94-7.87(m,1h),7.67-7.60(m,2h),7.55-7.41(m,5h),7.34-7.27(m,1h),7.04-6.88(m,5h),5.18(dd,j＝7.1,5.5hz,1h),4.75(d,j＝7.3hz,1h),4.02-3.89(m,1h),3.18(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h25
brfn4o
2
[m h]

的计算值为547.1139，实测值为547.1145。
[0612]
化合物179(rg-0013047(khs_nb6_067))
[0613]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.80-7.71(m,1h),7.61-7.55(m,1h),7.54-7.41(m,6h),7.41-7.33(m,1h),7.02-6.95(m,1h),6.95-6.88(m,4h),5.18(dd,j＝7.5,5.5hz,1h),4.76(d,j＝7.2hz,1h),4.04-3.86(m,1h),3.17(dq,j＝13.4,6.9hz,1h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h25
clfn4o
2
[m h]

的计算值为503.1645，实测值为503.1637。
[0614]
化合物180(rg-0013060(khs_nb7_006))
[0615]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.13-8.06(m,1h),7.89-7.79(m,1h),7.69-7.61(m,1h),7.55-7.41(m,5h),7.21-7.12(m,1h),7.00-6.87(m,5h),5.17(dd,j＝7.1,5.6hz,1h),4.75(d,j＝7.4hz,1h),3.96(dq,j＝14.1,7.1hz,1h),3.17(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h25
fin4o
2
[m h]

的计算值为595.1001，实测值为595.0987。
[0616]
化合物181(rg-0009515(khs_nb6_064))
[0617]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.89-7.82(m,1h),7.54-7.43(m,7h),6.99-6.89(m,5h),5.16(dd,j＝7.6,5.4hz,1h),4.74(d,j＝7.3,2.2hz,1h),4.01-3.91(m,1h),3.23-3.13(m,1h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h24
cl2fn4o
2
[m h]

的计算值为537.1255，实测值为537.1269。
[0618]
化合物182(rg-0013053(khs_nb6_087))
[0619]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.55-7.42(m,5h),7.34-7.26(m,2h),7.07-6.99(m,1h),6.99-6.85(m,5h),5.17(dd,j＝7.1,5.6hz,1h),4.76(d,j＝7.3hz,1h),4.01-3.91(m,1h),3.23-3.11(m,1h),2.38(s,3h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h27
f2n4o
2
[m h]

的计算值为501.2097，实测值为501.2099。
[0620]
化合物183(rg-0014165(khs_nb10_033))
[0621]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.93-7.83(m,1h),7.64-7.54(m,1h),7.54-7.40(m,5h),7.36-7.30(m,1h),7.19-7.11(m,1h),7.01-6.85(m,4h),5.25(dd,j＝7.4,5.7hz,1h),4.78(d,j＝7.2hz,1h),3.97(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.17(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.28(s,3h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h27
f2n4o
2
[m h]

的计算值为501.2097，实测值为501.2106。
[0622]
化合物184(rg-0014168(khs_nb10_037))
[0623]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.57-7.41(m,6h),7.04(t,1h),6.98-6.86(m,5h),5.18(dd,j＝7.3,5.6hz,1h),4.75(d,j＝7.3hz,1h),3.96(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.17(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),2.30(d,j＝1.9hz,3h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝7.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h27
f2n4o
2
[m h]

的计算值为501.2097，实测值为501.2111。
[0624]
化合物185(rg-0013979(khs_nb8_069))
[0625]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.56-7.40(m,5h),7.34-7.26(m,2h),7.09-6.82(m,7h),5.28-5.11(m,1h),4.75(d,j＝7.2hz,1h),3.95(dq,j＝14.3,7.1hz,1h),3.83(s,3h),3.16(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),2.13(s,3h),0.98(t,j＝7.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h28
fn4o
3
[m h]

的计算值为499.2140，实测值为499.2135。
[0626]
化合物186(rg-0014166(khs_nb10_034))
[0627]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.65-7.59(m,1h),7.56-7.41(m,6h),7.41-7.31(m,2h),7.02-6.86(m,5h),5.21(dd,j＝7.3,5.7hz,1h),4.77(d,j＝7.3hz,1h),3.97(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.17(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.95(hept,j＝6.9hz,1h),2.14(s,3h),1.27(s,3h),1.25(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
31h32
fn4o
2
[m h]

的计算值为511.2504，实测值为511.2506。
[0628]
化合物187(rg-0014153(khs_nb10_024))
[0629]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.83-7.78(m,1h),7.61-7.39(m,7h),7.39-7.31(m,1h),7.03-6.86(m,5h),5.22(dd,j＝7.3,5.7hz,1h),4.77(d,j＝7.3hz,1h),3.97(dq,j＝14.2,7.1hz,1h),3.17(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),2.15(s,3h),1.33(s,9h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
32h34
fn4o
2
[m h]

的计算值为525.2660，实测值为525.2673。
[0630]
化合物188(rg-0013844(khs_nb8_058))
[0631]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.63-8.56(m,1h),8.43-8.33(m,1h),8.05-7.99(m,1h),7.68-7.60(m,1h),7.54-7.42(m,5h),7.12-7.05(m,1h),6.98-6.88(m,4h),5.24-5.16(m,1h),4.77(d,j＝7.3hz,1h),4.03-3.91(m,1h),3.27-3.11(m,1h),2.18-2.10(m,3h),1.00(t,j＝7.3hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h25
fn5o
4
[m h]

的计算值为514.1885，实测值为514.1880。
[0632]
化合物189(rg-0013980(khs_nb8_074))
[0633]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54-7.41(m,5h),7.19(t,j＝7.8hz,1h),7.09(t,j＝2.1hz,1h),7.06-7.02(m,1h),6.99-6.86(m,5h),6.81(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),5.18(dd,j＝7.2,5.7hz,1h),4.75(d,j＝7.2hz,1h),3.96(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.78(s,2h),3.16(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),2.14(s,3h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h27
fn5o
2
[m h]

的计算值为484.2143，实测值为484.2137。
[0634]
化合物190(rg-0013845(khs_nb8_059))
[0635]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.08-8.03(m,1h),7.93-7.87(m,1h),7.83-7.77(m,1h),7.60-7.41(m,6h),7.06-7.00(m,1h),6.97-6.85(m,4h),5.17(dd,j＝7.4,5.4hz,1h),4.76(d,j＝7.4hz,1h),4.02-3.87(m,1h),3.34-3.09(m,1h),2.14(s,3h),1.00(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h25
fn5o
2
[m h]

的计算值为494.1987，实测值为494.1987。
[0636]
化合物191(rg-0013977(khs_nb8_065))
[0637]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.30(s,1h),8.08(d,j＝7.9hz,1h),7.94(d,j＝7.7hz,1h),7.67-7.60(m,1h),7.55-7.38(m,5h),7.06-7.01(m,1h),6.98-6.85(m,4h),5.23-5.13(m,1h),4.74(d,j＝7.5hz,1h),4.04-3.87(m,1h),3.23-3.11(m,1h),3.06(s,3h),2.12(s,3h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h28
fn4o4s

[m h]

的计算值为547.1810，实测值为547.1802。
[0638]
化合物192(rg-0013976(khs_nb8_064))
[0639]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.53-7.30(m,10h),7.17-7.08(m,2h),7.05-6.95(m,2h),6.95-6.80(m,5h),5.22-5.08(m,1h),4.72(d,j＝7.4hz,1h),4.04-3.88(m,1h),3.23-3.03(m,1h),2.12(s,3h),0.96(t,j＝7.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
34h30
fn4o
3
[m h]

