二芳基-2h-吖丙因类及二芳基氮丙啶类化合物及其制备方法和用途
技术领域：
：1.本发明属于新药研发中化学制药领域，涉及具有显著抗肿瘤活性的新型手性二芳基取代-2h-吖丙因类及二芳基取代氮丙啶类化合物、制备方法、体内外抗肿瘤活性及其可接受的药学盐，或以其为成分之一的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病的药物中的应用。
背景技术：
：：2.目前,被批准上市的抗肿瘤药物已有近百种，主要包括以下几种类型：(1)作用于dna的抗肿瘤药物：如烷化剂、金属铂配合物、dna拓扑异构酶抑制剂和抗代谢抗肿瘤药等；(2)作用于激酶的抗肿瘤药物：如酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂等；(3)作用于微管(microtubule)的抗肿瘤药物：包括微管聚集抑制剂(即微管去稳定剂，以长春碱类、秋水仙碱类、鬼臼毒素和combretastatins为代表)和微管聚集促进剂(即微管稳定剂，以紫杉醇和埃博霉素类为代表)。3.由于微管聚集抑制剂既具有抑制微管蛋白(tubulin)聚合的能力、又具有针对肿瘤血管的特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管、使肿瘤“饿死”的作用，并且大多数该类药物不具有多药耐药性，因此成为近年来研究较为活跃的一类抗肿瘤药物。靶向秋水仙碱结合位点的微管蛋白聚集抑制剂康普立停(combretastatina-4，简称ca-4)是1982年从非洲灌木矮柳树(combretumcaffrum)的树皮或茎中分离得到的一系列顺式二苯乙烯类天然产物，具有较强的抑制微管蛋白聚集和选择性抑制肿瘤血管增生的活性，其结构改造研究已经取得了一系列重要进展。例如，具有显著抗肿瘤活性的手性β-内酰胺类ca-4类似物(j.med.chem.2016,59,10329-10334；eur.j.med.chem.2018,144,817-842)。4.dna烷基化试剂在肿瘤临床化疗中发挥着重要作用,是最早同时也是应用最广泛的dna交联剂之一的氮芥类化合物。其药效团n,n-二氯乙胺可通过分子内转化变为反应性亲电体氮丙啶，丝裂霉素c等复杂的天然产物中也存在氮丙啶结构，并通过该结构与dna形成交联结构，从而发挥抗肿瘤活性。[0005][0006]由于肿瘤的发病原因与调节机制十分复杂，因此单靶点药物往往作用不理想。而多靶点药物可以同时作用于调控网络的多个位点，相较于单靶点药物可能获得更优良的抗肿瘤效果。同时由于协同效应，多靶点药物可以使用较低的剂量，从而降低毒副作用。因此多靶点药物在肿瘤治疗中备受青睐，如伊马替尼、索拉非尼、拉帕替尼等分子靶向药物均为多靶点药物。[0007]根据作用于秋水仙碱位点和dna的化合物结构特点，将它们的结构进行融合，设计并合成了一类新型二芳基取代三元环类化合物，活性研究表明其对tubulin和dna的双重作用，并且具有优秀的多种肿瘤细胞增殖抑制活性以及体内抗肿瘤活性，是一类结构新颖、机理独特的抗肿瘤候选化合物。技术实现要素：[0008]本发明的目的是提供新型微管蛋白聚集抑制剂以及血管生成抑制剂，具体涉及具有显著抗肿瘤活性的新型二芳基取代氮杂三元环类化合物及其制备方法以及该类化合物及其药学盐或以其为成分的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病药物的应用。[0009]本发明提供了下述通式结构的二芳基取代-2h-吖丙因及二芳基取代氮丙啶类化合物或其药学盐，[0010][0011]其中，r1和r2取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、芳基、杂芳基、乙烯基、卤素原子、甲氧甲酰基、烯丙氧基、炔丙氧基、磺酰氧基、磺酰氨基或者2-3个上述相同或不同基团的组合。r取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、芳基、杂芳基、乙烯基或酰基。[0012]本发明中优选的化合物为：[0013][0014]本发明中所述的“药学上可接受的盐”，具体地可列举为与氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，以及枸橼酸、富马酸、马来酸、草酸、苹果酸、乳酸、樟脑磺酸等有机酸形成的盐。[0015]本发明的另一个目的是提供上述化合物或这些化合物在药学上可接受的盐以及包含该化合物或其盐的组合物用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物中的应用。[0016]所述的与肿瘤相关疾病具体可列举为甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、骨肉瘤、肾癌、胃癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、淋巴瘤、前列腺癌、膀胱癌、脑胶质瘤、鼻咽癌，神经内分泌癌、未分化癌、间质肉瘤、绒癌、恶性葡萄胎、恶性畸胎瘤等，以及良性肿瘤，但不受限于此。[0017]本发明提供并证明了具有显著抗肿瘤作用的二芳基取代氮杂三元环类化合物或其在药学上可接受的盐，通过作用于tubulin/dna双靶点抑制抑制肿瘤细胞生长的调控机制，在体外、体内的抗肿瘤实验中对肿瘤的生长具有良好的抑制作用。附图说明[0018]图1，化合物8体外抑制微管自组装抑制测试。[0019]图2，免疫荧光染色法测试化合物8对微管丝状结构的影响。[0020]图3，化合物8体外抑制新生血管生成实验。[0021]图4，化合物8彗星实验。[0022]图5，化合物8上调dna损伤诱导因子的表达[0023]图6，化合物8抑制hela细胞集落形成实验[0024]图7，化合物8对细胞周期的影响。[0025]图8，化合物8对周期相关蛋白表达的影响。[0026]图9，化合物8诱导细胞凋亡实验。[0027]图10，化合物8对凋亡相关蛋白表达的影响。[0028]图11，化合物8的肝微粒体稳定性。[0029]图12，化合物8的裸鼠移植瘤实验。具体实施方式[0030]下面结合实施例进一步说明本发明。这些实施例只是用于进一步说明本发明，并不改变本发明的保护范围。本发明目标化合物的制备方法可以进一步用代表性化合物制备过程体现如下：[0031]实施例1化合物3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(1)的合成[0032]参照文献(j.org.chem.2017,82:3631-3638.；org.biomol.chem.2018,16:4333-4337.)方法，本发明按如下路线合成目标化合物1：[0033][0034]1.11-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1c)的合成[0035]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈1a(621mg，3mmol)、3-氟-4-甲氧基硼酸1b(1.02g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(1c)850mg，收率为85％。mp106.5-109.3℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.76(d,j＝11.9hz,1h),7.00(t,j＝8.3hz,1h),6.46(s,2h),4.16(s,2h),3.96(s,3h),3.84(s,6h),3.83(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ195.32,153.37,152.81,152.05,151.98,151.16,136.94,130.03,129.75,129.72,126.00,125.98,116.27,116.14,112.37,106.35,60.83,56.30,56.11,45.47.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19fo5na(m na ),357.1108；found,357.1119.[0036]1.21-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(1d)的合成[0037]将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮1c(1.0g，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(1d)899mg，收率为86％。mp123.5-126.0℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(d,j＝12.6hz,1h),7.34(d,j＝7.6hz,1h),6.91(t,j＝8.6hz,1h),6.46(s,2h),4.10(s,2h),3.89(s,3h),3.80(d,j＝2.6hz,9h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ156.16,153.34,152.99,151.36,148.68,148.61,136.58,131.90,128.65,128.61,122.71,114.16,114.03,112.90,105.40,60.85,56.20,56.08,31.97.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20fno5na(m na ),372.1223；found,372.1228.[0038]1.33-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(1)的合成[0039]将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(349mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品1e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(1)261mg，收率为78％。mp121.1-123.8℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝9.5hz,2h),7.11(t,j＝7.9hz,1h),6.34(s,2h),3.98(s,3h),3.81(s,9h),3.24(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ162.43,153.34,153.27,151.98,151.91,151.62,137.32,136.46,127.31,116.91,116.79,116.65,116.60,113.40,102.78,60.88,56.38,56.06,34.93.esi-hrms(m/z):calcdforc18h18fno4na(m na ),354.1118；found,354.1113.。[0040]实施例2化合物3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(2)的合成[0041]本发明按如下路线合成目标化合物2：[0042][0043]2.11-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(2c)的合成[0044]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈2a(621mg，3mmol)、4-甲氧基苯硼酸2b(912mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(2c)805mg，收率为85％。mp84.9-87.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(d,j＝8.5hz,2h),6.94(d,j＝8.4hz,2h),6.48(s,2h),4.18(s,2h),3.87(s,3h),3.83(s,9h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.20,163.62,153.29,136.80,130.92,130.52,129.57,113.83,106.40,60.83,56.09,55.50,45.46.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20o5na(m na ),339.1202；found,339.1199.[0045]2.21-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(2d)的合成[0046]将1-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮2c(948mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色油状物(2d)814mg，收率为82％。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝8.9hz,2h),6.87(d,j＝8.9hz,2h),6.47(s,2h),4.12(s,2h),3.81(s,3h),3.80(s,3h),3.79(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ160.55,157.10,153.28,136.50,132.27,128.14,127.87,113.94,105.50,60.83,56.06,55.30,32.22.esi-hrms(m/z):calcdforc18h21no5na(m na ),354.1317；found,354.1313.[0047]2.33-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(2)的合成[0048]将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(331mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品2e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(2)225mg，收率为71％。mp117.5-120.6℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(d,j＝8.2hz,2h),7.06(d,j＝8.2hz,2h),6.35(s,2h),3.90(s,3h),3.81(s,3h),3.80(s,6h),3.21(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.58,162.38,153.29,137.15,137.02,131.91,116.28,114.81,102.75,60.87,56.05,55.58,34.41.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no4na(m na ),336.1212；found,336.1204.。[0049]实施例3化合物3-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(3)的合成[0050]本发明按如下路线合成目标化合物3：[0051][0052]3.11-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(3c)的合成[0053]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈3a(621mg，3mmol)、苯并[d][1,3]二噁英-5-硼酸3b(996mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白固体(3c)752mg，收率为76％。mp117.4-119.0℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.48(s,1h),6.86(d,j＝8.1hz,1h),6.46(s,2h),6.05(s,2h),4.15(s,2h),3.84(s,6h),3.83(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ195.71,153.32,151.94,148.27,136.85,131.34,130.34,124.99,108.34,107.94,106.35,101.92,60.84,56.10,45.54.esi-hrms(m/z):calcdforc18h18o6na(m na ),353.0995；found,353.0996.[0054]3.21-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(3d)的合成[0055]将1-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮3c(990mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色油状物(3d)859mg，收率为83％。mp143.3-146.6℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(s,1h),7.10(d,j＝7.9hz,1h),6.78(d,j＝8.0hz,1h),6.47(s,2h),5.97(s,2h),4.10(s,2h),3.80(s,9h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.04,153.30,148.68,147.96,136.54,132.12,129.81,120.91,108.15,106.62,105.45,101.34,60.84,56.09,32.30.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no6na(m na ),368.1104；found,368.1101.[0056]3.33-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(3)的合成[0057]将1-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(345mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品3e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(3)258mg，收率为79％。mp113.6-115.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(s,2h),6.96(d,j＝7.1hz,1h),6.34(s,2h),6.10(s,2h),3.81(s,9h),3.22(s,1h),1.65(s,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ162.73,153.30,152.01,148.59,137.22,136.71,126.38,117.82,109.04,108.69,102.76,102.09,60.87,56.05,34.93.esi-hrms(m/z):calcdforc18h17no5na(m na ),350.1004；found,350.0990.。[0058]实施例4化合物3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(4)的合成[0059]本发明按如下路线合成目标化合物4：[0060][0061]4.11-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(4c)的合成[0062]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈4a(621mg，3mmol)、3,4-二甲氧基苯硼酸4b(1.09g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(4c)820mg，收率为79％。mp151.2-156.1℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.3hz,1h),7.57(s,1h),6.90(d,j＝8.3hz,1h),6.49(s,2h),4.19(s,2h),3.95(s,3h),3.93(s,3h),3.84(s,6h),3.83(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.25,153.44,153.32,149.11,136.85,130.58,129.72,123.44,110.61,110.00,106.36,60.84,56.10,55.97,45.37.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22o6na(m na ),369.1308；found,369.1302.[0063]4.21-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(4d)的合成[0064]将1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮4c(1.03g，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(4d)844mg，收率为78％。mp118.2-120.6℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(s,1h),7.29(d,j＝1.9hz,1h),7.15(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),6.49(s,2h),4.12(s,2h),3.89(s,3h),3.88(s,3h),3.80(s,3h),3.80(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.15,153.29,150.21,148.90,136.49,132.44,128.36,119.72,110.60,108.92,105.46,60.85,56.07,55.89,55.84,32.10,29.33.esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no6na(m na ),384.1416；found,384.1417.[0065]4.33-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(4)的合成[0066]将1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(361mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品4e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(4)257mg，收率为75％。mp101.5-103.6℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝8.6hz,1h),7.43(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),6.99(d,j＝8.3hz,1h),6.36(s,2h),3.97(s,6h),3.82(s,3h),3.81(s,6h),3.24(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ162.81,153.32,153.26,149.69,137.23,136.92,124.83,116.41,111.06,110.91,102.85,60.89,56.18,56.16,56.07,34.97.esi-hrms(m/z):calcdforc19h21no5na(m na ),366.1317；found,366.1312.。[0067]实施例5化合物3-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(5)的合成[0068]本发明按如下路线合成目标化合物5：[0069][0070]5.11-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(5c)的合成[0071]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈5a(621mg，3mmol)、4-乙氧基苯硼酸5b(996mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(5c)861mg，收率为87％。mp99.6-101.1℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝8.4hz,2h),6.93(d,j＝8.4hz,2h),6.48(s,2h),4.17(s,2h),4.10(q,j＝6.6hz,2h),3.83(s,6h),3.82(s,3h),1.44(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.18,163.06,153.28,136.80,130.92,130.56,129.38,114.25,106.41,63.79,60.83,56.09,45.42,14.67.