含有麦角硫因或其盐的睡眠改善用组合物的制作方法

1.本发明涉及睡眠改善用组合物。本发明还涉及睡眠改善方法等。


背景技术：

2.睡眠为占据人生的约三分之一的重要的生理活动。近年来，由于生活节奏紊乱、压力、高龄者的增加等，对睡眠质量感到不满的人有所增加。睡眠质量的降低，有入眠等待时间的延长(入睡变差)、清晨睡醒(大清早醒来)、中途醒来(夜间多次醒来)、熟睡不足(感觉睡不好、睡觉浅)等症状。
3.为了改善睡眠质量，也实施有基于睡眠药的治疗。然而，就睡眠药而言，存在有副作用、对于服用的不安等课题，因此正在开发可改善睡眠质量的来自食品的物质。例如专利文献1中记载有一种口服睡眠改善剂，其将选自薄荷醇及其糖苷中的至少1种作为有效成分。
4.麦角硫因为含于菇类等中的氨基酸，天然存在l体。专利文献2中记载有一种制剂，其以从蘑菇中提取的麦角硫因作为有效成分，在帕内特细胞中促进抗微生物物质的产生及/或分泌。
5.专利文献
6.专利文献1：日本特开2019-6717号公报
7.专利文献2：日本特开2012-180329号公报


技术实现要素：

8.在专利文献1及2中，并未记载l-麦角硫因或其盐对睡眠改善有效。
9.本发明的目的在于提供一种含有安全性高的物质作为有效成分的睡眠改善用组合物。此外本发明的目的还在于提供一种睡眠改善方法。
10.本发明者等为了解决上述课题进行深入研究，结果发现l-麦角硫因具有睡眠改善作用。
11.即，本发明涉及以下睡眠改善用组合物等。
12.[1]一种睡眠改善用组合物，其特征在于，含有l-麦角硫因或其盐作为有效成分。
[0013]
[2]根据上述[1]所述的睡眠改善用组合物，其特征在于，睡眠改善为选自缩短入眠等待时间、减少中途醒来的时间及次数，以及增加非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例中的1种以上。
[0014]
[3]根据上述[1]或[2]所述的睡眠改善用组合物，其特征在于，为口服用组合物。
[0015]
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的睡眠改善用组合物，其特征在于，为饮食品。
[0016]
[5]一种睡眠改善方法，其特征在于，投用l-麦角硫因或其盐。
[0017]
[6]一种应用，其特征在于，将l-麦角硫因或其盐用于改善睡眠。
[0018]
根据本发明，可提供含有安全性高的物质作为有效成分的睡眠改善用组合物。此
外，根据本发明，可提供睡眠改善方法。
附图说明
[0019]
图1为表示对照组(压力(-))、未投用组(压力( )、麦角硫因投用(-))及麦角硫因投用组(压力( )、麦角硫因投用( ))中明期时的各睡眠阶段(非快速动眼睡眠或快速动眼睡眠)的出现时间及总睡眠时间的图表。
[0020]
图2为表示评价l-麦角硫因对于明期时的各睡眠阶段的片段化次数及睡眠中的片段化次数的合计产生的效果的结果的图表。
[0021]
图3为表示评价对照组(压力(-))、未投用组(压力( )、麦角硫因投用(-))及麦角硫因投用组(压力( )、麦角硫因投用( ))的明期开始后至初次出现非快速动眼睡眠的等待时间的结果的图表。
[0022]
图4为表示对照食品组及被检食品组中非快速动眼睡眠阶段1(n1)相对于整体睡眠时间的比例的图表。
[0023]
图5为表示对照食品组及被检食品组中非快速动眼睡眠阶段2(n2)相对于整体睡眠时间的比例的图表。
[0024]
图6为表示对照食品组及被检食品组中非快速动眼睡眠阶段3(n3)相对于整体睡眠时间的比例的图表。
[0025]
图7为表示对照食品组及被检食品组中非快速动眼睡眠阶段相对于整体睡眠时间的比例的变化量的图表。
[0026]
图8为表示对照食品组及被检食品组中中途醒来次数的图表。
[0027]
图9为表示对照食品组及被检食品组中中途醒来次数的变化量的图表。
[0028]
图10为表示对照食品组及被检食品组中起床前2小时的中途醒来次数的图表。
[0029]
图11为表示对照食品组及被检食品组中起床前2小时的中途醒来次数的变化量的图表。
[0030]
图12为表示对照食品组及被检食品组中非快速动眼睡眠等待时间的图表。
[0031]
