用抗IL12/IL23抗体治疗溃疡性结肠炎的安全且有效的方法与流程

用抗il12/il23抗体治疗溃疡性结肠炎的安全且有效的方法
1.以电子方式提交的参考序列表
2.本技术含有序列表，该序列表以电子方式经由efs-web作为ascii格式化序列表提交，文件名为“jbi6165wopct1sequencelisting.txt”，创建日期为2020年10月15日，并且大小为15千字节。经由efs-web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
技术领域
3.本发明涉及通过静脉内和/或皮下施用抗il-12/il-23p40抗体为对常规疗法或现有疗法应答不足或耐受不良的患者提供临床证实安全并且临床证实有效的治疗溃疡性结肠炎(特别是中度至重度活动性溃疡性结肠炎)的方法。


背景技术：

4.炎性肠病(ibd)，包括溃疡性结肠炎(uc)，为以胃肠(gi)道中破坏性炎症和上皮损伤为特征的慢性复发性疾病(baumgart和sandborn，jclin invest.，98:1010-1020(1996)；danese和fiocchi，n engl j med.，365:1715-1725(2011))。据估计，在美国，uc的发病率为每100,000人中有9人至12人，患病率为每100,000人中有205人至240人(tally等人，am j gastroenterol.，第106卷，增刊1，第s2-s25页，2011年)。在欧洲，uc的患病率估计为大约1百万人(loftus,gastroenterology.，126(6):1504-1517(2004)；loftus，gastoenterol clin n am.，第31卷，第1-20页，2002年)。uc的病因学为未知的。然而，对肠道中内容物(包括肠微生物)的异常免疫应答被认为会导致遗传易感性个体的疾病(geremia等人，autoimmun rev.，第13卷，第3-10页，2014年)。失调的先天免疫途径和适应性免疫途径导致ibd的异常肠炎，并且细胞因子(包括白介素(il)-12、干扰素-γ(ifnγ)和il-23)参与了uc的发病机制(geremia等人，autoimmune rev.，2014年，13:3-10；neurath，nat rev immunol.，14(5):329-42(2014))。
5.il-12/23途径参与ibd发病机制已被充分确定，并且il-12/il-23途径在肠炎中的重要作用在结肠炎中已被阐明(ahern等人，immunity.，33(2):279-288(2010)；investigator’s brochure:(ustekinumab)，第18版，janssen research&development,llc，2017年；uhlig等人，immunity.，第25卷，第309-318页，2006年；yen等人，j clin invest.，第116卷，第5期，第1310-1316页，2006年)。早期研究显示，用抗ifnγ(berg等人，j clin invest.，98:1010-1020(1996)；davidson等人，jimmunol.，第161卷，第3143-3149页，1998年)或抗il-12p40单克隆抗体(mab)进行治疗预防了实验性结肠炎模型中的疾病，这表明1型t辅助(th-1)细胞在促进肠炎中起着重要作用(neurath等人，j exp med.，182(5):1281-1290(1995))。全基因组关联研究表明，人的il-12/23途径中的几个基因座(包括il-23r和il-12b)与uc易感性增加相关联(anderson等人，nat genet.，43(3):246-252(2011)；brant等人，clin gastroenterol hepatol.，11(1):22-26(2013))。与患有非活动性uc的受试者和正常对照相比，患有活动性uc的受试者显示具有显著更多的il-23、
il-22、il-22r1和p-stat3阳性细胞(yu等人，world j gastroenterol.，19(17):2638-2649(2013))。
6.目前批准用于治疗uc的生物制剂疗法为肿瘤坏死因子(tnf)或整联蛋白抑制剂(colombel等人，gastroenterology.，132:52
–
65(2007)；hanauer等人，lancet.，359:1541-1549(2002)；sandborn等人，n engl jmed.，369:711-721(2013)；sandborn等人，gastroenterology.，142:257
–
265(2012))。然而，所有目前批准的治疗中仅1种疗法(维多珠单抗)在对抗tnf应答不足(即，初次无应答或二次无应答丧失)或对抗tnf耐受不良的受试者中表现出功效(feagan等人，n engl j med.，第369卷，第699-710页，2013年)。抗tnf具有与免疫抑制相关联的安全风险，并且并非所有受试者都对此类疗法有充分应答。此外，如对于抗tnf所观察到的，已在接受维多珠单抗以治疗其uc的受试者中识别出不充分应答和耐受不良。因此，仍然存在对具有另选作用机制的新型疗法的尚未满足的需求。
7.当测试时，目前批准用于治疗uc的生物制剂疗法也在克罗恩氏病中表现出功效(sandborn等人，gastroenterology.，135(4):1130-1141(2008))。多条证据表明，炎性肠病(uc和克罗恩氏病)由th1或th17细胞介导，促炎细胞因子、il-12和il-23对此贡献很大。优特克单抗为人il-12/23p40的全人免疫球蛋白g1 mab，其通过抑制il-12和il-23与其细胞表面il-12rβ1受体蛋白的相互作用来预防它们的生物活性(investigator’s brochure:(ustekinumab)，第18版，janssen research&development,llc，2017年)。通过这种作用机制，优特克单抗有效地中和了il-12(th1)-介导和il-23(th17)-介导的细胞应答。优特克单抗已获得全球营销批准，包括北美、欧洲、南美和亚太地区的国家，用于治疗中度至重度活动性克罗恩氏病(2016年11月11日首次获得克罗恩氏病批准)、中度至重度斑块状银屑病或活动性银屑病性关节炎的成人受试者，以及中度至重度斑块状银屑病的儿科受试者(12至17岁)。
8.在临床研究crd3001和crd3002中评估了静脉内注射(iv)优特克单抗作为克罗恩氏病诱导疗法的功效和安全性。在研究crd3001中，评估了对一种或多种tnf拮抗剂表现出先前治疗失败或耐受不良的受试者，并且在crd3002中，评估了对皮质类固醇或免疫调节剂应答不足或耐受不良病史但没有对tnf拮抗剂应答不足或耐受不良病史的受试者。在这些研究中，评估了两种iv剂量：低剂量组选择130mg iv固定剂量(基于mg/kg计～2mg/kg)，而选择约6mg/kg iv的基于体重范围的剂量(体重≤55kg：优特克单抗260mg；体重》55且≤85kg：优特克单抗390mg；体重》85kg：优特克单抗520mg)作为高剂量组。在这两项研究中，与安慰剂相比，优特克单抗表现出临床上显著的功效，并且耐受性良好，具有良好的安全性特征。
9.在本发明之前，未对用优特克单抗用于uc进行研究。在本领域中，需要改善的治疗uc特别是中度至重度活动性uc的方法，所述方法用于先前对生物制剂疗法或其他常规疗法治疗失败或耐受不良的受试者，或表现出皮质类固醇依赖性的受试者。


技术实现要素：

10.本专利申请涉及通过向受试者施用抗il-12/il-23p40抗体用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的临床证实安全并且临床证实有效的方法和组合物，特别是对于
no:3的cdrh3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：seq id no:4的互补决定区轻链1(cdrl1)氨基酸序列；seq id no:5的cdrl2氨基酸序列；以及seq id no:6的cdrl3氨基酸序列；以及
19.其中所述受试者先前对选自由以下项组成的组的至少一种疗法治疗失败或耐受不良：抗tnf、维多珠单抗、皮质类固醇、硫唑嘌呤(aza)和6巯嘌呤(6mp)，或者所述受试者已表现出皮质类固醇依赖性。
20.在某些实施方案中，本专利申请的方法包括向受试者静脉内(iv)和/或皮下(sc)施用包含抗il-12和/或抗il-23抗体或抗原结合片段的药物组合物，所述抗体或抗原结合片段包含：(i)seq id no:7的重链可变结构域氨基酸序列；以及(ii)seq id no:8的轻链可变结构域氨基酸序列。
21.在某些实施方案中，本专利申请的方法包括向受试者静脉内(iv)和/或皮下(sc)施用包含抗il-12/23p40抗体优特克单抗的药物组合物，所述抗体优特克单抗包含：(i)seq id no:10的重链氨基酸序列；以及(ii)seq id no:11的轻链氨基酸序列。
22.在某些实施方案中，第0周的iv剂量为约6.0mg/kg。例如，对于体重≥35kg且≤55kg的受试者，iv剂量为260mg；对于体重≥55kg且≤85kg的受试者，iv剂量为390mg；并且对于体重≥85kg的受试者，iv剂量为520mg。
23.在某些实施方案中，受试者为根据本专利申请的实施方案的方法进行治疗的应答者并且被识别为具有以下至少一者：(1)基于全球提交和美国提交中的至少一者的临床缓解；(2)内窥镜愈合；(3)临床应答；(4)炎性肠病问卷(ibdq)评分自基线的变化；(5)粘膜愈合；(6)mayo评分自基线的下降；以及(7)一种或多种生物标记的归一化，该一种或多种生物标记选自由c反应蛋白、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白组成的组。优选地，通过治疗的第16周，更优选地通过第8周或第4周，并且最优选地通过第2周，从受试者识别上述(1)至(7)中的至少一者。
24.在某些实施方案中，本发明提供了治疗受试者的中度至重度活动性uc的临床证实安全并且临床证实有效的方法，其中该受试者为用该抗体治疗的应答者并且被识别为在疾病活动方面具有统计意义上的显著改善，如通过在用该抗体治疗的第8周mayo内窥镜检查亚分为0或1的内窥镜愈合来确定的。
25.在其他实施方案中，本发明提供了治疗受试者的中度至重度活动性uc的临床证实安全并且临床证实有效的方法，其中该受试者为用该抗体治疗的应答者并且被识别为在疾病活动方面具有统计意义上的显著改善，如通过用该抗体治疗的第8周溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(uceis)评分≤4来确定的。
26.在某些实施方案中，受试者处于临床应答，如通过用该抗体治疗的第8周mayo评分自基线下降≥30％和≥3分以及直肠出血亚分自基线下降≥1分或者直肠出血亚分为0或1所确定的。
27.在其他实施方案中，抗il-12/il-23p40抗体的维持剂量在第8周治疗后每8周或在第8周治疗后每12周施用一次，并且由受试者维持临床应答至少44周。
28.在某些实施方案中，本发明提供了治疗受试者的中度至重度活动性uc的临床证实安全并且临床证实有效的方法，其中优选地以不同于初始治疗的施用途径，向被识别为对初始治疗无应答者的受试者施用第二治疗。例如，被识别为对iv施用抗体或抗体结合片段
的初始治疗无应答者的受试者可用根据本发明的实施方案的抗体或抗体结合片段的后续皮下施用进行治疗。
29.在某些实施方案中，本专利申请提供了治疗受试者的中度至重度活动性uc的方法，其中与iv施用一起使用的抗il-12和/或抗il-23抗体在药物组合物中，所述药物组合物包含在ph 6.0下含有10mm的l-组氨酸、8.5％(w/v)的蔗糖、0.04％(w/v)的聚山梨醇酯80、0.4mg/ml的l-甲硫氨酸和20μg/ml的edta二钠盐脱水物的溶液。
30.在某些实施方案中，本专利申请提供了治疗受试者的中度至重度活动性uc的临床证实安全并且临床证实有效的方法，其中用于皮下施用的抗il-12和/或抗il-23抗体在药物组合物中，所述药物组合物包含在ph 6.0下含有6.7mm的l-组氨酸、7.6％(w/v)的蔗糖、0.004％(w/v)的聚山梨醇酯80的溶液。