的计算值为561.2296，实测值为561.2286。
[0640]
化合物193(rg-0013978(khs_nb8_068))
[0641]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.96(s,1h),7.74(d,j＝7.8hz,1h),7.67(d,j＝7.9hz,1h),7.58(d,j＝8.1hz,2h),7.47(d,j＝18.3hz,8h),7.40-7.32(m,1h),7.04(d,j＝5.6hz,1h),7.00-6.88(m,4h),5.30-5.17(m,1h),4.79(d,j＝7.0hz,1h),4.01-3.91(m,1h),3.22-3.11(m,1h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝6.9hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
34h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为545.2347，实测值为545.2339。
[0642]
化合物194(rg-0013848(khs_nb8_062))
[0643]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.53-7.38(m,5h),7.37-7.25(m,3h),7.23-7.18(m,2h),6.83-6.74(m,2h),6.75-6.66(m,2h),6.28-6.20(m,1h),5.04-4.96(m,1h),4.51(d,j＝7.2hz,1h),3.94-3.83(m,1h),3.64-3.52(m,2h),3.15-3.03(m,1h),0.91(t,j＝7.2hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为483.2191，实测值为483.2194。
[0644]
化合物195(rg-0014061(khs_nb9_077))
[0645]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.49(d,j＝7.3hz,1h),8.41(d,j＝7.8hz,1h),8.13-8.02(m,1h),7.89-7.77(m,1h),7.55-7.39(m,5h),7.01-6.87(m,4h),5.30(t,j＝7.2hz,1h),4.61(d,j＝7.1hz,1h),3.99(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.16(dq,j＝14.0,6.9hz,1h),2.15(s,3h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h24
f4n5o
2
[m h]

的计算值为538.1861，实测值为538.1852。
[0646]
化合物196(rg-0014158(khs_nb10_039))
[0647]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.12(s,1h),8.44(s,1h),8.17(d,j＝8.5hz,1h),7.96-7.75(m,1h),7.61-7.36(m,5h),7.11(d,j＝5.6hz,1h),7.04-6.78(m,4h),5.32-5.15(m,1h),4.80(d,j＝7.5hz,1h),3.98(dq,j＝14.3,7.1hz,1h),3.19(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),2.16(s,3h),1.00(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h25
fn5o2s

[m h]

的计算值为526.1708，实测值为526.1711。
[0648]
化合物197(rg-0014156(khs_nb10_030))
[0649]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.20(s,1h),8.08-8.02(m,1h),7.83(d,j＝8.3hz,1h),7.76-7.70(m,1h),7.58-7.37(m,5h),7.07(d,j＝5.5hz,1h),7.00-6.85(m,4h),5.23(dd,j＝7.3,5.6hz,1h),4.79(d,j＝7.2hz,1h),3.98(dq,j＝14.4,7.3hz,1h),3.19(dq,j＝14.0,6.9hz,1h),2.15(s,3h),1.00(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h25
fn5o
3
[m h]

的计算值为510.1936，实测值为510.1941。
[0650]
化合物198(rg-0014151(khs_nb10_020))
[0651]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.08(s,1h),7.70-7.65(m,1h),7.54-7.48(m,5h),7.47-7.42(m,1h),7.36-7.31(m,1h),7.11(d,j＝3.2hz,1h),7.08-7.03(m,1h),7.00-6.94(m,2h),6.93-6.85(m,2h),6.57-6.54(m,1h),5.27(dd,j＝7.2,5.6hz,1h),4.81(d,j＝7.2hz,1h),3.98(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.82(s,3h),3.17(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),2.15(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
31h29
fn5o
2
[m h]

的计算值为522.2300，实测值为522.2311。
[0652]
化合物199(rg-0013986(khs_nb8_092))
[0653]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54-7.37(m,5h),7.01-6.83(m,4h),6.30(d,j＝5.7hz,1h),4.99(dd,j＝7.3,5.7hz,1h),4.62(d,j＝7.4hz,1h),3.92(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.14(dq,j＝14.0,6.9hz,1h),2.18-2.11(m,1h),2.10(s,3h)1.89-1.74(m,4h),1.69-1.60(m,1h),1.48-1.36(m,2h),1.31-1.17(m,3h),0.96(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h32
fn4o
2
[m h]

的计算值为475.2504，实测值为475.2508。
[0654]
化合物200(rg-0014063(khs_nb9_079))
[0655]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.52-7.40(m,5h),6.96-6.86(m,4h),6.52(d,j＝5.5hz,1h),5.02-4.83(m,2h),4.65(d,j＝7.3hz,1h),3.92(dq,j＝14.2,7.1hz,2h),3.15(dq,j＝14.0,7.0hz,2h),2.11(s,3h),1.18(s,9h),0.97(d,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h30
fn4o
2
[m h]

的计算值为449.2347，实测值为449.2334。
[0656]
化合物201(rg-0014157(khs_nb10_038))
[0657]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.56-7.37(m,5h),7.01-6.82(m,5h),6.28(d,j＝5.9hz,1h),5.81(d,j＝15.4hz,1h),5.13-5.04(m,1h),4.64(d,j＝7.3hz,1h),3.94(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.14(dq,j＝14.1,7.0hz,1h),2.22(qd,j＝7.9,7.4,4.1hz,2h),2.11(s,3h),1.07(t,j＝7.3hz,3h),0.96(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h28
fn4o
2
[m h]

的计算值为447.2191，实测值为447.2188。
[0658]
化合物202(rg-0013985(khs_nb8_091))
[0659]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(d,j＝6.6hz,1h),7.99(s,1h),7.54-7.37(m,5h),7.01-6.82(m,4h),5.30-5.16(m,1h),4.68(d,j＝7.2hz,1h),3.97(dq,j＝14.4,7.3hz,1h),3.15(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),2.66(s,3h),2.14(s,3h),0.97(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h25
fn5o2s

[m h]

的计算值为490.1708，实测值为490.1705。
[0660]
化合物203(rg-0014055(khs_nb9_069))
[0661]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.39(s,1h),7.96(d,j＝6.6hz,1h),7.58-7.39(m,5h),7.02-6.79(m,4h),5.24(t,j＝6.9hz,1h),4.67(d,j＝7.2hz,1h),3.98(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.16(dq,j＝14.0,6.9hz,1h),2.14(s,3h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h22
f4n5o2s

[m h]

的计算值为544.1425，实测值为544.1421。
[0662]
化合物204(rg-0014062(khs_nb9_078))
[0663]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.59-7.39(m,5h),7.28(d,j＝3.7hz,1h),6.99-6.83(m,4h),6.77-6.66(m,2h),5.17(dd,j＝7.2,5.8hz,1h),4.70(d,j＝7.2hz,1h),3.95(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.15(dq,j＝14.0,6.9hz,1h),2.51(s,3h),2.13(s,3h),0.97(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h26
fn4o2s

[m h]

的计算值为489.1755，实测值为489.1733。
[0664]
化合物205(rg-0014044(khs_nb8_079))
[0665]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.57-7.40(m,5h),7.27(s,1h),7.09(s,1h),7.00-6.88(m,4h),6.78(d,j＝5.7hz,1h),5.24-5.09(m,1h),4.71(d,j＝7.2hz,1h),3.95(dq,j＝14.3,7.1hz,1h),3.16(dq,j＝13.8,6.9hz,1h),2.26(s,3h),2.13(s,3h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h26
fn4o2s

[m h]

的计算值为489.1755，实测值为489.1752。
[0666]
化合物206(rg-0014167(khs_nb10_035))
[0667]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.61(d,j＝5.1hz,1h),7.54-7.42(m,6h),7.37-7.31(m,1h),7.06(d,j＝5.7hz,1h),6.93(d,j＝6.9hz,4h),5.17(dd,j＝7.3,5.6hz,1h),4.76(d,j＝7.3hz,1h),3.96(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.19(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),2.62(s,3h),2.15(s,3h),1.00(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h27
fn5o
2
[m h]

