癌症治疗方法相关申请案交互参照1.本技术主张在2019年10月21日提出的美国临时申请案号62/923,629及62/923,631的优先权。这些申请的全文一并纳入本文以供参照。发明背景
技术领域：
：2.本技术实现要素：关于癌症的治疗。更具体是关于对抗癌剂(例如化学治疗剂)无反应或有抗药性的癌症的治疗。
背景技术：
：：3.抗药性的迅速出现常常阻碍癌症治疗，尤其是对于常规化学疗法类别的药物。例如，当治疗胰脏癌时，仅不到20％的胰脏癌适合手术治疗；至于侵袭性和转移性胰脏癌，他们对化学疗法和放射疗法中的现有治疗疗程反应不佳。因此，胰脏癌的总生存率小于4％，而确诊后中位数存活时间(mediansurvivaltime)小于一年。前述缺乏整体生存效益的情况是由于抗药性变异体(亦即，抗吉西他滨(gemcitabine)癌细胞)迅速出现的结果。4.鉴于上述情况，在相关领域中需要一种改良方法来对抗癌症治疗中的抗药性问题。
发明内容5.本
发明内容是基于无预期发现某些药剂可降低癌细胞的生长或增强癌细胞对抗癌剂的易感性，特别是抗药性癌细胞对抗癌剂的易感性。6.因此，本
发明内容的第一态样是关于用于治疗一个体癌症的方法。该方法包括向个体投予有效量的抗寄生虫剂和自噬抑制剂以降低癌细胞的生存力。7.适用于本发明方法的抗寄生虫剂包括但不限于阿苯达唑(albendazole)、节丝菌素b(amphotericinb)、苯并咪唑(benzimidazole)、二乙卡巴嗪胺嗪(diethylcarbamazine)、依氟鸟胺酸(eflornithine)、非班特尔(febantel)、芬苯达唑(fenbendazole)、氟苯达唑(flubendazole)、烟曲霉素(fumagillin)、伊维菌素(lvermectin)、甲苯达唑(mebendazole，mbz)、美拉胂醇(melarsopol)、甲硝唑(metronidazole)、米替福新(miltefosine)、奈托比胺(netobimin)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝唑尼特(nitazoxanide)、奥芬达唑(oxfendazole)、奥西芬达唑(oxifendazole)、奥苯达唑(oxibendazole)、吡喹酮(praziquantel)、羟派峦帖(pyrantelpamoate)、利福平(rifampin)、涕必灵(thiabendazole)、硫菌灵(thiophanate)、替硝唑(tinidazole)和三氯苯达唑(triclabendazole)。8.适用于本
发明内容方法的自噬抑制剂包括但不限于巴氟霉素a1(bafilomycina1)、硼替佐米(bortezomib)、氯喹(chloroquine，cq)，羟氯喹(hydroxychloroquine，hcq)、3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-ma)和奎纳克林(quinacrine)。9.根据本
发明内容的实施方式，可以藉由本方法治疗的癌症可以是膀胱癌(bladdercancer)、乳癌(breastcancer)、脑癌(braintumor)、结肠癌(coloncancer)、头颈癌(headandneckcancer)、白血病(leukemia)、肺癌(lungcancer)、肝癌(livercancer)、淋巴瘤(lymphoma)、肾癌(kidneycancer)、黑色素瘤(melanoma)、神经上皮瘤(neuroepithelioma)、卵巢癌(ovariancancer,)、胰脏癌(pancreaticcancer)、前列腺癌(prostatecancer)、直肠癌(rectalcancer)、胃癌(stomachcancer)或子宫癌(uteruscancer)。在一些实施方式中，可藉由本方法治疗的癌症是胰脏癌。在另一些实施方式中，可藉由本方法治疗的癌症是肝癌。在进一步的实施方式中，通过本方法治疗的癌症是脑癌。10.根据本
发明内容的实施方式，通过本方法可治疗对抗癌剂如吉西他滨(gemcitabine)、阿霉素(doxorubicin)、索拉非尼(sorafenib)和替莫唑胺(temozolomide，tmz)具有抗药性的癌症。在一些实施方式中，通过本方法可治疗对吉西他滨具有抗药性的癌症。在另一些实施方式中，通过本方法治疗的癌症对索拉非尼有抗药性。11.根据本
发明内容的一些实施方式，所述个体患有胰脏癌，并且该癌症被mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗抑制其生存力。12.根据本
发明内容的其他实施方式，所述个体患有吉西他滨抗药性的胰脏癌，并且该癌症的生存力被mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗抑制。13.根据本
发明内容的其他实施方式，所述个体患有肝癌，并且该癌症的生存力被mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗抑制。14.根据本
发明内容进一步的一些实施方式，所述个体患有脑癌，并且该癌症的生存力被mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗抑制。15.本
发明内容的第二态样关于一种增强个体癌症对一抗癌剂易感性的方法。该方法包含在给予个体抗癌剂之前、期间或之后，对个体投予一有效量的敏化剂，其中所述敏化剂包括选自由抗寄生虫剂、自噬抑制剂以及组蛋白脱乙酰基酶(histonedeacetylase，hdac)抑制剂组成的至少两种药剂。16.根据本
发明内容的实施方式，该抗癌剂是选自由吉西他滨、阿霉素、索拉非尼和tmz所组成的群组。17.根据本
发明内容的实施方式，适用于本
发明内容方法的抗寄生虫剂可以是阿苯达唑、节丝菌素b、苯并咪唑、二乙卡巴嗪胺嗪、依氟鸟胺酸、非班特尔、芬苯达唑、氟苯达唑、烟曲霉素、伊维菌素、甲苯达唑、美拉胂醇、甲硝唑、米替福新、奈托比胺、氯硝柳胺、硝唑尼特、奥芬达唑、奥西芬达唑、奥苯达唑、吡喹酮、羟派峦帖、利福平、涕必灵、硫菌灵、替硝唑及三氯苯达唑中的任一种。18.根据本
发明内容的实施方式，适用于本
发明内容方法的自噬抑制剂可以是巴氟霉素a1、硼替佐米、cq、hcq、3-ma或奎纳克林。19.根据本
发明内容的实施方式，适用于本
发明内容方法的hdac抑制剂可以是贝利司他、4-苯基丁酸酯(4-phenylbutyrate，4-pb)、罗米地辛(romidepsin)及伏立诺他(vorinostat)中的任一种。20.根据本
发明内容的实施方式，可以藉由本方法治疗的癌症可以是膀胱癌、乳癌、脑癌、结肠癌、头颈癌、白血病、肺癌、肝癌、淋巴瘤、肾癌、黑色素瘤、神经上皮瘤、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌或子宫癌。在一些实施方式中，可通过本方法治疗的癌症是胰脏癌。在另一些实施方式中，可通过本方法治疗的癌症是肝癌。在进一步的实施方式中，通过本方法治疗的癌症是脑癌。21.根据本
发明内容的优选实施方式，该癌症对该抗癌剂具有抗药性。22.根据本
发明内容的一些实施方式，所述个体患有对吉西他滨具有抗药性的胰脏癌，且当该个体接受包含mbz及cq的敏化剂治疗的期间、之前或之后，所述胰脏癌对吉西他滨更为易感。23.根据本
发明内容的非必要性实施方式，所述个体患有抗吉西他滨的胰脏癌，其中该个体在接受包含mbz、cq及4-pb的敏化剂治疗的期间、之前或之后所述胰脏癌对吉西他滨更为易感。24.根据本
发明内容的部分实施方式，所述个体患有肝癌，其中该个体在接受包含mbz及cq的敏化剂治疗期间、之前或之后，所述肝癌对阿霉素更敏感。25.根据本
发明内容的部分实施方式，所述个体患有肝癌，其中该个体接受包含mbz及hcq的敏化剂治疗期间、之前或之后，所述肝癌对索拉非尼更易感。26.根据本
发明内容进一步的实施方式，所述个体患有脑癌，其中该个体在接受包含mbz及cq的敏化剂治疗期间、之前或之后，所述脑癌对tmz更敏感。27.以下说明书的实施方式段落将阐明本
发明内容的一个或多个实施方式的细节。根据具体实施方式和权利要求的记载，可明显明了本
发明内容的其他特征和优点。附图说明28.图1是根据本
发明内容揭示一实施方式mbz和hcq对胰脏癌bxpc-3细胞生存力影响的结果所绘示的直方图；29.图2a和2b是根据本
发明内容一实施方式的mbz和cq对胶质母细胞瘤gbm8401细胞生存力影响的结果所绘示的直方图；30.图3是根据本
发明内容另一实施方式的mbz和cq对抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞生存力影响的结果绘示的直方图；31.图4是根据本
发明内容一实施方式所绘示的直方图，其呈现以本发明敏化剂(包含mbz(5μm)和cq(100μm))处理bxpc-3细胞之后，该细胞对吉西他滨(0.05μm)的生存力结果；32.图5是根据本
发明内容一实施方式所绘示的直方图，其呈现以本发明敏化剂(包括mbz(5μm)和hcq(100μm))处理后，抗药性mia-paca-2/r细胞对吉西他滨(20μm)的细胞生存力结果；33.图6是根据本
发明内容一实施方式所绘示的直方图，其呈现以本发明敏化剂(包含mbz(10μm)和cq(50μm))处理后，肝肿瘤sk-hep-1细胞对阿霉素(0.5μg/ml)的细胞生存力结果；34.图7是根据本
发明内容一实施方式所绘示的直方图，其呈现以本发明敏化剂(包含mbz(5μm)和hcq(100μm))处理之后，肝肿瘤hep-3b细胞对索拉非尼(5μm)的细胞生存力结果；35.图8a和8b是根据本
发明内容一实施方式所绘示的直方图，其呈现以本发明敏化剂(包括mbz(5μm)和cq(100μm))处理之后，胶质母细胞瘤gbm8401细胞对tmz(200或400μm)的细胞生存力结果；36.图9是根据本
发明内容一实施方式绘示的直方图，其呈现以mbz、cq和4-pb用于抗药性panc-1/r细胞对吉西他滨易感性的影响；37.图10是根据本