31.在某些实施方案中，本专利申请提供了还包括向受试者施用用于治疗uc的一种或多种附加药物的方法。在一个优选的实施方案中，该附加药物选自由以下项组成的组：口服5-氨基水杨酸盐(5-asa)化合物、口服皮质类固醇、免疫调节剂、6-巯嘌呤(6-mp)、硫唑嘌呤(aza)或甲氨蝶呤(mtx)。
32.本专利申请的其他方面包括用于治疗受试者的中度至重度活动性uc的临床证实安全并且临床证实有效的方法的包含抗il-12和/或抗il-23抗体的药物组合物，以及制备包含药物组合物的组合物和试剂盒的方法。
33.在某些实施方案中，可用于本发明的方法的试剂盒包括本发明的用于静脉内施用的药物组合物和本发明的用于皮下施用的药物组合物中的至少一种。在其他实施方案中，该试剂盒包括本发明的用于皮下施用的药物组合物和用于皮下施用的药物组合物两者。
附图说明
34.当结合附图阅读时，将更好地理解上述发明内容以及下文本发明的详细描述。应当理解，本发明不限于附图中示出的精确实施方案。
35.图1示出了本研究设计的图解示意图。缩写：w8＝第8周；w16＝第16周；lte＝长期延长。
具体实施方式
36.背景以及说明书全篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一者全文均以引用方式并入本文。本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、文章等的讨论旨在为本发明提供上下文。此类讨论并不是承认这些事项中的任一事项或全部事项均相对于所公开或受权利要求书保护的任何发明形成现有技术的一部分。
37.除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。本文引用的所有专利、公布的专利申请和出版物均以引用方式并入本文，如同在本文中进行了充分阐述。
38.应该注意的是，除非上下文清楚地指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式“一个/一种”和“所述/该”包括复数引用物。
39.除非另有说明，否则在一系列元素之前的术语“至少”应理解为指代系列中的每个
元素。本领域的技术人员将会认识到、或仅使用常规实验就能够确定本文所述发明的具体实施方案的多种等同物。此类等同物旨在由本发明所涵盖。
40.贯穿本说明书和随后的权利要求书，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”的变型形式将被理解为暗示包括所陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。当在本文使用时，术语“包含”可用术语“含有”或“包括”替代，或者有时在本文使用时用术语“具有”替代。
41.当在本文使用时，“由
……
组成”排除权利要求要素中未指定的任何要素、步骤或成分。当在本文使用时，“基本上由
……
组成”不排除没有实质上影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。每当在本文中用于本发明的一个方面或实施方案的情境时，任何前述术语“包含”、“含有”、“包括”和“具有”均可用术语“由
……
组成”或“基本上由
……
组成”替代以改变本公开的范围。
42.如本文所用，多个列举的要素之间的连接术语“和/或”被理解为包含单个选项和组合选项两者。例如，在两个要素由“和/或”连接的情况下，第一种选项是指在没有第二个要素的情况下适用第一个要素。第二种选项是指在没有第一个要素的情况下适用第二个要素。第三种选项是指适合一起使用第一要素和第二要素。这些选项中的任一种均被理解为落在含义内，并且因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。多于一种选项的并行适用性也被理解为落在含义内，并且因此满足术语“和/或”的要求。
43.如本文所用，“受试者”是指任何动物，优选地哺乳动物，最优选地人，将通过或者已经通过根据本发明的实施方案的方法对其进行治疗。如本文所用，术语“哺乳动物”涵盖任何哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、非人灵长类(nhp)(诸如，猴子或猿)、人等，更优选地包括人。
44.如本文所用，在将两种或更多种疗法施用于受试者的上下文中，术语“联合”是指使用多于一种疗法。术语“联合”的使用并不限制疗法施用于受试者的次序。例如，第一疗法(例如，本文所述的组合物)可在第二疗法施用于受试者之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周以前)，与此同时，或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、16小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周以后)施用。
45.如本文所用，“抗il-12抗体”、“抗il-23抗体”、“抗il-12/23p40抗体”或“il-12/23p40抗体”是指结合由细胞因子白介素-12和白介素-23(il-12/23p40)共有的40kda(p40)亚基的单克隆抗体(mab)或其抗原结合片段。抗体可影响il-12/23活性或功能中的至少一者，诸如但不限于rna、dna或蛋白质合成、il-12/23释放、il-12/23受体信号传导、膜il-12/23切割、il-12/23活性、il-12/23淀粉样蛋白产生和/或合成。
46.术语“抗体”还旨在涵盖抗体、其消化片段、特定部分和变体，包括抗体模拟物或包含模拟抗体或其特定片段或部分的结构和/或功能的抗体部分，包括单链抗体及其片段。功能片段包括结合哺乳动物il-12/23的抗原结合片段。例如，本发明涵盖能够结合il-12/23或其部分的抗体片段，包括但不限于fab片段(例如通过木瓜蛋白酶消化得到)、fab'片段(例如通过胃蛋白酶消化和部分还原得到)和f(ab')2片段(例如通过胃蛋白酶消化得到)、facb片段(例如通过纤溶酶消化得到)、pfc'片段(例如通过胃蛋白酶或纤溶酶消化得到)、
fd片段(例如通过胃蛋白酶消化、部分还原以及重聚集得到)、fv或scfv片段(例如通过分子生物学技术得到)(参见例如colligan,immunology，出处同上)。
47.此类片段可通过酶促切割、合成或重组技术产生，如本领域公知的和/或如本文所述的。还可使用其中已在天然终止位点的上游引入一个或多个终止密码子的抗体基因以多种截短形式产生抗体。例如，可以将编码f(ab')2重链部分的组合基因设计成包括编码重链的ch1结构域和/或铰链区的dna序列。抗体的各个部分可通过常规技术用化学方法连接在一起，或可使用遗传工程技术制备为连续蛋白质。
48.如本文所用，术语“人抗体”是指这样的抗体：其中基本上蛋白质的每个部分(例如cdr、框架、c
l
、ch结构域(例如ch1、ch2、ch3)、铰链(v
l
、vh))在人类中为基本上无免疫原性的，仅具有小的序列改变或变化。“人抗体”也可以为衍生自或紧密匹配人类生殖系免疫球蛋白序列的抗体。人抗体可包括不由种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，在体外通过随机或位点特异性诱变或体内的体细胞突变引入的突变)。通常，这意味着人抗体在人中为基本上无免疫性的。人抗体已根据它们的氨基酸序列相似性被分类成组。因此，使用序列相似性搜索，可选择具有类似线性序列的抗体作为模板以产生人抗体。类似地，指明属灵长类(猴、狒狒、黑猩猩等)、啮齿类(小鼠、大鼠、兔、豚鼠、仓鼠等)和其他哺乳动物的抗体表示这些种、亚属、属、亚科、科的特异抗体。此外，嵌合抗体可包括上述抗体的任何组合。此类改变或变异任选且优选地相对于未经修饰的抗体而言保持或减少在人或其他物种中的免疫原性。因此，人抗体不同于嵌合抗体或人源化抗体。
49.应当指出的是，人抗体可由能够表达功能性重排的人免疫球蛋白(例如，重链和/或轻链)基因的非人动物或原核或真核细胞产生。此外，当人抗体是单链抗体时，它可包含在天然人抗体中不存在的连接肽。例如，fv可包含连接重链可变区和轻链可变区的连接肽，诸如二至约八个甘氨酸或其他氨基酸残基。此类连接肽被认为是人源的。
50.可用于本发明的方法和组合物中的抗il-12/23p40抗体(也称作il-12/23p40抗体)(或il-23抗体)可任选特征在于与il-12/23p40高亲和力结合，任选地并且优选地具有低毒性。具体地，本发明的抗体、特定片段或变体(其中各个成分，诸如可变区、恒定区和构架区单独和/或共同地任选且优选地具有低免疫原性)可用于本发明中。可用于本发明的抗体的特征任选地在于它们能长期用于治疗受试者，可测量地减轻症状并具有低毒性和/或可接受的毒性。低的或可接受的免疫原性和/或高亲和力以及其他合适的特性，可有助于实现治疗结果。“低免疫原性”在本文中被定义为在小于约75％，或优选地小于约50％的受治疗的受试者中引起显著的haha、haca或hama应答，和/或在受治疗的受试者中引起低滴度(以双抗原酶免疫测定法测量的小于约300，优选地小于约100)(elliott等人，lancet 344:1125-1127(1994)，其以引用方式全文并入本文)。“低免疫原性”也可以被定义为在用抗il-12抗体治疗的受试者中抗il-12抗体的可滴定水平的发生率，发生率小于25％的受治疗的受试者，优选地，在治疗期间，用所推荐的治疗疗程的推荐剂量，小于10％的受治疗的受试者。
51.如本文所用，在剂量、剂量方案、治疗或方法的上下文中，术语“临床证实的功效”和“临床证实有效”是指特定剂量、剂量或治疗方案的有效性。功效可基于病程响应于本发明药剂发生的变化进行测量。例如，将本发明的抗il12/23p40(例如，优特克单抗)以足以诱导至少一种反映所治疗障碍严重程度的指标的改善，优选地持续改善的量和时间施用于受
试者。可评价反映受试者的病、疾病或病症程度的各种指标，以确定治疗的量和时间是否足够。此类指标包括例如临床上公认的疾病严重程度、症状或所考虑病症的表现的指标。改善程度通常由医师确定，该医师可基于病征、症状、活检或其他测试结果进行该确定，并且还可采用施用给受试者的问卷(诸如针对给定疾病开发的生活质量问卷)进行该确定。例如，可施用本发明的抗il12/23p40或抗il23抗体来改善受试者的与溃疡性结肠炎相关的状况。
52.改善可通过疾病活动指数的改善、通过临床症状的改良或通过疾病活动的任何其他量度来指示。一旦此类疾病指数为溃疡性结肠炎，就用mayo评分。mayo评分为针对轻度、中度和重度溃疡性结肠炎(uc)的确定的、验证的疾病活动性指数，该疾病活动性指数被计算为排便频率、直肠出血、内窥镜检查结果和医师的整体评估(pga)的4个亚分的总和，并且在0至12的范围内。3分至5分的评分表示轻度活动性疾病，6分至10分的评分表示中度活动性疾病，并且11分至12分的评分表示重度疾病。部分mayo评分(其为无内窥镜检查亚分的mayo评分)被计算为排便频率、直肠出血和医师的整体评估亚分的总和，并且在0至9的范围内。修正的mayo评分(其为无pga亚分的mayo评分)被计算为排便频率、直肠出血和内窥镜检查亚分的总和，并且在0至9的范围内。uc的其他疾病活动性指数包括例如溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(uceis)评分和布里斯托大便形状分类表(bsfs)评分。uceis评分提供了基于粘膜血管模式、出血和溃疡对uc内窥镜严重程度的总体评估(travis等人，gut.，61:535-542(2012))。评分在3至11的范围内，较高的评分指示内窥镜检查的疾病更严重。bsfs评分用于将人排泄物的形式(或稠度)分类为7类(lewis和heaton，scand j gastroenterol.，32(9):920-924(1997))。
53.如本文所用，术语“临床应答”在其涉及受试者对药物施用的应答时是指mayo评分自诱导基线下降≥30％和≥3分，其中直肠出血亚分自基线下降≥1或者直肠出血亚分为0或1。