的计算值为484.2143，实测值为484.2163。
[0668]
化合物207(rg-0008885(khs_nb6_022-1))
[0669]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.00(s,1h),7.86-7.72(m,2h),7.66-7.47(m,5h),7.45-7.39(m,1h),7.01-6.83(m,5h),5.29-5.14(m,1h),4.75(d,j＝7.4hz,1h),3.04(s,3h),2.16(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h23
f4n4o
2
[m h]

的计算值为523.1752，实测值为523.1754。
[0670]
化合物208(rg-0013048(khs_nb6_077))
[0671]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(s,1h),7.86(d,j＝7.7hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.60-7.43(m,6h),7.02(d,j＝5.6hz,1h),6.96-6.86(m,4h),5.20(dd,j＝7.3,5.5hz,1h),4.77(d,j＝7.3hz,1h),3.91-3.73(m,1h),3.02-2.91(m,1h),2.14(s,3h),1.50-1.33(m,2h),0.57(t,j＝7.3hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h27
f4n4o
2
[m h]

的计算值为551.2065，实测值为551.2054。
[0672]
化合物209(rg-0014007(khs_nb9_029))
[0673]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.87(d,j＝7.9hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),7.65-7.40(m,6h),7.01(d,j＝5.7hz,1h),6.99-6.86(m,4h),5.69-5.52(m,1h),5.24(dd,j＝7.2,5.7hz,1h),5.13(d,j＝10.1hz,1h),4.88(d,j＝17.1hz,1h),4.76(d,j＝7.3hz,1h),4.64-4.54(m,1h),3.71(dd,j＝15.1,7.7hz,1h),2.15(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h25
f4n4o
2
[m h]

的计算值为549.1908，实测值为549.1918。
[0674]
化合物210(rg-0013054(khs_nb6_091))
[0675]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),7.61-7.42(m,6h),7.01(d,j＝5.5hz,1h),6.97-6.84(m,4h),5.68-5.55(m,1h),5.28-5.20(m,1h),5.14(d,j＝10.1hz,1h),4.92-4.83(m,1h),4.76(d,j＝7.2hz,1h),4.59(dd,j＝15.4,5.4hz,1h),3.73-3.66(m,1h),2.14(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h25
f4n4o
2
[m h]

的计算值为549.1908，实测值为549.1924。
[0676]
化合物211(rg-0013050(khs_nb6_079))
[0677]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.04(s,1h),7.87(d,j＝7.7hz,1h),7.78(d,j＝7.8hz,1h),7.62-7.38(m,6h),7.18-7.06(m,2h),7.03(d,j＝5.7hz,1h),6.98-6.85(m,2h),5.21(dd,j＝7.2,5.5hz,1h),4.78(d,j＝7.2hz,1h),3.98-3.85(m,1h),3.02-2.82(m,1h),2.16(s,3h),0.99-0.84(m,1h),0.54-0.33(m,2h),0.24-0.03(m,2h)。hrms(esi )m/z，对于c
31h27
f4n4o
2
[m h]

的计算值为563.2065，实测值为563.2064。
[0678]
化合物212(rg-0013049(khs_nb6_078))
[0679]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.01(s,1h),7.86-7.81(m,1h),7.80-7.75(m,1h),7.59-7.47(m,6h),7.09-7.04(m,2h),6.95-6.90(m,3h),5.31-5.14(m,2h),4.76(dd,j＝7.2,4.4hz,1h),4.39(d,j＝7.5hz,1h),3.13(s,3h),2.15(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h25
f4n4o
3
[m h]

的计算值为553.1857，实测值为553.1851。
[0680]
化合物213(rg-0013981(khs_nb8_077))
[0681]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.90(s,1h),7.72(d,j＝7.2hz,1h),7.65(s,1h),7.57-7.45(m,6h),7.41-7.34(m,1h),7.09-7.01(m,2h),6.92-6.81(m,2h),5.14(s,1h),4.39-4.28(m,2h),4.11-4.02(m,1h),2.14(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h23
f4n4o
3
[m h]

的计算值为539.1701，实测值为539.1699。
[0682]
化合物214(rg-0013841(khs_nb8_043))
[0683]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.97(s,1h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.76(d,j＝7.8hz,1h),7.57-7.40(m,6h),7.21-7.12(m,2h),6.95(t,j＝8.6hz,2h),6.85(d,j＝5.7hz,1h),5.35(t,j＝6.8hz,1h),4.79(d,j＝7.7hz,1h),4.45(d,j＝17.7hz,1h),4.00(d,j＝17.7hz,1h),3.61(s,3h),2.13(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h25
f4n4o
4
[m h]

的计算值为581.1806，实测值为581.1796。
[0684]
化合物215(rg-0013840(khs_nb8_041))
[0685]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.91(d,j＝7.8hz,1h),7.80(d,j＝7.8hz,1h),7.63-7.40(m,6h),6.96-6.84(m,4h),6.46-6.35(m,1h),5.30-5.19(m,1h),5.05-4.96(m,1h),4.73(d,j＝7.1hz,1h),4.60(d,j＝13.7hz,1h),2.14(s,3h),1.90(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h26
f4n5o
3
[m h]

的计算值为580.1966，实测值为580.1966。
[0686]
化合物216(rg-0013809(khs_nb8_032))
[0687]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.82(dd,j＝16.7,7.8hz,2h),7.55(m,j＝14.5,7.7hz,6h),7.02-6.89(m,4h),6.81(d,j＝6.2hz,1h),5.38(t,j＝6.5hz,1h),4.84-4.73(m,2h),3.93(d,j＝17.4hz,1h),2.17(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h22
f4n5o
2
[m h]

的计算值为548.1704，实测值为548.1698。
[0688]
化合物217(rg-0013807(khs_nb7_046))
[0689]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.01(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.56(t,j＝8.3hz,1h),7.06-6.95(m,1h),6.98-6.76(m,4h),5.08-4.97(m,1h),4.64(d,j＝7.3hz,1h),4.29-4.13(m,2h),4.13-4.01(m,1h),3.86-3.74(m,1h),2.07(s,3h),1.95-1.75(m,2h),1.35(t,j＝7.1hz,3h),0.95(t,j＝7.3hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h27
f4n4o
2
[m h]

的计算值为503.2065，实测值为503.2067。
[0690]
化合物218(rg-0009514(khs_nb6_063))
[0691]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.00(s,1h),7.87-7.74(m,2h),7.59-7.52(m,1h),7.02-6.95(m,1h),6.95-6.82(m,4h),5.09-4.99(m,1h),4.91-4.80(m,1h),4.68(d,j＝7.0hz,1h),4.68-4.59(m,1h),4.32-4.20(m,1h),3.85-3.73(m,1h),2.09(s,3h),1.35(t,j＝7.5hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
25h22
f7n4o
2
[m h]

的计算值为543.1625，实测值为543.1625。
[0692]
化合物219(rg-0013847(khs_nb8_061))
[0693]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.01(s,1h),7.87-7.71(m,2h),7.62-7.49(m,1h),6.99(m,1h),6.95-6.78(m,4h),5.05-4.89(m,1h),4.62(d,j＝7.3hz,1h),4.47-4.34(m,1h),4.30-4.14(m,1h),3.54-3.39(m,1h),2.04(s,3h),1.38-1.30(m,2h),1.29-1.15(m,1h),1.11-1.02(m,1h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h25
f4n4o
2
[m h]