发明内容一实施方式绘示的折线图，其呈现分别以吉西他滨、mbz和cq的组合、以及吉西他滨、mbz及cq的组合治疗抗药性胰脏癌异种移植小鼠的肿瘤体积变化；以及38.图11是绘示图10的抗药性胰脏癌异种移植小鼠的肿瘤重量变化的直方图。具体实施方式39.为了使本
发明内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本发明的实施态样与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。40.1.定义41.为了便于说明，此处统整性地说明本说明书、实施例以及后附的申请专利范围中所记载的特定术语。除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属
技术领域：
：中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。42.如本文所使用的关于癌细胞的“易感性(susceptibility)”，是指癌细胞被抗癌剂影响的程度。癌细胞可能不会完全的被影响，它的生长或增殖可能会在不被杀死的情况下减慢或停止，抑或是癌细胞被杀死。易感性还可以指一群癌细胞如肿瘤受抗癌剂影响的程度。在以本发明敏化剂(即抗寄生虫剂和自噬抑制剂的组合，或是非必要加上组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂的组合)接触或治疗之后，“增强”癌细胞对抗癌剂的“易感性”，是指与相应未接受前述接触或治疗的癌细胞相比，经处理的癌细胞受抗癌剂的影响更大。43.如本文所用，“有效量(aneffectiveamount)”一词是指可以有效地在一定剂量及必要的时段内，达到降低个体癌症对抗癌剂生存力或增强个体癌症对抗癌剂的易感性的期望结果，尤其是针对具有抗药性的癌症。具体的有效量将随以下因素而变化，例如所治疗的特定病症、患者的生理状况(例如：患者的体重、年龄或性别)、所治疗的哺乳动物或动物的种类、治疗的持续时间、(如果有)并行疗法的性质以及采用的特定制剂及化合物或其衍生物的结构。有效量可以例如以克、毫克或微克表示；或以每一公斤多少毫克(例如，mg/kg)表示；或以每日多少克、毫克或微克(例如，mg/日)表示。有效量也可以以活性成分(例如，本发明的敏化剂或化学治疗剂)的浓度表示，例如摩尔浓度、质量浓度、体积浓度、重量摩尔浓度、摩尔百分数、质量百分数和混合比例。具体而言，与本文所述的药物或化合物连动使用“有效量”一词是指足以降低癌症的生存力或增加癌症对抗癌剂易感性的药物或化合物的量，从而抑制(suppress/inhibit)癌症的生长。具有通常知识者可以基于从本
发明内容具体实验例中阐述的动物模型确定的剂量来计算药物(例如本
发明内容的敏化剂)的人类等效剂量(humanequivalentdose，hed)。例如，可遵循美国食品药品监督管理局(usfoodanddrugadministration，fda)发行的行业指南《估计初始临床试验治疗中健康成年志愿者的最大安全起始剂量(estimatingthemaximumsafestartingdoseininitialclinicaltrialsfortherapeuticsinadulthealthyvolunteers)》来估计用于人类个体的最大安全剂量。44.当疗法是以“组合”、“合并”(incombination)的形式施用时(或是“组合疗法”、“合并疗法”(combinedtherapy))，是指个体患有疾病(例如癌症)的过程中向个体提供两种(或以上)不同治疗或药剂，且所述两种或以上的治疗或药剂是在该个体被诊断出患有该疾病之后及该疾病被治愈或消除或由于其他原因停止治疗之前，给予该个体。在一些实施方式中，当开始进行第二种治疗时，第一种治疗仍在进行，从而在给药或实施存在重迭。在本文中有时将其称为在进行“期间”、“一起”进行或“同时”进行。在其他实施方式中，一种治疗进行是在开始进行另一种治疗之前就结束。无论哪一种实施方式，治疗因为组合给予/实施而更为有效。举例来说，如果是在不存在第一种治疗的情况下，就给予所述第二种治疗，或是与在第一种治疗中见到的情形类似，那么第二种治疗更为有效，例如：使用较少的第二种治疗就可以得到相同的效果，或是第二种治疗更大程度地减轻症状。在一些实施方式中，进行治疗使得症状或与病症有关的其他参数的减少的程度，大于缺乏另一种(治疗)下进行前述治疗所观察到的减少程度。两种治疗或药剂的作用可以是部分累加，完全累加或大于累加。递送药剂或进行治疗可以使得当第二(治疗/药剂)被递送时仍可检测到早先递送的第一治疗或药剂的效果。在评估所治疗的疾病和受试者的状况之后，对治疗顺序的决定完全在具有通常知识的熟练医师的知识范围内。[0045]“个体(subject)”或“患者(patient)”一词是指可以用本发明制剂及/或方法治疗的动物，包括人类。除非明确指出一种性别，否则“个体”或“患者”同时指指男性和女性。因此，“个体”或“患者”包含可受益于本
发明内容制剂及/或方法的任何哺乳动物，优选是人类。[0046]另外，除非上下文另有要求，否则单数术语应理解为包括相同的复数形式，而复数的术语应理解为包括相同的单数形式。具体地说，如本文和申请专利范围使用的单数形式“一个(a)”和“一种(an)”，其包含复数形式，除非上下文另有明确说明。另外，如本文和申请专利范围使用“至少一(atleastone)”和“一或多(oneormore)”具有相同的含义，并且包含一、、二、三或更多。[0047]虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本发明所属
技术领域：
：中具有通常知识者的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其他相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随申请专利范围所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。[0048]2.治疗癌症的方法[0049]本发明至少部分基于以下发现：化合物的某些组合可降低癌细胞的生存力，因此可用于治疗癌症。因此，本
发明内容的第一态样是用于治疗一个体癌症的方法。该方法包含向个体投予有效量的一抗寄生虫剂和一自噬抑制剂，以降低癌症的生存力。[0050]适用于本方法的抗寄生虫剂包含但不限于：阿苯达唑、节丝菌素b、苯并咪唑、二乙卡巴嗪胺嗪、依氟鸟胺酸、非班特尔、芬苯达唑、氟苯达唑、烟曲霉素、伊维菌素、甲苯达唑、美拉胂醇、甲硝唑、米替福新、奈托比胺、氯硝柳胺、硝唑尼特、奥芬达唑、奥西芬达唑、奥苯达唑、吡喹酮、羟派峦帖、利福平、涕必灵、硫菌灵、替硝唑以及三氯苯达唑。[0051]适用于本发明的例示性自噬抑制剂包括但不限于，巴氟霉素a1、硼替佐米、cq、hcq、3-ma和奎纳克林。[0052]根据本发明的实施例，可以通过本方法治疗的癌症可以是膀胱癌、乳癌、脑癌、结肠癌、头颈癌、白血病、肺癌、肝癌、淋巴瘤、肾癌、黑色素瘤、神经上皮瘤、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌或子宫癌。在一些实施方式中，可通过本
发明内容方法治疗的癌症是胰脏癌。在另一些实施方式中，可通过本发明方法治疗的癌症是肝癌。在更进一步的实施方式中，通过本方法可治疗的癌症是脑癌。[0053]根据本
发明内容的实施方式，可通过本方法治疗的癌症可以是对抗癌剂具有抗药性的。抗癌剂的非限制性实例包括吉西他滨、阿霉素、索拉非尼和替莫唑胺(tmz)。在一些实施方式中，癌症对吉西他滨有抗药性。在其他实施方式中，癌症对索拉非尼有抗药性。[0054]根据本
发明内容的一些实施方式，所述个体患有胰脏癌，且通过mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗，降低所述胰脏癌的生存力。[0055]根据本
发明内容的其他实施方式，所述个体患有具吉西他滨抗药性的胰脏癌，且通过mbz及cq的合并治疗或mbz及hcq的合并治疗，降低所述具吉西他滨抗药性的胰脏癌的生存力。[0056]根据本
发明内容的其他实施方式，所述个体患有肝癌，且通过通过mbz和cq的合并治疗或mbz及hcq的合并治疗，可降低所述肝癌的生存力。[0057]根据本
发明内容的其他实施方式，所述个体患有脑癌，且通过mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗，可降低所述脑癌的生存力。[0058]3.增强癌症对抗癌剂的易感性的方法[0059]本发明至少部分地基于以下发现：化合物的特定组合可以增强癌症的易感性，特别是具有抗药性的癌症对于抗癌剂(例如化学治疗)的易感性。因此，本
发明内容不仅可治疗具有抗药性的癌症，而且针对可被抗癌剂治疗的癌症，也可降低抗癌剂使用剂量。[0060]据此，本
发明内容的第二态样提供一种增强个体的癌症对抗癌剂的易感性的方法。[0061]在无法对抗癌剂(例如化学治疗剂)起反应(或抵抗)的癌症的治疗，在对该个体投予抗癌剂之前、之后或与该抗癌剂同时投予一敏化剂。[0062]根据本
发明内容的实施方式，所述敏化剂包括选自由抗寄生虫剂、自噬抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂所组成的群组的至少两种药剂。[0063]适用于本方法的例示性抗寄生虫剂可包括但不限于：阿苯达唑、节丝菌素b、苯并咪唑、二乙卡巴嗪胺嗪、依氟鸟胺酸、非班特尔、芬苯达唑、氟苯达唑、烟曲霉素、伊维菌素、甲苯达唑、美拉胂醇、甲硝唑(mbz)、米替福新、奈托比胺、氯硝柳胺、硝唑尼特、奥芬达唑、奥西芬达唑、奥苯达唑、吡喹酮、羟派峦帖、利福平、涕必灵、硫菌灵、替硝唑以及三氯苯达唑。[0064]适用于本发明的例示性自噬抑制剂包括但不限于：巴氟霉素a1、硼替佐米、cq、hcq、3-ma和以及奎纳克林。[0065]适用于本发明的例示性hdac抑制剂包括但不限于：贝利司他、4-苯基丁酸酯(4-pb)、罗米地辛以及伏立诺他。[0066]在一些实施方式中，敏化剂由抗寄生虫剂(例如mbz)和自噬抑制剂组成。[0067]在其他实施方式中，敏化剂由抗寄生虫剂(例如mbz)、自噬抑制剂(例如cq)和hdac抑制剂(例如4-pb)组成。[0068]根据本