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22o5na(m na ),353.1359；found,353.1355.[0072]5.21-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(5d)的合成[0073]将1-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮5c(990mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到红色固体(5d)890mg，收率为86％。mp112.1-115.3℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.6hz,2h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),6.48(s,2h),4.13(s,2h),4.03(q,j＝7.0hz,2h),3.80(s,3h),3.78(s,6h),1.41(t,j＝6.9hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ159.94,157.04,153.25,136.44,132.28,127.91,127.84,114.45,105.47,63.50,60.83,56.05,32.26,14.75.esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no5na(m na ),368.1468；found,368.1469.[0074]5.33-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(5)的合成[0075]将1-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(345mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品5e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(5)245mg，收率为75％。mp99.8-102.1℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝8.6hz,2h),7.04(d,j＝8.6hz,2h),6.35(s,2h),4.12(q,j＝6.9hz,2h),3.81(s,3h),3.80(s,6h),3.20(s,1h),1.46(t,j＝6.9hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.00,162.34,153.28,137.13,137.07,131.91,116.03,115.22,102.74,63.90,60.87,56.04,34.37,14.66.esi-hrms(m/z):calcdforc19h21no4na(m na ),350.1368；found,350.1364.。[0076]实施例6化合物3-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(6)的合成[0077]本发明按如下路线合成目标化合物6：[0078][0079]6.11-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(6c)的合成[0080]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈6a(621mg，3mmol)、4-甲基苯硼酸6b(816mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到红色固体(6c)756mg，收率为84％。mp86.4-89.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝8.2hz,2h),7.27(d,j＝8.2hz,2h),6.48(s,2h),4.20(s,2h),3.83(s,6h),3.82(s,3h),2.41(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ197.28,153.29,144.16,136.83,134.06,130.30,129.38,128.73,106.45,60.83,56.09,45.62,21.68.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20o4na(m na ),323.1253；found,323.1251.[0081]6.21-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(6d)的合成[0082]将1-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮6c(900mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色固体(6d)746mg，收率为79％。mp124.1-126.9℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.16(d,j＝8.0hz,2h),6.47(s,2h),4.14(s,2h),3.80(s,3h),3.78(s,6h),2.35(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.43,153.24,139.48,136.45,132.80,132.20,129.28,126.38,105.48,60.83,56.22,56.04,32.29,21.27.esi-hrms(m/z):calcdforc18h21no4na(m na ),338.1362；found,338.1360.[0083]6.33-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(6)的合成[0084]将1-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(315mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品6e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(6)216mg，收率为73％。mp79.8-82.6℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝7.9hz,2h),7.37(d,j＝7.8hz,2h),6.35(s,2h),3.81(s,3h),3.80(s,6h),3.23(s,1h),2.46(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.26,153.30,144.22,137.21,136.86,130.04,129.92,121.16,102.79,60.87,56.05,34.55,21.92.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no3na(m na ),320.1257；found,320.1250.。[0085]实施例7化合物3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(7)的合成[0086]本发明按如下路线合成目标化合物7：[0087][0088]7.11-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(7c)的合成将3,4,5-三甲氧基苯乙腈7a(621mg，3mmol)、4-甲氧基-3-甲基苯硼酸7b(996mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到红色固体(7c)811mg，收率为82％。mp83.4-86.2℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),7.84(s,1h),6.85(d,j＝8.6hz,1h),6.48(s,2h),4.17(s,2h),3.89(s,3h),3.84(s,6h),3.82(s,3h),2.25(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.47,161.92,153.27,136.77,131.19,130.69,129.06,128.84,126.94,109.25,106.41,60.83,56.08,55.55,45.40,16.32.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22o5na(m na ),353.1359；found,353.1353.[0089]7.21-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(7d)的合成[0090]将1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮7c(990mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色固体(7d)879mg，收率为85％。mp117.1-120.4℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(s,1h),7.42(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.78(d,j＝8.5hz,1h),6.49(s,2h),4.13(s,2h),3.83(s,3h),3.80(s,3h),3.79(s,6h),2.20(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ158.82,157.22,153.23,136.42,132.41,128.63,127.57,126.80,125.43,109.63,105.49,60.83,56.04,55.35,32.26,16.37.esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no5na(m na ),368.1468；found,368.1459.[0091]7.33-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(7)的合成[0092]将1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(345mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品7e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(7)238mg，收率为73％。mp96.6-98.8℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.7hz,1h),7.70(s,1h),6.96(d,j＝8.3hz,1h),6.35(s,2h),3.92(s,3h),3.81(s,3h),3.81(s,6h),3.19(s,1h),2.27(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ162.36,161.83,153.28,137.22,137.10,131.98,129.91,128.08,115.64,110.21,102.75,60.87,56.05,55.61,34.37,16.18.esi-hrms(m/z):calcdforc19h21no4na(m na ),350.1362；found,350.1357.。[0093]实施例8化合物2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(8)的合成[0094]本发明按如下路线合成目标化合物8：[0095][0096]8.12-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(8c)的合成将4-甲氧基-3-甲基苯乙腈8a(495mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸8b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(8c)791mg，收率为79％。mp125.3-127.8℃.1hnmr(400mhz,dmso)δ7.33(s,2h),7.16-7.07(m,2h),7.04-7.02(m,1h),4.35(s,2h),3.85(s,6h),3.81(s,3h),3.74(s,3h).13cnmr(150mhz,dmso)δ196.30,152.94,152.68,151.87,150.26,145.66,145.59,141.82,131.45,128.03,127.98,125.74,117.08,116.96,113.58,105.90,104.47,60.06,59.96,56.01,55.95,55.81,43.32.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19fo5na(m na ),357.1108；found,357.1112.[0097]8.22-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(8d)的合成[0098]将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮8c(1.00g，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(8d)890mg，收率为85％。mp96.9-99.1℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.04(d,j＝12.2hz,1h),6.97(d,j＝8.2hz,1h),6.87(d,j＝9.1hz,1h),6.84(s,2h),4.10(s,2h),3.85(d,j＝2.6hz,6h),3.83(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.09,153.18,151.54,146.23,146.16,139.27,130.83,129.59,129.55,124.14,124.12,116.46,116.34,113.51,103.84,60.90,56.28,56.14,31.29.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20fno5na(m na ),372.1217；found,372.1216.[0099]8.32-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(8)的合成将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(349mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品8e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(8)258mg，收率为78％。mp84.3-86.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(s,1h),6.91(s,1h),6.90(d,j＝11.9hz,1h),6.84(d,j＝11.9hz,1h),3.95(s,3h),3.92(s,6h),3.87(s,3h),3.28(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.28,153.89,153.25,151.62,146.99,146.91,142.33,134.14,134.10,121.97,118.84,113.87,113.74,113.37,106.74,61.05,56.39,34.3.esi-hrms(m/z):calcdforc18h18fno4na(m na ),354.1112；found,354.1107.。[0100]实施例9化合物2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(9)的合成[0101]本发明按如下路线合成目标化合物9：[0102]吖丙因(10)的合成[0109]本发明按如下路线合成目标化合物10：[0110][0111]10.12-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(10c)的合成[0112]将苯并[d][1,3]二噁英-5-基乙腈10a(483mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸10b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(10c)742mg，收率为75％。mp98.9-101.1℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(s,2h),6.82–6.67(m,3h),5.94(s,2h),4.16(s,2h),3.91(s,3h),3.90(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.50,153.03,147.93,146.60,142.62,131.62,128.32,122.37,109.69,108.49,106.18,101.05,60.95,56.28,45.17.esi-hrms(m/z):calcdforc18h18o6na(m na ),353.0995；found,353.0989.[0113]10.22-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(10d)的合成[0114]将2-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮10c(990mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(10d)786mg，收率为76％。mp96.3-98.7℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(s,1h),6.86(s,2h),6.78(s,1h),6.73(s,2h),5.91(s,2h),4.09(s,2h),3.85(s,3h),3.83(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.44,153.12,147.91,146.14,139.16,130.97,130.36,121.46,109.07,108.34,103.86,100.94,60.89,56.13,31.73.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no6na(m na ),368.1104；found,368.1109.[0115]10.32-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(10)的合成[0116]将2-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(345mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品10e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(10)222mg，收率为68％。mp89.2-91.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.13(s,2h),6.73(m,2h),6.56(s,1h),5.93(s,2h),3.94(s,3h),3.92(s,6h),3.29(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.69,153.86,147.86,147.00,142.21,134.96,119.84,119.11,108.22,106.69,106.39,101.05,61.04,56.39,35.17.esi-hrms(m/z):calcdforc18h17no5na(m na ),350.0998；found,350.0991.。[0117]实施例11化合物2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(11)的合成[0118]本发明按如下路线合成目标化合物11：[0119][0120]11.12-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(11c)的合成将3,4-二甲氧基苯基乙腈11a(531mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸11b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(11c)840mg，收率为81％。mp92.5-93.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(s,2h),6.83(s,2h),6.79(s,1h),4.20(s,2h),3.91(s,3h),3.90(s,6h),3.86(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.71,153.02,149.11,148.04,142.60,131.70,127.21,121.43,112.32,111.35,106.23,60.95,56.27,55.89,55.86,45.20.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22o6na(m na ),369.1308；found,369.1311.[0121]11.22-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(11d)的合成[0122]将2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮11c(1.03g，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(11d)898mg，收率为83％。mp137.4-139.9℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.73(s,1h),6.86(s,2h),6.83(s,1h),6.79(d,j＝5.6hz,2h),4.12(s,2h),3.84(s,6h),3.81(s,9h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.58,153.11,149.06,147.65,139.13,131.22,129.16,120.49,111.86,111.28,103.93,60.89,56.12,55.88,55.81,31.86.esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no6na(m na ),384.1417；found,384.1421.[0123]11.32-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(11)的合成[0124]将2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(361mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品11e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(11)264mg，收率为77％。mp121.5-124.7℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(s,2h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),6.74(d,j＝7.7hz,1h),6.66(s,1h),3.94(s,3h),3.92(s,6h),3.87(s,3h),3.84(s,3h),3.31(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.78,153.85,149.01,148.49,142.17,133.44,119.26,118.56,111.18,109.18,106.67,61.04,56.39,55.99,55.89,35.16.esi-hrms(m/z):calcdforc19h21no5na(m na ),366.1311；found,366.1312.。