54.术语“临床证实安全”在其涉及用本发明的抗il-12/il-23p40抗体(例如，优特克单抗)进行的剂量、剂量方案、治疗或方法时是指与护理标准或另一个比较物相比具有治疗期不良事件(称为ae或teae)的可接受频率和/或可接受严重程度的有利风险:效益比。如本文所用，“不良事件”、“治疗期不良事件”和“不良反应”意指与施用药物组合物或治疗剂相关或由施用药物组合物或治疗剂引起的任何伤害、不利、无意或不期望的病征或结果。在施用药品的受试者中，这是一种不良的医学事件。然而，异常值或观察结果不会被报告为不良事件，除非研究人员认为有临床显著意义。如本文所用，当提及不良事件时，“临床上明显的”意指由医生或研究人员使用本领域普通技术人员可接受的标准所确定的有临床显著意义。当不良事件的伤害或不期望的结果达到此类严重程度时，监管机构可认为该药物组合物或治疗剂对于所提议的用途为不可接受的。具体地，当涉及用本发明的抗il12/23p40或抗il23抗体进行的剂量、剂量方案或治疗时，“安全”是指如果认为归因可能、很可能或非常可能是由于使用抗il12/23p40或抗il23抗体则与施用该抗体相关联的不良事件具有可接受频率和/或可接受严重程度。
55.如本文所用，除非另外指明，否则术语“临床证实”(单独使用或用于修改术语“安全”和/或“有效”)可意味着临床试验已经证实其有效，其中临床试验已经符合美国食品与药品监督管理局、emea或相应国家监管机构的批准标准。例如，临床研究可能是一项样本量充分、随机、双盲研究，用于临床证实药物的效果。
56.如本文所用，以“mg/kg”计的抗il-12/il-23p40抗体的剂量是指以毫克/千克待施用抗体的受试者体重计的抗il-12/il-23p40抗体的量。
57.本发明的抗体—制备和产生
58.如本领域公知的，本发明的方法中使用的至少一种抗il-12/23p40(或抗il-23)可以任选通过细胞系、混合细胞系、无限增殖化细胞或无限增殖化细胞的克隆群体来制备。参见例如ausubel等人编辑，current protocols in molecular biology,john wiley&sons,inc.,ny,ny(1987-2001)；sambrook等人，molecular cloning:a laboratory manual，第2版，cold spring harbor,ny(1989)；harlow和lane，antibodies,a laboratory manual,cold spring harbor,ny(1989)；colligan等人编辑，current protocols in immunology,john wiley&sons,inc.,ny(1994-2001)；colligan等人，current protocols in protein science,john wiley&sons,ny,ny,(1997-2001)，各自以引用方式全文并入本文。
59.可针对合适的免疫原性抗原产生对人il-12/23p40或il-23蛋白或其片段特异的人抗体，诸如分离的il-12/23p40蛋白、il-23蛋白和/或其部分(包括合成分子，如合成肽)。可以类似地产生其他特异或一般性的哺乳动物抗体。根据本公开，使用任何合适的技术可执行免疫原性抗原的制备和单克隆抗体的产生。
60.在一种方式中，杂交瘤是通过融合合适的永生细胞系(例如，骨髓瘤细胞系，诸如但不限于sp2/0、sp2/0-ag14、nso、ns1、ns2、ae-1、l.5、l243、p3x63ag8.653、sp2 sa3、sp2 mai、sp2 ss1、sp2 sa5、u937、mla 144、act iv、molt4、da-1、jurkat、wehi、k-562、cos、raji、nih 3t3、hl-60、mla 144、namalwa、neuro 2a等，或异骨髓瘤、其融合产品，或自其衍生的任何细胞或融合细胞，或本领域公知的任何其他适合的细胞系)(参见，例如，www.atcc.org,www.lifetech.com.等)和产抗体细胞产生，该产抗体细胞诸如但不限于分离的或克隆的脾、外周血、淋巴，扁桃体或其他含免疫或b细胞的细胞，或表达重链或轻链恒定或可变或框架或cdr序列的任何其他细胞，作为内源或异源核酸，如重组或内源、病毒、细菌、藻类、原核、两栖动物、昆虫、爬行动物、鱼、哺乳动物、啮齿动物、马、绵羊、山羊、羊、灵长类动物、真核生物、基因组dna、cdna、rdna、线粒体dna或rna、叶绿体dna或rna、hnrna、mrna、trna、单链、双链或三链，杂交体等或其任何组合。参见，例如以引用方式全文并入本文的ausubel，出处同上，和colligan，immunology，出处同上，第2章。
61.产抗体细胞还可从人或已用所关注的抗原免疫过的其他合适动物的外周血，或优选脾或淋巴结获得。任何其他合适的宿主细胞也可用于表达编码本发明的抗体、其特定片段或变体的异源或内源核酸。融合细胞(杂交瘤)或重组细胞可使用选择性培养条件或其他合适的已知方法进行分离，并且可通过有限稀释或细胞分选或其他已知方法进行克隆。产生具有所需特异性的抗体的细胞可通过合适的测定法(例如elisa)进行选择。
62.可以使用产生或分离具有必需特异性的抗体的其他合适方法，包括但不限于，从以下肽或蛋白质文库选择重组抗体的方法(例如，但不限于，噬菌体、核糖体、寡核苷酸、rna、cdna等展示文库；例如，购自cambridge antibody technologies，cambridgeshire，uk；morphosys，martinsreid/planegg，de；biovation，aberdeen，scotland，uk；bioinvent，lund，sweden；dyax，enzon，affymax/biosite；xoma，berkeley，ca；ixsys。参见例如ep 368,684、pct/gb91/01134；pct/gb92/01755；pct/gb92/002240；pct/gb92/00883；pct/gb93/00605；us 08/350260(5/12/94)；pct/gb94/01422；pct/gb94/02662；pct/gb97/01835；
(cat/mrc)；wo90/14443；wo90/14424；wo90/14430；pct/us94/1234；wo92/18619；wo96/07754；(scripps)；wo96/13583、wo97/08320(morphosys)；wo95/16027(bioinvent)；wo88/06630；wo90/3809(dyax)；us 4,704,692(enzon)；pct/us91/02989(affymax)；wo89/06283；ep 371 998；ep 550400；(xoma)；ep 229 046；pct/us91/07149(ixsys)；或随机生成的肽或蛋白质—us 5723323、5763192、5814476、5817483、5824514、5976862、wo 86/05803、ep 590 689(ixsys，predecessor of applied molecular evolution(ame)，各自以引用的方式全部并入本文))或者依赖于转基因动物的免疫(例如scid小鼠，nguyen等人，microbiol.immunol.41:901-907(1997)；sandhu等人，crit.rev.biotechnol.16:95-118(1996)；eren等人，immunol.93:154-161(1998)，各自以引用方式以及相关专利和申请全文并入本文)能够产生全套人抗体，如本领域已知和/或如本文所述。此类技术包括但不限于核糖体展示(hanes等人，proc.natl.acad.sci.usa,94:4937-4942(can 1997)；hanes等人，proc.natl.acad.sci.usa,95:14130-14135(1998年11月))；单细胞抗体产生技术(例如，选择的淋巴细胞抗体方法(“slam”)(美国专利5,627,052，wen等人，j.immunol.17:887-892(1987)；babcook等人，proc.natl.acad.sci.usa 93:7843-7848(1996))；凝胶微滴和流式细胞术(powell等人，biotechnol.8:333-337(1990)；one cell systems,cambridge,ma；gray等人，j.imm.meth.182:155-163(1995)；kenny等人，bio/technol.13:787-790(1995))；b细胞选择(steenbakkers等人，molec.biol.reports 19:125-134(1994)；jonak等人，progress biotech，第5卷，in vitro immunization in hybridoma technology，borrebaeck编辑，elsevier science publishers b.v.,amsterdam,netherlands(1988))。
63.还可使用用于将非人或人抗体进行工程化或人源化的方法，这些方法是本领域所熟知的。一般来讲，人源化或工程化的抗体具有来自非人来源的一个或多个氨基酸残基，所述非人来源例如但不限于小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物或其他哺乳动物。它们一般取自已知人序列的“输入”可变结构域、恒定结构域或其他结构域。这些非人氨基酸残基被通常称为“输入”残基的残基取代，所述残基通常取自公知人序列的“输入”变化、恒定或其他结构域。
64.已知的人ig序列是公开的，例如，www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi；www.ncbi.nih.gov/igblast；www.atcc.org/phage/hdb.html；www.mrc-cpe.cam.ac.uk/alignments.php；www.kabatdatabase.com/top.html；ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat；www.sciquest.com；www.abcam.com；www.antibodyresource.com/onlinecomp.html；www.public.iastate.edu/～pedro/research_tools.html；www.whfreeman.com/immunology/ch05/kuby05.htm；www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab；www.path.cam.ac.uk/～mrc7/mikeimages.html；mcb.harvard.edu/biolinks/immunology.html；www.immunologylink.com；pathbox.wustl.edu/～hcenter/index.html；www.appliedbiosystems.com；www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody；www.m.ehime-u.ac.jp/～yasuhito/elisa.html；www.biodesign.com；www.cancerresearchuk.org；www.biotech.ufl.edu；www.isac-net.org；baserv.uci.kun.nl/～jraats/links1.html；www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu；www.mrc-cpe.cam.ac.uk；www.ibt.unam.mx/vir/v_mice.html；http://www.bioinf.org.uk/abs；antibody.bath.ac.uk；www.unizh.ch；
www.cryst.bbk.ac.uk/～ubcg07s；www.nimr.mrc.ac.uk/cc/ccaewg/ccaewg.html；www.path.cam.ac.uk/～mrc7/humanisation/tahhp.html；www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html；www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html；www.jerini.de；kabat等人，sequences of proteins of immunological interest,u.s.dept.health(1983)，各自以引用方式全文并入本文。