发明内容的实施方式，所述癌症对抗癌剂(例如化学治疗剂)无反应或具有抗药性，所述抗癌剂可以是吉西他滨、阿霉素、索拉非尼和替莫唑胺(tmz)中的任何一种。根据本
发明内容的优选实施方式，所述癌症对吉西他滨无反应或具有抗药性。[0069]可藉由本方法治疗的示例性癌症包括但不限于：膀胱癌、乳癌、脑癌、结肠癌、头颈癌、白血病、肺癌、肝癌、淋巴瘤、肾癌、黑色素瘤、神经上皮瘤、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌及子宫癌。在一些实施方式中，所述癌症是胰脏癌。在其他实施方式中，胰脏癌对吉西他滨有抗药性。[0070]在某些实施方式中，所述个体患有胰脏癌并且对吉西他滨的治疗无反应或有抗药性，因此，将包含mbz和cq的敏化剂与吉西他滨一起投予个体以增强癌症对吉西他滨的易感性。非必要地或可替代地，也可将包含mbz、cq和4-pb的敏化剂与吉西他滨一起投予于个体，以增强癌症对吉西他滨的易感性。[0071]本领域具有通常知识者将意识到，本文描述的敏化剂可以任何合适的方式给药。例如，给药的方式可以是肠胃外给药(例如静脉给药或皮下给药)、口服给药、透皮给药、鼻内给药、吸入给药或直肠给药。在一些优选的实施方式中，敏化剂应通过口服给药或投予。在其他优选的实施方式中，敏化剂通过注射给药。[0072]在本
发明内容的上下文中，投予个体(特别是人)的敏化剂剂量应足以在合理的时间范围内实现一治疗性的反应(例如，抑制癌症的生长及/或减小肿瘤的尺寸)。本领域具有通常知识者将认知到合适的剂量取决于多种因素，包括患者的年龄、性别、状况、体重，以及疾病的阶段/严重性。剂量也将藉由给药途径、时间和频率来决定。在口服给药的情况下，敏化剂的剂量可为每日约0.01mg至约10g，优选可为每日约1mg至约8g，优选为每日从约10mg至约5g，更优选为每日约10mg至约2g，更优选为每日约100mg至约1g的化合物(例如：抗寄生虫剂、hdac抑制剂、自噬抑制剂及/或其组合)。主治医生在临床判断所用剂量的治疗是否有效时，将考虑受试者的总体健康状况以及更明确的病征，像是缓解疾病相关症状、抑制肿瘤生长、肿瘤实际缩小或抑制转移。可以通过诸如放射性研究(例如，cat或mri扫描)的标准方法来测量肿瘤的尺寸，也可以使用连续测量来判断肿瘤的生长是否已被延迟或甚至逆转。疾病相关症状(例如疼痛)的缓解和总体状况的改善也可用于协助判断治疗的有效性。[0073]可替代地或非必要地，本文所述方法可进一步与其他已知疗法组合使用，已知疗法包括手术、放射线、冷冻手术及/或热疗法。两种治疗的效果可以是部分累加、完全累加或大于累加。这样的组合疗法可以有利地使用较低剂量的投予药剂及/或其他化学治疗剂，从而避免了与组合疗法有关的可能毒性或并发症。术语“辐射”或“放射”一词包括但不限于涉及三度空间顺型放射疗法(threedimensionalconformalradiationtherapy)的外粒子束(external-beam)疗法，其中辐射场被设计为与所治疗的组织的体积相符；组织间放射疗法(interstitial-radiationtherapy)，其中使用超声波引导植入放射性化合物的种子；以及结合外粒子束治疗和组织间放射疗法。额外治疗的具体选择取决于主治医生的诊断以及他们对个体状况与适当的治疗方案的判断。在评估欲治疗的疾病和个体的状况之后，决定在治疗方案期间内的给药顺序和每种治疗药剂的重复给药次数完全在熟练临床技术人员的知识范围内。[0074]4.用于降低癌症生存力及/或增强癌症对抗癌剂的易感性的制剂[0075]本
发明内容的另一种态样是提供用于本方法的制剂。在一些实施方式中，前述适合用于增强癌症对于抗癌剂易感性的敏化剂(例如，至少两种药剂是抗寄生虫剂、自噬抑制剂以及hdac抑制剂的任一种)被制成可投予至个体的剂型。[0076]本发明的制剂包含一有效量的选自由抗寄生虫剂、自噬抑制剂和hdac抑制剂组成的群组的至少两种药剂；以及药学上可接受的赋形剂。举例来说，可以将抗寄生虫剂(例如，mbz)和自噬抑制剂(例如，cq/hcq)与药学上可接受的赋形剂混合以形成可对个体投予的制剂。[0077]在一些实施方式中，所述制剂包含抗寄生虫剂(例如mbz)、自噬抑制剂(例如cq)和hdac抑制剂(例如4-pb)；以及药学上可接受的赋形剂。在其他实施方式中，制剂包含hdac抑制剂(例如：4-pb)、抗寄生虫剂(例如mbz)和自噬抑制剂(例如hcq)；以及药学上可接受的赋形剂。[0078]基于制剂的总重量，敏化剂的含量为约0.1％到99％的重量。在一些实施方式中，基于制剂的总重量，敏化剂的含量为至少1％的重量。在某些实施方式中，基于制剂的总重量，药剂的含量为至少5％的重量。在另一些实施方式中，基于制剂的总重量，药剂的含量为至少10％的重量。在其他实施方式中，基于制剂的总重量，药剂的含量为至少25％的重量。[0079]可以根据可接受的药学方法，例如alfonosor.gennaro(1985)《雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》第17版，(麦克出版社，伊斯顿，宾夕法尼亚州)，的描述来制备制剂。药学上可接受的赋形剂是与制剂中其他成分兼容且生物学上可接受的赋形剂。[0080]根据其预期的给药途径制造制剂。举例来说，如果打算藉由口服摄取投予该制剂，则可以在该制剂上包覆肠溶衣以防止本发明的化合物在酸性环境中降解或是未到达个体的肠道前降解。所述制剂可更包含有助于将本发明化合物递送至其预期目标位置的附加组分。在一些实施例中，构成敏化剂的药剂被包裹在脂质体中以防止其被酵素降解，且可帮助药剂通过个体的循环系统及/或穿过细胞膜运输至该药剂预期的细胞目标位置。[0081]此外，可以将敏化剂中最难溶的药剂与额外药剂(例如：溶剂试剂、乳化剂及/或表面活性剂)一起配制成液体制剂。额外药剂的实例包括但不限于环糊精(cyclodextrin，例如：α-环糊精和β-环糊精)和非水溶性溶剂，其中非水溶性溶剂包括但不限于：乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯(benzylbenzoate)、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺，二甲基亚砜(dimethylformamide)，生物兼容性油(例如棉籽油、花生油、玉米油、小麦胚芽油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油、甘油、四氢呋喃(tetrahydrogenfuran)，聚乙二醇(polyethyleneglycol，peg)，山梨醇酐的脂肪酸酯及其组合)。[0082]制剂的敏化剂的量可随给药途径而变化。举例来说，与用于慢性治疗的制剂相比，用于急性治疗的制剂将包含大量的敏化剂。相似地，与用于口服摄取的制剂相比，非口服制剂将包含较少量的本发明敏化剂。适用于其他给药途径的制剂也在本
发明内容的范围内。[0083]制剂可以是液体、溶液、悬浮液、乳剂、酏剂(elixirs)、糖浆剂、片剂(tablet)、口含锭、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿、栓剂、阴道栓剂、软膏、凝胶、贴剂、乳膏、喷雾剂(sprays)、薄雾剂(mists)、泡沫剂、乳液、油剂、大丸剂、药糖剂(electuaries)或气化喷雾剂(aerosols)的剂型。[0084]4.1口服摄取制剂[0085]本发明的敏化剂(即选自由抗寄生虫剂、自噬抑制剂和hdac抑制剂组成的群组的至少两种药剂)可以配制成适合于口服摄取的组合物。适用于口服投予(例如藉由摄取)的制剂可以以离散单位存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个均包含一预定量的活性化合物；也可作为粉剂或颗粒剂；也可作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；作为大丸剂；作为药糖剂；或作为贴剂。[0086]可以通过常规方法(例如压制或模制)并非必要地与一或多种辅助成分一起制造片剂。可藉由在合适的机器内压缩自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性化合物制备压制片剂，可非必要地混合一或多种黏合剂(例如：聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、明胶、阿拉伯胶(acacia)、山梨糖醇(sorbitol)、西黄蓍胶(tragacanth)或羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose))；填充剂或稀释剂(例如：乳糖、微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、磷酸氢钙)；润滑剂(例如：硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)；崩解剂(例如：羟乙酸淀粉钠(sodiumstarchglycolate)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠)；表面活性剂、分散剂或湿润剂(例如：月桂基硫酸钠)；以及防腐剂(例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)来制备。可藉由在合适的机器中模制由经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制作模制片剂。片剂可非必要地被包衣或刻划，并且可以被制成可藉由使用(举例来说：各种比例的羟丙基甲基纤维素)提供缓慢或受控制地释放在该制剂中的活性化合物，以提供期望的释放曲线。可非必要地提供具有肠溶衣的片剂，以提供在肠道中除胃以外的部分释放。[0087]4.2非口服给药制剂[0088]适用于非口服(肠胃外)给药的制剂(例如，藉由注射，包括皮肤、皮下、肌内、静脉内和皮内注射)包括水性及非水性等渗、无热原的无菌注射溶液，其中可含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和可使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂和脂质体或其他微粒系统，其设计成将化合物靶向至血液成分或至一或多个器官。