层叠型粘贴剂的制作方法

1.(相关申请的交叉引用)
2.本技术主张2019年10月21日向日本专利局申请的日本技术号第2019－191677号的优先权。出于所有目的，该日本技术通过参照而引用到本说明书中，就像该申请文件(说明书、权利要求书、附图、摘要)的整体在本说明书中明示的那样。
3.本发明涉及层叠型粘贴剂。特别是，本发明涉及药剂保持性和对皮肤的粘接性优异的、具有间隙的层叠型粘贴剂。


背景技术：

4.以往，作为将药物有效且长时间持续地透皮给药的制剂形态，已知粘贴剂。作为提高其粘贴性的一种尝试，进行了以将包含药物的膏体部分包围的方式设置包含粘合层的覆盖物的尝试。例如，公开了包含具有特定溶解参数的药物和基剂的带覆盖材料的粘贴剂(专利文献1)、在粘贴剂层与覆盖层之间具有缓冲材料的层叠结构的粘贴制剂(专利文献2)。
5.现有技术文献
6.专利文献
7.专利文献1：国际公开第2015/087927号
8.专利文献2：国际公开第2015/133329号


技术实现要素：

9.即使如上述现有发明那样在粘贴剂设置覆盖层，也有药剂层内成分(膏体成分)从药剂层内泄漏到覆盖层而药效减少的风险。因此，期望开发将药剂长时间保持于药剂膏体部分并在药剂层内成分不泄漏的情况下对皮肤的粘接性高的粘贴剂。
10.本发明的主要课题在于提供药剂保持性、对皮肤的粘接性优异的新的粘贴剂。
11.为了解决上述问题，本发明人等在具有例如专利文献2所记载的那样的所谓覆盖层的粘贴剂的产品中对包含剥离层和覆盖层的结构以及支承体部分的材质进行了研究。
12.其结果本发明人等发现，通过在剥离层与覆盖层的粘接部分设置微小的空间，可以抑制药剂转移到覆盖层，也可以提高对皮肤的粘接性，另外，通过在药剂层的支承体部分使用具有伸缩性的材料，可以有效地将药剂层紧贴到皮肤，完成了本发明。
13.作为本发明，例如，可以举出以下内容。
14.[1]一种层叠型粘贴剂，其特征在于，是依次层叠有剥离层、药剂层、具有伸缩性的药剂支承层、粘合剂层和粘合剂支承层的粘贴剂，
[0015]
剥离层、粘合剂层和粘合剂支承层的外缘均位于药剂层和药剂支承层的外缘的外侧，
[0016]
在由药剂层和药剂支承层的外缘与剥离层和粘合剂层的内侧包围的部分具有空间，
[0017]
在药剂层和药剂支承层平面至少沿着长边方向中心线和短边方向中心线切割时
的该空间的截面积为0.3mm2以上。
[0018]
[2]根据上述[1]所述的层叠型粘贴剂，其中，在药剂层和药剂支承层平面，在包含长边方向中心线和短边方向中心线的长边方向和短边方向上切割时的该空间的截面积平均为0.3mm2以上。
[0019]
[3]根据上述[1]或[2]所述的层叠型粘贴剂，其中，药剂支承层的平均厚度为0.4mm以上。
[0020]
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的层叠型粘贴剂，其中，药剂支承层由选自无纺布、织布和弹性体膜中的一种以上构成。
[0021]
[5]根据上述[4]所述的层叠型粘贴剂，其中，药剂支承层由无纺布构成。
[0022]
[6]根据上述[5]所述的层叠型粘贴剂，其中，无纺布的克重(目付)在50～160g/m2的范围内。
[0023]
[7]根据上述[5]或[6]所述的层叠型粘贴剂，其中，无纺布由聚酯树脂构成。
[0024]
[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的层叠型粘贴剂，其中，粘合剂支承层具有伸缩性。