65.此类输入序列可用于降低免疫原性或降低、增强或修饰结合、亲和力、结合率、解离率、亲合力、特异性、半衰期或任何其他合适的特征，如本领域已知的。通常，cdr残基直接且基本上大多数涉及影响抗原结合。因此，保留部分或全部非人或人cdr序列，而可变区和恒定区的非人序列可以用人或其他氨基酸替换。
66.抗体还可以任选地为被设计成被保留对抗原的高亲和力和其他有利的生物学特性的人源化的或人抗体。为了达到这个目标，人源化(或人)抗体还可以任选使用亲本和人源化序列的三维模型通过亲本序列和各种概念上的人源化产物的分析过程进行制备。三维免疫球蛋白模型通常是可用的并且是为本领域的技术人员所熟悉的。举例说明且显示所选候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序是可用的。这些展示的检测使得能分析在候选免疫球蛋白序列的功能发挥中残基的可能作用，即分析影响候选免疫球蛋白与其抗原结合的能力的残基。以这种方式，可以从共有和输入序列中选择和组合框架(fr)残基，从而能实现所需抗体特征，诸如对靶抗原的增加的亲和力。
67.另外，本发明的方法中使用的该人抗il-12/23p40(或抗il-23)特异性抗体可包括人类生殖系轻链框架。在具体实施方案中，该轻链生殖系序列选自人vk的序列包括但不限于a1、a10、a11、a14、a17、a18、a19、a2、a20、a23、a26、a27、a3、a30、a5、a7、b2、b3、l1、l10、l11、l12、l14、l15、l16、l18、l19、l2、l20、l22、l23、l24、l25、l4/18a、l5、l6、l8、l9、o1、o11、o12、o14、o18、o2、o4和o8。在某些实施方案中，该轻链人类生殖系框架选自：v1-11、v1-13、v1-16、v1-17、v1-18、v1-19、v1-2、v1-20、v1-22、v1-3、v1-4、v1-5、v1-7、v1-9、v2-1、v2-11、v2-13、v2-14、v2-15、v2-17、v2-19、v2-6、v2-7、v2-8、v3-2、v3-3、v3-4、v4-1、v4-2、v4-3、v4-4、v4-6、v5-1、v5-2、v5-4和v5-6。
68.在其他实施方案中，本发明的方法中使用的该人抗il-12/23p40(或抗il-23)特异性抗体可包括人类生殖系重链框架。在具体实施方案中，该重链人类生殖系框架选自vh1-18、vh1-2、vh1-24、vh1-3、vh1-45、vh1-46、vh1-58、vh1-69、vh1-8、vh2-26、vh2-5、vh2-70、vh3-11、vh3-13、vh3-15、vh3-16、vh3-20、vh3-21、vh3-23、vh3-30、vh3-33、vh3-35、vh3-38、vh3-43、vh3-48、vh3-49、vh3-53、vh3-64、vh3-66、vh3-7、vh3-72、vh3-73、vh3-74、vh3-9、vh4-28、vh4-31、vh4-34、vh4-39、vh4-4、vh4-59、vh4-61、vh5-51、vh6-1和vh7-81。
69.在具体实施方案中，轻链可变区和/或重链可变区包括框架区域或框架区域的至少一部分(例如，包含2个或3个子区域，诸如fr2和fr3)。在某些实施方案中，至少frl1、frl2、frl3或frl4为完全人类的。在其他实施方案中，至少frh1、frh2、frh3或frh4为完全人类的。在一些实施方案中，至少frl1、frl2、frl3或frl4为生殖系序列(例如，人类生殖系)或包含特定框架的人类共有序列(可容易地在上述公知人ig序列的来源处获得)。在其他实施方案中，至少frh1、frh2、frh3或frh4为生殖系序列(例如，人类生殖系)或包含特定框架的人类共有序列。在优选实施方案中，该框架区为一个完全的人类框架区。
70.本发明抗体的人源化或工程化可使用任何已知方法执行，诸如但不限于以下中所
描述的那些，winter(jones等人，nature 321:522(1986)；riechmann等人，nature 332:323(1988)；verhoeyen等人，science 239:1534(1988))；sims等人，j.immunol.151:2296(1993)；chothia和lesk，j.mol.biol.196:901(1987)；carter等人，proc.natl.acad.sci.u.s.a.89:4285(1992)；presta等人，j.immunol.151:2623(1993)；美国专利：5723323、5976862、5824514、5817483、5814476、5763192、5723323、5,766886、5714352、6204023、6180370、5693762、5530101、5585089、5225539、4816567；pct/：us98/16280、us96/18978、us91/09630、us91/05939、us94/01234、gb89/01334、gb91/01134、gb92/01755；wo90/14443、wo90/14424、wo90/14430、ep 229246，各自以引用方式全文并入本文，包括其中引用的参考文献。
71.在某些实施方案中，抗体包含改变的(例如，突变的)fc区。例如，在一些实施方案中，已经改变fc区以降低或增强抗体的效应功能。在一些实施方案中，fc区为选自igm、iga、igg、ige的同型或其他同型。另选地或除此之外，将氨基酸修饰与一种或多种其他氨基酸修饰组合可能是有用的，所述修饰改变il-23结合分子的fc区的c1q结合和/或补体依赖性细胞毒性功能。特定目的起始多肽可以为结合至c1q并且显示补体依赖性细胞毒性(cdc)的多肽。可以修饰具有预先存在的c1q结合活性的多肽，任选地还具有介导cdc的能力，使得这些活性中的一者或两者得到增强。改变c1q和/或修饰其补体依赖性细胞毒性功能的氨基酸修饰描述于例如wo0042072中，其据此以引用方式并入。
72.如上所述，可以设计具有改变的效应功能的本发明的人抗il-12/23p40(或抗il-23)特异性抗体的fc区，例如通过修饰c1q结合和/或fcγr结合，从而改变补体依赖性细胞毒性(cdc))活性和/或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)活性。“效应功能”负责激活或减少生物活性(例如，在受试者中)。效应功能的示例包括但不限于：c1q结合；cdc；fc受体结合；adcc；吞噬作用；细胞表面受体的向下调节(例如，b细胞受体；bcr)等。此类效应功能可能需要fc区与结合结构域(例如，抗体可变结构域)组合，并且可以使用各种测定法(例如，fc结合测定法、adcc测定法、cdc测定法等)进行评价。
73.例如，人们可以产生人抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体的变体fc区，其具有改善的c1q结合和改善的fcγriii结合(例如，具有改善的adcc活性和改善的cdc活性两者)。任选地，如果期望降低或消除效应功能，可以设计具有降低的cdc活性和/或降低的adcc活性的变体fc区。在其他实施方案中，仅这些活性中的一者可增加，并且任选地，还可以减少其他活性(例如，产生具有改善的adcc活性但降低cdc活性的fc区变体，反之亦然)。
74.还可以在设计中引入fc突变以改变它们与新生fc受体(fcrn)的相互作用并且改善它们的药代动力学特性。已经描述了具有改善的与fcrn结合的人fc变体的集合(shields等人，(2001).high resolution mapping of the binding site on human igg1 for fcγri,fcγrii,fcγriii,and fcrn and design of igg1 variants with improved binding to the fcγr,j.biol.chem.276:6591-6604)。
75.另一种类型的氨基酸置换用于改变人抗il-12/23p40(或抗il-23)特异性抗体的fc区的糖基化模式。fc区的糖基化通常为n-连接的或o-连接的。n-连接是指碳水化合物部分连接到天冬酰胺残基的侧链。o-连接的糖基化是指糖n-乙酰半乳糖胺/半乳糖或木糖中的一种连接到羟基氨基酸，最常见的为丝氨酸或苏氨酸，尽管也可以使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。用于将碳水化合物部分酶促连接到天冬酰胺侧链肽序列的识别序列为天冬
酰胺-x-丝氨酸和天冬酰胺-x-苏氨酸，其中x为除脯氨酸外的任何氨基酸。因此，多肽中这些肽序列中任一个的存在产生了潜在的糖基化位点。
76.可以改变糖基化模式，例如，通过缺失多肽中发现的一个或多个糖基化位点，和/或添加多肽中不存在的一个或多个糖基化位点。向人il-23特异性抗体的fc区添加糖基化位点可方便地通过改变氨基酸序列以使其含有一个或多个上述三肽序列来实现(对于n-连接的糖基化位点)。示例性糖基化变体具有重链残基asn 297的氨基酸取代。也可以通过将一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基添加或取代到原始多肽的序列来进行改变(对于o-连接的糖基化位点)。另外，可以去除一个糖基化位点将asn 297改变为ala。
77.在某些实施方案中，本发明的人抗il-12/23p40(或抗il-23)特异性抗体在表达β(1,4)-n-乙酰基葡糖胺转移酶iii(gnt iii)的细胞中表达，使得gnt iii将glcnac添加到人抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体中。以这种方式产生抗体的方法提供于wo/9954342、wo/03011878、专利公开20030003097a1和umana等人，nature biotechnology,17:176-180，1999年2月；所有这些的全文以引用方式并入本文中。
78.如本文所述和/或本领域公知的，还可以通过对能产生全套人抗体的转基因动物(如小鼠、大鼠、仓鼠、非人灵长类动物等)进行免疫来任选地产生人抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体。可使用合适的方法，例如本文描述的方法，从这些动物分离产生人抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体的细胞，并使其无限增殖化。
79.可以产生与人抗原结合的全套人抗体的转基因小鼠可以通过已知方法产生(例如但不限于美国专利：5,770,428、5,569,825、5,545,806、5,625,126、5,625,825、5,633,425、5,661,016和5,789,650，授予lonberg等人；jakobovits等人，wo 98/50433；jakobovits等人，wo 98/24893；lonberg等人，wo 98/24884；lonberg等人，wo 97/13852；lonberg等人，wo 94/25585；kucherlapate等人，wo 96/34096；kucherlapate等人，ep 0463 151b1；kucherlapate等人，ep 0710 719a1；surani等人，美国专利5,545,807；bruggemann等人，wo 90/04036；bruggemann等人，ep0438 474b1；lonberg等人，ep 0814 259a2；lonberg等人，gb 2 272 440a；lonberg等人，nature 368:856-859(1994)；taylor等人，int.immunol.6(4)579-591(1994)；green等人，nature genetics 7:13-21(1994)；mendez等人，nature genetics 15:146-156(1997)；taylor等人，nucleic acids research 20(23):6287-6295(1992)；tuaillon等人，proc natl acad sci usa 90(8)3720-3724(1993)；lonberg等人，int rev immunol 13(1):65-93(1995)和fishwald等人，nat biotechnol 14(7):845-851(1996)，其各自以引用方式全文并入本文中)。一般来讲，这些小鼠包含至少一种包含来自至少一个发生了功能性重排或可经历功能性重排的人免疫球蛋白基因座的dna的转基因。此类小鼠中的内源免疫球蛋白基因座可以被破坏或缺失，以消除动物产生由内源基因编码的抗体的能力。