[0125]实施例12化合物2-(4-乙氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(12)的合成[0126]本发明按如下路线合成目标化合物12：[0127][0128]12.12-(4-乙氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(12c)的合成[0129]将4-乙氧基苯基乙腈12a(483mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸12b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(12c)831mg，收率为84％。mp62.8-64.9℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(s,2h),7.17(d,j＝7.6hz,2h),6.86(d,j＝7.4hz,2h),4.18(s,2h),4.01(q,j＝6.4hz,2h),3.90(s,3h),3.89(s,6h),1.40(t,j＝6.9hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.82,157.94,153.00,142.51,131.73,130.24,126.62,114.78,106.23,63.43,60.94,56.25,44.79,14.84.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22o5na(m na ),353.1359found,353.1357.[0130]12.22-(4-乙氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(12d)的合成[0131]将2-(4-乙氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮12c(990mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(12d)859mg，收率为85％。mp148.0-150.3℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),7.18(d,j＝8.6hz,2h),6.85(s,2h),6.80(d,j＝8.7hz,2h),4.11(s,2h),3.98(q,j＝7.0hz,2h),3.84(s,3h),3.80(s,6h),1.38(t,j＝7.0hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.63,157.53,153.08,139.06,131.17,129.51,128.51,114.65,103.90,63.40,60.88,56.09,31.45,14.84.esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no5na(m na ),368.1468；found,368.1469.[0132]12.32-(4-乙氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(12)的合成将2-(4-乙氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(345mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品12e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(12)242mg，收率为74％。mp103.1-105.7℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(s,2h),7.08(d,j＝8.6hz,2h),6.83(d,j＝8.6hz,2h),4.01(q,j＝7.0hz,2h),3.94(s,3h),3.91(s,6h),3.31(s,1h),1.40(t,j＝7.0hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.83,158.41,153.84,142.09,132.72,127.38,119.43,114.44,106.63,63.50,61.04,56.39,34.89,14.83.esi-hrms(m/z):calcdforc19h21no4na(m na ),350.1362；found,350.1354.。[0133]实施例13化合物2-(4-甲基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(13)的合成forc18h21no4na(m na ),338.1362；found,338.1360.[0140]13.32-(4-甲基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(13)的合成将2-(4-甲基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(315mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品13e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(13)237mg，收率为80％。mp89.6-92.4℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(s,2h),7.11(d,j＝8.0hz,1h),7.06(d,j＝8.1hz,1h),3.94(s,3h),3.91(s,6h),3.32(s,1h),2.33(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.44,153.83,142.13,137.84,136.92,129.05,126.18,119.28,106.70,61.04,56.38,35.08,21.14.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no3na(m na ),320.1257；found,320.1254.。[0141]实施例14化合物2-(4-甲硫基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(14)的合成[0142]本发明按如下路线合成目标化合物14：[0143][0144]14.12-(4-甲硫基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(14c)的合成[0145]将4-甲硫基苯基乙腈14a(489mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸14b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到红色固体(14c)866mg，收率为87％。mp104.0-106.8℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(s,2h),7.21(q,j＝8.3hz,4h),4.21(s,2h),3.91(s,3h),3.89(s,6h),2.47(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ196.33,153.03,142.64,137.04,131.61,131.54,129.77,127.01,106.19,60.95,56.27,44.99,15.92.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20o4sna(m na ),355.0974；found,355.0971.[0146]14.22-(4-甲硫基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(14d)的合成[0147]将2-(4-甲硫基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮14c(996mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(14d)822mg，收率为79％。mp95.6-98.9℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(m,4h),6.84(s,2h),4.13(s,2h),3.84(s,3h),3.81(s,6h),2.45(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.24,153.13,139.19,136.31,133.59,130.94,129.02,127.10,103.87,60.89,56.12,31.68,16.02.esi-hrms(m/z):calcdforc18h21no4sna(m na ),370.1083；found,370.1081.[0148]14.32-(4-甲硫基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(14)的合成[0149]将2-(4-甲硫基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(347mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品14e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(14)233mg，收率为71％。mp84.7-86.0℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20(d,j＝8.3hz,2h),7.13(s,2h),7.09(d,j＝8.3hz,2h),3.94(s,3h),3.91(s,6h),3.31(s,1h),2.47(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.28,153.86,142.25,137.92,137.22,126.72,119.01,106.73,61.05,56.40,34.84,16.05.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no3sna(m na ),352.0977；found,352.0981.。[0150]实施例15化合物3-(萘-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(15)的合成[0151]本发明按如下路线合成目标化合物15：[0152][0153]15.11-(萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(15c)的合成[0154]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈15a(621mg，3mmol)、2-萘基硼酸15b(1.03g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(15c)849mg，收率为84％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(s,1h),8.06(d,j＝8.6hz,1h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.88(t,j＝8.9hz,2h),7.58(m,2h),6.53(s,2h),4.35(s,2h),3.83(d,j＝3.7hz,9h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ197.54,153.35,136.91,135.62,133.89,132.48,130.35,130.19,129.59,128.64,128.57,127.80,126.88,124.19,106.52,60.83,56.10,45.76.esi-hrms(m/z):calcdforc21h21o4(m h ),337.1434；found,337.1432.[0155]15.21–(萘-1-基)-2–(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(15d)的合成[0156]将1-(萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮15c(1.01g，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到无色油状物(15d)770mg，收率为73％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(s,1h),7.84(m,4h),7.55–7.44(m,2h),6.53(s,2h),4.27(s,2h),3.80(s,3h),3.78(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.54,153.32,136.52,133.70,133.05,132.98,132.19,128.50,128.27,127.65,126.82,126.49,126.45,123.65,105.48,105.00,60.83,56.22,56.06,32.11.esi-hrms(m/z):calcdforc21h22no4(m h ),352.1543；found,352.1537.[0157]15.33-(萘-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(15)的合成[0158]将1–(萘-1-基)-2–(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(352mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品15e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(15)223mg，收率为67％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),8.03(q,j＝8.5hz,2h),7.93(t,j＝6.9hz,2h),7.60(m,2h),6.41(s,2h),3.82(s,3h),3.80(s,6h),3.35(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ191.09,163.79,153.64,153.36,137.32,136.67,135.62,132.84,132.05,129.39,129.08,128.75,128.11,127.23,124.56,121.23,106.70,102.87,60.87,56.05,35.05.esi-hrms(m/z):calcdforc21h20no3(m h ),334.1438；found,334.1435.。[0159]实施例16化合物3-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(16)的合成[0160]本发明按如下路线合成目标化合物16：[0161][0162]16.11-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(16c)的合成[0163]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈16a(621mg，3mmol)、苯基硼酸16b(732mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物，收率为黄色油状物，收率为79％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07–7.95(m,2h),7.56(d,j＝7.3hz,1h),7.47(t,j＝7.5hz,2h),6.48(s,2h),4.22(s,2h),3.83(s,6h),3.83(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ197.59,153.33,136.90,136.57,133.29,130.04,128.69,128.57,106.47,60.83,56.09,45.71.esi-hrms(m/z):calcdforc17h19o4(m h ),287.1278；found,287.1275.[0164]16.21-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(16d)的合成[0165]将1-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮16c(861mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色油状物(16d)697mg，收率为77％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67–7.57(m,2h),7.36(s,3h),6.47(s,2h),4.15(s,2h),3.80(s,3h),3.78(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.50,153.25,136.49,135.68,132.03,129.39,128.56,126.51,105.49,60.83,56.04,32.39.esi-hrms(m/z):calcdforc17h20no4(m h ),302.1387；found,302.1385.[0166]16.33-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(16)的合成[0167]将1-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(302mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品16e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(16)181mg，收率为64％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝7.0hz,2h),7.66–7.48(m,3h),6.36(s,2h),3.82(s,3h),3.80(s,6h),3.26(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.80,153.32,137.29,136.61,133.29,129.88,129.29,124.00,102.81,60.86,56.05,34.79.esi-hrms(m/z):calcdforc17h18no3(m h ),284.1281；found,284.1279.。[0168]实施例17化合物2-(萘-2-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(17)的合成[0169]本发明按如下路线合成目标化合物17：[0170][0171]17.12-(萘-2-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(17c)的合成[0172]将2-萘基乙腈17a(501mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸17b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(17c)836mg，收率为83％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(m,3h),7.72(s,1h),7.50–7.42(m,2h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.30(s,1h),4.41(s,2h),3.89(s,3h),3.88(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.44,153.03,142.62,133.57,132.36,131.67,128.42,127.94,127.68,127.57,127.40,126.21,125.80,106.27,60.93,56.25,45.81.esi-hrms(m/z):calcdforc21h21o4(m h ),337.1434；found,337.1432.[0173]17.22–(萘-2-基)-1–(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(17d)的合成[0174]将2-(萘-2-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮17c(1.01mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色油状物(17d)834mg，收率为79％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(m,4h),7.43(s,3h),6.90(s,2h),4.34(s,2h),3.82(s,3h),3.77(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.26,153.13,139.17,134.22,133.61,132.17,131.05,128.36,127.62,127.49,126.98,126.85,126.12,125.55,103.92,60.86,56.08,32.47.esi-hrms(m/z):calcdforc21h22no4(m h ),352.1543；found,352.1540.[0175]17.32-(萘-2-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(17)的合成[0176]将2–(萘-2-基)-1–(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(352mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品17e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(17)253mg，收率为76％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86–7.72(m,3h),7.67(s,1h),7.45(d,j＝6.1hz,2h),7.23(d,j＝8.5hz,1h),7.17(s,2h),3.94(s,3h),3.90(s,6h),3.50(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.21,153.88,142.28,138.44,133.25,132.79,128.08,127.73,127.53,126.30,125.62,125.05,124.08,119.05,106.82,61.04,56.37,35.41.esi-hrms(m/z):calcdforc21h20no3(m h ),334.1438；found,334.1435.。[0177]实施例18化合物2-苯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(18)的合成[0178]本发明按如下路线合成目标化合物18：[0179][0180]18.12-苯基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(18c)的合成[0181]将苯基乙腈18a(351mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸18b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(18c)720mg，收率为84％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(t,j＝7.2hz,2h),7.29–7.22(m,5h),4.25(s,2h),3.90(s,3h),3.88(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.45,153.01,142.57,134.84,131.69,129.27,128.76,126.94,106.24,60.93,56.24,45.65.esi-hrms(m/z):calcdforc17h19o4(m h ),287.1278；found,287.1279.