图13为表示对照食品组及被检食品组中非快速动眼睡眠等待时间的变化量的图表。
[0032]
图14为表示对照食品组及被检食品组中第1睡眠周期的δ波的图表。
[0033]
图15为表示对照食品组及被检食品组中第1睡眠周期的δ波的变化量的图表。
[0034]
图16为表示对照食品组及被检食品组中睡眠效率的图表。
[0035]
图17为表示对照食品组及被检食品组中睡眠效率的变化量的图表。
[0036]
图18为表示对照食品组及被检食品组中睡眠时间的图表。
[0037]
图19为表示对照食品组及被检食品组中睡眠时间的变化量的图表。
[0038]
图20为表示对照食品组及被检食品组中血浆中l-麦角硫因浓度的图表。
具体实施方式
[0039]
本发明的睡眠改善用组合物含有l-麦角硫因或其盐作为有效成分。
[0040]
本发明中，所谓睡眠改善是指改善睡眠质量及/或增加睡眠时间。本发明的睡眠改善用组合物，通过含有l-麦角硫因或其盐作为有效成分，可改善睡眠质量。此外，在一种方
式中，l-麦角硫因或其盐对于增加睡眠时间有效。本发明的睡眠改善用组合物可用于改善睡眠质量及/或增加睡眠时间。在一种方式中，本发明的睡眠改善用组合物优选用于改善睡眠质量。l-麦角硫因或其盐含有于天然物或饮食品中，为有食用经验的化合物。因此，从安全性的观点出发，认为l-麦角硫因或其盐，例如即使长期摄取也少有问题。
[0041]
作为l-麦角硫因的盐，只要为药理学上所允许的盐或饮食品中所允许的盐即可，并无特别限定，为酸性盐及碱性盐的任一种均可。作为酸性盐，例如可列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、丙酸盐等有机酸盐等。作为碱性盐，例如可列举钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐等。
[0042]
l-麦角硫因或其盐可使用化学合成品，也可使用从天然物中提取及精制的物质。侧耳科侧耳属菇类的金平菇(golden/yellow oyster mushroom)(学名：pleurotus cornucopiae var.citrinopileatus)富含l-麦角硫因。l-麦角硫因亦含于白蘑菇、小褐菇、波特贝勒(portabella)蘑菇等双孢蘑菇(学名：agaricus bisporus)、平菇(grey oyster mushroom)(学名：pleurotus ostreatus)、香菇(学名：lentinula edodes)、舞茸(学名：grifola frondosa)、灵芝(学名：ganoderma lucidum)、猴头菇(学名：hericium erinaceus)、柳松菇(学名：agrocybe aegerita)、鸡油菇(学名：cantharellus cibarius)、美味牛肝菌(学名：boletus edulis)、羊肚菌(学名：morchella esculenta)等菇类中。从天然物中获得l-麦角硫因时，优选从金平菇中提取等。l-麦角硫因或其盐也可通过微生物发酵来制造。也可使用通过微生物发酵来制造的含有l-麦角硫因或其盐的提取物或它们的精制物。从天然物等中的提取及精制可通过公知的方法来实施。l-麦角硫因或其盐也可为分离的物质。在本发明中，只要发挥本发明的效果，也可使本发明的组合物含有：含有l-麦角硫因或其盐的菇类的提取物等。
[0043]
作为本发明中的睡眠质量的改善，可列举缩短入眠等待时间(由清醒状态至入睡的时间)、减少中途醒来的次数及时间、增加非快速动眼睡眠(nrem睡眠)时间相对于整体睡眠时间的比例等。本发明中的睡眠质量，例如可以入眠等待时间、中途醒来的次数及时间或非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例为指标来评价。睡眠质量也可以非快速动眼睡眠等待时间(至初次出现非快速动眼睡眠的等待时间)为指标来评价。作为评价非快速动眼睡眠时间或入眠等待时间的方法，为人类的情况下，例如可列举基于脑波仪等的非侵袭性的测定方法。基于本发明的睡眠改善效果，例如可通过使被检者或被检动物(小鼠、大鼠等)口服摄取或对其口服投用本发明的睡眠改善用组合物，通过上述方法等研究该口服摄取或口服投用后的睡眠质量或睡眠时间来评价。