[0025]
[9]根据上述[1]～[8]中任一项所述的层叠型粘贴剂，其中，药剂层含有有色的药剂。
[0026]
[10]根据上述[1]～[9]中任一项所述的层叠型粘贴剂，其中，药剂层含有选自烃、多元醇和酯中的一种以上的溶剂。
[0027]
[11]根据上述[1]～[10]中任一项所述的层叠型粘贴剂，其中，粘合剂层含有选自丙烯酸系聚合物、橡胶系聚合物和有机硅系聚合物中的一种以上的聚合物。
[0028]
[12]根据上述[1]～[11]中任一项所述的层叠型粘贴剂，其中，剥离层被有机硅处理。
[0029]
[13]根据上述[1]～[12]中任一项所述的层叠型粘贴剂，其中，药剂层的平面的面积在药剂支承层的平面的面积的90～100％的范围内。
[0030]
[14]根据上述[1]～[13]中任一项所述的层叠型粘贴剂，其中，药剂层的平面的面积在粘合剂层的平面的面积的20～90％的范围内。
[0031]
[15]根据上述[1]～[14]中任一项所述的层叠型粘贴剂，其中，药剂支承层的平面的面积在粘合剂层的平面的面积的20～90％的范围内。
[0032]
[16]根据上述[1]～[15]中任一项所述的层叠型粘贴剂，其中，从药剂支承层的端部到粘合剂层的端部的距离的平均值在0.5～3cm的范围内。
[0033]
[17]根据上述[1]～[16]中任一项所述的层叠型粘贴剂，其中，粘合剂层的平面的面积在粘合剂支承层的平面的面积的90～100％的范围内。
[0034]
本发明的层叠型粘贴剂的药剂的保持性和对皮肤的粘接性优异。
[0035]
作为粘贴剂的问题，需要从皮肤持续地吸收必要的药剂量，为此，需要使必要量的药剂接触必要的时间。但是，由于粘贴剂中的药剂的扩散、粘贴剂本身的滑动而吸收量发生变化。根据本发明，可以将药剂长期保持在规定面积的药剂膏体中，由于对皮肤的粘接性也优异，可以定量给药。
附图说明
[0036]
图1表示本发明的层叠型粘贴剂的x－x线截面图。
[0037]
图2表示本发明的层叠型粘贴剂的俯视图。
具体实施方式
[0038]
1对于本发明的粘贴剂
[0039]
本发明的层叠型粘贴剂(以下称为“本发明的粘贴剂”)，其特征在于，是依次层叠有剥离层、药剂层、具有伸缩性的药剂支承层、粘合剂层和粘合剂支承层的粘贴剂，剥离层、粘合剂层和粘合剂支承层的外缘均位于药剂层和药剂支承层的外缘的外侧，在由药剂层和药剂支承层的外缘与剥离层和粘合剂层的内侧包围的部分具有空间，在粘贴剂平面至少沿着长边方向中心线和短边方向中心线切割时的该空间的截面积为0.3mm2以上。以下，对本发明的粘贴剂进行详细说明。
[0040]
1.1剥离层
[0041]
本发明的剥离层主要是保护后述的药剂层、粘合面直至使用前的层。该剥离层通常是纸、塑料制的膜、塑料制的片、层叠膜。具体而言，例如，可以举出由聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚对苯二甲酸丁二醇酯等聚酯树脂、聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃树脂构成的剥离层，也可以是使它们与铝等金属、其他树脂贴合而得的层叠膜。在将纸用于剥离层的情况下，通常需要用某种剥离剂进行处理。作为这样的剥离剂，例如，可以举出有机硅，优选使用将纸用有机硅剥离剂处理而得的有机硅处理纸等。
[0042]
在上述中，优选由聚酯树脂构成的剥离层，更优选由pet构成的剥离层。另外，为了容易剥离，优选进行有机硅处理。
[0043]