适用于此类制剂的等渗载体实例包含氯化钠注射液，林格氏液或乳酸林格氏注射液。所述制剂可以存在于单位剂量或多单位剂量的密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以在仅需添加无菌液体载体(例如注射所需的水)之后立即使用的干冻(lyophilized)条件下进行储存。实时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂来制备。制剂可以是脂质体或其他纳米颗粒或微粒系统的形式，其被设计成将活性化合物靶向至血液成分或至一或多个器官。[0089]4.3跨膜制剂[0090]跨膜制剂可适合局部和皮肤黏膜使用的制剂，包括但不限于：眼药水、喷雾剂、气化喷雾剂、乳膏、乳液、软膏、凝胶、溶液、悬浮剂、皮肤贴剂等。所述贴剂包括储藏型和基质型皮肤贴剂，且可以在皮肤上黏附一定的时间，以使活性成分被吸收到个体体内。[0091]对于局部给药，可以使用本领域熟知多种皮肤病学可接受的惰性赋形剂。典型的惰性赋形剂可以是水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、矿物油、硬脂醇和产生凝胶的物质。所有上述剂型和赋形剂是药学领域习知的。剂型的选择对于本文所述组合物的功效没有关键性的影响。[0092]对于经黏膜给药，本发明敏化剂(例如，hdac抑制剂和选自由抗寄生虫剂及自噬抑制剂所组成的群组的至少一种药剂)也可以配制成用于应用于黏膜的各种剂型，像是藉由3b；以及人类脑胶质母细胞瘤细胞株gbm8401，其为对tmz具有抗药性的细胞株。在补充有10％热灭活的胎牛血清(fbs)、50单位/ml的青霉素g、50μg/ml的链霉素(ph7.4)的dulbecco改良伊格尔培养基(dmem)中培养细胞，并将细胞保持在37摄氏度下，含5％的二氧化碳/95％的空气的潮湿环境中。[0104]抗药性panc-1细胞的诱导[0105]藉由在连续低剂量的吉西他滨(20μm)的环境中培养panc-1细胞，以使其产生对吉西他滨的抗药性，以诱导抗药性panc-1/r细胞。在操作中，将具有吉西他滨抗药性的panc-1细胞(panc-1/r)维持在37摄氏度、5％的二氧化碳中，并以补充有10％胎牛血清(fcs)、100iu/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素、2mm的麸酰胺酸和20μm的吉西他滨的dmem培养。[0106]mtt测定[0107]mtt测定法是一种比色测定法，用于测量在活细胞的酵素(即还原酶)将3-(4,5-二甲基噻唑-2基)-2,5-二苯基四唑溴化物((3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide，mtt，一种黄色的四唑)还原为紫色甲的活性。这种减少仅发生于细胞存活时，因此mtt分析通常用于评估细胞的活力和增殖。简而言之，用各种剂量的待测化合物(例如，mb、4-pb、cq、hcq等)攻击细胞48或72小时。然后，加入mtt染料(500μg/ml)，使反应进行4小时，然后再加入500μl的异丙醇终止反应。分光亮度计测定溶于光波长570nm的吸亮度。[0108]异种移植胰脏癌小鼠模型[0109]对于原发性胰脏癌模型，将30只小鼠随机分为6组，每组5只。在实验开始时，每只小鼠皮下注射7×106的mia-paca-2/r细胞，以在第0天产生抗药性胰脏癌，接着培养14天让肿瘤长到200mm3的大小。为了评估待测化合物的功效，在治疗开始第2天起算的28天内，测试组的小鼠被分别给予吉西他滨(50mg/kg/剂量，腹腔注射，每周一次)、mbz(100mg/kg/剂量，口服，每周三次)、cq(100mg/kg/剂量，口服，每周三次)、mbz cq(口服，每周三次)或mbz cq 吉西他滨(mbz和cq的给药频率为每周3次口服，吉西他滨则每周注射给药一次)。肿瘤尺寸则用卡尺进行测量。在整个实验过程中，每天分别记录每只小鼠的体重和白血球计数。使用以下公式计算肿瘤的体积：体积＝宽度2×长度×0.52。[0110]实施例[0111]实施例1：抗寄生虫剂和自噬抑制剂合并治疗抑制癌细胞的生长[0112]藉由mtt法调查mbz和hcq/cq合并处理对胰脏癌bxpc-3细胞、抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞和胶质母细胞瘤gbm8401细胞的细胞存活的影响。结果显示在图1至图3中。[0113]1.1mbz和cq/hcq合并处理癌细胞[0114]首先参考图1，其描绘经mbz(5μm)和hcq(50或100μm)的合并处理后，胰脏癌bxpc-3细胞的细胞生存力。发现bxpc-3细胞的生存力有轻微受到单独以hcq(20或50μm)处理该细胞的影响，或是不影响。当前述hcq与mbz(5μm)合并处理bxpc-3细胞时，细胞活力下降至约60％。令人惊讶地，当同时用mbz(5μm)和hcq(50或100μm)处理bxpc-3细胞时，与对照相比，细胞活力进一步降低至约55-38％的低水平。[0115]在胶质母细胞瘤gbm8401细胞中也发现了相似的结果，其中在合并处理mbz(5μm)和cq(50或100μm)后，gbm8401细胞的生存力进一步降低(图2a和2b)。[0116]1.2mbz和hcq合并治疗抗药性癌细胞[0117]本实验调查mbz和cq合并处理对抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞的细胞存活的影响，结果显示于图3。[0118]如图3所示，在mbz(1或5μm)和cq(100μm)合并处理后，与对照组相比，或相较于单独使用吉西他滨(20μm)、mbz或cq进行处理，抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞的细胞生存力显著降低至约10％的低水平。[0119]实施例2：本发明敏化剂增加癌细胞对抗癌剂的易感性[0120]藉由mtt分析评估本发明敏化剂对抗癌剂(例如吉西他滨、阿霉素、索拉非尼或tmz)作用于胰脏癌bxpc-3细胞、抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞、pan-1/r细胞、肝癌sk-hep-1细胞或胶质母细胞瘤gbm8401细胞上，对其细胞生存力的影响。结果显示在图4至图9。[0121]2.1对癌细胞合并使用mbz和cq[0122]首先参考图4，该图描述经本发明敏化剂(包含mbz(5μm)和cq(100μm))处理后，bxpc-3细胞对化疗药物──吉西他滨(0.05μm)的细胞生存力。发现当以mbz(5μm)和cq(100μm)的组合处理bxpc-3细胞时，细胞生存力下降到约38％。令人惊讶地，与mbz和cq的组合处理相比，或是与单独使用吉西他滨的处理相比，当同时使用mbz(5μm)、cq(100μm)和吉西他滨(0.05μm)处理bxpc-3细胞时，细胞生存力又更降低(图4)。换句话说，本发明敏化剂(即mbz和cq)增强胰脏癌细胞对化疗药物吉西他滨的易感性。在抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞(图5)、肝癌sk-hep-1细胞(图6和7)和胶质母细胞瘤gbm8401细胞(图8a和8b)中也发现了相似的结果，其中每个癌细胞株都变得更容易接受抗癌剂(例如：阿霉素，索拉非尼或tmz)的治疗。[0123]2.2以mbz、cq和4-pb合并处理抗药性的癌细胞[0124]与实施例2.1中描述的程序相似，本实施例调查mbz、cq和4-pb对吉西他滨抗药性胰脏癌细胞(panc-1/r细胞)的处理。结果显示在图9。[0125]结果发现4-pb(1或2mm)、mbz(1μm)和cq(100μm)的组合能够将panc-1/r细胞的生存力降低至约35％的水平。此外，如果当前组合(即mbz，4-pb和cq的组合)中4-pb的浓度增加到5mm，则panc-1/gem细胞的生存力则更降低至低于20％。[0126]本实施例的发现清楚地表明，本发明敏化剂的组合治疗(即选自由抗寄生虫剂、自噬抑制剂和hdac抑制剂所组成的群组的至少两种药剂)可增加抗药性癌细胞对原先就已具抗药性的化学治疗药剂(例如吉西他滨)的易感性。[0127]实施例3：在异种移植胰脏癌小鼠模型中，本发明敏化剂增加抗药性癌细胞对抗癌剂的易感性[0128]根据“材料和方法”段落中描述的步骤测量移植的肿瘤体积和肿瘤重量，藉以调查本发明敏化剂对移植有抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞的小鼠的功效。结果显示于图10和图11。[0129]如图所示，以100mg/kg/剂量的浓度，至少12剂(3剂量/周，4周)的mbz和cq治疗，相较于对照组的小鼠(即仅注射载体或吉西他滨的小鼠)，前者可有效减少异种移植胰脏肿瘤的体积和重量。最重要的是，当小鼠暴露于mbz、cq和吉西他滨时，异种移植肿瘤的体积和重量都进一步降低。换句话说，异种移植的抗药性胰脏肿瘤在暴露于本发明敏化剂(mbz和cq)后，对吉西他滨变得敏感。[0130]据此，本
发明内容的结果证实本发明的组合治疗(即：抗寄生虫剂和自噬抑制剂，或是加上hdac抑制剂)可用于治疗癌症，包括抗药性癌症；据此，本发明的合并治疗/组合治疗为对化学治疗剂无反应的癌症患者提供一种可逆转癌细胞对化学治疗剂不敏感的方式，从而可抑制或减缓癌细胞的生长。[0131]前述关于本
发明内容各种实施例的描述的目的是为了说明和描述。其目的并不在穷举或限制本发明至上述的精确实施例。根据以上揭示内容，可以有许多修改或变化。前述挑选并描述的实施例是提供本
发明内容原理及其实际应用的最佳说明，从而使本领域具有通常知识者能够以各种实施例和适于特定用途的各种修改来据以实现本
发明内容。当公平、合法和公正地授予权利范围并且根据对所授予范围做广义解释时，上述所有的修改和变化都在本
