一种高纯度肌酸的制备方法与流程

1.本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种高纯度肌酸的制备方法。


背景技术：

2.肌酸(creatine)化学名称：n-甲基胍基乙酸，是一种含氮的有机酸，化学式为c4h9n3o2，自然存在于脊椎动物体内，能够辅助为肌肉和神经细胞提供能量。它可以快速增加肌肉力量，加速疲劳恢复，提高爆发力，被运动员及健美者广泛使用。
3.《食品安全国家标准运动营养食品通则》gb24154-2015中，各类运动项目产品中营养成分的种类和每日使用量：肌酸1-3g/日，为营养食品添加剂中量比较大的品种，每年全球用量1万吨以上，美国及欧洲国家和地区是肌酸消费主要市场，美国药典委员会于2020年将肌酸收录于版美国药典 usp43-nf38-4920，列入膳食补充剂，于2020年11月01日实施，意味着药典实施日之后进入美国市场的肌酸质量标准必须符合美国药典的要求。
4.双氢三嗪，化学名称为2-[(4-氨基-2,5-二氢-1h-1,3,5-三嗪-6-亚基)-甲基铵]乙酸盐，英文简称：dihydrotriazine。双氢三嗪化合物是肌酸产品制备过程中的副产物，由于其是致癌物质，美国药典对其进行了近于苛刻的控制，规定肌酸产品中双氢三嗪的含量低于0.0005％ (5ppm)。因此，需要从源头上、对肌酸反应工艺进行控制，从而达到对肌酸产品质量的控制的目的。
[0005]
但是，现有技术中记载的肌酸生产工艺中并未提及对双氢三嗪杂质的控制。如专利 wo2004/031133a1，其记载了用剧毒氯氰先制备氰胺，然后与肌氨酸钠反应制备肌酸，未提及双氢三嗪杂质控制，但是由于肌氨酸钠中残存甲醛，因此在合成肌酸时必定会有双氢三嗪杂质的生成。专利cn1140707a，其记载了采用肌氨酸钠与单氰胺工艺生产肌酸，文中也未提及到双氢三嗪杂质控制。专利cn1240207a，其采用氯乙酸与甲胺反应制得肌氨酸钠，肌氨酸钠中不含甲醛，因此，在合成肌酸时不会生成双氢三嗪杂质，但是通过这种方式制得的肌氨酸钠，其质量差，因此，由其后续与单氰胺反应合成肌酸时，生成的肌酸含量低，其它杂质多，不是最优工艺。专利cn1253945a，记载了一种用于制备肌酸或肌酸一水合物的方法，虽然肌酸收率高，但是并未提及对双氢三嗪杂质的控制。专利cn101415672a，记载了用于制备肌酸、肌酸一水合物或胍基乙酸的方法，其采用乙醇胺金属催化脱氢，制备肌氨酸盐，然后再制备肌酸，虽然制得的肌氨酸盐中不含甲醛，因此最终合成的肌酸中不含有双氢三嗪杂质，但是此方法会用到高压设备、金属催化剂，而且原料醇胺中存在不同取代基，生成的肌酸产品中含有的其它杂质多，肌酸中重金属含量容易超标。专利cn106065411 a，其采用发酵法生产肌酸，虽然产物中不含有双氢三嗪，但是发酵浓度只能做到61g/l，由于产物中有机杂质多，需要将生成的产物过树脂交换柱，导致产品的生产效率及成本均不理想。
[0006]
综上，现在全球生产肌酸的主流路线为采用肌氨酸钠作为原料，将其与单氰胺反应继而生产肌酸，从产品质量、生产成本等方面，上述合成路线为最佳路线，但是通过对上述反应机理的深入研究，发现因为肌氨酸钠中含有甲醛，因此，采用上述合成路线合成肌酸时都会有双氢三嗪杂质的生成，双氢三嗪杂质的浓度在3-25ppm。随着对杂质毒理研究的深
入，发现双氢三嗪有致癌性，因此，亟需研究出一种不含有双氢三嗪毒性杂质的肌酸生产工艺。