的计算值为501.1908，实测值为501.1912。
[0694]
化合物220(rg-0014000(khs_nb9_013))
[0695]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.01(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝7.8hz,1h),7.61-7.53(m,2h),7.44-7.34(m,2h),7.31-7.26(m,1h),7.04-6.97(m,1h),6.97-6.90(m,4h),5.12(dd,j＝7.3,5.5hz,1h),4.77(d,j＝7.3hz,1h),3.88(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.02(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.15(s,3h),2.01(s,3h),0.94(t,j＝7.3hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h27
f4n4o
2
[m h]

的计算值为551.2065，实测值为551.2056。
[0696]
化合物221(rg-0014001(khs_nb9_014))
[0697]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.99(s,1h),7.89-7.74(m,4h),7.74-7.62(m,2h),7.60-7.50(m,1h),7.02(d,j＝5.2hz,1h),6.99-6.86(m,4h),5.08(dd,j＝7.3,5.2hz,1h),4.82(d,j＝7.3hz,1h),3.92(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),2.86(dq,j＝14.0,6.9hz,1h),2.15(s,3h),0.94(t,j＝6.9hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h24
f7n4o
2
[m h]

的计算值为605.1782，实测值为605.1791。
[0698]
化合物222(rg-0014169(khs_nb10_045，khs_nb11_032))
[0699]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝7.7hz,1h),7.61-7.39(m,6h),7.14-7.04(m,2h),7.01-6.88(m,3h),5.27(dd,j＝7.4,5.8hz,1h),4.76(d,j＝7.4hz,1h),4.12-4.00(m,1h),3.66-3.49(m,2h),3.46-3.35(m,1h),2.15(s,3h),1.77-1.67(m,1h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h25
f4n4o
3
[m h]

的计算值为553.1857，实测值为553.1874。
[0700]
化合物223(rg-0014152(khs_nb10_022))
[0701]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(s,1h),7.86(d,j＝7.9hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),7.63-7.40(m,6h),7.08-6.87(m,5h),5.24(dd,j＝7.4,5.6hz,1h),4.77(d,j＝7.4hz,1h),3.94-3.82(m,1h),3.29-3.15(m,1h),2.80-2.61(m,2h),2.13(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h26
f4n5o
2
[m h]

的计算值为552.2017，实测值为552.2036。
[0702]
化合物224(rg-0014164(khs_nb10_032))
[0703]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.01(s,1h),7.84(d,j＝7.9hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),7.56(t,j＝7.8hz,1h),7.53-7.38(m,5h),7.12-7.03(m,2h),6.99-6.84(m,3h),5.20(dd,j＝7.4,5.7hz,1h),4.74(d,j＝7.4hz,1h),4.00-3.91(m,1h),3.77-3.68(m,1h),3.56-3.47(m,1h),3.40-3.30(m,1h),2.14(s,3h),0.78(s,9h),-0.08(s,3h),-0.08(s,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
35h39
f4n4o3si

[m h]

的计算值为667.2722，实测值为667.2730。
[0704]
化合物225(rg-0014162(khs_nb10_017))
[0705]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.87(d,j＝7.7hz,1h),7.79(d,j＝7.8hz,1h),7.62-7.55(m,1h),7.55-7.44(m,5h),7.00(d,j＝5.6hz,1h),6.97-6.92(m,4h),5.24(dd,j＝7.3,5.6hz,1h),4.77(d,j＝7.3hz,1h),4.47(s,1h),3.94-3.84(m,1h),3.38-3.29(m,1h),3.18-3.03(m,2h),2.15(s,3h),1.38(s,9h)。hrms(esi )m/z，对于c
34h34
f4n5o
4
[m h]

的计算值为652.2541，实测值为652.2534。
[0706]
化合物226(rg-0013987(khs_nb8_093))
[0707]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.09(s,1h),8.00(d,j＝7.8hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.63-7.56(m,1h),7.55-7.41(m,5h),7.22(d,j＝6.0hz,1h),6.76-6.72(m,1h),6.47(s,1h),5.18(dd,j＝6.7,5.9hz,1h),4.93(d,j＝6.8hz,1h),3.98(dq,j＝14.3,7.3hz,1h),3.11(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),2.23(s,3h),2.12(s,3h),0.94(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h26
f3n4o2s

[m h]

的计算值为539.1723，实测值为539.1725。
[0708]
化合物227(rg-0014004(khs_nb9_025))
[0709]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.11(s,1h),8.00(d,j＝7.0hz,1h),7.79(d,j＝7.5hz,1h),7.60(t,j＝7.7hz,1h),7.55-7.39(m,5h),7.24-7.21(m,1h),6.55-6.50(m,1h),6.45(d,j＝3.4hz,1h),5.17(dd,j＝6.7,6.0hz,1h),4.90(d,j＝6.7hz,1h),3.96(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.13(dq,j＝14.2,7.1hz,1h),2.37(s,3h),2.22(s,3h),0.94(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h26
f3n4o2s

[m h]

的计算值为539.1723，实测值为539.1728。
[0710]
化合物228(rg-0013988(khs_nb8_094))
[0711]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.11(s,1h),7.99(d,j＝7.7hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.63-7.57(m,1h),7.55-7.41(m,5h),7.25(s,1h),7.20-7.14(m,1h),6.90(dd,j＝5.1,3.5hz,1h),6.68(d,j＝3.5hz,1h),5.19(dd,j＝6.6,5.8hz,1h),5.03(d,j＝6.8hz,1h),3.99(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.11(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.22(s,3h),0.94(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
f3n4o2s

[m h]

的计算值为525.1567，实测值为525.1564。
[0712]
化合物229(rg-0014005(khs_nb9_026))
[0713]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.70(s,1h),8.14(s,1h),8.00(d,j＝7.8hz,1h),7.81(d,j＝7.5hz,1h),7.65-7.57(m,1h),7.55-7.42(m,6h),7.37-7.32(m,1h),5.21-5.12(m,2h),3.99(dq,j＝14.4,7.3hz,1h),3.10(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.24(s,3h),0.92(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h23
f3n5o2s

[m h]

的计算值为526.1519，实测值为526.1523。
[0714]
化合物230(rg-0014042(khs_nb9_049))
[0715]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.06(s,1h),7.93(d,j＝7.9hz,1h),7.78(d,j＝7.7hz,1h),7.58(t,j＝7.8hz,1h),7.54-7.38(m,5h),7.15(d,j＝5.7hz,1h),6.87-6.82(m,1h),6.74(dd,j＝5.0,1.4hz,1h),5.22-5.12(m,1h),4.88(d,j＝7.2hz,1h),3.99(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.14(dq,j＝14.1,6.9hz,1h),2.20(s,3h),0.96(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
27h24
f3n4o2s

[m h]

的计算值为525.1567，实测值为525.1557。
[0716]
化合物231(rg-0013997(khs_nb9_008))
[0717]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.95(s,1h),7.81(d,j＝8.7hz,1h),7.76(d,j＝8.8hz,1h),7.59-7.51(m,1h),7.51-7.42(m,5h),6.98(d,j＝5.3hz,1h),6.95(d,j＝6.1hz,1h),6.42(d,j＝5.2hz,1h),5.23(dd,j＝7.1,6.2hz,1h),4.80(d,j＝7.7hz,1h),3.94(dq,j＝14.4,7.1hz,1h),3.26(dq,j＝14.0,6.9hz,1h),2.34(s,3h),2.15(s,3h),1.03(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h26
f3n4o2s

[m h]

的计算值为539.1723，实测值为539.1729。
[0718]
化合物232(rg-0014050(khs_nb9_058))
[0719]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.16(d,j＝10.0hz,2h),8.12(s,1h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.60(t,j＝7.8hz,1h),7.54-7.43(m,5h),7.30(d,j＝4.9hz,1h),5.15(dd,j＝7.0,4.8hz,1h),5.08(d,j＝6.9hz,1h),4.00(dq,j＝14.4,7.3hz,1h),3.14(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),2.21(s,3h),0.94(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h23
f3n5o2s