[0044]
如后述实施例所示，在负荷压力的大鼠中，观察到睡眠质量降低，入眠等待时间的延长、中途醒来的次数及时间的增加、相对于整体睡眠时间的非快速动眼睡眠时间的减少(快速动眼睡眠(rem)时间的增加)。在口服摄取l-麦角硫因的大鼠中，因压力负荷而延长的入眠等待时间缩短。此外，由于l-麦角硫因的摄取，中途醒来的次数及时间减少。l-麦角硫因使非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例增加。
[0045]
此外，在后述实施例中，使被检者摄取含有l-麦角硫因的食品，测定睡眠中的脑波实施睡眠质量及睡眠时间的评价。结果，摄取l-麦角硫因时，与未摄取时相比非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例增加。此外，通过l-麦角硫因的摄取，中途醒来的次数及
时间减少。l-麦角硫因具有缩短非快速动眼睡眠等待时间从而缩短入眠等待时间的作用。进一步，通过摄取l-麦角硫因，观察到非快速动眼睡眠阶段3的比例增加的倾向、第1睡眠周期的δ波值增加的倾向，深睡眠的比例增加。通过摄取l-麦角硫因，睡眠效率等也得到改善。此外，摄取l-麦角硫因时睡眠时间增加。
[0046]
从而l-麦角硫因或其盐具有改善睡眠的作用，可作为睡眠改善用组合物的有效成分使用。
[0047]
在一种方式中，本发明的睡眠改善用组合物可用于选自缩短入眠等待时间、减少中途醒来的时间及次数、增加非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例，以及增加睡眠时间中的1种以上的睡眠改善。在一种方式中，本发明的睡眠改善用组合物可优选用于选自缩短入眠等待时间、减少中途醒来的时间及次数，以及增加非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例中的1种以上的睡眠改善。此外，l-麦角硫因或其盐可用于因压力而降低的睡眠质量的改善，例如，选自缩短因压力而增加的入眠等待时间、减少因压力而增加的中途醒来的次数及时间，以及增加因压力而减少的相对于整体睡眠时间的非快速动眼睡眠时间中的1种以上的睡眠改善。非快速动眼睡眠，根据睡眠的深度，例如可分为阶段1～3的3阶段。阶段3为深睡眠。在本发明中，非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例的增加可为相对于整体睡眠时间的非快速动眼整体睡眠时间的比例的增加，及/或非快速动眼睡眠阶段3的比例的增加。在一种方式中，非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例的增加优选为非快速动眼睡眠阶段3相对于整体睡眠时间的比例的增加。非快速动眼睡眠的阶段1～3可由睡眠脑波来判别。在本发明中，非快速动眼睡眠阶段1、2及3是指在使用sleepwell株式会社的脑波仪“sleep scope”(商品名)的脑波测定或与使用该脑波仪的方法同等的脑波测定方法中，根据睡眠的深度分为的非快速动眼睡眠阶段1、2及3。本发明的睡眠改善用组合物对于解决例如入睡不好、睡眠浅等关于睡眠的不满(改善入睡、改善熟睡不足(熟睡障碍)等)表现优异效果。
[0048]
本发明的睡眠改善用组合物可用于例如预防或改善睡眠障碍等的状态或疾病。睡眠障碍可为基于压力的睡眠障碍。睡眠障碍包括失眠症等睡眠异常。所谓失眠症是指有选自入眠障碍(入眠困难)、中途醒来、清晨睡醒及熟睡不足中的任一种症状。失眠症可为基于压力的失眠症。在一种方式中，本发明的睡眠改善用组合物可用于改善选自入眠障碍、中途醒来、清晨睡醒及熟睡不足中的1种以上的失眠的状态。在一种方式中，本发明的睡眠改善用组合物可用于改善中途醒来，特别优选用于减少中途醒来的时间及次数。
[0049]
状态或疾病的预防包含：防止发症，延迟发症，降低发症率，减轻发症的风险等。状态或疾病的改善包含：使对象从状态或疾病中恢复，减轻状态或疾病的症状，使状态或疾病的症状好转，延迟或防止状态或疾病的发展等。
[0050]
本发明的睡眠改善用组合物适用于治疗性用途(医疗用途)或非治疗性用途(非医疗用途)的任一种均可。所谓非治疗性，为不包含医疗行为，即人类的手术、治疗或诊断的概念。
