一种盐酸溴己新注射剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种盐酸溴己新注射剂及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸溴己新(bromhexine hydrochloride)注射液由赛诺菲万安特公司研发，用于口服困难患者的祛痰治疗。
3.盐酸溴己新在水中极微溶解，而在酸性条件下溶解性较好，因此，在原研注射液处方中，添加酒石酸作为助溶剂，同时添加了葡萄糖作为等渗调节剂。然而，发明人发现，酒石酸与葡萄糖的联用会导致制剂的有关物质含量高、稳定性差，并且，会导致葡萄糖的降解杂质5-羟甲基糠醛含量增长。
4.5-羟甲基糠醛对人体横纹肌和内脏有损害，属于基因毒性3类杂质，并且，其进一步聚合，可导致注射液颜色变黄，外观性状检测不合格。
5.因此，非常有必要开发一种临床使用安全、含量均一度良好，且有关物质和杂质种类少且含量低的盐酸溴己新注射液。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种纯度高且稳定性好的盐酸溴己新注射液，组分包括：盐酸溴己新、酸性助溶剂、葡萄糖、注射用水及其他药学上可接受的辅料；其中，在制备过程中，所述葡萄糖在酸性助溶剂之前或盐酸溴己新之后加入。
7.本发明优选技术方案中，所述盐酸溴己新注射液，按质量比，盐酸溴己新为0.1-1％，酸性助溶剂为0.01-0.5％，葡萄糖为1-10％。
8.本发明优选技术方案中，所述盐酸溴己新注射液，按质量比，盐酸溴己新为0.1-0.3％，酸性助溶剂为0.05-0.2％，葡萄糖为3-5％。
9.本发明优选技术方案中，所述酸性助溶剂选自酒石酸、冰醋酸、磷酸、乳酸、枸橼酸中的任一种或其组合。优选地，所述酒石酸选自l-酒石酸或d-酒石酸。
10.本发明优选技术方案中，所述葡萄糖选自无水葡萄糖或一水葡萄糖。
11.本发明优选技术方案中，其他药学上可接受的辅料选自氯化钠、甘油、甘露醇的任一种或其组合。
12.本发明的目的之一还在于提供一种高纯度的盐酸溴己新注射液，组分包括：盐酸溴己新、酸性助溶剂、葡萄糖、注射用水及其他药学上可接受的辅料；其中，按重量比，所述盐酸溴己新注射液的杂质含量不高于0.5％。
13.本发明优选技术方案中，所述杂质中5-羟甲基糠醛的含量不高于5μg/ml，更优选为1μg/ml，更佳为0.1μg/ml。
14.本发明优选技术方案中，所述杂质中，未知杂质含量不高于0.3％。
15.本发明优选技术方案中，盐酸溴己新注射液在制备过程中，所述葡萄糖在酸性助
溶剂之前或盐酸溴己新之后加入。
16.本发明的目的之一还在于提供一种盐酸溴己新注射液的制备方法，包括：
17.(1)取50-95％处方量的注射用水，加热至40-80℃；
18.(2)加入处方量的葡萄糖、酸性助溶剂、盐酸溴己新、其他药学上可接受的辅料，搅拌至溶解；其中，加料顺序依次为葡萄糖、酸性助溶剂、盐酸溴己新，或酸性助溶剂、盐酸溴己新、葡萄糖；
19.(3)用注射用水稀释至配制总量，搅拌至均匀；
20.(4)降温至45℃以下，灌装即得。
21.本发明优选技术方案中，处方量的其他药学上可接受的辅料不限顺序加入。
22.本发明优选技术方案中，步骤(1)加热至60-75℃。
23.本发明优选技术方案中，步骤(4)降温至40℃以下。
24.本发明优选技术方案中，所述步骤(4)在降温后通入惰性气体至药液溶解氧≤2mg/l。所述惰性气体选自氮气、氩气、二氧化碳的任一种。
25.本发明优选技术方案中，所述酸性助溶剂选自酒石酸、冰醋酸、磷酸、乳酸、枸橼酸中的任一种或其组合。优选地，所述酒石酸选自l-酒石酸或d-酒石酸。
26.本发明优选技术方案中，所述制备方法还包括灭菌步骤。所述灭菌方法选自湿热灭菌法、滤过灭菌法、干热空气灭菌法、气体灭菌法的任一种。
27.本发明优选技术方案中，所述湿热灭菌法，灭菌温度115℃-123℃，灭菌时间5-30min，优选121℃，12min或f0值大于12。
28.本发明的目的之一还在于提供一种盐酸溴己新注射液用于祛痰治疗的应用。