[m h]

的计算值为526.1519，实测值为526.1504。
[0720]
化合物233(rg-0014043(khs_nb9_050))
[0721]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.75(s,1h),8.03(s,1h),7.93(d,j＝8.1hz,1h),7.75(d,j＝7.9hz,2h),7.55(t,j＝7.8hz,1h),7.52-7.34(m,5h),7.02(s,1h),5.26(t,j＝6.7hz,1h),4.86(d,j＝6.6hz,1h),4.15-3.98(m,1h),3.13-2.96(m,1h),2.25(s,3h),0.89(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
26h23
f3n5o2s

[m h]

的计算值为526.1519，实测值为526.1509。
[0722]
化合物234(rg-0013991(khs_nb8_098))
[0723]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.00(s,1h),7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),7.61-7.54(m,1h),7.54-7.42(m,5h),6.98(d,j＝5.8hz,1h),6.88-6.83(m,1h),6.80-6.71(m,2h),5.20(dd,j＝7.3,5.8hz,1h),4.70(d,j＝7.3hz,1h),4.00(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.16(dq,j＝14.0,6.9hz,1h),2.15(s,3h),2.12(s,3h),1.01(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h27
f4n4o
2
[m h]

的计算值为551.2065，实测值为551.2067。
[0724]
化合物235(rg-0013990(khs_nb8_097))
[0725]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.04(s,1h),7.88(d,j＝7.8hz,1h),7.80(d,j＝8.1hz,1h),7.63-7.55(m,1h),7.55-7.43(m,5h),7.21-7.13(m,2h),7.13-7.02(m,2h),5.22-5.15(m,1h),4.88(d,j＝7.3hz,1h),4.02(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.14(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.16(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h24
f7n4o
2
[m h]

的计算值为605.1782，实测值为605.1780。
[0726]
化合物236(rg-0013996(khs_nb9_007))
[0727]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.07(s,1h),7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.79(d,j＝7.8hz,1h),7.61-7.54(m,1h),7.54-7.41(m,5h),7.09(d,j＝5.6hz,1h),6.97-6.89(m,1h),6.58(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),6.51-6.41(m,1h),5.25-5.13(m,1h),4.77(d,j＝7.4hz,1h),3.97(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.60(s,3h),3.19(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.16(s,3h),1.00(t,j＝7.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h27
f4n4o
3
[m h]

的计算值为567.2014，实测值为567.2025。
[0728]
化合物237(rg-0013995(khs_nb9_006))
[0729]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.06(s,1h),7.91(d,j＝7.9hz,1h),7.80(d,j＝7.6hz,1h),7.66-7.61(m,1h),7.58(d,j＝7.8hz,1h),7.56-7.44(m,5h),7.29(dd,j＝7.9,4.2hz,1h),7.22-7.12(m,2h),5.18(dd,j＝7.3,4.8hz,1h),4.94(d,j＝7.3hz,1h),4.03(dq,j＝14.5,7.2hz,1h),3.16(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),2.17(s,3h),1.03(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h24
f4n5o
4
[m h]

的计算值为582.1759，实测值为582.1773。
[0730]
化合物238(rg-0014048(khs_nb9_057-1))
[0731]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.05(s,1h),7.88(d,j＝7.7hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.63-7.40(m,7h),7.17-7.10(m,1h),7.08(d,j＝5.3hz,1h),7.00(dd,j＝10.3,8.5hz,1h),5.20(dd,j＝7.3,5.3hz,1h),4.83(d,j＝7.3hz,1h),4.32-4.20(m,2h),4.01(dq,j＝14.5,7.2hz,1h),3.16(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),2.15(s,3h),1.23(t,j＝7.1hz,3h),1.03(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
32h29
f4n4o
4
[m h]

的计算值为609.2119，实测值为609.2120。
[0732]
化合物239(rg-0013806(khs_nb7_045))
[0733]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.07(s,1h),7.93-7.87(m,1h),7.86-7.83(m,1h),7.82-7.75(m,1h),7.59(t,j＝7.8hz,1h),7.55-7.41(m,5h),7.41-7.32(m,1h),7.19(d,j＝4.9hz,1h),6.82(dd,j＝8.5,3.0hz,1h),5.19(dd,j＝7.3,4.9hz,1h),4.89(d,j＝7.2hz,1h),4.04-3.92(m,1h),3.23-3.12(m,1h),2.16(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h24
f4n5o
2
[m h]

的计算值为538.1861，实测值为538.1861。
[0734]
化合物240(rg-0014039(khs_nb9_043))
[0735]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.05(s,1h),7.87(d,j＝8.0hz,1h),7.79(d,j＝7.9hz,1h),7.58(t,j＝7.8hz,1h),7.54-7.41(m,5h),7.40-7.30(m,2h),7.06(d,j＝5.4hz,1h),6.87-6.78(m,2h),5.21(dd,j＝7.4,5.4hz,1h),4.76(d,j＝7.2hz,1h),4.09-3.87(m,1h),3.26-3.06(m,1h),2.14(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h25
brf3n4o
2
[m h]

的计算值为597.1107，实测值为597.1082。
[0736]
化合物241(rg-0008880(khs_nb6_041，005))
[0737]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.58-7.45(m,7h),7.35-7.27(m,2h),6.99-6.87(m,5h),5.24(t,j＝6.5hz,1h),4.90(d,j＝7.3hz,1h),4.61(d,j＝5.9hz,2h),3.97(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.16(dq,j＝13.9,6.8hz,1h),2.38(s,3h),1.84-1.74(m,1h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h28
fn4o
3
[m h]

的计算值为499.2140，实测值为499.2137。
[0738]
化合物242(rg-0013055(khs_nb6_094))
[0739]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.58-7.43(m,7h),7.35-7.28(m,2h),6.99-6.85(m,5h),5.28-5.20(m,1h),4.91(d,j＝7.5hz,1h),4.62-4.55(m,1h),4.54-4.47(m,1h),4.05-3.91(m,3h),3.24-3.10(m,1h),2.38(s,3h),2.36-2.32(m,1h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
32h30
fn4o
3
[m h]

的计算值为537.2296，实测值为537.2293。
[0740]
化合物243(rg-0009512(khs_nb6_054))
[0741]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.57-7.43(m,7h),7.35-7.27(m,2h),7.01-6.87(m,5h),5.27-5.18(m,1h),4.88(d,j＝7.0hz,1h),4.03-3.91(m,1h),3.87-3.73(m,2h),3.24-3.09(m,1h),2.38(s,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h29
fn5o
2
[m h]

的计算值为498.2300，实测值为498.2292。
[0742]
化合物244(rg-0013063(khs_nb7_013))
[0743]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.69-7.42(m,7h),7.39-7.26(m,2h),7.01-6.79(m,5h),6.17-6.02(m,1h),5.93-5.73(m,2h),5.53-5.44(m,1h),5.29-5.21(m,1h),4.77(d,j＝7.4hz,1h),4.55-4.36(m,2h),4.04-3.86(m,1h),3.20-3.06(m,1h),2.38(s,3h),0.98(t,j＝7.3hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
32h31
fn5o
3
[m h]

的计算值为552.2405，实测值为552.2412。
[0744]
化合物245(rg-0013052(khs_nb6_085))
[0745]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(s,1h),7.86(d,j＝7.9hz,1h),7.77(s,1h),7.60-7.46(m,5h),7.29-7.11(m,2h),7.01-6.89(m,4h),5.24(dd,j＝9.6,6.0hz,1h),4.91(d,j＝7.4hz,1h),4.65-4.58(m,2h),4.02-3.92(m,1h),3.20-3.15(m,1h),1.82-1.73(m,1h),0.99(t,j＝7.3hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h25
f4n4o
3
[m h]