该剥离层可以是一张，也可以是通常错开多张并重叠在一起。另外，优选具有狭缝以便在使用时容易剥离。
[0044]
该剥离层的平面的面积与本发明的粘贴剂的粘合剂支承层(后述)相同或比其大，但是优选与粘合剂支承层的平面的面积相同。在面积相同的情况下，优选形状也与粘合剂支承层相同。该剥离层的平面的面积与粘合剂层(后述)的平面的面积也相同或比其大，但是优选与粘合剂层的平面的面积也相同。
[0045]
其中，这里所说的剥离层的平面的面积(大小)是指在具有切口的情况、错开多张的情况下从与剥离层面垂直的方向观察时的最外缘的内侧的面积。
[0046]
1.2药剂层
[0047]
本发明的药剂层是具有药剂的层。通常具有粘合力，在使用时将上述剥离层剥离并紧贴到皮肤，使具有的药剂渗透。
[0048]
作为该药剂层能够具有的药剂，只要是药理活性成分并可以局部应用或全身应用，就不特别限制，但是例如可以举出碱性药物、酸性药物，优选为碱性药物。特别优选为具有氨基的药物。
[0049]
作为碱性药物的具体例，可以举出替扎尼定等骨骼肌松弛剂、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼等阿片系镇痛剂、利多卡因等局部麻醉剂、多奈哌齐等抗阿尔茨海默病剂等。本发明的效果可以在任一种药剂中发挥，但是特别优选为骨骼肌松弛剂、阿片系镇痛剂，其中更优选为骨骼肌松弛剂。
[0050]
作为骨骼肌松弛剂，例如可以举出替扎尼定、乙哌立松等，更优选为替扎尼定。
[0051]
另外，在药剂层含有有色的药剂的情况下，在以往的粘贴剂中，担心药剂扩散到粘合剂层等而损害使用时的外观。另一方面，在本发明的粘贴剂中，药剂可以均匀地扩散到药剂层并且不扩散到粘合剂层等而保持在药剂层，即使在使用时也可以保持制造时的外观，美观也可以良好。
[0052]
该药剂层也可以含有除药剂以外的成分，例如，可以含有溶剂、聚合物、透皮吸收促进剂、抗氧化剂、填充剂。
[0053]
溶剂主要用于增加其他材料的混合性，可以使用亲水性溶剂、疏水性溶剂这两者。作为优选的亲水性溶剂，例如可以举出多元醇和水，作为优选的疏水性溶剂，例如可以举出烃和酯。
[0054]
作为优选的多元醇，例如，可以举出甘油、丙二醇、1,3－丁二醇。
[0055]
作为优选的烃，例如，可以举出庚烷、甲苯、液体石蜡。作为优选的酯，例如，可以举出乙酸乙酯、癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯。
[0056]
该溶剂的含量可以适当地设定，但是相对于药剂层中的总量，通常在5～60重量％的范围内。其中，相对于药剂层中的总量，亲水性溶剂通常在5～20重量％的范围内。相对于药剂层中的总量，疏水性溶剂通常在5～40重量％的范围内。另外，相对于聚合物100质量份，该溶剂的含量通常在30～200质量份的范围内。
[0057]
聚合物主要用于赋予粘合性，通常由基剂和增粘剂构成。可以仅使用基剂，但是优选与增粘剂并用。
[0058]
作为基剂，例如，可以举出橡胶系聚合物、丙烯酸系聚合物、有机硅系聚合物。
[0059]
作为橡胶系聚合物，例如，可以举出苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯－丁二烯－苯乙烯嵌段共聚物等。其中，优选为苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物。
[0060]
作为增粘树脂，例如，可以举出萜烯树脂、松香、脂环族饱和烃树脂。其中，优选为萜烯树脂。