[0182]18.22-苯基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(18d)的合成[0183]将2-苯基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮18c(861mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色油状物(18d)679mg，收率为75％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(t,j＝4.6hz,4h),7.20(dd,j＝8.2,4.0hz,1h),6.85(s,2h),4.18(s,2h),3.84(s,3h),3.80(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.30,153.10,139.12,136.73,131.07,128.68,128.52,126.46,103.89,60.88,56.08,32.31.esi-hrms(m/z):calcdforc17h20no4(m h ),302.1387；found,302.1386.[0184]18.32-苯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(18)的合成[0185]将2-苯基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(302mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品18e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(18)207mg，收率为73％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34–7.21(m,3h),7.20–7.15(m,2h),7.14(s,2h),3.94(d,j＝1.6hz,3h),3.90(d,j＝1.6hz,6h),3.33(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.12,153.85,142.21,140.89,128.33,127.15,126.23,119.08,106.76,61.03,56.39,35.17.esi-hrms(m/z):calcdforc17h18no3(m h ),284.1281；found,284.1279.。[0186]实施例19化合物2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-氮丙啶(19)的合成[0187]本发明按如下路线合成目标化合物19：[0188][0189]将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(115mg,0.345mmol)和硼氢化钠(50mg,1.39mmol)加入25ml茄形瓶中，加入四氢呋喃(5ml)，室温搅拌两小时，tlc板检测反应完毕。将反应液浓缩干，向茄形瓶中加入加水(5ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×5ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色固体(19)105mg，收率91％。mp117.4-120.3℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.99(dd,j＝12.4,1.8hz,1h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),6.75(t,j＝8.5hz,1h),6.39(s,2h),3.81(s,3h),3.76(s,3h),3.74(s,6h),3.50(q,j＝6.5hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ152.65,151.06,146.36,146.29,136.67,132.06,129.81,129.77,123.58,123.56,115.86,115.74,112.73,104.73,60.80,56.21,55.96,39.90,39.17.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20fno4(m h ),334.1449；found,334.1445.。[0190]实施例20化合物2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)氮丙啶(20)的合成[0191]本发明按如下路线合成目标化合物20：[0192][0193]将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-氮丙啶(100mg,0.298mmol)加入25ml茄形瓶中，加入碘甲烷(5ml)，室温搅拌3小时，tlc板检测反应完毕。将反应液浓缩，柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(2:1)，得到白色固体(20)84mg，收率81％。mp110.6-112.8℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.97(d,j＝12.4hz,1h),6.87(d,j＝8.4hz,1h),6.75(t,j＝8.5hz,1h),6.35(s,2h),3.81(s,3h),3.75(s,3h),3.73(s,6h),2.74(q,j＝6.5hz,2h),2.68(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ152.67,151.08,146.30,146.22,136.60,131.97,129.68,129.64,123.47,115.82,115.69,112.79,104.63,60.80,56.25,55.95,50.54,49.70,47.77.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22fno4na(m na ),370.1403；found,370.1425.。[0194]实施例21目标化合物体外抑制人肿瘤细胞增殖活性测试实验[0195]在dulbecco改良的eagle培养基(dmem)中培养了五种人类肿瘤细胞株：人卵巢癌细胞株(a2780)、人结肠癌细胞株(hct-116)、人肺腺癌细胞株(a549)、人宫颈癌细胞株(hela)和人急性t淋巴细胞白血病细胞株(jurkat)，将五种细胞系在37℃下并含有5％co2的条件下进行培养，该培养基含有100单位/毫升青霉素g、100μg/ml链霉素和10％(v/v)胎牛血清。通过mtt法检测化合物的体外抗增殖活性，并以阳性样品ca-4和丝裂霉素c作为对照。简而言之，先将细胞接种在含有100μl生长培养基的96孔板(每孔2.5×103个细胞)中，培养24小时后，用不同浓度的待测化合物处理细胞，温育48小时后，向每个孔中加入20μlmtt溶液(5mg/ml)，然后在37℃下再培养4小时，弃去悬浮液并向每个孔中加入二甲基亚砜(150μl)，震荡溶解10分钟。在570nm波长下使用微标多孔板阅读器(biotechelx800)检测各孔吸光度，并使用graphpadprism软件(6.0版本)计算抑制率及ic50值。结果如表1所示：[0196]表1.2,3-二芳基-2h-吖丙因类化合物及2,3-二芳基-氮丙啶类化合物的体外抗肿瘤细胞增殖活性(ic50/μm)[0197][0198][0199]实施例22抑制微管蛋白聚集实验：体外微管蛋白自组装实验[0200]纯化的猪脑微管蛋白聚合试剂盒购自美国cytoskeleton公司，受试化合物通过浊度法来评价其对体外微管聚集的抑制作用。微管蛋白聚集缓冲液中含有100mmpipes(ph＝6.7)、10mm氯化镁、1mm乙二醇双(2-氨乙基醚)四乙酸(egta)、1mmgtp和3.4m甘油。向缓冲液中加入不同浓度的待测化合物，同时以秋水仙碱作为阳性对照样品，二甲基亚砜作为阴性对照样品。随后将处理好的微管蛋白样品置于37℃环境下，使用美国moleculardevices公司的光吸收酶标仪spectramax190分光光度计在340nm检测体系的吸光度，并绘制吸光度曲线，分析得到化合物对微管蛋白的聚集抑制活性。根据吸光度绘制曲线图(如图1所示)；结果显示化合物8能明显抑制微管蛋白聚集，ic50为3.3μm，比阳性对照品秋水仙碱的抑制作用更加明显(如表2所示)；[0201]表2化合物8的微管聚集抑制活性[0202][0203]实施例23抑制微管蛋白聚集实验：免疫荧光实验检测微管蛋白形态实验[0204]将人宫颈癌细胞(hela)接种于6孔板中，用不同浓度的优选化合物(100nm，200nm)处理细胞，同时用0.1％二甲基亚砜作为阴性对照、ca-4(10nm)作为阳性对照，在37℃、5％co2条件下培养24小时后，培养基用pbs清洗两次，用甲醇固定细胞，用0.1％的tritonx-100在pbs中渗透4分钟。细胞在含有1％牛血清白蛋白(bsa)的pbs溶液中孵育1小时，以阻断非特异性抗体结合。然后用单克隆抗体(抗α-微管蛋白)在室温下孵育4h，用荧光抗体染色，用pbs洗涤细胞三次，之后用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(dapi)标记细胞核。最后将细胞用pbs洗涤三次，并在荧光显微镜(olympus)下观察待测化合物对微管蛋白丝状结构的影响，并拍照记录实验结果(如图2所示)。[0205]实施例24体外抑制新生血管生成实验[0206]将基质胶matrigel在4℃下解冻，悬浮在dulbecco改良的eagle培养基(dmem)中的人脐静脉内皮细胞(huvec)在37℃孵育30min，之后将其接种于96孔板中，然后用不同浓度的优选化合物(75nm，150nm)处理细胞，同时用0.1％二甲基亚砜作为阴性对照，在37℃、5％co2条件下孵育12h后，在倒置显微镜(olympus)下观察和拍摄形成的毛细血管形成情况(如图3所示)。[0207]实施例25碱性单细胞凝胶电泳(彗星试验)[0208]测试试剂盒购自美国trevigen公司，采用碱性彗星试验检测优选化合物对dna的损伤作用，首先将急性t淋巴细胞白血病细胞(jurkat)扩增培养用rpmi-1640完全培养基洗涤，待细胞生长至对数生长期时，调整细胞密度为1×105cells/ml。将jurkat细胞接种到六孔板中，每孔3ml。然后用不同浓度的优选化合物(100nm，200nm，400nm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照、丝裂霉素c(200nm)作为阳性对照，在37℃、5％co2条件下分别培养48小时，弃去培养板中的上层溶液，用2ml的pbs洗细胞2次，再加入胰酶，待细胞脱壁后，向孔板中加入1ml的dmem培养基，轻轻吹打，使细胞完全脱落，待细胞吹打均匀后将其吸入5ml的离心管中离心(1000r/min，3min)，离心后吸弃上清液，用pbs洗细胞两次。将细胞悬液与低熔点琼脂糖在37℃混合，然后立即用移液管将其均匀涂抹在彗星实验载玻片上。载玻片在4℃固化10分钟，浸入新配制的裂解液中2小时，从裂解液中将载玻片取出，在蒸馏水中洗去过多盐分，晾干。再将其浸入新配制的碱性dna解旋液(1mmedta,200mmnaoh)中30分钟，在4℃进行电泳分离(25v，15min)。电泳后，将载玻片置于平皿中，用去离子水漂洗载玻片两次，用70％乙醇漂洗载玻片一次，使载玻片呈中性，在37℃下干燥15分钟，将载玻片用50μl～100μl吖啶橙溶液(eb)染色10min，并用去离子水漂洗两次以上。染色后尽快使用荧光显微镜(olymposbx51)进行镜检(如图4所示)，时间过长将导致荧光褪色。上述过程均在暗处进行操作，以避免额外的dna损伤。[0209]实施例26体外dna损伤诱导因子的表达检测[0210]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于直径为60mm的培养皿中，每个培养皿含1×106个细胞。在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养24小时，用不同浓度的优选化合物8(0.8μm，1.6μm，3.2μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，继续培养48小时。之后弃去培养液，用冰冷的pbs洗涤三次，将细胞加入离心管中低速离心10分钟，弃去上清液，收集细胞，用ripa裂解液裂解得到蛋白样品，并定量加样在聚丙烯酰胺凝胶上，在100v电压下进行电泳(sds-page)，sds-page蛋白胶转膜(pvdf膜)，膜封闭。之后依次进行一抗孵育、一抗洗涤、二抗孵育、二抗洗涤。孵育结束，进行显影成像(如图5所示)。[0211]实施例27细胞集落形成实验[0212]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于六孔板中，每孔1000个细胞。待细胞贴壁后，用不同浓度的优选化合物8(0.5μm，1.0μm，2.0μm，4.0μm，8.0μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养48小时，更换培养基，在相同的条件下继续培养一周后，吸干液体，随后在细胞上覆盖一层2～3mm冰冷的甲醇。在-20℃温度下，固定细胞15分钟。吸干固定液，用pbs漂洗三次，用吉姆萨染色或用结晶紫染色，用pbs洗去染色剂，充分干燥后，在显微镜下观察集落形成情况，并进行计数(如图6所示)。[0213]实施例28体外细胞g2/m期阻滞实验[0214]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于直径为60mm的培养皿中，每个培养皿含1×106个细胞。在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养24小时，用不同浓度的优选化合物8(0.4μm，0.8μm，1.6μm，3.2μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，继续培养12小时，吸干液体，随后在细胞上覆盖一层2～3mm冰冷的75％乙醇。在–20℃温度下，固定细胞。吸干固定液，用pbs漂洗三次，加入含有rnasea的pbs，随后在避光条件下用碘化丙啶(pi)染色30分钟，用流式细胞仪检测，并用软件分析测试结果(如图7所示)。[0215]实施例29体外细胞周期相关调控蛋白检测[0216]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于直径为60mm的培养皿中，每个培养皿含1×106个细胞。在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养24小时，用不同浓度的优选化合物8(0.8μm，1.6μm，3.2μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，继续培养48小时。之后弃去培养液，用冰冷的pbs洗涤三次，将细胞加入离心管中低速离心10分钟，弃去上清液，收集细胞，用ripa裂解液裂解得到蛋白样品，并定量加样在聚丙烯酰胺凝胶上，在100v电压下进行电泳(sds-page)，sds-page蛋白胶转膜(pvdf膜)，膜封闭。之后依次进行一抗孵育、一抗洗涤、二抗孵育、二抗洗涤。孵育结束，进行显影成像(如图8所示)。[0217]实施例30体外细胞凋亡实验[0218]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于直径为60mm的培养皿中，每个培养皿含1×105个细胞。在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养24小时，用不同浓度的优选化合物8(1μm，2μm，4μm，8μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，继续培养48小时。之后弃去培养液，用冰冷的pbs洗涤三次，将细胞加入离心管中低速离心10分钟，弃去上清液，收集细胞，随后在细胞上覆盖一层2～3mm冰冷的75％乙醇。在–20℃温度下，固定细胞。吸干固定液，用pbs漂洗三次，在黑暗中用annexinv-apc和7-aad进行双染色，用流式细胞仪分析细胞凋亡(如图9所示)。[0219]实施例31体外凋亡相关蛋白检测[0220]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于直径为60mm的培养皿中，每个培养皿含1×106个细胞。在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养24小时，用不同浓度的优选化合物8(0.8μm，1.6μm，3.2μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，继续培养48小时。之后弃去培养液，用冰冷的pbs洗涤三次，将细胞加入离心管中低速离心10分钟，弃去上清液，收集细胞，用ripa裂解液裂解得到蛋白样品，并定量加样在聚丙烯酰胺凝胶上，在100v电压下进行电泳(sds-page)，sds-page蛋白胶转膜(pvdf膜)，膜封闭。之后依次进行一抗孵育、一抗洗涤、二抗孵育、二抗洗涤。孵育结束，进行显影成像(如图10所示)。[0221]实施例32体外肝微粒体代谢稳定性研究[0222]将优选化合物8溶解于二甲基亚砜中，制备成待测溶液，同时使用ca-4、睾酮(p4503a4酶的底物)、双氯芬酸(p4502c9酶的底物)、普罗帕酮(p4502d6酶的底物)作为阳性对照组，加入96孔板中，每孔10微升，并在4℃下保存。将含有待测化合物和肝微粒体的混合物在37℃下预孵育10分钟。向所有反应板中加入微粒体溶液，每孔80微升，所有含有化合物和微粒体混合物的反应板在37℃下孵育10分钟，并之后分别在5、10、20、30、60min五个时间点加入乙腈(mecn)使反应停止，每孔300微升。在以上五个时间点淬灭反应后，将样品密封并摇晃10分钟，之后在4℃条件下，每个样品以4000转/分离心20分钟，取100微升上清液用液相色谱质谱/质谱联用进行检测。将所有被测化合物在初始时间(t＝0min)的峰值设为100％，再将不同代谢时间经肝微粒体代谢受试化合物的百分比转换为剩余含量百分比。利用所测化合物剩余百分比与孵育时间的线性回归斜率计算体外半衰期(t1/2)及其他相关数据(如图11及表3所示)。[0223]表3化合物8的体外半衰期[0224][0225]实施例33动物水平的肿瘤治疗作用研究[0226]本动物实验方案经复旦大学药学院动物伦理委员会批准。我们从上海斯莱克实验动物有限公司购买了6周龄的雌性balb/c裸鼠，并将悬浮在pbs中的a2780细胞植入小鼠皮下两侧，建立裸鼠肿瘤转移模型。当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠随机分为四组，每组十只，腹腔注射给药：不同浓度的8(25mg/kg，50mg/kg)、秋水仙碱(10m/kg)和空白对照(含10％蓖麻油和10％二甲基亚砜)。每天观察中毒和死亡迹象，每次称量小鼠的体重并且用游标卡尺测量肿瘤的体积(体积(mm3)＝(π/6)×长×宽×宽)。当肿瘤体积达到2000mm3时，处死小鼠，分离肿瘤并称重，计算抑瘤率(如图12所示)。[0227]实施例34初步稳定性研究[0228]将8(5mg/ml甲醇，20μl)溶液与磷酸盐缓冲液(480μl，ph7.4)混合，所得溶液经0.22μm微滤膜过滤。滤液在ph7.4条件下，分别于4h、8h、12h、24h和48h后用hplc(poroshell120ec-c183.0×50mm，2.7μm；流动相为甲醇/水＝60:40，1ml/min)进行分析。检测发现，48h后，在ph7.4培养基中，化合物8的含量为95.77％。[0229]实施例35对映异构体拆分及比旋光度测定[0230]在themofisherultimate3000高效液相色谱仪上使用daicelchiralpakic手性柱进行对映异构体8的手性拆分，流动相为正己烷/异丙醇(80/20)，流速为1.0ml/min，25℃时在230nm波长下检测紫外响应。比旋光度数据是在25℃时使用rudolphautopoliv旋光仪测试的，使用的溶剂为氯仿，样品浓度为1.0mg/ml(如表4所示)；[0231]表4对映异构体的体外抗肿瘤活性(ic50/μm)[0232][0233]实施例36绝对构型确定[0234]化合物(2r,3s)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)氮丙啶(21)的合成[0235]本发明按如下路线合成目标化合物21：[0236][0237]化合物21a由手性柱拆分化合物8得到，将(s)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(115mg,0.345mmol)和硼氢化钠(50mg,1.39mmol)加入25ml茄形瓶中，加入四氢呋喃(5ml)，室温搅拌两小时，tlc板检测反应完毕。将反应液浓缩干，向茄形瓶中加入加水(5ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×5ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色固体(21)105mg，收率91％。mp117.4-120.3℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.99(dd,j＝12.4,1.8hz,1h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),6.75(t,j＝8.5hz,1h),6.39(s,2h),3.81(s,3h),3.76(s,3h),3.74(s,6h),3.50(q,j＝6.5hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ152.65,151.06,146.36,146.29,136.67,132.06,129.81,129.77,123.58,123.56,115.86,115.74,112.73,104.73,60.80,56.21,55.96,39.90,39.17.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20fno4(m h ),334.1449；found,334.1445.[0238]化合物(2r,3s)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)氮丙啶(22)的合成[0239]本发明按如下路线合成目标化合物22：[0240][0241]将(2r,3s)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)氮丙啶(20mg,0.06mmol)、对硝基苯磺酰氯(20mg,0.09mmol)、三乙胺(17μl,0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(1mg,0.01mmol)加入25ml茄形瓶中，加入二氯甲烷(3ml)，室温搅拌1小时，tlc板检测反应完毕。将反应液浓缩干，向茄形瓶中加入加水(5ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×5ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到淡黄色固体(22)27mg，收率87％。mp133.1-134.2℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝8.9hz,2h),8.27(d,j＝9.0hz,2h),6.85–6.72(m,3h),6.22(s,2h),4.28–4.20(m,2h),3.80(s,3h),3.75(s,3h),3.65(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ153.06,152.72,151.08,150.83,147.70,147.63,143.69,138.03,129.29,126.38,124.52,124.11,124.07,123.70,115.59,115.46,113.08,104.84,60.82,56.19,56.02,48.34,47.44.esi-hrms(m/z):calcdforc24h23fn2o8s(m na ),541.1051；found,541.1050.[0242]化合物22培养单晶后经由x-ray衍射，得出目标化合物22的2-位碳原子构型为(r)-构型，3-位碳原子构型为(s)-构型。进而推断出( )-8为(r)构型。[0243][0244]singlecrystalsof22suitableforx-raycrystallographicanalysiswereobtainedbyslowevaporationofasolutionof22inpetroleumether/dichloromethane.[0245]表5.crystaldataandstructurerefinementfor22[0246][0247]当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：1.本发明属于新药研发中化学制药领域，涉及具有显著抗肿瘤活性的新型手性二芳基取代-2h-吖丙因类及二芳基取代氮丙啶类化合物、制备方法、体内外抗肿瘤活性及其可接受的药学盐，或以其为成分之一的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病的药物中的应用。
背景技术：