80.可使用肽展示文库方便地实现对与相似蛋白质或片段特异性结合的抗体的筛选。这个方法涉及从一大批肽中筛选具有期望的功能或结构的个体成员。肽展示文库的抗体筛选为本领域公知的。所展示的肽序列的长度可以为3至5000个或更多个氨基酸，常常长为5-100个氨基酸，通常长为约8至25个氨基酸。除了用于产生肽文库的直接化学合成方法之外，有几种重组dna方法也已得到描述。一种类型涉及在噬菌体或细胞表面上展示肽序列。每个噬菌体或细胞均含有编码具体展示的肽序列的核苷酸序列。这类方法描述于pct专利公布
91/17271、91/18980、91/19818和93/08278。
81.用于产生肽文库的其他系统同时具有体外化学合成方法和重组方法的各方面。参见pct专利公布92/05258、92/14843和96/19256。还可参见美国专利5,658,754和5,643,768。肽展示文库、载体和筛选试剂盒可从诸如invitrogen(carlsbad,ca)和cambridge antibody technologies(cambridgeshire,uk)的供应商商购获得。参见例如美国专利4704692、4939666、4946778、5260203、5455030、5518889、5534621、5656730、5763733、5767260、5856456，转让给enzon；5223409、5403484、5571698、5837500，转让给dyax，5427908、5580717，转让给affymax；5885793，转让给cambridge antibody technologies；5750373，转让给genentech，5618920、5595898、5576195、5698435、5693493、5698417，转让给xoma，colligan，出处同上；ausubel，出处同上；或sambrook，出处同上，以上专利和出版物中的每一者以引用方式全文并入本文。
82.使用至少一种抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体编码核酸来提供转基因动物或哺乳动物，诸如山羊、奶牛、马、绵羊、兔子等，也可以制备本发明的方法中使用的抗体，所述转基因动物或哺乳动物能够在它们的奶中产生此类抗体。此类动物可使用已知的方法提供。参见例如但不限于美国专利5,827,690；5,849,992；4,873,316；5,849,992；5,994,616；5,565,362；5,304,489等，这些专利中的每一篇以引用方式全文并入本文。
83.使用至少一种抗il-12/23p40(或抗il-23)抗体编码核酸来提供转基因植物和培养的植物细胞(例如但不限于烟草和玉米)，也可以制备本发明的方法中使用的抗体，所述转基因植物和培养的植物细胞在其植物部分或从植物部分培养得到的细胞中产生这种抗体、其特定部分或变体。作为非限制性示例，表达重组蛋白质的转基因烟草叶已成功地用于提供大量重组蛋白质，例如使用诱导型启动子。参见，例如cramer等人，curr.top.microbol.immunol.240:95-118(1999)，以及其中引用的参考文献。同样，转基因玉米也已用于以商业生产规模表达哺乳动物蛋白质，其生物活性等同于在其他重组系统中生产或从天然来源纯化的那些哺乳动物蛋白质。参见，例如hood等人，adv.exp.med.biol.464:127-147(1999)，以及其中引用的参考文献。也可由转基因植物种子(包括烟草种子和马铃薯块茎)大量生产抗体，包括抗体片段，诸如单链抗体(scfv)。参见，例如conrad等人，plant mol.biol.38:101-109(1998)，以及其中引用的参考文献。因此，本发明的抗体还可使用转基因植物根据公知方法进行生产。还可参见，例如fischer等人，biotechnol.appl.biochem.30:99-108(oct.,1999)；ma等人，trends biotechnol.13:522-7(1995)；ma等人，plant physiol.109:341-6(1995)；whitelam等人，biochem.soc.胞吞转运22:940-944(1994)；以及其中引用的参考文献。以上参考文献中的每一篇以引用方式全文并入本文。
84.本发明的方法中使用的抗体可以数值范围较大的亲和力(kd)结合人il-12/il-23p40或il-23。在一个优选的实施方案中，人mab可任选地以高亲和力结合人il-12/il-23p40或il-23。例如，人mab可以等于或小于约10-7m，例如但不限于0.1-9.9(或其中的任何范围或数值)
×
10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或其中的任何范围或数值的kd结合人il-12/il-23p40或il-23。
85.抗体对抗原的亲和力或亲合力可以使用任何合适的方法通过实验确定。(参见例如berzofsky等人，“antibody-antigen interactions,”in fundamental immunology，
paul,w.e.编辑，raven press:new york,ny(1984)；kuby,janis immunology,w.h.freeman and company:new york,ny(1992)；以及本文所述的方法)。如果在不同的条件(例如，盐浓度、ph)下测量，则测得的特定抗体-抗原相互作用的亲和力会不同。因此，亲和力和其他抗原结合参数(例如kd、ka、kd)的测量优选用抗体和抗原的标准溶液以及标准缓冲液(例如本文所述的缓冲液)来进行。
86.载体和宿主细胞
87.本发明还涉及包含分离的核酸分子的载体、用重组载体进行遗传工程改造的宿主细胞以及通过本领域公知的重组技术制备至少一种抗il-12/il-23p40抗体。参见例如sambrook等人(出处同上)；ausubel等人(出处同上)，各自全文以引用方式并入本文。
88.可将所述多核苷酸任选地与包括可选择标记的载体连接，以在宿主中增殖。一般来讲，质粒载体在沉淀物诸如磷酸钙沉淀物中，或在与带电脂质的复合物中被导入。如果载体是病毒，那么它可以使用适当的包装细胞系在体外进行包装并且然后转导进宿主细胞内。
89.应将dna插入物与适当的启动子可操作地连接。表达构建体还会含有转录起始位点、终止位点以及在转录区中含有用于翻译的核糖体结合位点。该构建体表达的成熟转录物的编码部分将优选地包括在待翻译的mrna开始处的翻译起始和在该mrna末端适当位置的终止密码子(例如，uaa、uga或uag)，对于哺乳动物或真核细胞表达优选uaa和uag。
90.表达载体将优选但任选地包括至少一个可选择标记。此类标记物包括例如但不限于：对于真核细胞培养物，为甲氨喋呤(mtx)、二氢叶酸还原酶(dhfr，美国专利4,399,216；4,634,665；4,656,134；4,956,288；5,149,636；5,179,017)、氨苄青霉素、新霉素(g418)、霉酚酸或谷氨酰胺合成酶(gs，美国专利5,122,464；5,770,359；5,827,739)抗性基因；以及对于大肠杆菌(e.coli)和其他细菌或原核生物培养，为四环素或氨苄青霉素抗性基因(以上专利以引用方式全文并入本文)。用于上述宿主细胞的适当的培养基和条件是本领域已知的。合适的载体对于技术人员来说将是显而易见的。载体构建体导入宿主细胞可通过磷酸钙转染、deae-葡聚糖介导的转染、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染或其他已知方法来实现。此类方法已在本领域中有所描述，诸如sambrook(出处同上)，第1-4章和第16-18章；ausubel(出处同上)，第1、9、13、15、16章。
91.本发明的方法中使用的至少一种抗体可以修饰形式(诸如融合蛋白质)表达，并且可不仅包括分泌信号，而且还可包括附加异源功能区。例如，可将附加氨基酸(尤其是带电氨基酸)的区域添加至抗体的n-端，以改善纯化期间或随后的处理和储存期间在宿主细胞中的稳定性和持久性。同样，可将肽部分添加至本发明的抗体以帮助纯化。此类区域可在抗体或其至少一个片段的最终制备之前去除。此类方法在许多标准实验室手册中有所描述，诸如sambrook(出处同上)，第17.29-17.42章和第18.1-18.74章；ausubel(出处同上)，第16、17和18章。
92.本领域技术人员可认识到许多表达系统可用于表达编码本发明的方法中使用的蛋白质的核酸。另选地，核酸可在含有编码抗体的内源dna的宿主细胞中通过开启(通过操纵)而在宿主细胞中表达。此类方法是本领域熟知的，例如，如美国专利5,580,734、5,641,670、5,733,746和5,733,761中所述，所述专利以引用方式全文并入本文。
93.可用于生产抗体、其特定部分或变体的例示性细胞培养物是哺乳动物细胞。哺乳
动物细胞系统通常将是细胞单层的形式，但也可使用哺乳动物细胞悬浮液或生物反应器。在本领域中已经开发了许多能够表达完整糖基化蛋白的合适宿主细胞系，包括cos-1(例如atcc crl 1650)、cos-7(例如atcc crl-1651)、hek293、bhk21(例如atcc crl-10)、cho(例如atcc crl 1610)和bsc-1(例如atcc crl-26)细胞系，cos-7细胞、cho细胞、hep g2细胞、p3x63ag8.653、sp2/0-ag14、293细胞、hela细胞等，它们可容易地从例如美国典型培养物保藏中心(manassas，va(www.atcc.org))获得。优选的宿主细胞包括淋巴来源的细胞，诸如骨髓瘤细胞和淋巴瘤细胞。特别优选的宿主细胞是p3x63ag8.653细胞(atcc登记号crl-1580)和sp2/0-ag14细胞(atcc登记号crl-1851)。在尤其优选的实施方案中，重组细胞是p3x63ab8.653或sp2/0-ag14细胞。
94.这些细胞的表达载体可包括以下的表达控制序列中的一者或多者，诸如但不限于：复制起点；启动子(例如，晚期或早期sv40启动子、cmv启动子(美国专利5,168,062；5,385,839)、hsv tk启动子、pgk(磷酸甘油酸激酶)启动子、ef-1α启动子(美国专利5,266,491)、至少一种人免疫球蛋白启动子；增强子和/或加工信息位点诸如核糖体结合位点、rna剪接位点、聚腺苷酸化位点(例如sv40大t ag聚a添加位点)和转录终止子序列。参见例如ausubel等人(出处同上)；sambrook等人(出处同上)。可用于产生本发明的核酸或蛋白质的其他细胞也是已知的和/或可例如从美国典型培养物保藏中心细胞系和杂交瘤目录(www.atcc.org)或其他已知的来源或商业来源得到。
95.当使用真核宿主细胞时，通常会将多腺苷酸化或转录终止序列并入载体内。终止序列的示例是来自牛生长激素基因的多腺苷酸化序列。还可包括用于准确剪接转录物的序列。剪接序列的示例是来自sv40的vp1内含子(sprague等人，j.virol.45:773-781(1983年))。另外，如本领域已知，可将控制在宿主细胞中的复制的基因序列并入载体中。
96.抗体的纯化
97.抗il-12/il-23p40或il-23抗体可通过公知的方法从重组细胞培养物中回收和纯化，该方法包括但不限于蛋白质a纯化、硫酸铵或乙醇沉淀、酸提取、阴离子或阳离子交换色谱、磷酸纤维素色谱、疏水相互作用色谱、亲和色谱、羟基磷灰石色谱和凝集素色谱。高效液相色谱(“hplc”)也可以用于纯化。参见，例如colligan,current protocols in immunology或current protocols in protein science,john wiley&sons,ny,ny,(1997-2001)，例如第1、4、6、8、9、10章，各自以引用方式全文并入本文。
98.本发明的方法中使用的抗体包括天然纯化的产物、化学合成操作的产物和通过重组技术从真核宿主产生的产物，所述真核宿主包括例如酵母、高等植物、昆虫和哺乳动物细胞。根据重组生产方法中所采用的宿主，抗体可以为糖基化的或可以为非糖基化的，糖基化的为优选的。此类方法在许多标准实验室手册中有所描述，诸如sambrook，出处同上，第17.37-17.42部分；ausubel，出处同上，第10、12、13、16、18和20章，colligan，protein science，出处同上，第12-14章，所有均以引用方式全文并入本文。