[0051]
本发明的睡眠改善用组合物可制成例如饮食品、医药品、医药部外品、饲料等的形态。就本发明的睡眠改善用组合物而言，其自身可为用于睡眠改善的饮食品、医药品、医药部外品、饲料等，也可为调配于这些中而使用的材料或制剂等。
[0052]
本发明的睡眠改善用组合物，作为一个例子，可以制剂的方式提供，但不限定于本
方式。可将该制剂直接作为组合物提供，或作为含有该制剂的组合物提供。在一种方式中，本发明的睡眠改善用组合物也可称作睡眠改善剂。
[0053]
从充分获得本发明的效果的观点出发，本发明的睡眠改善用组合物优选为口服用组合物。作为口服用组合物，可列举饮食品、口服用的医药品、医药部外品、饲料，优选为饮食品或口服用医药品，更优选为饮食品。
[0054]
本发明的睡眠改善用组合物，只要不损害本发明的效果，除l-麦角硫因或其盐外，可含有任意的添加剂、任意的成分。这些添加剂及成分可根据组合物的形态等进行选择，可使用一般的可用于饮食品、医药品、医药部外品、饲料等中的物质。将本发明的睡眠改善用组合物制成饮食品、医药品、医药部外品、饲料等时，其制造方法并无特别限定，可通过一般的方法来制造。
[0055]
例如，将本发明的睡眠改善用组合物制成饮食品时，可向l-麦角硫因或其盐中调配饮食品中可使用的成分(例如，食品材料，根据需要使用的食品添加物等)制成各种饮食品。饮食品并无特别限定，例如可列举一般性的饮食品、健康食品、健康饮料、功能性标示食品、特定保健用食品、健康辅助食品、患者用饮食品等。上述健康食品、功能性标示食品、特定保健用食品、健康辅助食品等可制成例如细粒剂、片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、咀嚼剂、糖浆剂、液剂、流食等的各种制剂形态。
[0056]
将本发明的睡眠改善用组合物制成医药品或医药部外品时，例如，可向l-麦角硫因或其盐中调配药理学上允许的载体，根据需要而添加的添加剂等，制备各种剂型的医药品或医药部外品。这样的载体、添加剂等，为可用于医药品或医药部外品的药理学上允许的物质即可，例如，可列举赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂等的1种或2种以上。作为医药品或医药部外品的投用方式，可列举口服或非口服投用的方式，然而从充分获得本发明的效果的观点出发，优选口服投用的方式。将本发明的睡眠改善用组合物制成医药品或医药部外品时，优选制成口服用医药品或医药部外品。作为用于口服投用的剂型，可列举液剂、片剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、糖衣片剂、胶囊剂、悬浊液、乳剂、咀嚼剂等。作为用于非口服投用的剂型，可列举注射剂、点滴剂等。医药品及医药部外品，也可为非人类动物用。
[0057]
将本发明的睡眠改善用组合物制成饲料时，将l-麦角硫因或其盐调配于饲料中即可。饲料也包括饲料添加剂。作为饲料，例如可列举用于牛、猪、鸡、羊、马等的家畜用饲料；用于兔子、大鼠、小鼠等的小动物用饲料；用于狗、猫、小鸟等的宠物食品等。
[0058]
本发明的睡眠改善用组合物中所含的l-麦角硫因或其盐含量并无特别限定，可根据其形态等进行设定。
[0059]
本发明的睡眠改善用组合物中的l-麦角硫因或其盐的含量，例如在组合物中以l-麦角硫因换算计，优选0.0001重量％以上，更优选0.001重量％以上，此外，优选90重量％以下，更优选50重量％以下。在一种方式中，l-麦角硫因或其盐的含量，在睡眠改善用组合物中以l-麦角硫因换算计，优选0.0001～90重量％，更优选0.001～50重量％。在一种方式中，将本发明的睡眠改善用组合物制成饮食品、医药品、医药部外品、饲料等时，优选将l-麦角硫因或其盐的含量设置为上述范围。
[0060]
本发明的睡眠改善用组合物可以适应其形态的适当的方法来摄取或投用。从充分获得本发明的效果的观点出发，本发明的睡眠改善用组合物优选口服摄取(口服投用)。本
发明的睡眠改善用组合物的摄取量(也称作投用量)并无特别限定，只要为可获得睡眠改善效果(在一种方式中，优选为睡眠质量的改善效果)的量即可，根据投用方式、投用方法、对象的体重等适当设定即可。