发明内容的范围内，并由后附申请专利范围界定。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：2.本技术实现要素：关于癌症的治疗。更具体是关于对抗癌剂(例如化学治疗剂)无反应或有抗药性的癌症的治疗。
背景技术：
：：3.抗药性的迅速出现常常阻碍癌症治疗，尤其是对于常规化学疗法类别的药物。例如，当治疗胰脏癌时，仅不到20％的胰脏癌适合手术治疗；至于侵袭性和转移性胰脏癌，他们对化学疗法和放射疗法中的现有治疗疗程反应不佳。因此，胰脏癌的总生存率小于4％，而确诊后中位数存活时间(mediansurvivaltime)小于一年。前述缺乏整体生存效益的情况是由于抗药性变异体(亦即，抗吉西他滨(gemcitabine)癌细胞)迅速出现的结果。4.鉴于上述情况，在相关领域中需要一种改良方法来对抗癌症治疗中的抗药性问题。
发明内容5.本
发明内容是基于无预期发现某些药剂可降低癌细胞的生长或增强癌细胞对抗癌剂的易感性，特别是抗药性癌细胞对抗癌剂的易感性。6.因此，本
发明内容的第一态样是关于用于治疗一个体癌症的方法。该方法包括向个体投予有效量的抗寄生虫剂和自噬抑制剂以降低癌细胞的生存力。7.适用于本发明方法的抗寄生虫剂包括但不限于阿苯达唑(albendazole)、节丝菌素b(amphotericinb)、苯并咪唑(benzimidazole)、二乙卡巴嗪胺嗪(diethylcarbamazine)、依氟鸟胺酸(eflornithine)、非班特尔(febantel)、芬苯达唑(fenbendazole)、氟苯达唑(flubendazole)、烟曲霉素(fumagillin)、伊维菌素(lvermectin)、甲苯达唑(mebendazole，mbz)、美拉胂醇(melarsopol)、甲硝唑(metronidazole)、米替福新(miltefosine)、奈托比胺(netobimin)、氯硝柳胺(niclosamide)、硝唑尼特(nitazoxanide)、奥芬达唑(oxfendazole)、奥西芬达唑(oxifendazole)、奥苯达唑(oxibendazole)、吡喹酮(praziquantel)、羟派峦帖(pyrantelpamoate)、利福平(rifampin)、涕必灵(thiabendazole)、硫菌灵(thiophanate)、替硝唑(tinidazole)和三氯苯达唑(triclabendazole)。8.适用于本
发明内容方法的自噬抑制剂包括但不限于巴氟霉素a1(bafilomycina1)、硼替佐米(bortezomib)、氯喹(chloroquine，cq)，羟氯喹(hydroxychloroquine，hcq)、3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine，3-ma)和奎纳克林(quinacrine)。9.根据本
发明内容的实施方式，可以藉由本方法治疗的癌症可以是膀胱癌(bladdercancer)、乳癌(breastcancer)、脑癌(braintumor)、结肠癌(coloncancer)、头颈癌(headandneckcancer)、白血病(leukemia)、肺癌(lungcancer)、肝癌(livercancer)、淋巴瘤(lymphoma)、肾癌(kidneycancer)、黑色素瘤(melanoma)、神经上皮瘤(neuroepithelioma)、卵巢癌(ovariancancer,)、胰脏癌(pancreaticcancer)、前列腺癌(prostatecancer)、直肠癌(rectalcancer)、胃癌(stomachcancer)或子宫癌(uteruscancer)。在一些实施方式中，可藉由本方法治疗的癌症是胰脏癌。在另一些实施方式中，可藉由本方法治疗的癌症是肝癌。在进一步的实施方式中，通过本方法治疗的癌症是脑癌。10.根据本
发明内容的实施方式，通过本方法可治疗对抗癌剂如吉西他滨(gemcitabine)、阿霉素(doxorubicin)、索拉非尼(sorafenib)和替莫唑胺(temozolomide，tmz)具有抗药性的癌症。在一些实施方式中，通过本方法可治疗对吉西他滨具有抗药性的癌症。在另一些实施方式中，通过本方法治疗的癌症对索拉非尼有抗药性。11.根据本
发明内容的一些实施方式，所述个体患有胰脏癌，并且该癌症被mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗抑制其生存力。12.根据本
发明内容的其他实施方式，所述个体患有吉西他滨抗药性的胰脏癌，并且该癌症的生存力被mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗抑制。13.根据本
发明内容的其他实施方式，所述个体患有肝癌，并且该癌症的生存力被mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗抑制。14.根据本
发明内容进一步的一些实施方式，所述个体患有脑癌，并且该癌症的生存力被mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗抑制。15.本
发明内容的第二态样关于一种增强个体癌症对一抗癌剂易感性的方法。该方法包含在给予个体抗癌剂之前、期间或之后，对个体投予一有效量的敏化剂，其中所述敏化剂包括选自由抗寄生虫剂、自噬抑制剂以及组蛋白脱乙酰基酶(histonedeacetylase，hdac)抑制剂组成的至少两种药剂。16.根据本
发明内容的实施方式，该抗癌剂是选自由吉西他滨、阿霉素、索拉非尼和tmz所组成的群组。17.根据本
发明内容的实施方式，适用于本
发明内容方法的抗寄生虫剂可以是阿苯达唑、节丝菌素b、苯并咪唑、二乙卡巴嗪胺嗪、依氟鸟胺酸、非班特尔、芬苯达唑、氟苯达唑、烟曲霉素、伊维菌素、甲苯达唑、美拉胂醇、甲硝唑、米替福新、奈托比胺、氯硝柳胺、硝唑尼特、奥芬达唑、奥西芬达唑、奥苯达唑、吡喹酮、羟派峦帖、利福平、涕必灵、硫菌灵、替硝唑及三氯苯达唑中的任一种。18.根据本
发明内容的实施方式，适用于本
发明内容方法的自噬抑制剂可以是巴氟霉素a1、硼替佐米、cq、hcq、3-ma或奎纳克林。19.根据本
发明内容的实施方式，适用于本
发明内容方法的hdac抑制剂可以是贝利司他、4-苯基丁酸酯(4-phenylbutyrate，4-pb)、罗米地辛(romidepsin)及伏立诺他(vorinostat)中的任一种。20.根据本
发明内容的实施方式，可以藉由本方法治疗的癌症可以是膀胱癌、乳癌、脑癌、结肠癌、头颈癌、白血病、肺癌、肝癌、淋巴瘤、肾癌、黑色素瘤、神经上皮瘤、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌或子宫癌。在一些实施方式中，可通过本方法治疗的癌症是胰脏癌。在另一些实施方式中，可通过本方法治疗的癌症是肝癌。在进一步的实施方式中，通过本方法治疗的癌症是脑癌。21.根据本
发明内容的优选实施方式，该癌症对该抗癌剂具有抗药性。22.根据本
发明内容的一些实施方式，所述个体患有对吉西他滨具有抗药性的胰脏癌，且当该个体接受包含mbz及cq的敏化剂治疗的期间、之前或之后，所述胰脏癌对吉西他滨更为易感。23.根据本
发明内容的非必要性实施方式，所述个体患有抗吉西他滨的胰脏癌，其中该个体在接受包含mbz、cq及4-pb的敏化剂治疗的期间、之前或之后所述胰脏癌对吉西他滨更为易感。24.根据本
发明内容的部分实施方式，所述个体患有肝癌，其中该个体在接受包含mbz及cq的敏化剂治疗期间、之前或之后，所述肝癌对阿霉素更敏感。25.根据本
发明内容的部分实施方式，所述个体患有肝癌，其中该个体接受包含mbz及hcq的敏化剂治疗期间、之前或之后，所述肝癌对索拉非尼更易感。26.根据本
发明内容进一步的实施方式，所述个体患有脑癌，其中该个体在接受包含mbz及cq的敏化剂治疗期间、之前或之后，所述脑癌对tmz更敏感。27.以下说明书的实施方式段落将阐明本
发明内容的一个或多个实施方式的细节。根据具体实施方式和权利要求的记载，可明显明了本
发明内容的其他特征和优点。附图说明28.图1是根据本
发明内容揭示一实施方式mbz和hcq对胰脏癌bxpc-3细胞生存力影响的结果所绘示的直方图；29.图2a和2b是根据本
发明内容一实施方式的mbz和cq对胶质母细胞瘤gbm8401细胞生存力影响的结果所绘示的直方图；30.图3是根据本
发明内容另一实施方式的mbz和cq对抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞生存力影响的结果绘示的直方图；31.图4是根据本
发明内容一实施方式所绘示的直方图，其呈现以本发明敏化剂(包含mbz(5μm)和cq(100μm))处理bxpc-3细胞之后，该细胞对吉西他滨(0.05μm)的生存力结果；32.图5是根据本
发明内容一实施方式所绘示的直方图，其呈现以本发明敏化剂(包括mbz(5μm)和hcq(100μm))处理后，抗药性mia-paca-2/r细胞对吉西他滨(20μm)的细胞生存力结果；33.图6是根据本
发明内容一实施方式所绘示的直方图，其呈现以本发明敏化剂(包含mbz(10μm)和cq(50μm))处理后，肝肿瘤sk-hep-1细胞对阿霉素(0.5μg/ml)的细胞生存力结果；34.图7是根据本
发明内容一实施方式所绘示的直方图，其呈现以本发明敏化剂(包含mbz(5μm)和hcq(100μm))处理之后，肝肿瘤hep-3b细胞对索拉非尼(5μm)的细胞生存力结果；35.图8a和8b是根据本
发明内容一实施方式所绘示的直方图，其呈现以本发明敏化剂(包括mbz(5μm)和cq(100μm))处理之后，胶质母细胞瘤gbm8401细胞对tmz(200或400μm)的细胞生存力结果；36.图9是根据本
发明内容一实施方式绘示的直方图，其呈现以mbz、cq和4-pb用于抗药性panc-1/r细胞对吉西他滨易感性的影响；37.图10是根据本
发明内容一实施方式绘示的折线图，其呈现分别以吉西他滨、mbz和cq的组合、以及吉西他滨、mbz及cq的组合治疗抗药性胰脏癌异种移植小鼠的肿瘤体积变化；以及38.图11是绘示图10的抗药性胰脏癌异种移植小鼠的肿瘤重量变化的直方图。具体实施方式39.为了使本