99.抗il-12/il-23p40或il-23抗体
100.根据本发明的抗il-12/il-23p40或il-23抗体包括含有至少一部分免疫球蛋白分子的任何含蛋白质或肽的分子，例如但不限于至少一个配体结合部分(lbp)，例如但不限于重链或轻链的互补决定区(cdr)或其配体结合部分，重链或轻链可变区，框架区，(例如，fr1、fr2、fr3、fr4或其片段，还任选地包含至少一个取代、插入或缺失)，重链或轻链恒定
区，(例如，包含至少一个ch1、铰链1、铰链2、铰链3、铰链4、ch2或ch3或其片段，还任选地包含至少一个取代，插入或缺失)或其任何部分，其可以掺入抗体中。抗体可包括或来源于任何哺乳动物，诸如但不限于人、小鼠、兔、大鼠、啮齿类动物、灵长类动物或它们的任何组合等。
101.优选地，人抗体或抗原结合片段结合人il-12/il-23p40或il-23，从而部分或基本上中和该蛋白质的至少一种生物学活性。部分或优选基本上中和至少一种il-12/il-23p40或il-23蛋白或片段的至少一种生物学活性的抗体或其特定部分或变体可结合该蛋白质或片段，并由此抑制通过il-12/il-23p40或il-23与il-12和/或il-23受体的结合或通过其他il-12/il-23p40或il-23依赖性的或介导的机制所介导的活性。本文所用的术语“中和抗体”指取决于测定法，可以使il-12/il-23p40或il-23依赖性活性被抑制约20-120％的抗体，优选至少约10、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％或更多。抗il-12/il-23p40或il-23抗体抑制il-12/il-23p40或il-23依赖性活性的能力，优选通过至少一种本文所述的和/或本领域公知的合适的il-12/il-23p40或il-23蛋白或受体测定法来进行评价。人抗体可以为任何类型(igg、iga、igm、ige、igd等)或同种型，并且可包含k或λ轻链。在一个实施方案中，人抗体包含igg重链或确定的片段，例如，同种型igg1、igg2、igg3或igg4(例如γ1、γ2、γ3、γ4)中的至少一者。这种类型的抗体可以如本文所述的和/或如本领域公知的通过使用转基因小鼠或其他转基因非人哺乳动物来制备，所述动物包含至少一种人轻链(例如igg、iga和igm)转基因。在另一个实施方案中，抗il-23人抗体包含igg1重链和igg1轻链。
102.抗体结合至少一种特定表位，该至少一种特定表位对至少一种il-12/il-23p40或il-23蛋白、亚基、片段、部分或它们的任何组合为特异性的。该至少一个表位可包含至少一个抗体结合区，该抗体结合区包含蛋白质的至少一部分，该表位优选地由蛋白质的至少一个细胞外的、可溶性的、亲水的、外部的或胞质的部分构成。
103.一般来讲，人抗体或抗原结合片段将包含这样的抗原结合区，该抗原结合区包含至少一个人互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)或至少一个重链可变区的变体以及至少一个人互补决定区(cdr1、cdr2和cdr3)或至少一个轻链可变区的变体。cdr序列可来源于人类生殖系序列或与生殖系序列紧密匹配。例如，可使用来源于原始非人类cdrs的合成文库的cdrs。这些cdrs可以通过掺入来自原始非人序列的保守取代而形成。在另一具体实施方案中，抗体或抗原结合部分或变体可以具有抗原结合区，所述抗原结合区包含具有相应cdr1、cdr2和/或cdr3的氨基酸序列的至少一个轻链cdr(即cdr1、cdr2和/或cdr3)的至少一部分。
104.此类抗体可通过以下方法制备：使用常规技术将抗体的各个部分(例如cdr、框架)化学连接在一起，使用重组dna技术的常规技术或通过使用任何其他合适的方法制备并表达编码该抗体的(即一种或多种)核酸分子。
105.在一个实施方案中，可用于本发明的抗il-12/23p40抗体为单克隆抗体，优选地人mab，其包含分别为seq id no:1、2和3的重链互补决定区(cdr)hcdr1、hcdr2和hcdr3；以及分别为seq id no:4、5和6的轻链cdr lcdr1、lcdr2和lcdr3。
106.抗il-12/il-23p40或抗il-23特异性抗体可包含具有确定氨基酸序列的重链或轻链可变区中的至少一者。例如，在一个优选的实施方案中，抗il-12/il-23p40或il-23抗体包含具有重链可变区和轻链可变区的抗il-12/il-23p40抗体，所述重链可变区包含具有与
seq id no:7有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含具有与seq id no:8有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列。
107.抗il-12/il-23p40或抗il-23特异性抗体还可包含具有确定氨基酸序列的重链或轻链中的至少一者。在另一个优选的实施方案中，抗il-12/il-23p40或il-23抗体包含具有重链可变区和轻链可变区的抗il-12/il-23p40抗体，所述重链可变区包含具有与seq id no:10有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包含具有与seq id no:11有至少85％、优选地至少90％、更优选地至少95％并且最优选地100％同一性的氨基酸序列。
108.优选地，抗il-12/23p40抗体是优特克单抗其包含具有seq id no:10的氨基酸序列的重链和具有seq id no:11的氨基酸序列的轻链。可用于本发明的抗il12/23p40抗体的其他示例包括但不限于布雷奴单抗(briakinumab)(abt-874，abbott)和在美国专利6,914,128、7,247,711、7700739中描述的其他抗体，这些专利的全部内容以引用方式并入本文。
109.本发明还涉及其包含的氨基酸序列基本上与本文所述的氨基酸序列相同的抗体、抗原结合片段、免疫球蛋白链和cdr。优选地，此类抗体或抗原结合片段和包含此类链或cdr的抗体可以高的亲和力(例如小于或等于约10-9
m的kd)结合人il-12/il-23p40或il-23。与本文所述序列基本上相同的氨基酸序列包括具有保守氨基酸置换以及氨基酸缺失和/或插入的序列。保守氨基酸置换指用第二种氨基酸置换第一种氨基酸，所述第二种氨基酸具有的化学和/或物理性质(例如电荷、结构、极性、疏水性/亲水性)与第一种氨基酸相似。保守取代包括但不限于在下列组中用一种氨基酸替换另一种氨基酸：赖氨酸(k)、精氨酸(r)和组氨酸(h)；天冬氨酸(d)和谷氨酸(e)；天冬酰胺(n)、谷氨酰胺(q)、丝氨酸(s)、苏氨酸(t)、酪氨酸(y)、k、r、h、d和e；丙氨酸(a)、缬氨酸(v)、亮氨酸(l)、异亮氨酸(i)、脯氨酸(p)、苯丙氨酸(f)、色氨酸(w)、甲硫氨酸(m)、半胱氨酸(c)和甘氨酸(g)；f、w和y；c、s和t。
110.与人il-12/il-23p40或il-23结合并且包含确定的重链或轻链可变区的抗体，可如本领域已知和/或如本文所述用合适方法诸如噬菌体展示(katsube,y.等人，int j mol.med,1(5):863-868(1998))或采用转基因动物的方法制备。例如，可以用人il-12/il-23p40或il-23或其片段，对包含功能性重排的人免疫球蛋白重链转基因和包含来自可经历功能性重排的人免疫球蛋白轻链基因座的dna的转基因的转基因小鼠进行免疫，以引发抗体的产生。如果需要，可以对产生抗体的细胞进行分离，并且可以如本文所述和/或如本领域已知制备杂交瘤或其他无限增殖化的产生抗体的细胞。另选地，可以使用编码核酸或其部分在合适的宿主细胞中表达抗体、特定部分或变体。
111.如文中说明的，本发明的方法中使用的抗il-12/il-23p40或il-23抗体可包括一个或多个来自天然突变或得自人工操纵的氨基酸置换、缺失或添加。
112.技术人员可进行的氨基酸置换数目取决于许多因素，包括上文所述的那些。如文中说明的，一般来讲，任何给定的抗il-12/il-23p40或il-23抗体、片段或变体的氨基酸置换、插入或缺失数目将不超过40个、30个、20个、19个、18个、17个、16个、15个、14个、13个、12个、11个、10个、9个、8个、7个、6个、5个、4个、3个、2个、1个，诸如1个至30个或其中的任何范围或数值。
113.抗il-12/il-23p40或il-23特异性抗体中对功能必需的氨基酸可通过本领域公知的方法鉴定，例如定点诱变或丙氨酸扫描诱变(例如ausubel，出处同上，第8、15章；cunningham和wells，science 244:1081-1085(1989))。后一程序在分子的每个残基处引入单个丙氨酸突变。随后测试所得突变分子的生物活性，诸如但不限于至少一种il-12/il-23p40或il-23中和活性。抗体结合至关重要的位点也可以通过结构分析进行鉴定，例如结晶、核磁共振或光亲和标记(smith等人，j.mol.biol.224:899-904(1992)以及de vos等人，science 255:306-312(1992))。
114.抗il-12/il-23p40或il-23抗体可包括但不限于选自seq id no:1、2、3、4、5、6、7、8、10或11中至少一者的5个至全部邻接氨基酸的至少一个部分、序列或组合。
115.il-12/il-23p40或il-23抗体或特定部分或变体可包括但不限于选自以下的至少一个部分、序列或组合：上述seq id no中的至少3个至5个邻接氨基酸；上述seq id no的5个至17个邻接氨基酸、上述seq id no的5个至10个邻接氨基酸、上述seq id no的5个至11个邻接氨基酸、上述seq id no的5个至7个邻接氨基酸；上述seq id no的5个至9个邻接氨基酸。
116.抗il-12/il-23p40或il-23抗体还可任选地包含上述seq id no的5个、17个、10个、11个、7个、9个、119个、108个、449个或214个邻接氨基酸中的至少一者的70％-100％的多肽。在一个实施方案中，免疫球蛋白链或其部分(如可变区、cdr)的氨基酸序列与上述seq id no中至少一者的相应链的氨基酸序列具有约70％-100％的同一性(例如70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或其中的任何范围或值)。例如，轻链可变区的氨基酸序列可以与上述seq id no的序列进行比较，或者重链cdr3的氨基酸序列可以与上述seq id no进行比较。优选地，使用如本领域已知的合适计算机算法确定出70％-100％氨基酸同一性(即90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或者其中的任何范围或值)。
117.如本领域公知的，“同一性”为介于两个或更多个多肽序列或两个或更多个多核苷酸序列之间的关系，如通过比较该序列所确定的那样。在本领域中，“同一性”还意指多肽或多核苷酸序列之间的序列相关性程度，如由此类序列的字符串之间的匹配所确定的。“同一性”和“相似性”可通过公知的方法容易地计算，包括但不限于以下中描述的那些：computational molecular biology，lesk,a.m.编辑，oxford university press,new york,1988；biocomputing:informatics and genome projects，smith,d.w.编辑，academic press,new york,1993；computer analysis of sequence data，第i部分，griffin,a.m.和griffin,h.g.编辑，humana press,new jersey,1994；sequence analysis in molecular biology,von heinje,g.,academic press,1987；以及sequence analysis primer，gribskov,m.和devereux,j.编辑，m stockton press,new york,1991；以及carillo,h.和lipman,d.，siam j.applied math.,48:1073(1988)。另外，同一性百分比的数值可从用vector nti suite 8.0(informax，frederick，md)的alignx组件的缺省设置生成的氨基酸和核苷酸序列对比获得。