[0061]
在一种方式中，以人类(成人)为对象使其口服摄取或投用本发明的睡眠改善用组合物时，l-麦角硫因或其盐的摄取量，每1天，体重60kg，以l-麦角硫因换算计，优选1mg以上，更优选5mg以上，进一步优选为10mg以上，此外，优选为500mg以下，更优选为200mg以下，进一步优选为100mg以下，特别优选为50mg以下。在一种方式中，以人类(成人)为对象使其口服摄取或投用时，l-麦角硫因或其盐的摄取量，每1天，体重60kg，以l-麦角硫因换算计，可设置为低于50mg或45mg以下。在一种方式中，以人类(成人)为对象使其口服摄取或投用时，l-麦角硫因或其盐的摄取量，以l-麦角硫因换算计，每1天，体重60kg，优选为1～500mg，更优选为5～200mg，进一步优选为10～100mg，特别优选为10～50mg。l-麦角硫因或其盐的摄取量，每1天，体重60kg，以l-麦角硫因换算计，可为10mg以上且低于50mg，也可为10～45mg。优选将上述量分为1天1次以上，例如1天1次或多次(例如2～3次)来摄取或投用。在本发明的一种方式中，睡眠改善用组合物为用于使人类每体重60kg，每1天摄取或投用上述量的l-麦角硫因或其盐的口服用组合物。
[0062]
在一种方式中，使人类(成人)非口服投用本发明的睡眠改善用组合物时，l-麦角硫因或其盐的投用量，每1日，体重60kg，以l-麦角硫因换算计，例如优选1～500mg，更优选5～200mg，进一步优选10～100mg，特别优选10～50mg。使人类(成人)非口服投用时，l-麦角硫因或其盐的投用量，每1日，体重60kg，以l-麦角硫因换算计，可为10mg以上且低于50mg，也可为10～45mg。
[0063]
期待l-麦角硫因或其盐通过持续摄取或投用而发挥更优异的睡眠改善效果。从而在优选方式中，本发明的睡眠改善用组合物为持续摄取或投用的组合物。在本发明的一种实施方式中，睡眠改善用组合物，优选持续摄取或投用1周以上，更优选持续摄取或投用2周以上。
[0064]
摄取或投用本发明的睡眠改善用组合物的对象(也可称作投用对象)，并无特别限定。对象优选为人类或非人类哺乳动物，更优选为人类。
[0065]
作为摄取或投用本发明的睡眠改善用组合物的对象，可列举需要或希望改善睡眠的对象，例如需要或希望改善睡眠质量的对象、需要或希望增加睡眠时间的对象等。作为投用对象，例如可列举睡眠质量降低的人类(优选为因压力而睡眠质量降低的人类)、需要或希望更好的睡眠质量的健康者等。在一种方式中，作为投用对象，可列举具有睡眠障碍的对象(优选为具有睡眠障碍的人类)、失眠症的对象(优选为失眠症的人类)。作为投用对象，也可列举具有选自入眠障碍、中途醒来、清晨睡醒及熟睡不足中的1种以上的失眠的状态的人类、需要或希望改善该状态的人类等。
[0066]
本发明的睡眠改善用组合物也可附有通过睡眠改善而发挥的功能的标示。本发明的睡眠改善用组合物上也可附有例如“减轻睡醒时的睡意”、“提高睡眠质量”、“改善入睡”、“改善熟睡感”、“起床时的满足感”及“疲劳感的恢复”等的1种或2种以上的功能的标示。
[0067]
在本发明的一种方式中，本发明的睡眠改善用组合物优选为附有上述标示的饮食品。此外，上述标示，也可为用于获得上述功能的意思的标示。
[0068]
本发明还包含以下方法及应用。
[0069]
一种睡眠改善方法，其特征在于，使其摄取或投用l-麦角硫因或其盐。
[0070]
一种应用，其特征在于，将l-麦角硫因或其盐用于改善睡眠。
[0071]
上述方法及应用，可为治疗性的方法或应用，也可为非治疗性的方法或应用。使对象摄取或对其投用l-麦角硫因或其盐时，可改善睡眠质量。此外，在一种方式中，使其摄取或投用l-麦角硫因或其盐时，可增加睡眠时间。优选使其口服摄取或投用l-麦角硫因或其盐。上述方法为用于选自缩短入眠等待时间、减少中途醒来的时间及次数，以及增加非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例中的1种以上的方法。上述应用为用于选自缩短入眠等待时间、减少中途醒来的时间及次数，以及增加非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例中的1种以上的应用。