技术实现要素：

[0007]
为了解决上述背景技术中存在的问题，本发明提供一种高纯度肌酸的制备方法，其在保证采用现有最佳肌酸生产工艺的基础上，产物中双氢三嗪未检出，并且生产成本低，产物收率高、纯度高。
[0008]
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0009]
本发明提供一种高纯度肌酸的制备方法，包括如下步骤：
[0010]
s1、将除杂剂加入至肌氨酸钠水溶液中，搅拌至完全溶解；
[0011]
s2、调节步骤s1中混合物的ph值至9-11，并加热混合物至50-70℃，然后缓慢加入单氰胺水溶液进行缩合反应，反应时间为1-4h；
[0012]
s3、将步骤s2中反应后的混合物进行冷却结晶、过滤、洗涤、干燥处理，即得成品；
[0013]
其中，所述步骤s1中，除杂剂为亚硫酸、亚硫酸盐或亚硫酸氢盐。
[0014]
亚硫酸盐或亚硫酸氢盐包括但并不限于钠盐、钾盐、铵盐。
[0015]
本技术的申请人在对双氢三嗪进行定向合成研究中发现，采用肌氨酸与双氰胺在一定条件下反应制得胍基肌酸，在将胍基肌酸与甲醛在一定条件下反应可制得收率高、纯度高的双氢三嗪。本技术的申请人发现，采用肌氨酸钠原料与单氰胺反应生产肌酸的合成路线中都会有双氢三嗪杂质的生成，而且双氢三嗪杂质的浓度在3-25ppm。在对双氢三嗪进行定向合成研究基础上。本技术的申请人经试验总结出了双氢三嗪杂质生成反应机理，如图1所示：这是由于采购的原料肌氨酸钠中通常会含有甲醛杂质，而且在肌氨酸钠与单氰胺反应过程中会生成双氰胺副产物，因此，双氰胺与肌氨酸钠反应生成胍基肌酸，胍基肌酸与甲醛反应生成了双氢三嗪。
[0016]
根据研究总结出的双氢三嗪杂质生成反应机理，只需将肌氨酸钠原料中的甲醛除去，在肌氨酸钠与单氰胺反应时就不会生成双氢三嗪，而且本技术的申请人经过实验过程发现，将肌氨酸钠与亚硫酸、亚硫酸盐或亚硫酸氢盐混合，就可达到上述目的。具体的肌氨酸钠原料中甲醛脱除原理如图2所示。
[0017]
本技术中采用肌氨酸钠与单氰胺反应生产肌酸的反应原理如图3所示。
[0018]
具体地，整个反应体系中所述除杂剂的质量含量为0.01-1wt％。
[0019]
具体地，整个反应体系中所述除杂剂的质量含量为0.05-0.15wt％。
[0020]
具体地，所述步骤s3中，将步骤s2中反应后的混合物冷却至20-30℃，并调节其ph值至6-7，然后在20-30℃下保温结晶1-4h，再经抽滤、纯化水淋洗、抽干、干燥处理，得到一水合肌酸。
[0021]
具体地，将步骤s3中制得的一水合肌酸进行烘干处理，得到含水量≤1％的无水肌酸。
[0022]
具体地，所述步骤s2中，采用盐酸调节反应溶液的ph值，在加入单氰胺水溶液的过程中，不断用盐酸来调整反应液的ph值至9-11，并将反应液控温至50-70℃。
[0023]
具体地，所述盐酸的质量分数为10-20％。
[0024]
具体地，所述肌氨酸钠水溶液中肌氨酸钠的质量含量为35-45％，所述单氰胺水溶
液中单氰胺的质量含量为25-35％，且所述所述肌氨酸钠水溶液中肌氨酸钠与所述单氰胺水溶液中单氰胺的质量比为(2-3):1。
[0025]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0026]
本发明提供了一种不含有双氢三嗪毒性杂质的肌酸的制备方法，其在采用现有最佳肌酸生产工艺的基础上(即仍采用肌氨酸钠原料与单氰胺反应生产肌酸的合成路线)，只需要添加亚硫酸、亚硫酸盐或亚硫酸氢盐与肌氨酸钠原料混合，以去除肌氨酸钠原料中的甲醛杂质，在肌氨酸钠与单氰胺反应时就不会生成双氢三嗪杂质，整个制备流程操作简单，不需要增加设备，也不需要改变原制备工艺的其它工艺参数；采用上述制备工艺制备得到的产品中未检出双氢三嗪，而且产品收率高、纯度高，对提高肌酸产品的质量及保护消费者人体身体健康具有重要的意义，而且亚硫酸、亚硫酸盐或亚硫酸氢盐市场大量供应，原料易得，价格低。
附图说明
[0027]
下面结合附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明。
[0028]
图1为本发明中双氢三嗪杂质生成反应机理图；
[0029]
图2为本发明中去除肌氨酸钠原料中甲醛的反应原理图；
[0030]
图3为本发明中肌氨酸钠与单氰胺反应生产肌酸的反应原理图；
[0031]
图4为实施例1中最终制得的产物的ir测试图谱；
[0032]
图5为实施例1中最终制得的产物的hplc测试图谱。
[0033]
图6为对比例1中最终制得的产物的hplc测试图谱。
具体实施方式
[0034]
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
[0035]
各实施例及对比例中所采用的原料肌氨酸钠、单氰胺均为同一批次。