118.设计确定同一性的优选方法以给出测试序列之间的最大匹配。确定同一性和相似性的方法在公开可用的计算机程序中编纂。优选的计算机程序方法来确定两个序列之间相似的包括但不限于负责把程序包(devereux,j.等人，nucleic acids research 12(1):387
(1984))，blastp、blastn和fasta(atschul,s.f.等人，j.molec.biol.215:403-410(1990))。blast x程序可购自ncbi和其他来源(blast manual，altschul,s.等人，ncbinlm nih bethesda,md.20894：altschul,s.等人，j.mol.biol.215:403-410(1990))。公知的smith waterman算法也可用于确定同一性。
119.在上述seq id no中提供了示例性重链和轻链可变区序列及其部分。本发明的抗体，或其特定变体可包含任何数目的来自本发明抗体的邻接氨基酸残基，其中该数目选自抗il-12/il-23p40或il-23抗体中邻接残基数目的10％-100％的整数。任选地，该邻接氨基酸亚序列长度为至少约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250或更多个氨基酸，或其中的任何范围或数值。此外，此类亚序列的数目可以为选自由1至20组成的组的任何整数，诸如至少2、3、4或5。
120.技术人员将会知道，本发明包括本发明的至少一种生物活性抗体。生物活性抗体的比活性为天然(非合成)的、内源性或相关的和公知的抗体比活性的至少20％、30％或40％，并且优选为至少50％、60％或70％，并且最优选为至少80％、90％或95％-100％或更多(包括但不限于，为其比活性的多至10倍)。测定和定量酶促活性和底物特异性的量度的方法为本领域技术人员公知的。
121.在另一方面，本发明涉及通过共价连接有机部分进行修饰的、如本文所述的人抗体和抗原结合片段。此类修饰可以产生具有改善的药代动力学特性(例如增加的体内血清半衰期)的抗体或抗原结合片段。有机部分可以是线性或支化的亲水性聚合基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。在一个具体实施方案中，亲水性聚合物基团可以具有约800至约120,000道尔顿的分子量，并且可以是聚链烷二醇(例如聚乙二醇(peg)、聚丙二醇(ppg))、碳水化合物聚合物、氨基酸聚合物或聚乙烯吡咯烷酮，并且脂肪酸或脂肪酸酯基团可包含约8至约40个碳原子。
122.经修饰的抗体和抗原结合片段可包含一个或多个与抗体直接或间接共价键合的有机部分。与本发明的抗体或抗原结合片段键合的每个有机部分可独立地是亲水性聚合物基团、脂肪酸基团或脂肪酸酯基团。如本文所用，术语“脂肪酸”涵盖单羧酸和二羧酸。“亲水性聚合物基团”，该术语在本文中使用时是指在水中比在辛烷中更易溶的有机聚合物。例如，聚赖氨酸在水中比在辛烷中更易溶。因此，通过共价连接聚赖氨酸来修饰的抗体包括在本发明内。适用于修饰本发明抗体的亲水性聚合物可以是直链或支链的，并且包括例如聚链烷二醇(例如peg、单甲氧基-聚乙二醇(mpeg)、ppg等)、碳水化合物(例如葡聚糖、纤维素、寡糖、多糖等)、亲水性氨基酸聚合物(例如聚赖氨酸、聚精氨酸、聚天冬氨酸等)、聚环氧链烷(例如，聚环氧乙烷、聚环氧丙烷等)和聚乙烯吡咯烷酮。优选地，修饰本发明抗体的亲水性聚合物作为单独的分子实体具有约800至约150,000道尔顿的分子量。例如可使用peg5000和peg20,000，其中下标为聚合物的平均分子量(道尔顿)。亲水性聚合物基团可用1至约6个烷基、脂肪酸或脂肪酸酯基团取代。用脂肪酸或脂肪酸酯基团取代的亲水性聚合物可通过采用合适的方法制备。例如，可将包含胺基团的聚合物与脂肪酸或脂肪酸酯的羧酸根偶联，且可将脂肪酸或脂肪酸酯上的活化羧酸根(例如用n,n-羰基二咪唑活化)与聚合物上的羟基偶联。
123.适用于修饰本发明抗体的脂肪酸和脂肪酸酯可以是饱和的或可含有一个或多个不饱和单位。适于修饰本发明抗体的脂肪酸包括例如正十二烷酸酯(c12，月桂酸酯)、正十
23抗体氨基酸序列的至少一个或两个全长序列、c-端和/或n-端缺失的变体、结构域、片段或特定变体，所述抗淀粉样蛋白抗体氨基酸序列选自由上述seq id no的70％-100％的邻接氨基酸或其特定片段、结构域或变体组成的组。优选的抗il-12/il-23p40或il-23抗体组合物包含至少一个或两个全长、片段、结构域或变体作为至少一个含有本文所述抗il-12/il-23p40或il-23抗体序列部分的cdr或lbp，例如，70％-100％的上述seq id no，或其特定的片段、结构域或变体。更优选的组合物包含，例如，上述seq id no的70％-100％或其特定片段、结构域或变体中的至少一者的40％-99％。此类组合物百分数按照液体或无水溶液、混合物、悬浮液、乳液、颗粒、粉末或胶体的重量、体积、浓度、摩尔浓度或重量摩尔浓度计算，如本领域公知或如本文所述。
127.包含另外的治疗活性成分的抗体组合物
128.本发明的方法中使用的组合物还可任选包含有效量的至少一种选自以下至少一者的化合物或蛋白质：抗感染药、心血管(cv)系统药物、中枢神经系统(cns)药物、自主神经系统(ans)药物、呼吸道药物、胃肠(gi)道药物、激素药物、用于体液或电解质平衡的药物、血液学药物、抗肿瘤药物、免疫调节药物、眼用药物、耳用药物或鼻用药物、局部用药物、营养药物、他汀类药物等。此类药物为本领域公知的，包括用于本文的每一种的制剂，指示，给药和施用(参见例如nursing 2001handbook of drug，第21版，springhouse corp.,springhouse,pa,2001；health professional's drug guide 2001版，shannon,wilson,stang,prentice-hall,inc,upper saddle river,nj；pharmcotherapy handbook，wells等人编辑，appleton&lange，stamford，ct，各自以引用方式全文并入本文)。
129.作为可以与用于本发明的方法的抗体组合的药物的示例，抗感染药物可以为选自以下的至少一种：抗阿米巴药或者抗原虫药、抗蠕虫药、抗真菌药、抗疟药、抗结核药或者至少一种抗麻风药、氨基糖苷、青霉素、头孢菌素、四环素类、磺胺药物、氟喹诺、抗病毒素、大环内酯抗感染药和其他抗感染药。激素药物可以为选自以下的至少一种：皮质类固醇、雄激素或者至少一种促合成代谢类甾醇、雌激素或者至少一种孕酮、促性腺激素、抗糖尿病药物或者至少一种胰高血糖素、甲状腺激素、甲状腺激素拮抗剂、垂体激素和甲状旁腺激素样药物。该至少一种头孢菌素可以为选自以下的至少一种：头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢唑啉钠、头孢地尼、盐酸头孢吡肟、头孢克肟、头孢美唑钠、头孢尼西钠、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟钠、头孢曲松钠、头孢呋辛酯、头孢呋辛钠、盐酸头孢氨苄、头孢氨苄一水合物、头孢拉定和氯碳头孢。
130.该至少一种皮质类固醇可以为选自以下的至少一种：倍他米松、醋酸倍他米松或倍他米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠、醋酸可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸氟氢可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙叔丁乙酯、泼尼松、曲安西龙、曲安萘德和二醋酸曲安西龙。该至少一种雄激素或合成代谢类固醇可以为选自以下的至少一种：达那唑、氟甲睾酮、甲基睾酮、癸酸诺龙、苯丙酸诺龙、睾酮、环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮、丙酸睾酮和睾酮透皮系统。
131.该至少一种免疫抑制剂可以为选自以下的至少一种：硫唑嘌呤、巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗、淋巴细胞免疫球蛋白、莫罗单抗-cd3、麦考酚酸莫酯、盐酸麦考酚酸莫
酯、西罗莫司、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、咪唑立宾和他克莫司。
132.该至少一种局部抗感染剂可以为选自以下的至少一种：阿昔洛韦、两性霉素b、壬二酸霜、杆菌肽、硝酸布康唑、磷酸克林霉素、克霉唑、硝酸益康唑、红霉素、硫酸庆大霉素、酮康唑、醋酸磺胺米隆、甲硝唑(局部用)、硝酸咪康唑、莫匹罗星、盐酸萘替芬、硫酸新霉素、呋喃西林、制霉菌素、磺胺嘧啶银、盐酸特比萘芬、特康唑、盐酸四环素、噻康唑和托萘酯。该至少一种杀疥剂或杀虱剂可以为选自以下的至少一种：克罗他米通、林丹、扑灭司林和除虫菊酯。该至少一种局部用皮质类固醇可为选自以下的至少一种：二丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、地索奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸双氟拉松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、戊酸氢化可的松、糠酸莫米松和曲安奈德。(参见例如nursing 2001drug handbook的第1098-1136页。)
133.抗il-12/il-23p40或il-23抗体组合物还可包含任何合适和有效量的组合物或药物组合物中的至少一种，该组合物包含至少一种与需要这种调节、治疗或治疗的细胞、组织、器官、动物或受试者接触或施用的抗il-12/il-23p40或il-23抗体，任选地还包含至少一种选自以下的药剂：至少一种tnf拮抗剂(例如但不限于tnf化学拮抗剂或蛋白质拮抗剂、tnf单克隆或多克隆抗体或片段、可溶性tnf受体(例如p55、p70或p85)或其片段、融合多肽、或者小分子tnf拮抗剂，例如tnf结合蛋白i或ii(tbp-1或tbp-ii)、奈瑞莫单抗(nerelimonmab)、英夫利昔单抗、依坦西普、cdp-571、cdp-870、阿非莫单抗、来那西普等)、抗风湿药(例如甲氨蝶呤、金诺芬、硫代葡萄糖金、硫唑嘌呤、依那西普、硫代苹果酸金钠、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺吡啶)、免疫、免疫球蛋白、免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤、巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗)、细胞因子或细胞因子拮抗剂。此类细胞因子的非限制性示例包括但不限于il-1至il-23等中的任一者。(例如il-1、il-2等)。合适的剂量是本领域众所周知的。参见例如wells等人编辑，pharmacotherapy handbook，第2版，appleton and lange,stamford,ct(2000)；pdr pharmacopoeia，tarascon pocket pharmacopoeia 2000，deluxe编辑，tarascon publishing,loma linda,ca(2000)，上述参考文献中的每一篇以引用方式全文并入本文。
134.本发明的方法中使用的抗il-12/il-23p40或il-23抗体混合物、组合物或组合还可包含任何合适辅助剂中的至少一种，诸如但不限于稀释剂、粘结剂、稳定剂、缓冲剂、盐、亲脂性溶剂、防腐剂、辅剂等。可药用辅助剂是优选的。制备此类无菌溶液的非限制性示例和方法为本领域公知的，诸如但不限于gennaro编辑，remington's pharmaceutical sciences，第18版，mack publishing co.(easton,pa)1990。可按常规方式选择适合于抗il-12/il-23p40、片段或变体组合物的给予方式、溶解性和/或稳定性的可药用载体，如本领域所公知或者如本文所述。
