一种可规模化生产2,2的制作方法

一种可规模化生产2,2
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三联吡啶-4
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甲醛的方法
技术领域
1.本发明是涉及一种可规模化生产2,2
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三联吡啶-4
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甲醛的方法，属于有机合成技术领域。


背景技术：

2.自2,2
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三联吡啶在20世纪30年代由morgan和burstall首次合成以来，国内外就此类化合物的配位性能、机理及配合物的组成、性质等进行了广泛研究。已有研究表明：三联吡啶及其衍生物能与多种金属离子形成稳定的配合物，是现代配位化学中应用较为广泛的螯合配体，同时还可广泛用于分子催化、比色分析、分子识别、自组装及抗肿瘤药物等领域。
3.2,2
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三联吡啶-4
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甲醛(cas:108295-45-0)，是在2,2
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三联吡啶的4
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位引入醛基得到，主要是作为金属离子的螯合配体生成络合物，然后用于制备发光材料或催化材料。
4.目前关于2,2
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三联吡啶-4
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甲醛的制备主要采用以下方法：
5.1)文献“journal of the american chemical society,1994,116(13),5679-5690”报道由4
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甲基-2,2
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三联吡啶用二氧化硒氧化合成2,2
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三联吡啶-4
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甲醛，该方法反应时间较长(一般反应时间为3-4天)，原料较贵，收率较低(一般收率低于50％)，且该方法得到的硒副产物不易纯化，因此，该方法不适合规模化生产；
6.2)文献“journal of the american chemical society 2017,139(35),12109-12112”报道用偶联方法合成，但是该方法用到贵金属催化剂，以致生产成本高，且后处理繁琐，也不适合规模化生产；
7.3)用2,2
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甲醇氧化，制备得到2,2
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三联吡啶-4
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甲醛，目前使用氧化剂主要是高锰酸钾、二氧化猛、pcc、ddq、swern试剂，但是，其中：高锰酸钾和二氧化猛反应后产生大量金属盐，不易处理；pcc还原后产生低价铬呈焦油状，产物不易分离，且pcc对环境污染比较严重；ddq价格昂贵，且结构中氰基易水解，产生一定毒性；swern试剂反应过程需要低温；因此，该类方法目前也不适合规模化生产。
8.综上所述可见，目前关于2,2
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三联吡啶-4
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甲醛的制备方法均只适合于小量(克级)制备，不能满足规模化生产需求。