的计算值为553.1857，实测值为553.1881。
[0746]
化合物246(rg-0013838(khs_nb8_039-up-1))
[0747]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.04(s,1h),7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝7.8hz,1h),7.59-7.43(m,6h),6.98-6.86(m,5h),5.23(t,j＝6.6hz,1h),4.92(d,j＝7.2hz,1h),4.72(d,j＝12.5hz,1h),4.59(d,j＝12.4hz,1h),3.95(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.18(dq,j＝14.1,7.3hz,1h),0.99(t,j＝7.2hz,3h),0.72(s,9h),-0.10(d,j＝6.2hz,6h)。hrms(esi )m/z，对于c
35h39
f4n4o3si

[m h]

的计算值为667.2722，实测值为667.2694。
[0748]
化合物247(rg-0013839(khs_nb8_039-up-2))
[0749]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.87(d,j＝7.9hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),7.61-7.44(m,6h),7.00-6.88(m,5h),5.28-5.14(m,2h),4.96(d,j＝13.0hz,1h),4.86(d,j＝7.3hz,1h),3.97(dq,j＝14.4,7.4hz,1h),3.19(dq,j＝14.3,6.9hz,1h),1.61(s,3h),1.00(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
31h27
f4n4o
4
[m h]

的计算值为595.1963，实测值为595.1960。
[0750]
化合物248(rg-0013992(khs_nb8_099))
[0751]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.06(s,1h),7.89(d,j＝7.8hz,1h),7.86-7.83(m,1h),7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.64-7.44(m,6h),7.45-7.34(m,1h),7.15(d,j＝5.0hz,1h),6.81(dd,j＝8.4,3.0hz,1h),5.23(dd,j＝7.3,5.0hz,1h),5.06(d,j＝7.3hz,1h),4.65(dd,j＝5.8,2.4hz,2h),3.98(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.19(dq,j＝13.9,7.0hz,1h),1.82(t,j＝5.8hz,1h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
28h24
f4n5o
3
[m h]

的计算值为554.1810，实测值为554.1816。
[0752]
化合物249(rg-0014006(khs_nb9_027))
[0753]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.07(s,1h),7.89(d,j＝7.9hz,1h),7.87-7.84(m,1h),7.80(d,j＝7.7hz,1h),7.63-7.45(m,6h),7.39(td,j＝8.0,2.5hz,1h),7.17(d,j＝4.9hz,1h),6.81(dd,j＝8.4,2.9hz,1h),5.22(dd,j＝7.1,4.9hz,1h),5.04(d,j＝7.2hz,1h),3.98(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.88-3.73(m,2h),3.17(dt,j＝13.8,7.0hz,1h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。
13
c nmr(101mhz,氯仿-d)δ167.2,165.8,164.4,162.1,147.5,147.3,141.0,140.9,139.1,138.9,134.1,131.5(q,j＝32.8hz),130.0,129.7,129.4,129.3,128.8(q,j＝3.1hz),125.5,124.4(q,j＝4.0hz),123.6(q,j＝273.0hz),109.7,109.4,103.6,55.7,39.3,38.7,34.1,12.8。hrms(esi )m/z，对于c
28h25
f4n6o
2
[m h]

的计算值为553.1970，实测
值为553.1967。
[0754]
化合物250(rg-0014060(khs_nb9_075))
[0755]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝7.7hz,1h),7.60-7.41(m,6h),6.99-6.86(m,5h),5.25-5.17(m,1h),4.96(d,j＝7.2hz,1h),3.94(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.52(d,j＝13.8hz,1h),3.31(d,j＝13.7hz,1h),3.21(dq,j＝14.0,6.9hz,1h),2.34-2.10(m,4h),1.33-1.18(m,4h),1.13-1.04(m,2h),1.01(t,j＝7.1hz,3h)。
13
c nmr(126mhz,氯仿-d)δ170.7,168.4,165.8,163.9,151.5,147.6,141.9,141.8,137.5,135.8(q,j＝3.7hz),134.0(q,j＝33.4hz),132.7,132.5,132.4,132.2,132.0,131.7,131.1(d,j＝3.8hz),128.2,128.4(q,j＝273.5hz),127.0(q,j＝3.8hz),118.0,117.9,108.9,58.8,58.5(2c),57.3,42.1,39.7,28.1(2c),26.7,15.4。hrms(esi )m/z，对于c
34h34
f4n5o
2
[m h]

的计算值为620.2643，实测值为620.2637。
[0756]
化合物251(rg-0014059(khs_nb9_074))
[0757]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(s,1h),7.85(d,j＝7.9hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),7.58-7.45(m,6h),7.00-6.88(m,5h),5.24-5.14(m,1h),4.95(d,j＝7.2hz,1h),3.94(dq,j＝14.3,7.1hz,1h),3.61(d,j＝13.7hz,1h),3.39-3.32(m,1h),3.27-3.19(m,1h),3.17-3.04(m,2h),2.94-2.82(m,2h),2.30-2.23(m,2h),2.23-2.13(m,2h),1.40(s,9h),1.02(t,j＝6.9hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
38h41
f4n6o
4
[m h]

的计算值为721.3120，实测值为721.3108。
[0758]
化合物252(rg-0014058(khs_nb9_073))
[0759]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝7.8hz,
1h),7.61-7.37(m,6h),6.98(d,j＝5.5hz,1h),6.95-6.85(m,4h),5.22-5.13(m,1h),4.94(d,j＝7.2hz,1h),3.94(dq,j＝14.3,7.0hz,1h),3.65(d,j＝13.9hz,1h),3.44(d,j＝13.7hz,1h),3.22(dq,j＝13.9,6.9hz,1h),2.76-2.06(m,8h),1.02(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
34h35
f4n6o
2
[m h]

的计算值为635.2752，实测值为635.2747。
[0760]
化合物253(rg-0014057(khs_nb9_072))
[0761]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.86(d,j＝7.9hz,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.61-7.43(m,6h),7.01-6.87(m,5h),5.20(dd,j＝7.1,5.7hz,1h),4.95(d,j＝7.2hz,1h),3.94(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.62(d,j＝13.7hz,1h),3.40-3.34(m,3h),3.27-3.07(m,3h),2.38-2.19(m,4h),1.02(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
33h32
f4n5o
3
[m h]

的计算值为622.2436，实测值为622.2428。
[0762]
化合物254(rg-0014056(khs_nb9_071))
[0763]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.00(s,1h),7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝7.6hz,1h),7.59-7.41(m,6h),7.03-6.87(m,5h),5.28-5.21(m,1h),4.92(d,j＝7.2hz,1h),4.02-3.91(m,1h),3.86(d,j＝14.2hz,1h),3.74(d,j＝14.2hz,1h),3.18(dq,j＝13.7,6.9hz,1h),2.43(s,3h),0.99(t,j＝6.9hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h28
f4n5o
2
[m h]

的计算值为566.2174，实测值为566.2158。
[0764]
化合物255(rg-0014053(khs_nb9_064))
[0765]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(s,1h),7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝7.8hz,1h),7.61-7.42(m,6h),7.00-6.87(m,5h),5.22(dd,j＝7.2,5.8hz,1h),4.94(d,j＝7.2hz,1h),3.95(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.38(s,2h),3.22(dq,j＝13.8,6.9hz,1h),2.10(s,6h),1.01(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
31h30
f4n5o
2
[m h]

的计算值为580.2330，
4.01(m,2h),3.96(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.18(dq,j＝13.8,6.9hz,1h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
31h28
f4n5o4s