[0072]
在上述方法及应用中，l-麦角硫因或其盐、其优选方式等与上述本发明的睡眠改善用组合物相同。在上述方法及应用中，优选1日1次以上，例如1天1次或多次(例如2～3次)使对象摄取或向其投用l-麦角硫因或其盐。上述应用，优选为人类或非人类哺乳动物，更优选为人类中的应用。在一种方式中，l-麦角硫因或其盐，例如可用于预防或改善睡眠障碍。l-麦角硫因或其盐可用于预防或改善失眠症。l-麦角硫因或其盐，例如可用于改善选自入眠障碍、中途醒来、清晨睡醒及熟睡不足中的1种以上的失眠的状态。本发明还包含一种改善选自入眠障碍、中途醒来、清晨睡醒及熟睡不足中的1种以上的失眠的状态的方法，其特征在于，使其摄取或投用l-麦角硫因或其盐。
[0073]
在上述方法及应用中，只要使用可获得睡眠改善效果的量(也可称作有效量)的l-麦角硫因或其盐即可。l-麦角硫因或其盐的优选投用量或投用对象等与上述本发明的睡眠改善用组合物相同。l-麦角硫因或其盐可直接摄取或投用，也可作为含有其的组合物摄取或投用。例如，也可摄取或投用本发明的睡眠改善用组合物。
[0074]
此外，l-麦角硫因或其盐可用于制造用于改善睡眠的饮食品、医药品、医药部外品、饲料等。在一种方式中，本发明还包含一种应用，其特征在于，将l-麦角硫因或其盐用于制造睡眠改善用组合物。
[0075]
本发明还包含用于改善睡眠的l-麦角硫因或其盐；用于预防或改善睡眠障碍的l-麦角硫因或其盐；用于预防或改善失眠症的l-麦角硫因或其盐；用于改善选自入眠障碍、中途醒来、清晨睡醒及熟睡不足中的1种以上的失眠的状态的l-麦角硫因或其盐；含有用于改善睡眠的l-麦角硫因或其盐的组合物；含有用于预防或改善睡眠障碍的l-麦角硫因或其盐的组合物；含有用于预防或改善失眠症的l-麦角硫因或其盐的组合物；含有用于改善选自入眠障碍、中途醒来、清晨睡醒及熟睡不足中的1种以上的失眠的状态的l-麦角硫因或其盐的组合物。上述组合物可为上述睡眠改善用组合物，也可为饮食品、医药品、医药部外品、饲料等。
[0076]
实施例
[0077]
以下，通过实施例来进一步详细地说明本发明，但并不因此而限定本发明的范围。
[0078]
一系列的动物实验遵守动物爱护管理法及其他相关法令，基于经所属机关内设置的动物实验委员会的审查并得到机关长承认的计划来实施。
[0079]
《实施例1＞
[0080]
(压力性睡眠障碍模型)
[0081]
在下述方法中，对麦角硫因投用组(n＝5)及未投用组(n＝7)的大鼠实施压力负
荷。试验期间以12小时明暗周期进行饲养。
[0082]
使sprague dawley(sd)大鼠(8周龄)侵入饲养有身体更大，攻击性高的大型的brown norway(bn)大鼠的笼子中。使两只大鼠在笼子中同处10分钟，确认bn大鼠追踪、扑压sd大鼠等接触(直接接触)，然后，使sd大鼠和bn大鼠在用开有透明的小孔的隔板隔开的饲养笼中共处24小时(间接接触)。次日也用同样的方法实施压力负荷，作为应激源的bn大鼠使用与前日不同的个体。在该条件下，使用1天1次5天间(星期一～五)连续实施压力负荷后，周末的2天仅实施间接接触的方法，并将其循环实施2次。
[0083]
从而，实施合计10次基于直接接触和间接接触的组合条件的压力负荷，压力总计施加12天。
[0084]
(l-麦角硫因的投用)
[0085]
对于麦角硫因投用组，从压力负荷的7天前至压力负荷结束时，口服投用l-麦角硫因。l-麦角硫因使用溶解于水中的水溶液(l-麦角硫因浓度0.25mg/ml)进行投用。l-麦角硫因的投用量设为每1天，体重每1kg约为20mg。对于未投用组，代替l-麦角硫因水溶液而口服投用水。
[0086]
对照(压力(-))组(n＝4)未进行上述压力负荷，口服投用水。
[0087]
(睡眠脑波测定)
[0088]
对大鼠实施用于记录脑波的电极埋入手术，于压力负荷结束后记录24小时的睡眠睡醒脑波。由所得脑波，通过机体信号解析软件spike2(ced公司制)判别非快速动眼睡眠(nrem)、快速动眼睡眠(rem)、睡醒的状态，并计算这些的出现时间。显著差异检验通过tukey’s multiple comparisons test来实施(*：p《0.05、**：p《0.005、****：p《0.0001)。