[0061]
该聚合物的含量可以适当地设定，但是相对于药剂层中的总量，通常在30～70重量％的范围内。其中，相对于药剂层中的总量，基剂通常在10～20重量％的范围内。相对于药剂层中的总量，增粘树脂通常在20～40重量％的范围内。
[0062]
作为透皮吸收促进剂，例如，可以举出脂肪酸、高级醇、酯、有机胺，有机酸盐。作为脂肪酸，例如可以举出油酸，优选为油酸。作为高级醇，例如可以举出油醇，优选为油醇。作为有机酸盐，例如可以举出山梨酸盐，优选为山梨酸盐。它们可以使用一种或者并用二种以上。作为优选的有机胺，可以举出二异丙醇胺、三乙醇胺和它们的盐。
[0063]
该透皮吸收促进剂的含量可以适当地设定，但是相对于药剂层中的总量，通常在5～20重量％的范围内。
[0064]
作为抗氧化剂，例如，可以举出水溶性抗氧化剂、疏水性抗氧化剂。作为水溶性抗氧化剂，例如可以举出亚硫酸盐，其中优选为亚硫酸钠。作为疏水性抗氧化剂，例如可以举出没食子酸酯，优选没食子酸丙酯。它们可以使用一种或者并用二种以上。
[0065]
抗氧化剂的含量可以适当地设定，但是相对于药剂层中的总量，通常在0.01～1重量％的范围内。
[0066]
作为填充剂，例如，可以举出轻质无水硅酸，优选轻质无水硅酸。填充剂可以使用
一种或者并用二种以上。
[0067]
该填充剂的含量可以适当地设定，但是相对于药剂层中的总量，通常在0.5～5重量％的范围内。
[0068]
药剂层的平面的面积可以适当地设定，但是优选在后述药剂支承层的平面的面积的90～100％的范围内，优选为相同面积。在相同面积的情况下，更优选为相同形状。另外，药剂层的平面的面积优选在后述的粘合剂层的平面的面积的20～90％的范围内。药剂层优选不从粘合剂层溢出。
[0069]
药剂层的形状不特别限制，但是可以举出例如正方形、长方形等四边形、多边形、圆形、椭圆形。其中，优选为四边形，更优选为长方形。在四边形中，优选为圆角四边形，更优选为圆角长方形。
[0070]
1.3药剂支承层
[0071]
本发明的药剂支承层是支承药剂层并覆盖药剂层的上表面并将药剂层和粘合剂层分离的层。该药剂支承层具有伸缩性。在本发明中，“具有伸缩性”是指：从将药剂支承层中使用的材料切成5cm
×
30cm的片的角到1cm内部进行固定，从对角线上的片的角到1cm内部进行固定，以14.7n(牛顿)拉伸时，伸长成固定部与固定部的距离成为110％以上，如果释放拉力，则收缩到105％以下。即，是指10％以上的伸长、收缩。
[0072]
由于该药剂支承层具有伸缩性，所以通常由具有伸缩性的材料构成。作为具有这样的伸缩性的材料，例如，可以举出无纺布、织布、弹性体膜。另外，也可以是它们的组合。
[0073]
药剂支承层可以由一种材质构成，也可以由两种以上的材质构成。其中，例如，优选为无纺布、由pet膜/无纺布层压体等两种材质构成的药剂支承层。
[0074]
在无纺布的情况下，优选克重在50～160g/m2的范围内，优选在70～120g/m2的范围内，更优选在80～110g/m2的范围内。
[0075]
作为该无纺布，例如，优选由聚酯树脂、聚烯烃树脂、棉中的任一种或它们的组合构成，更优选由聚酯树脂构成，进一步优选由pet构成。
[0076]
该药剂支承层的厚度可以适当地设定，但是优选平均厚度为0.4mm以上。如果为0.4mm以上，则可以在药剂层的周围得到足够的空间，药剂保持性进一步提高，粘合剂层对皮肤方向的应力也提高，因此认为粘接性也提高。更优选为0.5mm以上的平均厚度，进一步优选为0.6mm以上。另外，上限通常为2.0mm或1.5mm。