[0036]
实施例1
[0037]
在500ml的四口瓶中，加入40.8wt％肌氨酸钠水溶液230g，其ph值为13.38，再向其中加入 0.3g亚硫酸钠，搅拌溶解；
[0038]
滴加20wt％的盐酸，调节四口瓶内混合物的ph值至10.60，然后加热至55-60℃，然后缓慢滴加30.11wt％的单氰胺水溶液115g，不断用20wt％的盐酸来调整反应液的ph值至10-11，并将反应液控温至55-60℃，滴加完毕，保温反应2h；
[0039]
然后将四口瓶内反应后的混合物降温到25℃左右，滴加20wt％的盐酸，调节ph值为 6.5-7.0，在20-25℃保温养晶1h，再经抽滤，用100ml纯化水淋洗两次，抽干，将物料在60℃环境下鼓风干燥4h，出料得到108.6g产品。
[0040]
将制得的产品进行ir(红外)表征测试，测试图谱见图4，可知制得的产品即为目标化合物一水肌酸。
[0041]
经hplc(液相色谱仪)测试，测试图谱见图5，制得的一水肌酸的收率为86.2％，纯度为99.77％，样品中未检出双氢三嗪。
[0042]
实施例2
[0043]
在500ml的四口瓶中，加入35wt％肌氨酸钠水溶液268.11g，其ph值为12.9，再向其中加入 0.23g亚硫酸钠，搅拌溶解；
[0044]
滴加20wt％的盐酸，调节四口瓶内混合物的ph值至9.5，然后加热至50-55℃，然后缓慢滴加25wt％的单氰胺水溶液187.68g，不断用20wt％的盐酸来调整反应液的ph值至9-10，并将反应液控温至50-55℃，滴加完毕，保温反应4h；
[0045]
然后将四口瓶内反应后的混合物降温到25℃左右，滴加20wt％的盐酸，调节ph值为6-6.5，在25-30℃保温养晶2h，再经抽滤，用100ml纯化水淋洗两次，抽干，将物料在60℃环境下鼓风干燥4h，出料得到107.6g一水肌酸,经hplc测试，一水肌酸的收率为85.4％，纯度为99.85％，样品中未检出双氢三嗪。
[0046]
实施例3
[0047]
在500ml的四口瓶中，加入45wt％肌氨酸钠水溶液208.53g，其ph值为13.6，再向其中加入 4.5g亚硫酸钠，搅拌溶解；
[0048]
滴加20wt％的盐酸，调节四口瓶内混合物的ph值至10.60，然后加热至60-70℃，然后缓慢滴加35wt％的单氰胺水溶液89.37g，不断用20wt％的盐酸来调整反应液的ph值至10-11，并将反应液控温至60-70℃，滴加完毕，保温反应2h；
[0049]
然后将四口瓶内反应后的混合物降温到25℃左右，滴加20wt％的盐酸，调节ph值为 6.5-7.0，在20-25℃保温养晶1h，再经抽滤，用100ml纯化水淋洗两次，抽干，将物料在 80℃环境下鼓风干燥4h，出料得到107.95gg一水肌酸,经hplc测试，一水肌酸的收率为 85.7％，纯度为99.82％，样品中未检出双氢三嗪。
[0050]
对比例1
[0051]
对比例1为实施例1的对比实验例，其具体制备过程如下：
[0052]
在500ml的四口瓶中，加入40.8wt％肌氨酸钠水溶液230g，其ph值为13.38；
[0053]
滴加20wt％的盐酸，调节四口瓶内混合物的ph值至10.60，然后加热至55-60℃，然后缓慢滴加30.11wt％的单氰胺水溶液115g，不断用20wt％的盐酸来调整反应液的ph值至10-11，并将反应液控温至55-60℃，滴加完毕，保温反应2h；
[0054]
然后将四口瓶内反应后的混合物降温到25℃左右，滴加20wt％的盐酸，调节ph值为 6.5-7.0，在20-25℃保温养晶1h，再经抽滤，用100ml纯化水淋洗两次，抽干，将物料在60℃环境下鼓风干燥4h，出料得到108.5g一水肌酸。
[0055]
经hplc测试，测试图谱见图6，一水肌酸的收率为86.1％，纯度为98.82％，t＝4.308min 代表的是双氢三嗪，含量为870ppm，远大于美国药典规定的0.0005％的最大限度值。
[0056]
综上，本发明提供了一种不含有双氢三嗪毒性杂质的肌酸的制备方法，其在采用现有最佳肌酸生产工艺的基础上(即仍采用肌氨酸钠原料与单氰胺反应生产肌酸的合成路线)，只需要添加亚硫酸、亚硫酸盐或亚硫酸氢盐与肌氨酸钠原料混合，以去除肌氨酸钠原料中的甲醛杂质，在肌氨酸钠与单氰胺反应时就不会生成双氢三嗪杂质，整个制备流程操作简单，不需要增加设备，也不需要改变原制备工艺的其它工艺参数；采用上述制备工艺制备得到的产品中未检出双氢三嗪，而且产品收率高、纯度高，对提高肌酸产品的质量及保护消费者人体身体健康具有重要的意义，而且亚硫酸、亚硫酸盐或亚硫酸氢盐市场大量供应，原料易得，价格低。
[0057]
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。