[0089]
(结果)
[0090]
图1、图2及图3中示出结果。图1～图3中，“压力(-)”是指对照组(未负荷压力的组)，“压力( )、麦角硫因投用(-)”是指未投用组(负荷压力，且未投用l-麦角硫因的组)，“压力( )、麦角硫因投用( )”是指麦角硫因投用组(负荷压力，且投用l-麦角硫因的组)。图1～图3中所示结果为各组的平均值
±
标准误差。白为对照组，黑为未投用组，阴影为麦角硫因投用组。
[0091]
图1中示出各组的明期时的各睡眠阶段(非快速动眼睡眠或快速动眼睡眠)的出现时间及总睡眠时间。在明期时，因压力负荷而非快速动眼睡眠(nrem)的出现时间减少，与此相反，快速动眼睡眠(rem)与对照组相比出现时间增加。通过l-麦角硫因的投用，这些现象改善至未负荷压力的对照组水平(图1)。通过l-麦角硫因的投用，因压力而减少的非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例增加。“总睡眠时间(sleep duration)”是指除去睡眠中的睡醒时间，仅为纯粹的睡着时间。“整体睡眠时间(total sleep time)”为总睡眠时间上加上睡眠中的睡醒时间的时间。大鼠的总睡眠时间在人类中可视作整体睡眠时间。
[0092]
图2中示出明期时的各睡眠阶段的片段化次数(非快速动眼睡眠或快速动眼睡眠的片段化次数)及睡眠中的片段化次数的合计数值。图2的“总睡眠”表示睡眠中的片段化次数的合计。在快速动眼睡眠中，与对照组相比负荷压力的未投用组中片段化被促进，麦角硫因投用组中片段化改善至与对照组同程度(图2)。图3中示出明期开始后至初次出现非快速动眼睡眠的各组的等待时间(秒)。大鼠的非快速动眼睡眠等待时间可视作入眠等待时间。与对照组相比，在未投用组中入眠等待时间延长，但l-麦角硫因的投用表现缩短入眠等待
时间的延长的作用(图3)。
[0093]
通过l-麦角硫因的投用，因压力负荷而延长的入眠等待时间，改善至与未负荷压力的对照组相同程度的水平。
[0094]
《实施例2＞
[0095]
(以人类为对象的睡眠质量评价试验)
[0096]
以研究调配麦角硫因的补充剂的睡眠质量的改善效果等睡眠改善效果为目的，以日常感觉压力而对睡眠抱有不满的成人男女(被检食品组46名，对照食品组46名，合计92名)为对象，实施1天1胶囊，摄取4周调配20mg的l-麦角硫因的胶囊(被检食品)或未调配l-麦角硫因的胶囊(对照食品)的安慰剂对照随机化双盲并行组间比较试验。睡眠质量及睡眠时间，通过使用sleepwell株式会社的脑波仪“sleep scope”(商品名)测定睡眠时的脑波来评价。组间的显著差异检验，通过2标本t检验(**：p《0.01、*：p《0.05、p《0.1，相对于对照食品组)来实施。
[0097]
(评价用食品的种类)
[0098]
评价用食品为2种类，使用无法从外观、风味等来区分的食品。
[0099]
·
被检食品：调配有被检物质(l-麦角硫因20mg)的胶囊
[0100]
·
对照食品：不含被检物质的胶囊
[0101]
各评价用食品的原材料中，除被检物质外，还使用糊精、羟丙基纤维素、卡拉胶、氯化钾、氧化钛。对照食品，除了未调配被检物质(l-麦角硫因)以外，使用与被检食品相同的原材料制造。
[0102]
睡眠时的脑波的测定于开始摄取评价用食品前(试验开始前)，和摄取该食品4周后实施。将试验开始前的脑波测定作为事前检查，将摄取评价用食品4周后的脑波测定作为第4周检查。还对事前检查时和第4周检查时被检者的血中的l-麦角硫因浓度(μm)进行测定。
[0103]
在使用sleepwell株式会社的脑波仪“sleep scope”的脑波测定中，非快速动眼睡眠根据睡眠的深度分为阶段1～3的3个阶段。
[0104]
作为睡眠质量的指标，对下述内容进行测定来评价。
[0105]
相对于整体睡眠时间各睡眠阶段(非快速动眼睡眠阶段1、2或3)的比例(％)、中途醒来的次数(次)、起床前2小时的中途醒来的次数(次)、非快速动眼睡眠等待时间(分钟)、第1睡眠周期的δ波(第1周期的非快速动眼睡眠时的δ波)(μv2)、睡眠效率(％)
[0106]
(试验结果)