[0077]
另外，药剂支承层也可以重叠多张片，但是优选由两张以下的片构成，更优选由一张片构成。
[0078]
药剂支承层的平面的面积可以适当地设定，但是优选在后述的粘合剂层的平面的面积的20～90％的范围内。药剂支承层优选不从粘合剂层溢出。药剂支承层的形状不特别限制，可以举出与药剂层同样的形状，但是优选与药剂层的形状相同。
[0079]
另外，从药剂支承层的端部到粘合剂层的端部的距离可以适当地设定，但是优选该距离的平均值在0.5～3cm的范围内。
[0080]
1.4粘合剂层
[0081]
本发明的粘合剂层是用于使本发明的粘贴剂可以固定保持到皮肤的层。该粘合剂层具有粘合力，使药剂层中的药剂渗透到皮肤，优选在使用时紧贴皮肤，防止滑落。
[0082]
该粘合剂层中含有用于赋予粘合力的聚合物。作为该聚合物，例如，可以举出与上
以上。优选的上限例如为4mm2或3mm2。
[0102]
在药剂层和药剂支承层平面在长边方向和短边方向上切割的情况下，该空间的截面积因部位而异，但是包含长边方向中心线和短边方向中心线中的该空间的截面积，平均为0.3mm2以上，优选为0.4mm2以上，更优选为0.5mm2以上。优选的上限例如平均为4mm2或3mm2。
[0103]
对于最小的该空间的截面积，也优选大于0mm2，但是如果很少，则也可以有0mm2的部分。作为这样的部分，例如，可以举出药剂层和药剂支承层为四边形且其各角部分、即剥离层、药剂层、药剂支承层和粘合剂层都在一个点接触的部分。
[0104]
作为将本发明的空间调整为规定大小的方法，例如，可以举出调节药剂支承层的厚度的方法、调节药剂层的厚度的方法、设定成使粘合剂层和剥离层的粘接部尽量远离药剂支承层的方法。其中，调节药剂支承层的厚度的方法简便且可以有效地调整空间的大小和形状，因此优选。
[0105]
2本发明的粘贴剂的制造方法
[0106]
本发明的粘贴剂的制造可以通过常规方法进行，没有特别限制，但是作为优选的制造方法，例如可以举出以下例子。
[0107]
首先，将上述药剂层中包含的成分和挥发性溶剂混合并涂布于剥离片的表面。这里，作为挥发性溶剂，可以举出乙酸乙酯等酯溶剂、甲苯、庚烷等烃溶剂，其中，优选为酯溶剂，更优选为乙酸乙酯。另外，作为剥离片，可以举出上述剥离层项中列举的材料，但是其厚度等适当地选择以适于制造机等。
[0108]
然后去除上述挥发性溶剂。该去除可以通过加热、减压等方法进行。
[0109]
然后，在其上层压药剂支承层。
[0110]
另一方面，粘合剂层和粘合剂支承层也用与药剂层和药剂支承层同样的方法制造。即，首先，将上述粘合剂层中包含的成分和挥发性溶剂混合，涂布于剥离片的表面，去除挥发性溶剂，层压粘合剂支承层。
[0111]
根据所使用的聚合物的种类，适当地选择合适的挥发性溶剂，但是可以举出乙酸乙酯等酯溶剂、甲苯、庚烷等烃溶剂，其中，优选为酯溶剂，更优选为乙酸乙酯。
[0112]
接着，将药剂层和药剂支承层裁剪成规定的大小，剥离粘合剂层上的剥离片后进行压接。这里，也可以剥离药剂层的剥离片并交换剥离层，优选交换剥离层。
[0113]
接着，将粘合剂层和粘合剂支承层裁剪成规定的大小。在剥离层与粘合剂支承层相同大小的情况下，可以同时裁剪，优选同时裁剪。
[0114]
如上所述，可以制造本发明的粘贴剂。
[0115]
实施例
[0116]
以下，示出实施例来更具体地说明本发明。本发明不限定于以下实施例。
[0117]