发明内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本发明的实施态样与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。40.1.定义41.为了便于说明，此处统整性地说明本说明书、实施例以及后附的申请专利范围中所记载的特定术语。除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属
技术领域：
：中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。42.如本文所使用的关于癌细胞的“易感性(susceptibility)”，是指癌细胞被抗癌剂影响的程度。癌细胞可能不会完全的被影响，它的生长或增殖可能会在不被杀死的情况下减慢或停止，抑或是癌细胞被杀死。易感性还可以指一群癌细胞如肿瘤受抗癌剂影响的程度。在以本发明敏化剂(即抗寄生虫剂和自噬抑制剂的组合，或是非必要加上组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂的组合)接触或治疗之后，“增强”癌细胞对抗癌剂的“易感性”，是指与相应未接受前述接触或治疗的癌细胞相比，经处理的癌细胞受抗癌剂的影响更大。43.如本文所用，“有效量(aneffectiveamount)”一词是指可以有效地在一定剂量及必要的时段内，达到降低个体癌症对抗癌剂生存力或增强个体癌症对抗癌剂的易感性的期望结果，尤其是针对具有抗药性的癌症。具体的有效量将随以下因素而变化，例如所治疗的特定病症、患者的生理状况(例如：患者的体重、年龄或性别)、所治疗的哺乳动物或动物的种类、治疗的持续时间、(如果有)并行疗法的性质以及采用的特定制剂及化合物或其衍生物的结构。有效量可以例如以克、毫克或微克表示；或以每一公斤多少毫克(例如，mg/kg)表示；或以每日多少克、毫克或微克(例如，mg/日)表示。有效量也可以以活性成分(例如，本发明的敏化剂或化学治疗剂)的浓度表示，例如摩尔浓度、质量浓度、体积浓度、重量摩尔浓度、摩尔百分数、质量百分数和混合比例。具体而言，与本文所述的药物或化合物连动使用“有效量”一词是指足以降低癌症的生存力或增加癌症对抗癌剂易感性的药物或化合物的量，从而抑制(suppress/inhibit)癌症的生长。具有通常知识者可以基于从本
发明内容具体实验例中阐述的动物模型确定的剂量来计算药物(例如本
发明内容的敏化剂)的人类等效剂量(humanequivalentdose，hed)。例如，可遵循美国食品药品监督管理局(usfoodanddrugadministration，fda)发行的行业指南《估计初始临床试验治疗中健康成年志愿者的最大安全起始剂量(estimatingthemaximumsafestartingdoseininitialclinicaltrialsfortherapeuticsinadulthealthyvolunteers)》来估计用于人类个体的最大安全剂量。44.当疗法是以“组合”、“合并”(incombination)的形式施用时(或是“组合疗法”、“合并疗法”(combinedtherapy))，是指个体患有疾病(例如癌症)的过程中向个体提供两种(或以上)不同治疗或药剂，且所述两种或以上的治疗或药剂是在该个体被诊断出患有该疾病之后及该疾病被治愈或消除或由于其他原因停止治疗之前，给予该个体。在一些实施方式中，当开始进行第二种治疗时，第一种治疗仍在进行，从而在给药或实施存在重迭。在本文中有时将其称为在进行“期间”、“一起”进行或“同时”进行。在其他实施方式中，一种治疗进行是在开始进行另一种治疗之前就结束。无论哪一种实施方式，治疗因为组合给予/实施而更为有效。举例来说，如果是在不存在第一种治疗的情况下，就给予所述第二种治疗，或是与在第一种治疗中见到的情形类似，那么第二种治疗更为有效，例如：使用较少的第二种治疗就可以得到相同的效果，或是第二种治疗更大程度地减轻症状。在一些实施方式中，进行治疗使得症状或与病症有关的其他参数的减少的程度，大于缺乏另一种(治疗)下进行前述治疗所观察到的减少程度。两种治疗或药剂的作用可以是部分累加，完全累加或大于累加。递送药剂或进行治疗可以使得当第二(治疗/药剂)被递送时仍可检测到早先递送的第一治疗或药剂的效果。在评估所治疗的疾病和受试者的状况之后，对治疗顺序的决定完全在具有通常知识的熟练医师的知识范围内。[0045]“个体(subject)”或“患者(patient)”一词是指可以用本发明制剂及/或方法治疗的动物，包括人类。除非明确指出一种性别，否则“个体”或“患者”同时指指男性和女性。因此，“个体”或“患者”包含可受益于本
发明内容制剂及/或方法的任何哺乳动物，优选是人类。[0046]另外，除非上下文另有要求，否则单数术语应理解为包括相同的复数形式，而复数的术语应理解为包括相同的单数形式。具体地说，如本文和申请专利范围使用的单数形式“一个(a)”和“一种(an)”，其包含复数形式，除非上下文另有明确说明。另外，如本文和申请专利范围使用“至少一(atleastone)”和“一或多(oneormore)”具有相同的含义，并且包含一、、二、三或更多。[0047]虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，“约”通常是指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，“约”一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本发明所属
技术领域：
：中具有通常知识者的考虑而定。除了实验例之外，或除非另有明确的说明，当可理解此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其他相似者)均经过“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随申请专利范围所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。[0048]2.治疗癌症的方法[0049]本发明至少部分基于以下发现：化合物的某些组合可降低癌细胞的生存力，因此可用于治疗癌症。因此，本
发明内容的第一态样是用于治疗一个体癌症的方法。该方法包含向个体投予有效量的一抗寄生虫剂和一自噬抑制剂，以降低癌症的生存力。[0050]适用于本方法的抗寄生虫剂包含但不限于：阿苯达唑、节丝菌素b、苯并咪唑、二乙卡巴嗪胺嗪、依氟鸟胺酸、非班特尔、芬苯达唑、氟苯达唑、烟曲霉素、伊维菌素、甲苯达唑、美拉胂醇、甲硝唑、米替福新、奈托比胺、氯硝柳胺、硝唑尼特、奥芬达唑、奥西芬达唑、奥苯达唑、吡喹酮、羟派峦帖、利福平、涕必灵、硫菌灵、替硝唑以及三氯苯达唑。[0051]适用于本发明的例示性自噬抑制剂包括但不限于，巴氟霉素a1、硼替佐米、cq、hcq、3-ma和奎纳克林。[0052]根据本发明的实施例，可以通过本方法治疗的癌症可以是膀胱癌、乳癌、脑癌、结肠癌、头颈癌、白血病、肺癌、肝癌、淋巴瘤、肾癌、黑色素瘤、神经上皮瘤、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌或子宫癌。在一些实施方式中，可通过本
发明内容方法治疗的癌症是胰脏癌。在另一些实施方式中，可通过本发明方法治疗的癌症是肝癌。在更进一步的实施方式中，通过本方法可治疗的癌症是脑癌。[0053]根据本
发明内容的实施方式，可通过本方法治疗的癌症可以是对抗癌剂具有抗药性的。抗癌剂的非限制性实例包括吉西他滨、阿霉素、索拉非尼和替莫唑胺(tmz)。在一些实施方式中，癌症对吉西他滨有抗药性。在其他实施方式中，癌症对索拉非尼有抗药性。[0054]根据本
发明内容的一些实施方式，所述个体患有胰脏癌，且通过mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗，降低所述胰脏癌的生存力。[0055]根据本
发明内容的其他实施方式，所述个体患有具吉西他滨抗药性的胰脏癌，且通过mbz及cq的合并治疗或mbz及hcq的合并治疗，降低所述具吉西他滨抗药性的胰脏癌的生存力。[0056]根据本
发明内容的其他实施方式，所述个体患有肝癌，且通过通过mbz和cq的合并治疗或mbz及hcq的合并治疗，可降低所述肝癌的生存力。[0057]根据本
发明内容的其他实施方式，所述个体患有脑癌，且通过mbz和cq的合并治疗或mbz和hcq的合并治疗，可降低所述脑癌的生存力。[0058]3.增强癌症对抗癌剂的易感性的方法[0059]本发明至少部分地基于以下发现：化合物的特定组合可以增强癌症的易感性，特别是具有抗药性的癌症对于抗癌剂(例如化学治疗)的易感性。因此，本
发明内容不仅可治疗具有抗药性的癌症，而且针对可被抗癌剂治疗的癌症，也可降低抗癌剂使用剂量。[0060]据此，本
发明内容的第二态样提供一种增强个体的癌症对抗癌剂的易感性的方法。[0061]在无法对抗癌剂(例如化学治疗剂)起反应(或抵抗)的癌症的治疗，在对该个体投予抗癌剂之前、之后或与该抗癌剂同时投予一敏化剂。[0062]根据本
发明内容的实施方式，所述敏化剂包括选自由抗寄生虫剂、自噬抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂所组成的群组的至少两种药剂。[0063]适用于本方法的例示性抗寄生虫剂可包括但不限于：阿苯达唑、节丝菌素b、苯并咪唑、二乙卡巴嗪胺嗪、依氟鸟胺酸、非班特尔、芬苯达唑、氟苯达唑、烟曲霉素、伊维菌素、甲苯达唑、美拉胂醇、甲硝唑(mbz)、米替福新、奈托比胺、氯硝柳胺、硝唑尼特、奥芬达唑、奥西芬达唑、奥苯达唑、吡喹酮、羟派峦帖、利福平、涕必灵、硫菌灵、替硝唑以及三氯苯达唑。[0064]适用于本发明的例示性自噬抑制剂包括但不限于：巴氟霉素a1、硼替佐米、cq、hcq、3-ma和以及奎纳克林。[0065]适用于本发明的例示性hdac抑制剂包括但不限于：贝利司他、4-苯基丁酸酯(4-pb)、罗米地辛以及伏立诺他。[0066]在一些实施方式中，敏化剂由抗寄生虫剂(例如mbz)和自噬抑制剂组成。[0067]在其他实施方式中，敏化剂由抗寄生虫剂(例如mbz)、自噬抑制剂(例如cq)和hdac抑制剂(例如4-pb)组成。[0068]根据本