[m h]

的计算值为642.1793，实测值为642.1789。
[0772]
化合物259(rg-0014047(khs_nb9_056))
[0773]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.01(s,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.61-7.46(m,6h),6.96-6.83(m,5h),6.10(dd,j＝16.9,1.4hz,1h),5.88-5.76(m,2h),5.50(dd,j＝10.4,1.3hz,1h),5.26(dd,j＝7.3,6.0hz,1h),4.79(d,j＝7.3hz,1h),4.52(dd,j＝15.9,5.8hz,1h),4.41(dd,j＝15.8,4.6hz,1h),3.97(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.17(dq,j＝13.9,6.8hz,1h),1.00(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
32h28
f4n5o
3
[m h]

的计算值为606.2123，实测值为606.2109。
[0774]
化合物260(rg-0014144(khs_nb9_099))
[0775]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.05(s,1h),7.89(d,j＝7.8hz,1h),7.80(d,j＝8.0hz,1h),7.63-7.56(m,1h),7.56-7.48(m,5h),7.02-6.91(m,5h),5.26(dd,j＝7.3,5.9hz,1h),4.96(d,j＝7.3hz,1h),4.42(d,j＝11.2hz,1h),4.31(d,j＝11.1hz,1h),3.97(dq,j＝14.3,7.1hz,1h),3.21(dq,j＝14.3,7.0hz,1h),1.02(t,j＝7.1hz,3h).
[0776]
化合物261(rg-0014145(khs_nb10_002))
[0777]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝7.8hz,1h),7.63-7.34(m,6h),7.03-6.82(m,5h),5.22(dd,j＝7.3,5.7hz,1h),4.88(d,j＝7.3hz,1h),3.96(dq,j＝14.3,7.2hz,1h),3.84(s,2h),3.20(dq,j＝14.0,7.0hz,1h),3.14-2.94(m,2h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
31h27
f7n5o
2
[m h]

的计算值为
634.2047，实测值为634.2060。
[0778]
化合物262(rg-0014143(khs_nb9_098))
[0779]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.77(d,j＝8.1hz,1h),7.61-7.41(m,6h),6.99-6.86(m,5h),5.21(dd,j＝7.2,5.9hz,1h),4.91(d,j＝7.2hz,1h),3.94(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),3.56(d,j＝13.7hz,1h),3.31(d,j＝13.7hz,1h),3.22(dd,j＝14.1,7.0hz,1h),2.78(d,j＝11.0hz,1h),2.46(d,j＝10.8hz,1h),1.89(t,j＝11.5hz,1h),1.73(t,j＝11.4hz,1h),1.41(d,j＝12.6hz,1h),1.27-1.08(m,2h),1.02(t,j＝7.1hz,3h),0.98-0.92(m,1h),0.73(d,j＝6.2hz,3h),0.37-0.16(m,1h)。hrms(esi )m/z，对于c
35h36
f4n5o
2
[m h]

的计算值为634.2810，实测值为634.2818。
[0780]
化合物263(rg-0014147(khs_nb10_004))
[0781]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.85(d,j＝7.9hz,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.69-7.42(m,6h),7.11-6.80(m,5h),5.27-5.12(m,1h),4.95(d,j＝7.0hz,1h),4.58-4.33(m,1h),3.94(qd,j＝12.7,7.8hz,1h),3.61(d,j＝13.9hz,1h),3.36(d,j＝14.0hz,1h),3.22(qd,j＝12.1,6.0hz,1h),2.53-2.02(m,5h),1.44-1.14(m,3h),1.02(d,j＝7.2hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
34h33
f5n5o
2
[m h]

的计算值为638.2549，实测值为638.2564。
[0782]
化合物264(rg-0014146(khs_nb10_003))
[0783]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.85(d,j＝7.7hz,1h),7.78(d,j＝6.8hz,
1h),7.63-7.44(m,6h),7.03-6.86(m,5h),5.26-5.13(m,1h),4.93(d,j＝7.8hz,1h),3.99-3.87(m,1h),3.68(d,j＝13.7hz,1h),3.40(d,j＝13.8hz,1h),3.30-3.14(m,1h),2.49-2.29(m,4h),1.71-1.59(m,2h),1.45-1.22(m,2h),1.03(d,j＝7.2hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
34h32
f6n5o
2
[m h]

的计算值为656.2455，实测值为656.2467。
[0784]
化合物265(rg-0014142(khs_nb9_095))
[0785]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.04(s,1h),7.87(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝7.7hz,1h),7.65-7.38(m,6h),7.02(d,j＝5.6hz,1h),6.99-6.86(m,4h),5.22(t,j＝6.4hz,1h),5.02-4.94(m,1h),4.94(d,j＝7.4hz,1h),3.97(dq,j＝14.4,7.5hz,1h),3.74(s,2h),3.19(dq,j＝14.2,7.2hz,1h),3.13-2.96(m,2h),2.72-2.54(m,2h),1.37(s,9h),1.00(t,j＝7.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
36h39
f4n6o
4
[m h]

的计算值为695.2963，实测值为695.2957。
[0786]
化合物266(rg-0014149(khs_nb10_006))
[0787]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.97(s,1h),7.84(d,j＝7.8hz,1h),7.76(d,j＝7.8hz,1h),7.62-7.41(m,6h),7.05(d,j＝5.4hz,1h),6.93(d,j＝6.9hz,4h),5.29(t,j＝6.4hz,1h),4.90(d,j＝7.2hz,1h),3.97-3.87(m,1h),3.84(d,j＝14.5hz,1h),3.64(d,j＝14.3hz,1h),3.21-3.11(m,1h),2.93-2.79(m,4h),0.98(t,j＝7.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
31h31
f4n6o
2
[m h]

的计算值为595.2439，实测值为595.2460。
[0788]
化合物267(rg-0014163(khs_nb10_023))
[0789]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.86(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝7.8hz,1h),7.64-7.38(m,6h),7.04-6.82(m,5h),5.22(dd,j＝7.3,5.7hz,1h),4.92(d,j＝7.3hz,1h),4.88-4.77(m,1h),3.95(dq,j＝14.1,6.9hz,1h),3.82-3.68(m,2h),3.20(dq,j＝13.9,6.8hz,1h),3.12-2.94(m,2h),2.64-2.46(m,2h),1.39(s,9h),1.00(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
37h41
f4n6o
4
[m h]

的计算值为709.3120，实测值为709.3116。
[0790]
化合物268(rg-0014154(khs_nb10_025))
[0791]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(s,1h),7.85(d,j＝7.9hz,1h),7.77(d,j＝7.7hz,1h),7.63-7.41(m,6h),7.04-6.80(m,5h),5.21(dd,j＝7.2,5.8hz,1h),4.93(d,j＝7.2hz,1h),3.95(dq,j＝14.2,7.1hz,1h),3.77-3.41(m,2h),3.22(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),2.68-2.08(m,4h),1.52-1.36(m,4h),1.01(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
33h32
f4n5o
2
[m h]

的计算值为606.2487，实测值为606.2512。
[0792]
化合物269(rg-0014141(khs_nb9_084))
[0793]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.02(s,1h),7.86(d,j＝7.7hz,1h),7.78(d,j＝7.8hz,1h),7.63-7.39(m,6h),7.02-6.83(m,5h),5.17(t,j＝6.4hz,1h),4.90(d,j＝7.3hz,1h),3.93(dq,j＝14.3,7.1hz,1h),3.79-3.73(m,1h),3.70-3.58(m,2h),3.46(d,j＝14.0hz,1h),3.22(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),2.91-2.80(m,2h),2.64-2.44(m,5h),1.01(t,j＝7.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
33h33
f4n6o
2
[m h]