技术实现要素：

9.针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种可规模化生产2,2
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甲醛的方法。
10.为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
11.一种可规模化生产2,2
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三联吡啶-4
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甲醛的方法，是采用dmso-so
3-pyridine试剂氧化2,2
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甲醇，得到2,2
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甲醛。
12.一种实施方案，所述可规模化生产2,2
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甲醛的方法，包括如下操作：
13.将2,2
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甲醇、有机碱和二甲基亚砜加入反应容器中，然后将dmso-so
3-pyridine试剂加入反应容器中，加毕，在室温下进行搅拌反应；待反应结束，进行后处理，得到2,2
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甲醛。
14.一种优选方案，2,2
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甲醇与dmso-so
3-pyridine试剂的摩尔比为1：(1.5～4.5)，优选1:2。
15.一种优选方案，所述有机碱为吡啶、三乙胺、dbu、dmap、n-甲基吗啉、四甲基乙二胺中的至少一种，优选三乙胺。
16.一种优选方案，将dmso-so
3-pyridine试剂加入反应容器的操作如下：将三氧化硫吡啶溶于二甲基亚砜中使形成dmso-so
3-pyridine试剂，然后采用滴加方式加入反应容器中，且在滴加过程中控制反应容器的内温小于30℃。
17.一种优选方案，所述后处理的操作如下：
18.将反应液倒入水中，用甲基叔丁基醚(即mtbe)萃取，对萃取获得的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用石油醚重结晶。
19.与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
20.实验证明：本发明通过采用dmso-so
3-pyridine试剂氧化2,2
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甲醇制备2,2
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甲醛，不仅具有反应条件温和、操作简单、易于纯化处理的优点，而且收率高(摩尔收率可高达81.5％)，并且经过简单的重结晶处理即可得到hplc纯度高达99.3％的目标物；尤其是，本发明所述方法可突破现有的小量生产瓶颈，易于实现公斤级到百公斤级的生产规模，且整个生产周期短(加料完毕后约2小时即可反应结束)，生产成本可较现有技术降低至少40％，对实现2,2
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甲醛的规模化生产具有极强的实用价值，相对于现有技术具有显著性进步。
具体实施方式
21.下面结合实施例和对比例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
22.对比例1
23.在反应瓶中加入中间体2,2
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甲醇(90g，0.342mol)、吡啶(0.18l)和水(0.09l)，搅拌使其混合均匀，使内温降至0℃，加入高锰酸钾(162.2g，1.026mol)；加毕，于室温下搅拌反应；通过hplc监测反应进程，当hplc监测原料消失时(约反应12小时)，结束反应，加入1l饱和硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷(每次2l)萃取至水相无产品；合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用石油醚重结晶，可得到20.3g 2,2
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甲醛(白色固体)，摩尔收率为22.73％，hplc纯度为97.0％。
24.经测试：1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ10.48(s,1h),9.08(s,2h),8.95(ddd,j＝4.8,1.8,0.9hz,2h),8.83(dt,j＝7.9,1.1hz,2h),8.10(td,j＝7.7,1.8hz,2h),7.60(ddd,j＝7.6,4.8,1.2hz,2h)。
25.对比例2
26.在反应瓶中加入中间体2,2
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甲醇(90g，0.342mol)、二氯甲烷(0.18l)，分批加入活性二氧化锰(237.9g，2.736mol)，每次加59.48g(2.0eq)，室温反应2小时后再补加，共计加8.0eq，加毕，于室温下搅拌反应；通过hplc监测反应进程，当hplc监测原料消失时(约反应12小时)，结束反应，过滤，浓缩，用石油醚重结晶，可得到49.9g 2,2
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甲醛(白色固体)，摩尔收率为55.90％，hplc纯度为97.0％。
27.对比例3
28.在反应瓶中加入中间体2,2
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甲醇(90g，0.342mol)、二氯甲烷(0.18l)，分批加入pcc(88.5g，0.41mol)，加毕于室温下搅拌反应；通过hplc监测反应进程，当hplc监测原料消失时(约反应12小时)，结束反应，过滤，浓缩，柱层析纯化(淋洗剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1)，可得到43.5g 2,2
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甲醛(白色固体)，摩尔收率为48.80％，hplc纯度为97.5％。
29.对比例4
30.在反应瓶中加入中间体2,2
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甲醇(90g，0.342mol)、二氯甲烷(1l)，分批加入ddq(162.9g，0.718mol)，加毕于室温下搅拌反应；通过hplc监测反应进程，当hplc监测原料消失时(约反应12小时)，结束反应，过滤，浓缩，柱层析纯化(淋洗剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1)，可得到25.2g 2,2
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甲醛(白色固体)，摩尔收率为28.30％，hplc纯度为95.5％。
31.对比例5
32.向三口反应容器中加入无水二氯甲烷(0.5l)和无水草酰氯(67.7g，0.533mol)，将温度降至-40℃，滴加无水二甲基亚砜(67.3g，0.861mol)，加毕，于-40℃下搅拌反应20分钟；加入中间体2,2
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甲醇(90g，0.342mol)，于-40℃下搅拌反应40分钟；滴加三乙胺(0.038l，0.276mol)，加毕，于-40℃下搅拌反应40分钟；升至室温搅拌反应；通过hplc监测反应进程，当hplc监测原料消失时(约反应12小时)，结束反应，用水(2l*3)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，烘干，然后用石油醚重结晶，可得到37.5g2,2
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甲醛(白色固体)，摩尔收率为42.03％，hplc纯度为98.0％。
33.实施例1
34.在反应瓶中加入中间体2,2
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甲醇(90g，0.342mol)、二甲基亚砜(0.27l)和三乙胺(0.35l)，室温下将三氧化硫吡啶(217.62g，1.368mol)溶于二甲基亚砜(0.27l)后滴入反应瓶内，滴加过程中控制反应体系的内温小于30℃，加毕，于室温下搅拌反应；通过hplc监测反应进程，当hplc监测原料消失时(约反应2小时)，结束反应，将反应液倒入水中，用mtbe萃取，对萃取获得的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用石油醚重结晶，可得到69.0g 2,2
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甲醛(白色固体)，摩尔收率为77.25％，hplc纯度为98.5％。
35.实施例2
36.在反应瓶中加入中间体2,2
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甲醇(90g，0.342mol)、二甲基亚砜(0.27l)和三乙胺(0.35l)，室温下将三氧化硫吡啶(108.81g，0.684mol)溶于二甲基亚砜(0.27l)后滴入反应瓶内，滴加过程中控制反应体系的内温小于30℃，加毕，于室温下搅拌反应；通过hplc监测反应进程，当hplc监测原料消失时(约反应2小时)，结束反应，将反应
液倒入水中，用mtbe萃取，对萃取获得的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用石油醚重结晶，可得到67.4g 2,2
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甲醛(白色固体)，摩尔收率为75.43％，hplc纯度为98.5％。
37.实施例3
38.在反应瓶中加入中间体2,2
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甲醇(500g，1.899mol)、二甲基亚砜(1.5l)和三乙胺(1.94l)，室温下将三氧化硫吡啶(604.5g，3.798mol)溶于二甲基亚砜(1.5l)后滴入反应瓶内，滴加过程中控制反应体系的内温小于30℃，加毕，于室温下搅拌反应；通过hplc监测反应进程，当hplc监测原料消失时(约反应2小时)，结束反应，将反应液倒入水中，用mtbe萃取，对萃取获得的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用石油醚重结晶，可得到396.95g 2,2
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甲醛(白色固体)，摩尔收率为80.00％，hplc纯度为99.0％。
39.实施例4
40.在高低温反应釜中加入中间体2,2
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甲醇(5kg，18.990mol)、二甲基亚砜(15l)和三乙胺(19.4l)，室温下将三氧化硫吡啶(6.05kg，37.980mol)溶于二甲基亚砜(15l)后滴入反应釜内，滴加过程中控制反应体系的内温小于30℃，加毕，于室温下搅拌反应；通过hplc监测反应进程，当hplc监测原料消失时(约反应2小时)，结束反应，将反应液倒入水中，用mtbe萃取，对萃取获得的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用石油醚重结晶，可得到4.03kg 2,2
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甲醛(白色固体)，摩尔收率为81.20％，hplc纯度为99.0％。
41.实施例5
42.在高低温反应釜中加入中间体2,2
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甲醇(5kg，18.990mol)、二甲基亚砜(10l)和三乙胺(19.4l)，室温下将三氧化硫吡啶(6.05kg，37.980mol)溶于二甲基亚砜(15l)后滴入反应釜内，滴加过程中控制反应体系的内温小于30℃，加毕，于室温下搅拌反应；通过hplc监测反应进程，当hplc监测原料消失时(约反应2小时)，结束反应，将反应液倒入水中，用mtbe萃取，对萃取获得的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后用石油醚重结晶，可得到4.04kg 2,2
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三联吡啶-4
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甲醛(白色固体)，摩尔收率为81.50％，hplc纯度为99.5％。
43.最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。