发明内容的实施方式，所述癌症对抗癌剂(例如化学治疗剂)无反应或具有抗药性，所述抗癌剂可以是吉西他滨、阿霉素、索拉非尼和替莫唑胺(tmz)中的任何一种。根据本
发明内容的优选实施方式，所述癌症对吉西他滨无反应或具有抗药性。[0069]可藉由本方法治疗的示例性癌症包括但不限于：膀胱癌、乳癌、脑癌、结肠癌、头颈癌、白血病、肺癌、肝癌、淋巴瘤、肾癌、黑色素瘤、神经上皮瘤、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌及子宫癌。在一些实施方式中，所述癌症是胰脏癌。在其他实施方式中，胰脏癌对吉西他滨有抗药性。[0070]在某些实施方式中，所述个体患有胰脏癌并且对吉西他滨的治疗无反应或有抗药性，因此，将包含mbz和cq的敏化剂与吉西他滨一起投予个体以增强癌症对吉西他滨的易感性。非必要地或可替代地，也可将包含mbz、cq和4-pb的敏化剂与吉西他滨一起投予于个体，以增强癌症对吉西他滨的易感性。[0071]本领域具有通常知识者将意识到，本文描述的敏化剂可以任何合适的方式给药。例如，给药的方式可以是肠胃外给药(例如静脉给药或皮下给药)、口服给药、透皮给药、鼻内给药、吸入给药或直肠给药。在一些优选的实施方式中，敏化剂应通过口服给药或投予。在其他优选的实施方式中，敏化剂通过注射给药。[0072]在本
发明内容的上下文中，投予个体(特别是人)的敏化剂剂量应足以在合理的时间范围内实现一治疗性的反应(例如，抑制癌症的生长及/或减小肿瘤的尺寸)。本领域具有通常知识者将认知到合适的剂量取决于多种因素，包括患者的年龄、性别、状况、体重，以及疾病的阶段/严重性。剂量也将藉由给药途径、时间和频率来决定。在口服给药的情况下，敏化剂的剂量可为每日约0.01mg至约10g，优选可为每日约1mg至约8g，优选为每日从约10mg至约5g，更优选为每日约10mg至约2g，更优选为每日约100mg至约1g的化合物(例如：抗寄生虫剂、hdac抑制剂、自噬抑制剂及/或其组合)。主治医生在临床判断所用剂量的治疗是否有效时，将考虑受试者的总体健康状况以及更明确的病征，像是缓解疾病相关症状、抑制肿瘤生长、肿瘤实际缩小或抑制转移。可以通过诸如放射性研究(例如，cat或mri扫描)的标准方法来测量肿瘤的尺寸，也可以使用连续测量来判断肿瘤的生长是否已被延迟或甚至逆转。疾病相关症状(例如疼痛)的缓解和总体状况的改善也可用于协助判断治疗的有效性。[0073]可替代地或非必要地，本文所述方法可进一步与其他已知疗法组合使用，已知疗法包括手术、放射线、冷冻手术及/或热疗法。两种治疗的效果可以是部分累加、完全累加或大于累加。这样的组合疗法可以有利地使用较低剂量的投予药剂及/或其他化学治疗剂，从而避免了与组合疗法有关的可能毒性或并发症。术语“辐射”或“放射”一词包括但不限于涉及三度空间顺型放射疗法(threedimensionalconformalradiationtherapy)的外粒子束(external-beam)疗法，其中辐射场被设计为与所治疗的组织的体积相符；组织间放射疗法(interstitial-radiationtherapy)，其中使用超声波引导植入放射性化合物的种子；以及结合外粒子束治疗和组织间放射疗法。额外治疗的具体选择取决于主治医生的诊断以及他们对个体状况与适当的治疗方案的判断。在评估欲治疗的疾病和个体的状况之后，决定在治疗方案期间内的给药顺序和每种治疗药剂的重复给药次数完全在熟练临床技术人员的知识范围内。[0074]4.用于降低癌症生存力及/或增强癌症对抗癌剂的易感性的制剂[0075]本
发明内容的另一种态样是提供用于本方法的制剂。在一些实施方式中，前述适合用于增强癌症对于抗癌剂易感性的敏化剂(例如，至少两种药剂是抗寄生虫剂、自噬抑制剂以及hdac抑制剂的任一种)被制成可投予至个体的剂型。[0076]本发明的制剂包含一有效量的选自由抗寄生虫剂、自噬抑制剂和hdac抑制剂组成的群组的至少两种药剂；以及药学上可接受的赋形剂。举例来说，可以将抗寄生虫剂(例如，mbz)和自噬抑制剂(例如，cq/hcq)与药学上可接受的赋形剂混合以形成可对个体投予的制剂。[0077]在一些实施方式中，所述制剂包含抗寄生虫剂(例如mbz)、自噬抑制剂(例如cq)和hdac抑制剂(例如4-pb)；以及药学上可接受的赋形剂。在其他实施方式中，制剂包含hdac抑制剂(例如：4-pb)、抗寄生虫剂(例如mbz)和自噬抑制剂(例如hcq)；以及药学上可接受的赋形剂。[0078]基于制剂的总重量，敏化剂的含量为约0.1％到99％的重量。在一些实施方式中，基于制剂的总重量，敏化剂的含量为至少1％的重量。在某些实施方式中，基于制剂的总重量，药剂的含量为至少5％的重量。在另一些实施方式中，基于制剂的总重量，药剂的含量为至少10％的重量。在其他实施方式中，基于制剂的总重量，药剂的含量为至少25％的重量。[0079]可以根据可接受的药学方法，例如alfonosor.gennaro(1985)《雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》第17版，(麦克出版社，伊斯顿，宾夕法尼亚州)，的描述来制备制剂。药学上可接受的赋形剂是与制剂中其他成分兼容且生物学上可接受的赋形剂。[0080]根据其预期的给药途径制造制剂。举例来说，如果打算藉由口服摄取投予该制剂，则可以在该制剂上包覆肠溶衣以防止本发明的化合物在酸性环境中降解或是未到达个体的肠道前降解。所述制剂可更包含有助于将本发明化合物递送至其预期目标位置的附加组分。在一些实施例中，构成敏化剂的药剂被包裹在脂质体中以防止其被酵素降解，且可帮助药剂通过个体的循环系统及/或穿过细胞膜运输至该药剂预期的细胞目标位置。[0081]此外，可以将敏化剂中最难溶的药剂与额外药剂(例如：溶剂试剂、乳化剂及/或表面活性剂)一起配制成液体制剂。额外药剂的实例包括但不限于环糊精(cyclodextrin，例如：α-环糊精和β-环糊精)和非水溶性溶剂，其中非水溶性溶剂包括但不限于：乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯(benzylbenzoate)、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺，二甲基亚砜(dimethylformamide)，生物兼容性油(例如棉籽油、花生油、玉米油、小麦胚芽油、蓖麻油、橄榄油、芝麻油、甘油、四氢呋喃(tetrahydrogenfuran)，聚乙二醇(polyethyleneglycol，peg)，山梨醇酐的脂肪酸酯及其组合)。[0082]制剂的敏化剂的量可随给药途径而变化。举例来说，与用于慢性治疗的制剂相比，用于急性治疗的制剂将包含大量的敏化剂。相似地，与用于口服摄取的制剂相比，非口服制剂将包含较少量的本发明敏化剂。适用于其他给药途径的制剂也在本
发明内容的范围内。[0083]制剂可以是液体、溶液、悬浮液、乳剂、酏剂(elixirs)、糖浆剂、片剂(tablet)、口含锭、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿、栓剂、阴道栓剂、软膏、凝胶、贴剂、乳膏、喷雾剂(sprays)、薄雾剂(mists)、泡沫剂、乳液、油剂、大丸剂、药糖剂(electuaries)或气化喷雾剂(aerosols)的剂型。[0084]4.1口服摄取制剂[0085]本发明的敏化剂(即选自由抗寄生虫剂、自噬抑制剂和hdac抑制剂组成的群组的至少两种药剂)可以配制成适合于口服摄取的组合物。适用于口服投予(例如藉由摄取)的制剂可以以离散单位存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个均包含一预定量的活性化合物；也可作为粉剂或颗粒剂；也可作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；作为大丸剂；作为药糖剂；或作为贴剂。[0086]可以通过常规方法(例如压制或模制)并非必要地与一或多种辅助成分一起制造片剂。可藉由在合适的机器内压缩自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性化合物制备压制片剂，可非必要地混合一或多种黏合剂(例如：聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、明胶、阿拉伯胶(acacia)、山梨糖醇(sorbitol)、西黄蓍胶(tragacanth)或羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose))；填充剂或稀释剂(例如：乳糖、微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、磷酸氢钙)；润滑剂(例如：硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅)；崩解剂(例如：羟乙酸淀粉钠(sodiumstarchglycolate)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠)；表面活性剂、分散剂或湿润剂(例如：月桂基硫酸钠)；以及防腐剂(例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)来制备。可藉由在合适的机器中模制由经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制作模制片剂。片剂可非必要地被包衣或刻划，并且可以被制成可藉由使用(举例来说：各种比例的羟丙基甲基纤维素)提供缓慢或受控制地释放在该制剂中的活性化合物，以提供期望的释放曲线。可非必要地提供具有肠溶衣的片剂，以提供在肠道中除胃以外的部分释放。[0087]4.2非口服给药制剂[0088]适用于非口服(肠胃外)给药的制剂(例如，藉由注射，包括皮肤、皮下、肌内、静脉内和皮内注射)包括水性及非水性等渗、无热原的无菌注射溶液，其中可含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和可使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂和脂质体或其他微粒系统，其设计成将化合物靶向至血液成分或至一或多个器官。