的计算值为621.2596，实测值为621.2606。
[0794]
化合物270(rg-0014150(khs_nb10_018))
[0795]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.03(s,1h),7.85(d,j＝7.7hz,1h),7.78(d,j＝7.8hz,1h),7.62-7.41(m,6h),7.03-6.83(m,5h),5.19(t,j＝6.5hz,1h),4.92(d,j＝7.2hz,1h),3.95(dq,j＝14.2,7.2hz,1h),3.62(d,j＝13.7hz,1h),3.36(d,j＝13.8hz,1h),3.22(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),2.83-2.70(m,2h),2.48-2.21(m,6h),2.18-2.04(m,2h),1.02(t,j＝7.2hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
35h34
f7n6o
2
[m h]

的计算值为703.2626，实测值为703.2644。
[0796]
化合物271(rg-0014140(khs_nb9_082))
[0797]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.01(s,1h),7.86(d,j＝7.6hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.63-7.41(m,6h),7.05-6.87(m,5h),5.28-5.17(m,1h),4.83(d,j＝7.2hz,1h),4.74(s,1h),4.37-4.24(m,1h),4.23-4.12(m,1h),4.03-3.91(m,1h),3.26-3.15(m,1h),2.88(s,3h),1.00(t,j＝7.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
30h28
f4n5o4s

[m h]

的计算值为630.1793，实测值为630.1785。
[0798]
化合物272(rg-0014139(khs_nb9_081))
[0799]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.01(s,1h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.66-7.40(m,6h),7.06-6.80(m,5h),5.75(s,1h),5.25(t,j＝7.5,6.8hz,1h),4.78(d,j＝7.4hz,1h),4.56-4.37(m,1h),4.37-4.25(m,1h),4.05-3.91(m,1h),3.26-3.01(m,1h),1.71(s,3h),1.00(t,j＝7.2hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
31h28
f4n5o
3
[m h]

的计算值
为594.2123，实测值为594.2136。
[0800]
化合物273(rg-0014161(khs_nb10_046))
[0801]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.00(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.79(d,j＝7.5hz,1h),7.64-7.45(m,6h),7.02(d,j＝5.6hz,1h),6.99-6.89(m,4h),5.20(dd,j＝7.2,5.5hz,1h),4.99-4.81(m,4h),4.35-4.12(m,2h),3.96(dq,j＝14.3,7.1hz,1h),3.18(dq,j＝13.9,6.8hz,1h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
29h27
f4n6o4s

[m h]

的计算值为631.1745，实测值为631.1750。
[0802]
化合物274(rg-0014160(khs_nb10_044))
[0803]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.96(s,1h),8.05(s,1h),7.92(d,j＝7.8hz,1h),7.79(d,j＝7.6hz,1h),7.64-7.35(m,6h),7.19-7.08(m,1h),7.01-6.81(m,4h),5.43(s,1h),5.28-5.18(m,1h),5.11-4.95(m,1h),4.30(d,j＝15.4hz,1h),4.15(d,j＝15.8hz,1h),3.95(dq,j＝14.2,7.2hz,1h),3.21(dq,j＝14.0,7.1hz,1h),1.35(s,9h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
34h35
f4n6o6s

[m h]

的计算值为731.2269，实测值为731.2264。
[0804]
化合物275(rg-0013837(khs_nb8_038))
[0805]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.56-7.33(m,5h),7.12-6.98(m,2h),6.99-6.88(m,2h),4.15(d,j＝6.6hz,1h),4.07-3.87(m,2h),3.19-3.00(m,1h),2.10(s,3h),0.94(t,j＝6.9hz,3h)。lrms(esi )m/z，对于c
21h22
fn4o

[m h]

的计算值为365.4，实测值为365.4。
[0806]
化合物276(rg-0014155(khs_nb10_029))
[0807]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.00(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝7.9hz,1h),7.63-7.46(m,6h),7.00-6.82(m,5h),6.81-6.56(m,1h),6.12(d,j＝57.4hz,1h),5.34-5.20(m,2h),4.87(dd,j＝30.7,7.3hz,1h),4.39(dd,j＝15.8,5.5hz,1h),4.36-4.26(m,1h),4.25-4.11(m,2h),3.95(dq,j＝14.2,7.1hz,1h),3.15(dq,j＝13.8,6.8hz,1h),3.07-2.97(m,1h),2.73(dt,j＝12.8,5.4hz,1h),2.48(t,j＝12.9hz,1h),2.08-1.90(m,2h),1.58-1.44(m,4h),1.35(p,j＝7.7hz,2h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
39h40
f4n7o4s

[m h]

的计算值为778.2793，实测值为778.2805。
[0808]
化合物277(rg-0014159(khs_nb10_042))
[0809]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.00(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),7.61-7.45(m,6h),7.14-7.04(m,1h),7.00-6.87(m,5h),6.80-6.59(m,1h),5.55(d,j＝64.3hz,1h),5.34-5.20(m,1h),4.98(d,j＝6.1hz,1h),4.86(d,j＝7.2hz,1h),4.50-4.28(m,3h),4.27-4.18(m,1h),4.00-3.88(m,1h),3.68-3.41(m,8h),3.40-3.27(m,2h),3.23-2.99(m,3h),2.88-2.77(m,1h),2.73-2.51(m,2h),2.32-2.18(m,2h),2.18-2.01(m,3h),1.48-1.31(m,3h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
46h53
f4n8o7s

[m h]

的计算值为937.3689，实测值为937.3699。
[0810]
化合物278(rg-0014148(khs_nb10_005))
[0811]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.01(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.78(d,j＝7.9hz,1h),7.61-7.43(m,6h),7.23-7.10(m,1h),7.03-6.89(m,4h),6.70-6.51(m,1h),5.62-5.47(m,1h),5.27(q,j＝6.7hz,1h),5.13-5.00(m,1h),4.87(dd,j＝17.0,7.2hz,1h),4.49-4.33(m,3h),4.30-4.19(m,1h),3.99-3.88(m,1h),3.81-3.72(m,1h),3.64-3.48(m,14h),3.44-3.35(m,2h),3.25-3.04(m,3h),2.89-2.77(m,1h),2.59(dd,j＝62.2,12.8hz,1h),2.35-1.93(m,6h),1.55-1.30(m,4h),0.98(t,j＝7.0hz,3h)。hrms(esi )m/z，对于c
50h61
f4n8o9s

[m h]

的计算值为1025.4213，实测值为1025.4261。
[0812]
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，并入程度就像特定且单独地指示将每个单独的出版物、专利或专利申请以通过引用并入一样，包括以下列表中阐述的参考文献：参考文献1.deshaies,r.j.；joazeiro,c.a.,ring domain e3 ubiquitin ligases.annu.rev.biochem.2009,78,399-434.2.petroski,m.d.；deshaies,r.j.,function and regulation of cullin-ring ubiquitin ligases.nat.rev.mol.cell biol.2005,6(1),9-20.3.dubiel,w.；dubiel,d.；wolf,d.a.；naumann,m.,cullin 3-based ubiquitin ligases as master regulators of mammalian cell differentiation.trends in biochemical sciences 2018,43(2),95-107.4.strand,n.s.；allen,j.m.；ghulam,m.；taylor,m.r.；munday,r.k.；carrillo,m.；movsesyan,a.；zayas,r.m.,dissecting the function of cullin-ring ubiquitin ligase complex genes in planarian regeneration.developmental biology 2018,433(2),210-217.5.zheng,n.；shabek,n.,ubiquitin ligases:structure,function,and regulation.annual review of biochemistry 2017,86(1),129-157.6.lu,a.；pfeffer,s.r.,a cullinary ride across the secretory pathway:
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