[0107]
图4～19示出作为主要评价项目的基于脑波测定的睡眠质量(各睡眠阶段的合计时间相对于整体睡眠时间的比例、中途醒来的次数、起床前2小时的中途醒来的次数、非快速动眼睡眠等待时间、第1睡眠周期的δ(delta)波、睡眠效率)及睡眠时间的事前检查时及第4周检查时的实测值和变化量(**：p《0.01、*：p《0.05、p《0.1，相对于对照食品组)。变化量为从第4周检查时的实测值中减去事前检查时的实测值而得的值(“第4周检查时的实测值
”‑“
事前检查时的实测值”)。图4～20中所示结果为各组的平均值
±
标准误差。组间的显著差异检验，通过2标本t检验(**：p《0.01、*：p《0.05、p《0.1，相对于对照食品组)来实施。在图4、图5、图6、图8、图10、图12、图14、图16、图18及图20中，pre.为事前检查，post.为第4
周检查。实线表示被检食品组，虚线表示对照食品组。在图7、图9、图11、图13、图15、图17及图19中，黑为被检食品组，白为对照食品组。
[0108]
图4、图5、图6及图7示出各组的非快速动眼睡眠阶段相对于整体睡眠时间的比例的实测值及变化量(图4、图5及图6：实测值，图7：变化量)。
[0109]
图4为表示非快速动眼睡眠阶段1(n1)相对于整体睡眠时间的比例的图表。图5为表示非快速动眼睡眠阶段2(n2)相对于整体睡眠时间的比例的图表。图6为表示非快速动眼睡眠阶段3(n3)相对于整体睡眠时间的比例的图表。图7为表示非快速动眼睡眠阶段1、2或3相对于整体睡眠时间的比例的变化量。
[0110]
在对照食品组中，作为浅睡眠的指标的非快速动眼睡眠阶段1的比例增加，作为深睡眠的指标的非快速动眼睡眠阶段2及3减少。另一方面，在对照食品组中增加的非快速动眼睡眠阶段1的比例，因l-麦角硫因的介入得到显著抑制。此外，对照食品组中减少的非快速动眼睡眠阶段2及3的比例因l-麦角硫因的介入而被改善。总而言之，因l-麦角硫因的介入，深睡眠的比例增加。此外，被检食品组的一方，与对照食品组相比非快速动眼睡眠阶段1～3的合计时间相对于整体睡眠时间也增加。由于l-麦角硫因，非快速动眼睡眠时间相对于整体睡眠时间的比例增加。
[0111]
图8及图9示出各组的中途醒来次数的实测值及变化量(图8：实测值，图9：变化量)。图10及图11示出各组的起床前2小时的中途醒来次数的实测值及变化量(图10：实测值，图11：变化量)。起床前2小时的中途醒来次数被作为清晨睡醒的指标，已知与醒来的良好程度有关。在对照食品组中，中途醒来次数及起床前2小时的中途醒来次数增加，睡眠的片段化发展的另一方面，因l-麦角硫因的介入而睡眠的片段化得到显著抑制。由于l-麦角硫因，中途醒来的时间及次数减少。
[0112]
图12及图13示出各组的非快速动眼(nrem)睡眠等待时间的实测值及变化量(图12：实测值，图13：变化量)。在对照食品组中，达到深睡眠的时间延长，但因l-麦角硫因的介入，达到深睡眠的时间的延长缩短。在摄取l-麦角硫因的被检食品组中，与对照食品组相比，入眠等待时间缩短。由于l-麦角硫因，非快速动眼(nrem)睡眠等待时间缩短而入眠等待时间缩短。
[0113]
图14及图15示出各组的第1睡眠周期的δ波的实测值及变化量(图14：实测值，图15：变化量)。已知第1睡眠周期的δ波为表示睡眠的深度的指标。在对照食品组中第1睡眠周期的δ波值几乎未表现变化，但因l-麦角硫因的介入而第1睡眠周期的δ波值增加。鉴于图4、图5、图6及图7的结果，期待l-麦角硫因具有诱导深睡眠的效果。
[0114]
图16及图17示出各组的睡眠效率的实测值及变化量(图16：实测值，图17：变化量)。已知睡眠效率表示就寝时睡着的时间的比例，为表现睡眠整体质量的指标。对照食品组中虽然睡眠效率变差，但因l-麦角硫因的介入，睡眠效率提高。
[0115]
图18及图19示出各组的睡眠时间的实测值及变化量(图18：实测值，图19：变化量)。对照食品组中虽然睡眠时间缩短，但因l-麦角硫因的介入，睡眠时间增加。
[0116]
图20示出对照食品组及被检食品组中血浆中l-麦角硫因浓度。确认了因l-麦角硫因的介入，血浆中的l-麦角硫因浓度增加。明确了因l-麦角硫因的血中浓度增加，睡眠质量改善，睡眠时间增加。