适用于此类制剂的等渗载体实例包含氯化钠注射液，林格氏液或乳酸林格氏注射液。所述制剂可以存在于单位剂量或多单位剂量的密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以在仅需添加无菌液体载体(例如注射所需的水)之后立即使用的干冻(lyophilized)条件下进行储存。实时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂来制备。制剂可以是脂质体或其他纳米颗粒或微粒系统的形式，其被设计成将活性化合物靶向至血液成分或至一或多个器官。[0089]4.3跨膜制剂[0090]跨膜制剂可适合局部和皮肤黏膜使用的制剂，包括但不限于：眼药水、喷雾剂、气化喷雾剂、乳膏、乳液、软膏、凝胶、溶液、悬浮剂、皮肤贴剂等。所述贴剂包括储藏型和基质型皮肤贴剂，且可以在皮肤上黏附一定的时间，以使活性成分被吸收到个体体内。[0091]对于局部给药，可以使用本领域熟知多种皮肤病学可接受的惰性赋形剂。典型的惰性赋形剂可以是水、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、矿物油、硬脂醇和产生凝胶的物质。所有上述剂型和赋形剂是药学领域习知的。剂型的选择对于本文所述组合物的功效没有关键性的影响。[0092]对于经黏膜给药，本发明敏化剂(例如，hdac抑制剂和选自由抗寄生虫剂及自噬抑制剂所组成的群组的至少一种药剂)也可以配制成用于应用于黏膜的各种剂型，像是藉由3b；以及人类脑胶质母细胞瘤细胞株gbm8401，其为对tmz具有抗药性的细胞株。在补充有10％热灭活的胎牛血清(fbs)、50单位/ml的青霉素g、50μg/ml的链霉素(ph7.4)的dulbecco改良伊格尔培养基(dmem)中培养细胞，并将细胞保持在37摄氏度下，含5％的二氧化碳/95％的空气的潮湿环境中。[0104]抗药性panc-1细胞的诱导[0105]藉由在连续低剂量的吉西他滨(20μm)的环境中培养panc-1细胞，以使其产生对吉西他滨的抗药性，以诱导抗药性panc-1/r细胞。在操作中，将具有吉西他滨抗药性的panc-1细胞(panc-1/r)维持在37摄氏度、5％的二氧化碳中，并以补充有10％胎牛血清(fcs)、100iu/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素、2mm的麸酰胺酸和20μm的吉西他滨的dmem培养。[0106]mtt测定[0107]mtt测定法是一种比色测定法，用于测量在活细胞的酵素(即还原酶)将3-(4,5-二甲基噻唑-2基)-2,5-二苯基四唑溴化物((3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide，mtt，一种黄色的四唑)还原为紫色甲的活性。这种减少仅发生于细胞存活时，因此mtt分析通常用于评估细胞的活力和增殖。简而言之，用各种剂量的待测化合物(例如，mb、4-pb、cq、hcq等)攻击细胞48或72小时。然后，加入mtt染料(500μg/ml)，使反应进行4小时，然后再加入500μl的异丙醇终止反应。分光亮度计测定溶于光波长570nm的吸亮度。[0108]异种移植胰脏癌小鼠模型[0109]对于原发性胰脏癌模型，将30只小鼠随机分为6组，每组5只。在实验开始时，每只小鼠皮下注射7×106的mia-paca-2/r细胞，以在第0天产生抗药性胰脏癌，接着培养14天让肿瘤长到200mm3的大小。为了评估待测化合物的功效，在治疗开始第2天起算的28天内，测试组的小鼠被分别给予吉西他滨(50mg/kg/剂量，腹腔注射，每周一次)、mbz(100mg/kg/剂量，口服，每周三次)、cq(100mg/kg/剂量，口服，每周三次)、mbz cq(口服，每周三次)或mbz cq 吉西他滨(mbz和cq的给药频率为每周3次口服，吉西他滨则每周注射给药一次)。肿瘤尺寸则用卡尺进行测量。在整个实验过程中，每天分别记录每只小鼠的体重和白血球计数。使用以下公式计算肿瘤的体积：体积＝宽度2×长度×0.52。[0110]实施例[0111]实施例1：抗寄生虫剂和自噬抑制剂合并治疗抑制癌细胞的生长[0112]藉由mtt法调查mbz和hcq/cq合并处理对胰脏癌bxpc-3细胞、抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞和胶质母细胞瘤gbm8401细胞的细胞存活的影响。结果显示在图1至图3中。[0113]1.1mbz和cq/hcq合并处理癌细胞[0114]首先参考图1，其描绘经mbz(5μm)和hcq(50或100μm)的合并处理后，胰脏癌bxpc-3细胞的细胞生存力。发现bxpc-3细胞的生存力有轻微受到单独以hcq(20或50μm)处理该细胞的影响，或是不影响。当前述hcq与mbz(5μm)合并处理bxpc-3细胞时，细胞活力下降至约60％。令人惊讶地，当同时用mbz(5μm)和hcq(50或100μm)处理bxpc-3细胞时，与对照相比，细胞活力进一步降低至约55-38％的低水平。[0115]在胶质母细胞瘤gbm8401细胞中也发现了相似的结果，其中在合并处理mbz(5μm)和cq(50或100μm)后，gbm8401细胞的生存力进一步降低(图2a和2b)。[0116]1.2mbz和hcq合并治疗抗药性癌细胞[0117]本实验调查mbz和cq合并处理对抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞的细胞存活的影响，结果显示于图3。[0118]如图3所示，在mbz(1或5μm)和cq(100μm)合并处理后，与对照组相比，或相较于单独使用吉西他滨(20μm)、mbz或cq进行处理，抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞的细胞生存力显著降低至约10％的低水平。[0119]实施例2：本发明敏化剂增加癌细胞对抗癌剂的易感性[0120]藉由mtt分析评估本发明敏化剂对抗癌剂(例如吉西他滨、阿霉素、索拉非尼或tmz)作用于胰脏癌bxpc-3细胞、抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞、pan-1/r细胞、肝癌sk-hep-1细胞或胶质母细胞瘤gbm8401细胞上，对其细胞生存力的影响。结果显示在图4至图9。[0121]2.1对癌细胞合并使用mbz和cq[0122]首先参考图4，该图描述经本发明敏化剂(包含mbz(5μm)和cq(100μm))处理后，bxpc-3细胞对化疗药物──吉西他滨(0.05μm)的细胞生存力。发现当以mbz(5μm)和cq(100μm)的组合处理bxpc-3细胞时，细胞生存力下降到约38％。令人惊讶地，与mbz和cq的组合处理相比，或是与单独使用吉西他滨的处理相比，当同时使用mbz(5μm)、cq(100μm)和吉西他滨(0.05μm)处理bxpc-3细胞时，细胞生存力又更降低(图4)。换句话说，本发明敏化剂(即mbz和cq)增强胰脏癌细胞对化疗药物吉西他滨的易感性。在抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞(图5)、肝癌sk-hep-1细胞(图6和7)和胶质母细胞瘤gbm8401细胞(图8a和8b)中也发现了相似的结果，其中每个癌细胞株都变得更容易接受抗癌剂(例如：阿霉素，索拉非尼或tmz)的治疗。[0123]2.2以mbz、cq和4-pb合并处理抗药性的癌细胞[0124]与实施例2.1中描述的程序相似，本实施例调查mbz、cq和4-pb对吉西他滨抗药性胰脏癌细胞(panc-1/r细胞)的处理。结果显示在图9。[0125]结果发现4-pb(1或2mm)、mbz(1μm)和cq(100μm)的组合能够将panc-1/r细胞的生存力降低至约35％的水平。此外，如果当前组合(即mbz，4-pb和cq的组合)中4-pb的浓度增加到5mm，则panc-1/gem细胞的生存力则更降低至低于20％。[0126]本实施例的发现清楚地表明，本发明敏化剂的组合治疗(即选自由抗寄生虫剂、自噬抑制剂和hdac抑制剂所组成的群组的至少两种药剂)可增加抗药性癌细胞对原先就已具抗药性的化学治疗药剂(例如吉西他滨)的易感性。[0127]实施例3：在异种移植胰脏癌小鼠模型中，本发明敏化剂增加抗药性癌细胞对抗癌剂的易感性[0128]根据“材料和方法”段落中描述的步骤测量移植的肿瘤体积和肿瘤重量，藉以调查本发明敏化剂对移植有抗药性胰脏癌mia-paca-2/r细胞的小鼠的功效。结果显示于图10和图11。[0129]如图所示，以100mg/kg/剂量的浓度，至少12剂(3剂量/周，4周)的mbz和cq治疗，相较于对照组的小鼠(即仅注射载体或吉西他滨的小鼠)，前者可有效减少异种移植胰脏肿瘤的体积和重量。最重要的是，当小鼠暴露于mbz、cq和吉西他滨时，异种移植肿瘤的体积和重量都进一步降低。换句话说，异种移植的抗药性胰脏肿瘤在暴露于本发明敏化剂(mbz和cq)后，对吉西他滨变得敏感。[0130]据此，本
发明内容的结果证实本发明的组合治疗(即：抗寄生虫剂和自噬抑制剂，或是加上hdac抑制剂)可用于治疗癌症，包括抗药性癌症；据此，本发明的合并治疗/组合治疗为对化学治疗剂无反应的癌症患者提供一种可逆转癌细胞对化学治疗剂不敏感的方式，从而可抑制或减缓癌细胞的生长。[0131]前述关于本
发明内容各种实施例的描述的目的是为了说明和描述。其目的并不在穷举或限制本发明至上述的精确实施例。根据以上揭示内容，可以有许多修改或变化。前述挑选并描述的实施例是提供本
发明内容原理及其实际应用的最佳说明，从而使本领域具有通常知识者能够以各种实施例和适于特定用途的各种修改来据以实现本
发明内容。当公平、合法和公正地授予权利范围并且根据对所授予范围做广义解释时，上述所有的修改和变化都在本
发明内容的范围内，并由后附申请专利范围界定。当前第1页12当前第1页12
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