：：2.目前,被批准上市的抗肿瘤药物已有近百种，主要包括以下几种类型：(1)作用于dna的抗肿瘤药物：如烷化剂、金属铂配合物、dna拓扑异构酶抑制剂和抗代谢抗肿瘤药等；(2)作用于激酶的抗肿瘤药物：如酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂等；(3)作用于微管(microtubule)的抗肿瘤药物：包括微管聚集抑制剂(即微管去稳定剂，以长春碱类、秋水仙碱类、鬼臼毒素和combretastatins为代表)和微管聚集促进剂(即微管稳定剂，以紫杉醇和埃博霉素类为代表)。3.由于微管聚集抑制剂既具有抑制微管蛋白(tubulin)聚合的能力、又具有针对肿瘤血管的特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管、使肿瘤“饿死”的作用，并且大多数该类药物不具有多药耐药性，因此成为近年来研究较为活跃的一类抗肿瘤药物。靶向秋水仙碱结合位点的微管蛋白聚集抑制剂康普立停(combretastatina-4，简称ca-4)是1982年从非洲灌木矮柳树(combretumcaffrum)的树皮或茎中分离得到的一系列顺式二苯乙烯类天然产物，具有较强的抑制微管蛋白聚集和选择性抑制肿瘤血管增生的活性，其结构改造研究已经取得了一系列重要进展。例如，具有显著抗肿瘤活性的手性β-内酰胺类ca-4类似物(j.med.chem.2016,59,10329-10334；eur.j.med.chem.2018,144,817-842)。4.dna烷基化试剂在肿瘤临床化疗中发挥着重要作用,是最早同时也是应用最广泛的dna交联剂之一的氮芥类化合物。其药效团n,n-二氯乙胺可通过分子内转化变为反应性亲电体氮丙啶，丝裂霉素c等复杂的天然产物中也存在氮丙啶结构，并通过该结构与dna形成交联结构，从而发挥抗肿瘤活性。[0005][0006]由于肿瘤的发病原因与调节机制十分复杂，因此单靶点药物往往作用不理想。而多靶点药物可以同时作用于调控网络的多个位点，相较于单靶点药物可能获得更优良的抗肿瘤效果。同时由于协同效应，多靶点药物可以使用较低的剂量，从而降低毒副作用。因此多靶点药物在肿瘤治疗中备受青睐，如伊马替尼、索拉非尼、拉帕替尼等分子靶向药物均为多靶点药物。[0007]根据作用于秋水仙碱位点和dna的化合物结构特点，将它们的结构进行融合，设计并合成了一类新型二芳基取代三元环类化合物，活性研究表明其对tubulin和dna的双重作用，并且具有优秀的多种肿瘤细胞增殖抑制活性以及体内抗肿瘤活性，是一类结构新颖、机理独特的抗肿瘤候选化合物。技术实现要素：[0008]本发明的目的是提供新型微管蛋白聚集抑制剂以及血管生成抑制剂，具体涉及具有显著抗肿瘤活性的新型二芳基取代氮杂三元环类化合物及其制备方法以及该类化合物及其药学盐或以其为成分的复方药物在制备预防和治疗肿瘤相关疾病药物的应用。[0009]本发明提供了下述通式结构的二芳基取代-2h-吖丙因及二芳基取代氮丙啶类化合物或其药学盐，[0010][0011]其中，r1和r2取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰氨基、芳基、杂芳基、乙烯基、卤素原子、甲氧甲酰基、烯丙氧基、炔丙氧基、磺酰氧基、磺酰氨基或者2-3个上述相同或不同基团的组合。r取自氢原子、烷基、取代烷基、烷氧基、烷硫基、酰氧基、羟基、氨基、芳基、杂芳基、乙烯基或酰基。[0012]本发明中优选的化合物为：[0013][0014]本发明中所述的“药学上可接受的盐”，具体地可列举为与氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，以及枸橼酸、富马酸、马来酸、草酸、苹果酸、乳酸、樟脑磺酸等有机酸形成的盐。[0015]本发明的另一个目的是提供上述化合物或这些化合物在药学上可接受的盐以及包含该化合物或其盐的组合物用于制备预防或治疗与肿瘤相关疾病的药物中的应用。[0016]所述的与肿瘤相关疾病具体可列举为甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、食管癌、骨肉瘤、肾癌、胃癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、淋巴瘤、前列腺癌、膀胱癌、脑胶质瘤、鼻咽癌，神经内分泌癌、未分化癌、间质肉瘤、绒癌、恶性葡萄胎、恶性畸胎瘤等，以及良性肿瘤，但不受限于此。[0017]本发明提供并证明了具有显著抗肿瘤作用的二芳基取代氮杂三元环类化合物或其在药学上可接受的盐，通过作用于tubulin/dna双靶点抑制抑制肿瘤细胞生长的调控机制，在体外、体内的抗肿瘤实验中对肿瘤的生长具有良好的抑制作用。附图说明[0018]图1，化合物8体外抑制微管自组装抑制测试。[0019]图2，免疫荧光染色法测试化合物8对微管丝状结构的影响。[0020]图3，化合物8体外抑制新生血管生成实验。[0021]图4，化合物8彗星实验。[0022]图5，化合物8上调dna损伤诱导因子的表达[0023]图6，化合物8抑制hela细胞集落形成实验[0024]图7，化合物8对细胞周期的影响。[0025]图8，化合物8对周期相关蛋白表达的影响。[0026]图9，化合物8诱导细胞凋亡实验。[0027]图10，化合物8对凋亡相关蛋白表达的影响。[0028]图11，化合物8的肝微粒体稳定性。[0029]图12，化合物8的裸鼠移植瘤实验。具体实施方式[0030]下面结合实施例进一步说明本发明。这些实施例只是用于进一步说明本发明，并不改变本发明的保护范围。本发明目标化合物的制备方法可以进一步用代表性化合物制备过程体现如下：[0031]实施例1化合物3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(1)的合成[0032]参照文献(j.org.chem.2017,82:3631-3638.；org.biomol.chem.2018,16:4333-4337.)方法，本发明按如下路线合成目标化合物1：[0033][0034]1.11-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(1c)的合成[0035]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈1a(621mg，3mmol)、3-氟-4-甲氧基硼酸1b(1.02g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(1c)850mg，收率为85％。mp106.5-109.3℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.4hz,1h),7.76(d,j＝11.9hz,1h),7.00(t,j＝8.3hz,1h),6.46(s,2h),4.16(s,2h),3.96(s,3h),3.84(s,6h),3.83(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ195.32,153.37,152.81,152.05,151.98,151.16,136.94,130.03,129.75,129.72,126.00,125.98,116.27,116.14,112.37,106.35,60.83,56.30,56.11,45.47.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19fo5na(m na ),357.1108；found,357.1119.[0036]1.21-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(1d)的合成[0037]将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮1c(1.0g，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(1d)899mg，收率为86％。mp123.5-126.0℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(d,j＝12.6hz,1h),7.34(d,j＝7.6hz,1h),6.91(t,j＝8.6hz,1h),6.46(s,2h),4.10(s,2h),3.89(s,3h),3.80(d,j＝2.6hz,9h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ156.16,153.34,152.99,151.36,148.68,148.61,136.58,131.90,128.65,128.61,122.71,114.16,114.03,112.90,105.40,60.85,56.20,56.08,31.97.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20fno5na(m na ),372.1223；found,372.1228.[0038]1.33-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(1)的合成[0039]将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(349mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品1e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(1)261mg，收率为78％。mp121.1-123.8℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝9.5hz,2h),7.11(t,j＝7.9hz,1h),6.34(s,2h),3.98(s,3h),3.81(s,9h),3.24(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ162.43,153.34,153.27,151.98,151.91,151.62,137.32,136.46,127.31,116.91,116.79,116.65,116.60,113.40,102.78,60.88,56.38,56.06,34.93.esi-hrms(m/z):calcdforc18h18fno4na(m na ),354.1118；found,354.1113.。[0040]实施例2化合物3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(2)的合成[0041]本发明按如下路线合成目标化合物2：[0042][0043]2.11-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(2c)的合成[0044]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈2a(621mg，3mmol)、4-甲氧基苯硼酸2b(912mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(2c)805mg，收率为85％。mp84.9-87.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(d,j＝8.5hz,2h),6.94(d,j＝8.4hz,2h),6.48(s,2h),4.18(s,2h),3.87(s,3h),3.83(s,9h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.20,163.62,153.29,136.80,130.92,130.52,129.57,113.83,106.40,60.83,56.09,55.50,45.46.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20o5na(m na ),339.1202；found,339.1199.[0045]2.21-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(2d)的合成[0046]将1-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮2c(948mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色油状物(2d)814mg，收率为82％。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.57(d,j＝8.9hz,2h),6.87(d,j＝8.9hz,2h),6.47(s,2h),4.12(s,2h),3.81(s,3h),3.80(s,3h),3.79(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ160.55,157.10,153.28,136.50,132.27,128.14,127.87,113.94,105.50,60.83,56.06,55.30,32.22.esi-hrms(m/z):calcdforc18h21no5na(m na ),354.1317；found,354.1313.[0047]2.33-(4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(2)的合成[0048]将1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(331mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品2e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(2)225mg，收率为71％。mp117.5-120.6℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(d,j＝8.2hz,2h),7.06(d,j＝8.2hz,2h),6.35(s,2h),3.90(s,3h),3.81(s,3h),3.80(s,6h),3.21(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.58,162.38,153.29,137.15,137.02,131.91,116.28,114.81,102.75,60.87,56.05,55.58,34.41.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no4na(m na ),336.1212；found,336.1204.。[0049]实施例3化合物3-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(3)的合成[0050]本发明按如下路线合成目标化合物3：[0051][0052]3.11-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(3c)的合成[0053]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈3a(621mg，3mmol)、苯并[d][1,3]二噁英-5-硼酸3b(996mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白固体(3c)752mg，收率为76％。mp117.4-119.0℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.1hz,1h),7.48(s,1h),6.86(d,j＝8.1hz,1h),6.46(s,2h),6.05(s,2h),4.15(s,2h),3.84(s,6h),3.83(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ195.71,153.32,151.94,148.27,136.85,131.34,130.34,124.99,108.34,107.94,106.35,101.92,60.84,56.10,45.54.esi-hrms(m/z):calcdforc18h18o6na(m na ),353.0995；found,353.0996.[0054]3.21-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(3d)的合成[0055]将1-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮3c(990mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色油状物(3d)859mg，收率为83％。mp143.3-146.6℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(s,1h),7.10(d,j＝7.9hz,1h),6.78(d,j＝8.0hz,1h),6.47(s,2h),5.97(s,2h),4.10(s,2h),3.80(s,9h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.04,153.30,148.68,147.96,136.54,132.12,129.81,120.91,108.15,106.62,105.45,101.34,60.84,56.09,32.30.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no6na(m na ),368.1104；found,368.1101.[0056]3.33-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(3)的合成[0057]将1-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(345mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品3e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(3)258mg，收率为79％。mp113.6-115.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(s,2h),6.96(d,j＝7.1hz,1h),6.34(s,2h),6.10(s,2h),3.81(s,9h),3.22(s,1h),1.65(s,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ162.73,153.30,152.01,148.59,137.22,136.71,126.38,117.82,109.04,108.69,102.76,102.09,60.87,56.05,34.93.esi-hrms(m/z):calcdforc18h17no5na(m na ),350.1004；found,350.0990.。[0058]实施例4化合物3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(4)的合成[0059]本发明按如下路线合成目标化合物4：[0060][0061]4.11-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(4c)的合成[0062]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈4a(621mg，3mmol)、3,4-二甲氧基苯硼酸4b(1.09g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(4c)820mg，收率为79％。mp151.2-156.1℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(d,j＝8.3hz,1h),7.57(s,1h),6.90(d,j＝8.3hz,1h),6.49(s,2h),4.19(s,2h),3.95(s,3h),3.93(s,3h),3.84(s,6h),3.83(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.25,153.44,153.32,149.11,136.85,130.58,129.72,123.44,110.61,110.00,106.36,60.84,56.10,55.97,45.37.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22o6na(m na ),369.1308；found,369.1302.[0063]4.21-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(4d)的合成[0064]将1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮4c(1.03g，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(4d)844mg，收率为78％。mp118.2-120.6℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(s,1h),7.29(d,j＝1.9hz,1h),7.15(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.83(d,j＝8.4hz,1h),6.49(s,2h),4.12(s,2h),3.89(s,3h),3.88(s,3h),3.80(s,3h),3.80(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.15,153.29,150.21,148.90,136.49,132.44,128.36,119.72,110.60,108.92,105.46,60.85,56.07,55.89,55.84,32.10,29.33.esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no6na(m na ),384.1416；found,384.1417.[0065]4.33-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(4)的合成[0066]将1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(361mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品4e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(4)257mg，收率为75％。mp101.5-103.6℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝8.6hz,1h),7.43(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),6.99(d,j＝8.3hz,1h),6.36(s,2h),3.97(s,6h),3.82(s,3h),3.81(s,6h),3.24(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ162.81,153.32,153.26,149.69,137.23,136.92,124.83,116.41,111.06,110.91,102.85,60.89,56.18,56.16,56.07,34.97.esi-hrms(m/z):calcdforc19h21no5na(m na ),366.1317；found,366.1312.。[0067]实施例5化合物3-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(5)的合成[0068]本发明按如下路线合成目标化合物5：[0069][0070]5.11-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(5c)的合成[0071]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈5a(621mg，3mmol)、4-乙氧基苯硼酸5b(996mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(5c)861mg，收率为87％。mp99.6-101.1℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝8.4hz,2h),6.93(d,j＝8.4hz,2h),6.48(s,2h),4.17(s,2h),4.10(q,j＝6.6hz,2h),3.83(s,6h),3.82(s,3h),1.44(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.18,163.06,153.28,136.80,130.92,130.56,129.38,114.25,106.41,63.79,60.83,56.09,45.42,14.67.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22o5na(m na ),353.1359；found,353.1355.[0072]5.21-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(5d)的合成[0073]将1-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮5c(990mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到红色固体(5d)890mg，收率为86％。