[实施例1和比较例1]粘贴剂的制造
[0118]
(1)药剂层和药剂支承层的制造
[0119]
将表1或表2所示的药剂层成分(数值为重量％)与挥发性溶剂依次放入不锈钢制的容器，进行充分搅拌，得到药剂层涂布液。接着，将这样的药剂层涂布液涂布在pet制剥离片上。去除挥发性溶剂后，将表1或2所示的药剂支承层层压到药剂层侧。然后，裁剪成5.5cm
×
7.3cm的矩形。
[0120]
[表1]
[0121][0122]
[表2]
[0123][0124]
(2)粘合剂层和粘合剂支承层的制造
[0125]
在涂布机上安装pet制剥离片，将包含表3所示的挥发性溶剂的粘合剂层涂布液涂布在剥离片上。去除挥发性溶剂后，将表3所示的粘合剂支承层层压到粘合剂层侧。
[0126]
[表3]
[0127][0128]
(3)粘贴剂的制造
[0129]
剥离上述(2)中得到的粘合剂层和粘合剂支承层的剥离片，压接上述(1)中得到的药剂层和药剂层支承层的药剂层支承层侧，剥离药剂层侧的剥离片，将剥离层压接到药剂层侧后裁剪成7.0cm
×
8.8cm的角处稍圆的矩形。
[0130]
[试验例1]药剂从药剂层向粘合层的转移量
[0131]
对于药剂支承层仅由膜构成且在由药剂层和药剂支承层的外缘与剥离层和粘合剂层的内侧包围的部分几乎没有空间(比较例3)、药剂支承层仅由无纺布构成且具有上述
空间的实施例1、药剂支承层由膜/无纺布构成且具有上述空间的实施例6，在40℃下保存三个月后剥离粘合层，提取药剂成分，通过液相色谱法测定向粘合层的转移量。
[0132]
[表4]
[0133][0134]
如果在药剂支承层中使用膜，则发现使挥发性的山梨酸保持在药剂层的效果，但是在没有空间的情况下，非挥发性的替扎尼定转移到粘合层。pet膜/无纺布层压体使山梨酸、替扎尼定保持在药剂层，很少转移到粘合层。
[0135]
[试验例2]粘接性
[0136]
安装于肘部的皮肤，观察进行30次弯曲动作后的滑动。表示滑动的状态的各符号如下。 ：没有观察到滑动(使用上没有问题)。 ：几乎没有观察到滑动。(使用上没有问题)，
±
：观察到滑动，但是没有观察到粘贴剂的剥离(使用上没有问题)，-：观察到滑动，粘贴剂的一部分剥离。
[0137]
[试验例3]外观
[0138]
在40℃条件下保存后，从剥离层方向观察粘贴剂。如果药液渗出，则在药剂层外周部的外侧的粘合层侧观察到着色。表示着色状态的符号如下。 ：在外侧的粘合层侧没有观察到着色， ：在外侧的粘合层侧观察到轻微着色，-：在外侧的粘合层侧观察到着色。
[0139]
应予说明，表5中的空间切割面积为在药剂层和药剂支承层平面沿着长边方向中心线(图2中的x-x线)和短边方向中心线(图2中的y-y线)切割时的该空间的截面积，除了长边方向中心线和短边方向中心线以外，在长边方向和短边方向上切割时的该空间的截面积也与记载的空间切割面积几乎相同。
[0140]
[表5]
[0141][0142]
从表4和表5的结果可以明确，本发明的粘贴剂的保存后的药剂残留量、外观均优异，对皮肤的粘接性也优异。
[0143]
产业上的可利用性
[0144]
本发明的粘贴剂在保存后也可以残留药剂，对皮肤的粘接性也优异，因此作为医药品等有用。
[0145]
符号说明
[0146]
a 本发明的粘贴剂
[0147]
1 剥离层
[0148]
2 药剂层
[0149]
3 药剂支承层
[0150]
4 粘合剂层
[0151]
5 粘合剂支承层
[0152]
6 由剥离层、药剂层、药剂支承层和粘合剂层形成的空间。