29.本发明优选技术方案中，所述祛痰治疗在难以口服给药的呼吸系统疾病中施用。
30.本发明优选技术方案中，所述呼吸系统疾病选自急慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张等慢性阻塞性肺疾病、有黏痰不易咳出类疾病中的一种或组合。
31.本发明具有下述有益技术效果：
32.本发明通过控制盐酸溴己新注射液中各组分的添加顺序，在不增加其他辅料及制备工序的情况下，不仅有效控制了基因毒杂质5-羟甲基糠醛含量的增长，还避免引入新的未知杂质，为制备高纯度、质量稳定的盐酸溴己新注射液提供了有力保障。
33.除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
具体实施方式
34.下面列举一部分具体实施例对本发明进行说明，有必要在此指出的是以下具体实施例只用于对本发明作进一步说明，不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
35.对比例1
36.处方组成(50支)
[0037][0038][0039]
制备工艺：
[0040]
在配药罐内加入约配制量90％的注射用水，控制温度在70℃，依次加入处方量的l-酒石酸、一水葡萄糖、盐酸溴己新，搅拌至完全溶解，用注射用水稀释至配制总量，搅拌至均匀。同时开启配液罐夹层冷却水使药液降温至40℃以下。并通入氮气至药液溶解氧≤2mg/l，并保持罐内药液持续冲氮气。过滤后灌装，湿热灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间10min。
[0041]
实验例1
[0042]
处方组成(50支)
[0043]
组分用量(mg/支)投料量盐酸溴己新4mg0.201g一水葡萄糖2mg0.100gl-酒石酸95.04mg4.752g注射用水加至2ml加至100ml
[0044]
制备工艺：
[0045]
在配药罐内加入约配制量80％的注射用水，控制温度在70℃，加入处方量的一水葡萄糖，搅拌至完全溶解，依次加入处方量的一水葡萄糖、l-酒石酸、盐酸溴己新，搅拌至完全溶解，用注射用水稀释至配制总量，搅拌至均匀。同时开启配液罐夹层冷却水使药液降温至40℃以下。并通入氮气至药液溶解氧≤2mg/l，并保持罐内药液持续冲氮气。过滤后灌装，湿热灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间30min。
[0046]
实验例2
[0047]
处方组成(50支)
[0048]
组分用量(mg/支)投料量盐酸溴己新4mg0.200g一水葡萄糖2mg0.101gl-酒石酸95.04mg4.752g注射用水加至2ml加至100ml
[0049]
制备工艺：
[0050]
在配药罐内加入约配制量60％的注射用水，控制温度在60℃，依次加入处方量的l-酒石酸、盐酸溴己新、一水葡萄糖，搅拌至完全溶解，用注射用水稀释至配制总量，搅拌至均匀。同时开启配液罐夹层冷却水使药液降温至30℃以下。并通入氮气至药液溶解氧≤2mg/l，并保持罐内药液持续冲氮气。过滤后灌装，热压灭菌。
[0051]
实验例3有关物质及杂质测定
[0052]
(1)有关物质测定：取对比例或实验例样品适量，参照中国药典2015年版二部盐酸溴己新片的方法测定有关物质。
[0053]
(2)杂质5-羟甲基糠醛的测定：取对比例或实验例样品适量，作为供试品溶液。取5-羟甲基糠醛对照品约8mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(250mm
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4.6mm，5μm)；以0.01％磷酸-甲醇(90：10)为流动相；检测波长为284nm；柱温40℃。精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液中若有5-羟甲基糠醛峰检出，按外标法以峰面积计算，每1ml中含5-羟甲基糠醛的量不得过5μg。
[0054]