mp112.1-115.3℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.6hz,2h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),6.48(s,2h),4.13(s,2h),4.03(q,j＝7.0hz,2h),3.80(s,3h),3.78(s,6h),1.41(t,j＝6.9hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ159.94,157.04,153.25,136.44,132.28,127.91,127.84,114.45,105.47,63.50,60.83,56.05,32.26,14.75.esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no5na(m na ),368.1468；found,368.1469.[0074]5.33-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(5)的合成[0075]将1-(4-乙氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(345mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品5e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(5)245mg，收率为75％。mp99.8-102.1℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝8.6hz,2h),7.04(d,j＝8.6hz,2h),6.35(s,2h),4.12(q,j＝6.9hz,2h),3.81(s,3h),3.80(s,6h),3.20(s,1h),1.46(t,j＝6.9hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.00,162.34,153.28,137.13,137.07,131.91,116.03,115.22,102.74,63.90,60.87,56.04,34.37,14.66.esi-hrms(m/z):calcdforc19h21no4na(m na ),350.1368；found,350.1364.。[0076]实施例6化合物3-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(6)的合成[0077]本发明按如下路线合成目标化合物6：[0078][0079]6.11-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(6c)的合成[0080]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈6a(621mg，3mmol)、4-甲基苯硼酸6b(816mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到红色固体(6c)756mg，收率为84％。mp86.4-89.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝8.2hz,2h),7.27(d,j＝8.2hz,2h),6.48(s,2h),4.20(s,2h),3.83(s,6h),3.82(s,3h),2.41(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ197.28,153.29,144.16,136.83,134.06,130.30,129.38,128.73,106.45,60.83,56.09,45.62,21.68.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20o4na(m na ),323.1253；found,323.1251.[0081]6.21-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(6d)的合成[0082]将1-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮6c(900mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色固体(6d)746mg，收率为79％。mp124.1-126.9℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝8.2hz,2h),7.16(d,j＝8.0hz,2h),6.47(s,2h),4.14(s,2h),3.80(s,3h),3.78(s,6h),2.35(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.43,153.24,139.48,136.45,132.80,132.20,129.28,126.38,105.48,60.83,56.22,56.04,32.29,21.27.esi-hrms(m/z):calcdforc18h21no4na(m na ),338.1362；found,338.1360.[0083]6.33-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(6)的合成[0084]将1-(4-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(315mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品6e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(6)216mg，收率为73％。mp79.8-82.6℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝7.9hz,2h),7.37(d,j＝7.8hz,2h),6.35(s,2h),3.81(s,3h),3.80(s,6h),3.23(s,1h),2.46(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.26,153.30,144.22,137.21,136.86,130.04,129.92,121.16,102.79,60.87,56.05,34.55,21.92.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no3na(m na ),320.1257；found,320.1250.。[0085]实施例7化合物3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(7)的合成[0086]本发明按如下路线合成目标化合物7：[0087][0088]7.11-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(7c)的合成将3,4,5-三甲氧基苯乙腈7a(621mg，3mmol)、4-甲氧基-3-甲基苯硼酸7b(996mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到红色固体(7c)811mg，收率为82％。mp83.4-86.2℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),7.84(s,1h),6.85(d,j＝8.6hz,1h),6.48(s,2h),4.17(s,2h),3.89(s,3h),3.84(s,6h),3.82(s,3h),2.25(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.47,161.92,153.27,136.77,131.19,130.69,129.06,128.84,126.94,109.25,106.41,60.83,56.08,55.55,45.40,16.32.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22o5na(m na ),353.1359；found,353.1353.[0089]7.21-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(7d)的合成[0090]将1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮7c(990mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色固体(7d)879mg，收率为85％。mp117.1-120.4℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(s,1h),7.42(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),6.78(d,j＝8.5hz,1h),6.49(s,2h),4.13(s,2h),3.83(s,3h),3.80(s,3h),3.79(s,6h),2.20(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ158.82,157.22,153.23,136.42,132.41,128.63,127.57,126.80,125.43,109.63,105.49,60.83,56.04,55.35,32.26,16.37.esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no5na(m na ),368.1468；found,368.1459.[0091]7.33-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(7)的合成[0092]将1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(345mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品7e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(7)238mg，收率为73％。mp96.6-98.8℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝8.7hz,1h),7.70(s,1h),6.96(d,j＝8.3hz,1h),6.35(s,2h),3.92(s,3h),3.81(s,3h),3.81(s,6h),3.19(s,1h),2.27(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ162.36,161.83,153.28,137.22,137.10,131.98,129.91,128.08,115.64,110.21,102.75,60.87,56.05,55.61,34.37,16.18.esi-hrms(m/z):calcdforc19h21no4na(m na ),350.1362；found,350.1357.。[0093]实施例8化合物2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(8)的合成[0094]本发明按如下路线合成目标化合物8：[0095][0096]8.12-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(8c)的合成将4-甲氧基-3-甲基苯乙腈8a(495mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸8b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(8c)791mg，收率为79％。mp125.3-127.8℃.1hnmr(400mhz,dmso)δ7.33(s,2h),7.16-7.07(m,2h),7.04-7.02(m,1h),4.35(s,2h),3.85(s,6h),3.81(s,3h),3.74(s,3h).13cnmr(150mhz,dmso)δ196.30,152.94,152.68,151.87,150.26,145.66,145.59,141.82,131.45,128.03,127.98,125.74,117.08,116.96,113.58,105.90,104.47,60.06,59.96,56.01,55.95,55.81,43.32.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19fo5na(m na ),357.1108；found,357.1112.[0097]8.22-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(8d)的合成[0098]将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮8c(1.00g，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(8d)890mg，收率为85％。mp96.9-99.1℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.04(d,j＝12.2hz,1h),6.97(d,j＝8.2hz,1h),6.87(d,j＝9.1hz,1h),6.84(s,2h),4.10(s,2h),3.85(d,j＝2.6hz,6h),3.83(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.09,153.18,151.54,146.23,146.16,139.27,130.83,129.59,129.55,124.14,124.12,116.46,116.34,113.51,103.84,60.90,56.28,56.14,31.29.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20fno5na(m na ),372.1217；found,372.1216.[0099]8.32-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(8)的合成将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(349mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品8e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(8)258mg，收率为78％。mp84.3-86.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(s,1h),6.91(s,1h),6.90(d,j＝11.9hz,1h),6.84(d,j＝11.9hz,1h),3.95(s,3h),3.92(s,6h),3.87(s,3h),3.28(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.28,153.89,153.25,151.62,146.99,146.91,142.33,134.14,134.10,121.97,118.84,113.87,113.74,113.37,106.74,61.05,56.39,34.3.esi-hrms(m/z):calcdforc18h18fno4na(m na ),354.1112；found,354.1107.。[0100]实施例9化合物2-(4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(9)的合成[0101]本发明按如下路线合成目标化合物9：[0102]吖丙因(10)的合成[0109]本发明按如下路线合成目标化合物10：[0110][0111]10.12-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(10c)的合成[0112]将苯并[d][1,3]二噁英-5-基乙腈10a(483mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸10b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(10c)742mg，收率为75％。mp98.9-101.1℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(s,2h),6.82–6.67(m,3h),5.94(s,2h),4.16(s,2h),3.91(s,3h),3.90(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.50,153.03,147.93,146.60,142.62,131.62,128.32,122.37,109.69,108.49,106.18,101.05,60.95,56.28,45.17.esi-hrms(m/z):calcdforc18h18o6na(m na ),353.0995；found,353.0989.[0113]10.22-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(10d)的合成[0114]将2-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮10c(990mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(10d)786mg，收率为76％。mp96.3-98.7℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(s,1h),6.86(s,2h),6.78(s,1h),6.73(s,2h),5.91(s,2h),4.09(s,2h),3.85(s,3h),3.83(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.44,153.12,147.91,146.14,139.16,130.97,130.36,121.46,109.07,108.34,103.86,100.94,60.89,56.13,31.73.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no6na(m na ),368.1104；found,368.1109.[0115]10.32-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(10)的合成[0116]将2-(苯并[d][1,3]二噁英-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(345mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品10e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(10)222mg，收率为68％。mp89.2-91.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.13(s,2h),6.73(m,2h),6.56(s,1h),5.93(s,2h),3.94(s,3h),3.92(s,6h),3.29(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.69,153.86,147.86,147.00,142.21,134.96,119.84,119.11,108.22,106.69,106.39,101.05,61.04,56.39,35.17.esi-hrms(m/z):calcdforc18h17no5na(m na ),350.0998；found,350.0991.。[0117]实施例11化合物2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(11)的合成[0118]本发明按如下路线合成目标化合物11：[0119][0120]11.12-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(11c)的合成将3,4-二甲氧基苯基乙腈11a(531mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸11b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(11c)840mg，收率为81％。mp92.5-93.5℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(s,2h),6.83(s,2h),6.79(s,1h),4.20(s,2h),3.91(s,3h),3.90(s,6h),3.86(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.71,153.02,149.11,148.04,142.60,131.70,127.21,121.43,112.32,111.35,106.23,60.95,56.27,55.89,55.86,45.20.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22o6na(m na ),369.1308；found,369.1311.[0121]11.22-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(11d)的合成[0122]将2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮11c(1.03g，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(11d)898mg，收率为83％。mp137.4-139.9℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.73(s,1h),6.86(s,2h),6.83(s,1h),6.79(d,j＝5.6hz,2h),4.12(s,2h),3.84(s,6h),3.81(s,9h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.58,153.11,149.06,147.65,139.13,131.22,129.16,120.49,111.86,111.28,103.93,60.89,56.12,55.88,55.81,31.86.esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no6na(m na ),384.1417；found,384.1421.[0123]11.32-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(11)的合成[0124]将2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(361mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品11e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(11)264mg，收率为77％。mp121.5-124.7℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(s,2h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),6.74(d,j＝7.7hz,1h),6.66(s,1h),3.94(s,3h),3.92(s,6h),3.87(s,3h),3.84(s,3h),3.31(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.78,153.85,149.01,148.49,142.17,133.44,119.26,118.56,111.18,109.18,106.67,61.04,56.39,55.99,55.89,35.16.esi-hrms(m/z):calcdforc19h21no5na(m na ),366.1311；found,366.1312.。[0125]实施例12化合物2-(4-乙氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(12)的合成[0126]本发明按如下路线合成目标化合物12：[0127][0128]12.12-(4-乙氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(12c)的合成[0129]将4-乙氧基苯基乙腈12a(483mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸12b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(12c)831mg，收率为84％。mp62.8-64.9℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(s,2h),7.17(d,j＝7.6hz,2h),6.86(d,j＝7.4hz,2h),4.18(s,2h),4.01(q,j＝6.4hz,2h),3.90(s,3h),3.89(s,6h),1.40(t,j＝6.9hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.82,157.94,153.00,142.51,131.73,130.24,126.62,114.78,106.23,63.43,60.94,56.25,44.79,14.84.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22o5na(m na ),353.1359found,353.1357.[0130]12.22-(4-乙氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(12d)的合成[0131]将2-(4-乙氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮12c(990mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(12d)859mg，收率为85％。mp148.0-150.3℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),7.18(d,j＝8.6hz,2h),6.85(s,2h),6.80(d,j＝8.7hz,2h),4.11(s,2h),3.98(q,j＝7.0hz,2h),3.84(s,3h),3.80(s,6h),1.38(t,j＝7.0hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.63,157.53,153.08,139.06,131.17,129.51,128.51,114.65,103.90,63.40,60.88,56.09,31.45,14.84.esi-hrms(m/z):calcdforc19h23no5na(m na ),368.1468；found,368.1469.[0132]12.32-(4-乙氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(12)的合成将2-(4-乙氧基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(345mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品12e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(12)242mg，收率为74％。mp103.1-105.7℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(s,2h),7.08(d,j＝8.6hz,2h),6.83(d,j＝8.6hz,2h),4.01(q,j＝7.0hz,2h),3.94(s,3h),3.91(s,6h),3.31(s,1h),1.40(t,j＝7.0hz,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.83,158.41,153.84,142.09,132.72,127.38,119.43,114.44,106.63,63.50,61.04,56.39,34.89,14.83.esi-hrms(m/z):calcdforc19h21no4na(m na ),350.1362；found,350.1354.。[0133]实施例13化合物2-(4-甲基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(13)的合成forc18h21no4na(m na ),338.1362；found,338.1360.[0140]13.32-(4-甲基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(13)的合成将2-(4-甲基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(315mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品13e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(13)237mg，收率为80％。mp89.6-92.4℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(s,2h),7.11(d,j＝8.0hz,1h),7.06(d,j＝8.1hz,1h),3.94(s,3h),3.91(s,6h),3.32(s,1h),2.33(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.44,153.83,142.13,137.84,136.92,129.05,126.18,119.28,106.70,61.04,56.38,35.08,21.14.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no3na(m na ),320.1257；found,320.1254.。[0141]实施例14化合物2-(4-甲硫基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(14)的合成[0142]本发明按如下路线合成目标化合物14：[0143][0144]14.12-(4-甲硫基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(14c)的合成[0145]将4-甲硫基苯基乙腈14a(489mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸14b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到红色固体(14c)866mg，收率为87％。mp104.0-106.8℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(s,2h),7.21(q,j＝8.3hz,4h),4.21(s,2h),3.91(s,3h),3.89(s,6h),2.47(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ196.33,153.03,142.64,137.04,131.61,131.54,129.77,127.01,106.19,60.95,56.27,44.99,15.92.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20o4sna(m na ),355.0974；found,355.0971.[0146]14.22-(4-甲硫基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(14d)的合成[0147]将2-(4-甲硫基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮14c(996mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到白色固体(14d)822mg，收率为79％。mp95.6-98.9℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(m,4h),6.84(s,2h),4.13(s,2h),3.84(s,3h),3.81(s,6h),2.45(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.24,153.13,139.19,136.31,133.59,130.94,129.02,127.10,103.87,60.89,56.12,31.68,16.02.esi-hrms(m/z):calcdforc18h21no4sna(m na ),370.1083；found,370.1081.[0148]14.32-(4-甲硫基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(14)的合成[0149]将2-(4-甲硫基苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮肟(347mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品14e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色固体(14)233mg，收率为71％。mp84.7-86.0℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.20(d,j＝8.3hz,2h),7.13(s,2h),7.09(d,j＝8.3hz,2h),3.94(s,3h),3.91(s,6h),3.31(s,1h),2.47(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.28,153.86,142.25,137.92,137.22,126.72,119.01,106.73,61.05,56.40,34.84,16.05.esi-hrms(m/z):calcdforc18h19no3sna(m na ),352.0977；found,352.0981.。[0150]实施例15化合物3-(萘-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(15)的合成[0151]本发明按如下路线合成目标化合物15：[0152][0153]15.11-(萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(15c)的合成[0154]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈15a(621mg，3mmol)、2-萘基硼酸15b(1.03g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(15c)849mg，收率为84％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(s,1h),8.06(d,j＝8.6hz,1h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.88(t,j＝8.9hz,2h),7.58(m,2h),6.53(s,2h),4.35(s,2h),3.83(d,j＝3.7hz,9h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ197.54,153.35,136.91,135.62,133.89,132.48,130.35,130.19,129.59,128.64,128.57,127.80,126.88,124.19,106.52,60.83,56.10,45.76.esi-hrms(m/z):calcdforc21h21o4(m h ),337.1434；found,337.1432.[0155]15.21–(萘-1-基)-2–(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(15d)的合成[0156]将1-(萘-1-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮15c(1.01g，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到无色油状物(15d)770mg，收率为73％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(s,1h),7.84(m,4h),7.55–7.44(m,2h),6.53(s,2h),4.27(s,2h),3.80(s,3h),3.78(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.54,153.32,136.52,133.70,133.05,132.98,132.19,128.50,128.27,127.65,126.82,126.49,126.45,123.65,105.48,105.00,60.83,56.22,56.06,32.11.esi-hrms(m/z):calcdforc21h22no4(m h ),352.1543；found,352.1537.[0157]15.33-(萘-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(15)的合成[0158]将1–(萘-1-基)-2–(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(352mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品15e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(15)223mg，收率为67％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),8.03(q,j＝8.5hz,2h),7.93(t,j＝6.9hz,2h),7.60(m,2h),6.41(s,2h),3.82(s,3h),3.80(s,6h),3.35(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ191.09,163.79,153.64,153.36,137.32,136.67,135.62,132.84,132.05,129.39,129.08,128.75,128.11,127.23,124.56,121.23,106.70,102.87,60.87,56.05,35.05.esi-hrms(m/z):calcdforc21h20no3(m h ),334.1438；found,334.1435.。[0159]实施例16化合物3-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(16)的合成[0160]本发明按如下路线合成目标化合物16：[0161][0162]16.11-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(16c)的合成[0163]将3,4,5-三甲氧基苯乙腈16a(621mg，3mmol)、苯基硼酸16b(732mg，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物，收率为黄色油状物，收率为79％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07–7.95(m,2h),7.56(d,j＝7.3hz,1h),7.47(t,j＝7.5hz,2h),6.48(s,2h),4.22(s,2h),3.83(s,6h),3.83(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ197.59,153.33,136.90,136.57,133.29,130.04,128.69,128.57,106.47,60.83,56.09,45.71.esi-hrms(m/z):calcdforc17h19o4(m h ),287.1278；found,287.1275.[0164]16.21-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(16d)的合成[0165]将1-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮16c(861mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色油状物(16d)697mg，收率为77％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.67–7.57(m,2h),7.36(s,3h),6.47(s,2h),4.15(s,2h),3.80(s,3h),3.78(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.50,153.25,136.49,135.68,132.03,129.39,128.56,126.51,105.49,60.83,56.04,32.39.esi-hrms(m/z):calcdforc17h20no4(m h ),302.1387；found,302.1385.[0166]16.33-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(16)的合成[0167]将1-苯基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(302mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品16e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(16)181mg，收率为64％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝7.0hz,2h),7.66–7.48(m,3h),6.36(s,2h),3.82(s,3h),3.80(s,6h),3.26(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.80,153.32,137.29,136.61,133.29,129.88,129.29,124.00,102.81,60.86,56.05,34.79.esi-hrms(m/z):calcdforc17h18no3(m h ),284.1281；found,284.1279.。[0168]实施例17化合物2-(萘-2-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(17)的合成[0169]本发明按如下路线合成目标化合物17：[0170][0171]17.12-(萘-2-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(17c)的合成[0172]将2-萘基乙腈17a(501mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸17b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(17c)836mg，收率为83％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(m,3h),7.72(s,1h),7.50–7.42(m,2h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.30(s,1h),4.41(s,2h),3.89(s,3h),3.88(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.44,153.03,142.62,133.57,132.36,131.67,128.42,127.94,127.68,127.57,127.40,126.21,125.80,106.27,60.93,56.25,45.81.esi-hrms(m/z):calcdforc21h21o4(m h ),337.1434；found,337.1432.[0173]17.22–(萘-2-基)-1–(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(17d)的合成[0174]将2-(萘-2-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮17c(1.01mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色油状物(17d)834mg，收率为79％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(m,4h),7.43(s,3h),6.90(s,2h),4.34(s,2h),3.82(s,3h),3.77(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.26,153.13,139.17,134.22,133.61,132.17,131.05,128.36,127.62,127.49,126.98,126.85,126.12,125.55,103.92,60.86,56.08,32.47.esi-hrms(m/z):calcdforc21h22no4(m h ),352.1543；found,352.1540.[0175]17.32-(萘-2-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(17)的合成[0176]将2–(萘-2-基)-1–(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(352mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品17e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(17)253mg，收率为76％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86–7.72(m,3h),7.67(s,1h),7.45(d,j＝6.1hz,2h),7.23(d,j＝8.5hz,1h),7.17(s,2h),3.94(s,3h),3.90(s,6h),3.50(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.21,153.88,142.28,138.44,133.25,132.79,128.08,127.73,127.53,126.30,125.62,125.05,124.08,119.05,106.82,61.04,56.37,35.41.esi-hrms(m/z):calcdforc21h20no3(m h ),334.1438；found,334.1435.。[0177]实施例18化合物2-苯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(18)的合成[0178]本发明按如下路线合成目标化合物18：[0179][0180]18.12-苯基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮(18c)的合成[0181]将苯基乙腈18a(351mg，3mmol)、3,4,5-三甲氧基苯硼酸18b(1.27g，6mmol)、醋酸钯(11mg，5mol％)、2,2’-联吡啶(15mg，10mol％)和氟化钾(348mg，6mmol)加入史莱克管(100ml)中，再加入四氢呋喃(40ml)和水(10ml)使底物完全溶解，置换氮气，冰浴条件下缓慢滴加三氟乙酸(2.23ml，30mmol)，升温至80℃反应2～3小时。tlc板检测反应，待原料完全消失，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取水相(3×15ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到白色固体(18c)720mg，收率为84％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(t,j＝7.2hz,2h),7.29–7.22(m,5h),4.25(s,2h),3.90(s,3h),3.88(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ196.45,153.01,142.57,134.84,131.69,129.27,128.76,126.94,106.24,60.93,56.24,45.65.esi-hrms(m/z):calcdforc17h19o4(m h ),287.1278；found,287.1279.[0182]18.22-苯基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(18d)的合成[0183]将2-苯基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-酮18c(861mg，3mmol)加入100ml茄形瓶中，加入35ml无水甲醇，分别加入盐酸羟胺(310mg，4.5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)，升温至50℃反应，用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失停止反应。浓缩反应液，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色油状物(18d)679mg，收率为75％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(t,j＝4.6hz,4h),7.20(dd,j＝8.2,4.0hz,1h),6.85(s,2h),4.18(s,2h),3.84(s,3h),3.80(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ157.30,153.10,139.12,136.73,131.07,128.68,128.52,126.46,103.89,60.88,56.08,32.31.esi-hrms(m/z):calcdforc17h20no4(m h ),302.1387；found,302.1386.[0184]18.32-苯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(18)的合成[0185]将2-苯基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-肟(302mg，1mmol)加入100ml茄形瓶中，加入三乙胺(0.28ml，2mmol)及溶剂二氯甲烷(15ml)后，冰浴条件下缓慢滴加醋酸酐(0.15ml，1.5mmol)，升至室温反应。用tlc板或lc/ms低分辨质谱进行检测，至原料消失，向反应体系中加入加水(15ml)淬灭反应，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，得到粗品18e，不再进一步分离纯化，直接投入下一步反应。将粗品溶于dmf(10ml)中，加入碳酸铯(276mg，2mmol)，氮气保护下，80℃搅拌1小时，tlc板检测原料消失，浓缩反应液，向反应体系中加入加水(15ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，湿法上样硅胶柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到黄色油状物(18)207mg，收率为73％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34–7.21(m,3h),7.20–7.15(m,2h),7.14(s,2h),3.94(d,j＝1.6hz,3h),3.90(d,j＝1.6hz,6h),3.33(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ163.12,153.85,142.21,140.89,128.33,127.15,126.23,119.08,106.76,61.03,56.39,35.17.esi-hrms(m/z):calcdforc17h18no3(m h ),284.1281；found,284.1279.。[0186]实施例19化合物2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-氮丙啶(19)的合成[0187]本发明按如下路线合成目标化合物19：[0188][0189]将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(115mg,0.345mmol)和硼氢化钠(50mg,1.39mmol)加入25ml茄形瓶中，加入四氢呋喃(5ml)，室温搅拌两小时，tlc板检测反应完毕。将反应液浓缩干，向茄形瓶中加入加水(5ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×5ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色固体(19)105mg，收率91％。mp117.4-120.3℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.99(dd,j＝12.4,1.8hz,1h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),6.75(t,j＝8.5hz,1h),6.39(s,2h),3.81(s,3h),3.76(s,3h),3.74(s,6h),3.50(q,j＝6.5hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ152.65,151.06,146.36,146.29,136.67,132.06,129.81,129.77,123.58,123.56,115.86,115.74,112.73,104.73,60.80,56.21,55.96,39.90,39.17.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20fno4(m h ),334.1449；found,334.1445.。[0190]实施例20化合物2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)氮丙啶(20)的合成[0191]本发明按如下路线合成目标化合物20：[0192][0193]将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-氮丙啶(100mg,0.298mmol)加入25ml茄形瓶中，加入碘甲烷(5ml)，室温搅拌3小时，tlc板检测反应完毕。将反应液浓缩，柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(2:1)，得到白色固体(20)84mg，收率81％。mp110.6-112.8℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.97(d,j＝12.4hz,1h),6.87(d,j＝8.4hz,1h),6.75(t,j＝8.5hz,1h),6.35(s,2h),3.81(s,3h),3.75(s,3h),3.73(s,6h),2.74(q,j＝6.5hz,2h),2.68(s,3h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ152.67,151.08,146.30,146.22,136.60,131.97,129.68,129.64,123.47,115.82,115.69,112.79,104.63,60.80,56.25,55.95,50.54,49.70,47.77.esi-hrms(m/z):calcdforc19h22fno4na(m na ),370.1403；found,370.1425.。[0194]实施例21目标化合物体外抑制人肿瘤细胞增殖活性测试实验[0195]在dulbecco改良的eagle培养基(dmem)中培养了五种人类肿瘤细胞株：人卵巢癌细胞株(a2780)、人结肠癌细胞株(hct-116)、人肺腺癌细胞株(a549)、人宫颈癌细胞株(hela)和人急性t淋巴细胞白血病细胞株(jurkat)，将五种细胞系在37℃下并含有5％co2的条件下进行培养，该培养基含有100单位/毫升青霉素g、100μg/ml链霉素和10％(v/v)胎牛血清。通过mtt法检测化合物的体外抗增殖活性，并以阳性样品ca-4和丝裂霉素c作为对照。简而言之，先将细胞接种在含有100μl生长培养基的96孔板(每孔2.5×103个细胞)中，培养24小时后，用不同浓度的待测化合物处理细胞，温育48小时后，向每个孔中加入20μlmtt溶液(5mg/ml)，然后在37℃下再培养4小时，弃去悬浮液并向每个孔中加入二甲基亚砜(150μl)，震荡溶解10分钟。在570nm波长下使用微标多孔板阅读器(biotechelx800)检测各孔吸光度，并使用graphpadprism软件(6.0版本)计算抑制率及ic50值。结果如表1所示：[0196]表1.2,3-二芳基-2h-吖丙因类化合物及2,3-二芳基-氮丙啶类化合物的体外抗肿瘤细胞增殖活性(ic50/μm)[0197][0198][0199]实施例22抑制微管蛋白聚集实验：体外微管蛋白自组装实验[0200]纯化的猪脑微管蛋白聚合试剂盒购自美国cytoskeleton公司，受试化合物通过浊度法来评价其对体外微管聚集的抑制作用。微管蛋白聚集缓冲液中含有100mmpipes(ph＝6.7)、10mm氯化镁、1mm乙二醇双(2-氨乙基醚)四乙酸(egta)、1mmgtp和3.4m甘油。向缓冲液中加入不同浓度的待测化合物，同时以秋水仙碱作为阳性对照样品，二甲基亚砜作为阴性对照样品。随后将处理好的微管蛋白样品置于37℃环境下，使用美国moleculardevices公司的光吸收酶标仪spectramax190分光光度计在340nm检测体系的吸光度，并绘制吸光度曲线，分析得到化合物对微管蛋白的聚集抑制活性。根据吸光度绘制曲线图(如图1所示)；结果显示化合物8能明显抑制微管蛋白聚集，ic50为3.3μm，比阳性对照品秋水仙碱的抑制作用更加明显(如表2所示)；[0201]表2化合物8的微管聚集抑制活性[0202][0203]实施例23抑制微管蛋白聚集实验：免疫荧光实验检测微管蛋白形态实验[0204]将人宫颈癌细胞(hela)接种于6孔板中，用不同浓度的优选化合物(100nm，200nm)处理细胞，同时用0.1％二甲基亚砜作为阴性对照、ca-4(10nm)作为阳性对照，在37℃、5％co2条件下培养24小时后，培养基用pbs清洗两次，用甲醇固定细胞，用0.1％的tritonx-100在pbs中渗透4分钟。细胞在含有1％牛血清白蛋白(bsa)的pbs溶液中孵育1小时，以阻断非特异性抗体结合。然后用单克隆抗体(抗α-微管蛋白)在室温下孵育4h，用荧光抗体染色，用pbs洗涤细胞三次，之后用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(dapi)标记细胞核。最后将细胞用pbs洗涤三次，并在荧光显微镜(olympus)下观察待测化合物对微管蛋白丝状结构的影响，并拍照记录实验结果(如图2所示)。[0205]实施例24体外抑制新生血管生成实验[0206]将基质胶matrigel在4℃下解冻，悬浮在dulbecco改良的eagle培养基(dmem)中的人脐静脉内皮细胞(huvec)在37℃孵育30min，之后将其接种于96孔板中，然后用不同浓度的优选化合物(75nm，150nm)处理细胞，同时用0.1％二甲基亚砜作为阴性对照，在37℃、5％co2条件下孵育12h后，在倒置显微镜(olympus)下观察和拍摄形成的毛细血管形成情况(如图3所示)。[0207]实施例25碱性单细胞凝胶电泳(彗星试验)[0208]测试试剂盒购自美国trevigen公司，采用碱性彗星试验检测优选化合物对dna的损伤作用，首先将急性t淋巴细胞白血病细胞(jurkat)扩增培养用rpmi-1640完全培养基洗涤，待细胞生长至对数生长期时，调整细胞密度为1×105cells/ml。将jurkat细胞接种到六孔板中，每孔3ml。然后用不同浓度的优选化合物(100nm，200nm，400nm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照、丝裂霉素c(200nm)作为阳性对照，在37℃、5％co2条件下分别培养48小时，弃去培养板中的上层溶液，用2ml的pbs洗细胞2次，再加入胰酶，待细胞脱壁后，向孔板中加入1ml的dmem培养基，轻轻吹打，使细胞完全脱落，待细胞吹打均匀后将其吸入5ml的离心管中离心(1000r/min，3min)，离心后吸弃上清液，用pbs洗细胞两次。将细胞悬液与低熔点琼脂糖在37℃混合，然后立即用移液管将其均匀涂抹在彗星实验载玻片上。载玻片在4℃固化10分钟，浸入新配制的裂解液中2小时，从裂解液中将载玻片取出，在蒸馏水中洗去过多盐分，晾干。再将其浸入新配制的碱性dna解旋液(1mmedta,200mmnaoh)中30分钟，在4℃进行电泳分离(25v，15min)。电泳后，将载玻片置于平皿中，用去离子水漂洗载玻片两次，用70％乙醇漂洗载玻片一次，使载玻片呈中性，在37℃下干燥15分钟，将载玻片用50μl～100μl吖啶橙溶液(eb)染色10min，并用去离子水漂洗两次以上。染色后尽快使用荧光显微镜(olymposbx51)进行镜检(如图4所示)，时间过长将导致荧光褪色。上述过程均在暗处进行操作，以避免额外的dna损伤。[0209]实施例26体外dna损伤诱导因子的表达检测[0210]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于直径为60mm的培养皿中，每个培养皿含1×106个细胞。在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养24小时，用不同浓度的优选化合物8(0.8μm，1.6μm，3.2μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，继续培养48小时。之后弃去培养液，用冰冷的pbs洗涤三次，将细胞加入离心管中低速离心10分钟，弃去上清液，收集细胞，用ripa裂解液裂解得到蛋白样品，并定量加样在聚丙烯酰胺凝胶上，在100v电压下进行电泳(sds-page)，sds-page蛋白胶转膜(pvdf膜)，膜封闭。之后依次进行一抗孵育、一抗洗涤、二抗孵育、二抗洗涤。孵育结束，进行显影成像(如图5所示)。[0211]实施例27细胞集落形成实验[0212]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于六孔板中，每孔1000个细胞。待细胞贴壁后，用不同浓度的优选化合物8(0.5μm，1.0μm，2.0μm，4.0μm，8.0μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养48小时，更换培养基，在相同的条件下继续培养一周后，吸干液体，随后在细胞上覆盖一层2～3mm冰冷的甲醇。在-20℃温度下，固定细胞15分钟。吸干固定液，用pbs漂洗三次，用吉姆萨染色或用结晶紫染色，用pbs洗去染色剂，充分干燥后，在显微镜下观察集落形成情况，并进行计数(如图6所示)。[0213]实施例28体外细胞g2/m期阻滞实验[0214]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于直径为60mm的培养皿中，每个培养皿含1×106个细胞。在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养24小时，用不同浓度的优选化合物8(0.4μm，0.8μm，1.6μm，3.2μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，继续培养12小时，吸干液体，随后在细胞上覆盖一层2～3mm冰冷的75％乙醇。在–20℃温度下，固定细胞。吸干固定液，用pbs漂洗三次，加入含有rnasea的pbs，随后在避光条件下用碘化丙啶(pi)染色30分钟，用流式细胞仪检测，并用软件分析测试结果(如图7所示)。[0215]实施例29体外细胞周期相关调控蛋白检测[0216]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于直径为60mm的培养皿中，每个培养皿含1×106个细胞。在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养24小时，用不同浓度的优选化合物8(0.8μm，1.6μm，3.2μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，继续培养48小时。之后弃去培养液，用冰冷的pbs洗涤三次，将细胞加入离心管中低速离心10分钟，弃去上清液，收集细胞，用ripa裂解液裂解得到蛋白样品，并定量加样在聚丙烯酰胺凝胶上，在100v电压下进行电泳(sds-page)，sds-page蛋白胶转膜(pvdf膜)，膜封闭。之后依次进行一抗孵育、一抗洗涤、二抗孵育、二抗洗涤。孵育结束，进行显影成像(如图8所示)。[0217]实施例30体外细胞凋亡实验[0218]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于直径为60mm的培养皿中，每个培养皿含1×105个细胞。在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养24小时，用不同浓度的优选化合物8(1μm，2μm，4μm，8μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，继续培养48小时。之后弃去培养液，用冰冷的pbs洗涤三次，将细胞加入离心管中低速离心10分钟，弃去上清液，收集细胞，随后在细胞上覆盖一层2～3mm冰冷的75％乙醇。在–20℃温度下，固定细胞。吸干固定液，用pbs漂洗三次，在黑暗中用annexinv-apc和7-aad进行双染色，用流式细胞仪分析细胞凋亡(如图9所示)。[0219]实施例31体外凋亡相关蛋白检测[0220]将处于对数生长期的hela细胞用胰消化酶消化完全，并吹打为单细胞溶液，计数后接种于直径为60mm的培养皿中，每个培养皿含1×106个细胞。在37℃、5％二氧化碳条件下分别培养24小时，用不同浓度的优选化合物8(0.8μm，1.6μm，3.2μm)处理细胞，同时用二甲基亚砜作为阴性对照，继续培养48小时。之后弃去培养液，用冰冷的pbs洗涤三次，将细胞加入离心管中低速离心10分钟，弃去上清液，收集细胞，用ripa裂解液裂解得到蛋白样品，并定量加样在聚丙烯酰胺凝胶上，在100v电压下进行电泳(sds-page)，sds-page蛋白胶转膜(pvdf膜)，膜封闭。之后依次进行一抗孵育、一抗洗涤、二抗孵育、二抗洗涤。孵育结束，进行显影成像(如图10所示)。[0221]实施例32体外肝微粒体代谢稳定性研究[0222]将优选化合物8溶解于二甲基亚砜中，制备成待测溶液，同时使用ca-4、睾酮(p4503a4酶的底物)、双氯芬酸(p4502c9酶的底物)、普罗帕酮(p4502d6酶的底物)作为阳性对照组，加入96孔板中，每孔10微升，并在4℃下保存。将含有待测化合物和肝微粒体的混合物在37℃下预孵育10分钟。向所有反应板中加入微粒体溶液，每孔80微升，所有含有化合物和微粒体混合物的反应板在37℃下孵育10分钟，并之后分别在5、10、20、30、60min五个时间点加入乙腈(mecn)使反应停止，每孔300微升。在以上五个时间点淬灭反应后，将样品密封并摇晃10分钟，之后在4℃条件下，每个样品以4000转/分离心20分钟，取100微升上清液用液相色谱质谱/质谱联用进行检测。将所有被测化合物在初始时间(t＝0min)的峰值设为100％，再将不同代谢时间经肝微粒体代谢受试化合物的百分比转换为剩余含量百分比。利用所测化合物剩余百分比与孵育时间的线性回归斜率计算体外半衰期(t1/2)及其他相关数据(如图11及表3所示)。[0223]表3化合物8的体外半衰期[0224][0225]实施例33动物水平的肿瘤治疗作用研究[0226]本动物实验方案经复旦大学药学院动物伦理委员会批准。我们从上海斯莱克实验动物有限公司购买了6周龄的雌性balb/c裸鼠，并将悬浮在pbs中的a2780细胞植入小鼠皮下两侧，建立裸鼠肿瘤转移模型。当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠随机分为四组，每组十只，腹腔注射给药：不同浓度的8(25mg/kg，50mg/kg)、秋水仙碱(10m/kg)和空白对照(含10％蓖麻油和10％二甲基亚砜)。每天观察中毒和死亡迹象，每次称量小鼠的体重并且用游标卡尺测量肿瘤的体积(体积(mm3)＝(π/6)×长×宽×宽)。当肿瘤体积达到2000mm3时，处死小鼠，分离肿瘤并称重，计算抑瘤率(如图12所示)。[0227]实施例34初步稳定性研究[0228]将8(5mg/ml甲醇，20μl)溶液与磷酸盐缓冲液(480μl，ph7.4)混合，所得溶液经0.22μm微滤膜过滤。滤液在ph7.4条件下，分别于4h、8h、12h、24h和48h后用hplc(poroshell120ec-c183.0×50mm，2.7μm；流动相为甲醇/水＝60:40，1ml/min)进行分析。检测发现，48h后，在ph7.4培养基中，化合物8的含量为95.77％。[0229]实施例35对映异构体拆分及比旋光度测定[0230]在themofisherultimate3000高效液相色谱仪上使用daicelchiralpakic手性柱进行对映异构体8的手性拆分，流动相为正己烷/异丙醇(80/20)，流速为1.0ml/min，25℃时在230nm波长下检测紫外响应。比旋光度数据是在25℃时使用rudolphautopoliv旋光仪测试的，使用的溶剂为氯仿，样品浓度为1.0mg/ml(如表4所示)；[0231]表4对映异构体的体外抗肿瘤活性(ic50/μm)[0232][0233]实施例36绝对构型确定[0234]化合物(2r,3s)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)氮丙啶(21)的合成[0235]本发明按如下路线合成目标化合物21：[0236][0237]化合物21a由手性柱拆分化合物8得到，将(s)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2h-吖丙因(115mg,0.345mmol)和硼氢化钠(50mg,1.39mmol)加入25ml茄形瓶中，加入四氢呋喃(5ml)，室温搅拌两小时，tlc板检测反应完毕。将反应液浓缩干，向茄形瓶中加入加水(5ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×5ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(10:3)，得到黄色固体(21)105mg，收率91％。mp117.4-120.3℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.99(dd,j＝12.4,1.8hz,1h),6.91(d,j＝8.4hz,1h),6.75(t,j＝8.5hz,1h),6.39(s,2h),3.81(s,3h),3.76(s,3h),3.74(s,6h),3.50(q,j＝6.5hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ152.65,151.06,146.36,146.29,136.67,132.06,129.81,129.77,123.58,123.56,115.86,115.74,112.73,104.73,60.80,56.21,55.96,39.90,39.17.esi-hrms(m/z):calcdforc18h20fno4(m h ),334.1449；found,334.1445.[0238]化合物(2r,3s)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)氮丙啶(22)的合成[0239]本发明按如下路线合成目标化合物22：[0240][0241]将(2r,3s)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)氮丙啶(20mg,0.06mmol)、对硝基苯磺酰氯(20mg,0.09mmol)、三乙胺(17μl,0.12mmol)和4-二甲氨基吡啶(1mg,0.01mmol)加入25ml茄形瓶中，加入二氯甲烷(3ml)，室温搅拌1小时，tlc板检测反应完毕。将反应液浓缩干，向茄形瓶中加入加水(5ml)，用二氯甲烷萃取水相(3×5ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经浓缩后，柱层析(200～300目)分离纯化，洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯(5:1)，得到淡黄色固体(22)27mg，收率87％。mp133.1-134.2℃.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.42(d,j＝8.9hz,2h),8.27(d,j＝9.0hz,2h),6.85–6.72(m,3h),6.22(s,2h),4.28–4.20(m,2h),3.80(s,3h),3.75(s,3h),3.65(s,6h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ153.06,152.72,151.08,150.83,147.70,147.63,143.69,138.03,129.29,126.38,124.52,124.11,124.07,123.70,115.59,115.46,113.08,104.84,60.82,56.19,56.02,48.34,47.44.esi-hrms(m/z):calcdforc24h23fn2o8s(m na ),541.1051；found,541.1050.[0242]化合物22培养单晶后经由x-ray衍射，得出目标化合物22的2-位碳原子构型为(r)-构型，3-位碳原子构型为(s)-构型。进而推断出( )-8为(r)构型。[0243][0244]singlecrystalsof22suitableforx-raycrystallographicanalysiswereobtainedbyslowevaporationofasolutionof22inpetroleumether/dichloromethane.[0245]表5.crystaldataandstructurerefinementfor22[0246][0247]当前第1页12当前第1页12
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