135.用于本发明组合物的药物赋形剂和添加剂包括但不限于：蛋白质、肽、氨基酸、脂质和碳水化合物(例如糖，包括单糖、二糖、三糖、四糖和低聚糖；衍生糖，诸如糖醇、醛糖酸、酯化糖等；以及多糖或糖聚合物)，药物赋形剂和添加剂可以单独或组合的方式存在，其单独或组合具有1-99.99重量％或体积％。示例性蛋白质赋形剂包括血清白蛋白，诸如人血清白蛋白(hsa)、重组人白蛋白(rha)、明胶、酪蛋白等。还可以在缓冲能力方面起作用的代表性氨基酸/抗体成分包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱
氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜等。一种优选的氨基酸是甘氨酸。
136.适用于本发明的碳水化合物赋形剂包括例如单糖，诸如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、d-甘露糖、山梨糖等；二糖，诸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，诸如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；以及糖醇，诸如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡糖醇)、肌醇等。用于本发明的优选碳水化合物赋形剂是甘露糖醇、海藻糖和棉子糖。
137.抗il-12/il-23p40或il-23抗体组合物还可包含缓冲剂或ph调节剂；通常，缓冲剂是从有机酸或碱制备的盐。代表性缓冲剂包括有机酸盐，诸如柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或邻苯二甲酸的盐；盐酸三羟甲基氨基甲烷或磷酸盐缓冲剂。用于本发明组合物的优选缓冲剂为有机酸盐，诸如柠檬酸盐。
138.另外，抗il-12/il-23p40或il-23抗体组合物可包括聚合赋形剂/添加剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚蔗糖(聚合糖)、葡萄糖结合剂(例如环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精)、聚乙二醇、调味剂、抗微生物剂、增甜剂、抗氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(例如聚山梨醇酯，例如“tween20”和“tween 80”)、脂质(例如磷脂、脂肪酸)、类固醇(例如胆固醇)和螯合剂(例如edta)。
139.这些和附加的适用于本发明抗il-12/il-23p40或il-23抗体、部分或变体组合物的已知药物赋形剂和/或添加剂为本领域公知的，例如列于“remington:the science&practice of pharmacy”，第19版，williams&williams,(1995)，和列于“physician’s desk reference”，第52版，medical economics,montvale,nj(1998)，这两个参考文献的公开内容以引用方式全文并入本文。优选的载体或赋形剂材料是碳水化合物(例如糖和醛醇)和缓冲剂(例如柠檬酸盐)或聚合物试剂。示例性载体分子为粘多糖透明质酸，其可用于关节内递送。
140.制剂
141.如上所指出的，本发明提供优选包含具有盐水或选定的盐的磷酸盐缓冲剂的稳定制剂，以及含有防腐剂的防腐溶液和制剂，以及适合于医药用途或兽医用途的多用途防腐制剂，这些制剂包含至少一种在可药用的配方中的抗il-12/il-23p40或il-23抗体。防腐制剂包括至少一种公知的防腐剂或任选地选自由以下项组成的组：至少一种溶于含水稀释剂的苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、亚硝酸苯汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯代丁醇、氯化镁(例如六水合物)、烷基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢乙酸钠和硫柳汞或它们的混合物。可以使用本领域公知的任何合适的浓度或混合物，例如0.001％-5％或其中的任何范围或值，诸如但不限于：0.001、0.003、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或其中的任何范围或值。非限制性示例包括：无防腐剂、0.1％-2％间甲酚(例如0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.9％、1.0％)、0.1％-3％苄醇(例如0.5％、0.9％、1.1％、1.5％、1.9％、2.0％、2.5％)、0.001％-0.5％硫柳汞(例如0.005％、0.01％)、0.001％-2.0％苯酚(例如0.05％、0.25％、0.28％、0.5％、0.9％、1.0％)、0.0005％-1.0％对羟基苯甲酸烷基酯(例如0.00075％、0.0009％、
0.001％、0.002％、0.005％、0.0075％、0.009％、0.01％、0.02％、0.05％、0.075％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.5％、0.75％、0.9％、1.0％)等。
142.如上文指出的，本发明的方法使用包括包装材料和至少一个小瓶的制品，所述小瓶包含至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体与规定的缓冲剂和/或防腐剂的溶液(任选溶于水性稀释剂中)，其中所述包装材料包括标签，该标明此类溶液可以在1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、9小时、12小时、18小时、20小时、24小时、30小时、36小时、40小时、48小时、54小时、60小时、66小时、72小时或更长时间段内保存。本发明还使用制品，其包含包装材料、包含冷干的至少一种抗il-12/il-23p40或抗il-23抗体的第一个小瓶和包含指定缓冲剂和/或防腐剂的水性稀释剂的第二个小瓶，其中所述包装材料包含指导受试者在水性稀释剂中重构至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体，以形成可以在二十四小时或更长时间段内保存的溶液的标签。
143.根据本发明使用的抗il-12/il-23p40或il-23抗体可以通过重组手段制备，包括从哺乳动物细胞或转基因制品制备，或者可以从其他生物来源纯化，如本文所描述的或如本领域公知的。
144.如果在湿润/干燥系统中，那么本发明产品中的至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体的范围包括重构后产生约1.0μg/ml至约1000mg/ml的浓度的量，但是更低和更高的浓度为可行的并且取决于计划的递送载体，例如溶液制剂将不同于经皮贴剂、肺、跨粘膜或渗透或微量泵方法。
145.优选地，水性稀释剂还任选地包含可药用防腐剂。优选的防腐剂包括选自由以下项组成的组的那些：苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸烷基酯(甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢乙酸钠和硫柳汞或它们的混合物。在制剂中使用的防腐剂的浓度是足以产生抗微生物作用的浓度。该浓度取决于所选防腐剂且容易由技术人员确定。
146.其他赋形剂例如等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂和防腐增强剂可任选且优选地添加到稀释剂中。等渗剂诸如甘油常常以已知的浓度使用。优选地添加生理学耐受的缓冲剂以提供改善的ph控制。制剂可以覆盖宽的ph范围，诸如约ph 4至约ph 10，优选的范围是约ph 5至约ph 9，最优选的范围是约6.0至约8.0。优选地本发明的制剂具有介于约6.8和约7.8之间的ph。优选的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂，最优选地磷酸钠，特别是磷酸盐缓冲盐水(pbs)。
147.其他的添加剂，诸如药学上可接受的增溶剂，如tween 20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、tween 40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、tween 80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)、pluronic f68(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和peg(聚乙二醇)或者非离子型表面活性剂诸如聚山梨醇酯20或80或者泊洛沙姆184或188、多元醇、其他嵌段共聚物，以及螯合物诸如edta和egta，可以任选地被添加到制剂或组合物中以减少聚集。如果使用泵或塑料容器来施用制剂，则这些添加剂是特别有用的。可药用表面活性剂的存在减轻了蛋白质聚集的倾向。
148.该制剂可通过这样一种方法来制备，该方法包括将至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体和防腐剂在水性稀释剂中混合，所述防腐剂选自由以下项组成的组：苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸烷基酯、(甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等)、苯扎氯铵，氯化苄乙氧铵、脱氢醋酸钠和硫柳汞或它们的混合物。用常规溶解和混合方
法将该至少一种抗il-12/il-23p40或il-23特异性抗体和防腐剂在水性稀释剂中混合。为了制备适宜的制剂，例如，将缓冲液中的测定量的至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体与所需的防腐剂在缓冲液中以一定量组合，所述量足以提供所需浓度的蛋白质和防腐剂。该方法的变型形式会是本领域普通技术人员认识到的。例如，成分添加的顺序、是否使用附加添加剂、制剂制备时的温度和ph都是可以为所用的施用浓度和方式进行最优化的因素。
149.该制剂可以澄清溶液或双小瓶的形式提供给受试者，所述双小瓶包括一小瓶冻干的抗il-12/il-23p40或抗il-23特异性抗体，所述抗体用第二小瓶在水性稀释剂中重构，所述第二小瓶装有水、防腐剂和/或赋形剂，优选磷酸盐缓冲液和/或盐水和所选的盐。单个溶液小瓶或需要重构的双小瓶都可以多次再使用，并且可以满足受试者治疗的单个或多个周期，并且因此可以提供比目前可用的治疗方案更方便的治疗方案。
150.本发明制品可用于从立即到二十四小时或更长的时间里进行施用。因此，本发明受权利要求书保护的制品提供了对于受试者而言明显的优点。本发明的制剂可以任选地安全地储存于约2℃至约40℃的温度下，并且在长的时间内保持蛋白质的生物活性，从而允许包装标签标明溶液可在6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、72小时或96小时或更长的时间段内保持和/或使用。如果使用防腐稀释剂，则此类标签可包括长达1-12个月、半年、一年半和/或2年的使用期。
151.抗il-12/il-23p40或il-23特异性抗体的溶液可通过包括将至少一种抗体在水性稀释剂中混合的方法来制备。混合是使用常规溶解和混合程序来进行。为了制备合适的稀释液，例如，将水或缓冲液中的测定量的至少一种抗体以一定量合并，所述量足以提供蛋白质和任选的防腐剂或缓冲剂成所需的浓度。该方法的变型形式会是本领域普通技术人员认识到的。例如，成分添加的顺序、是否使用附加添加剂、制剂制备时的温度和ph都是可以为所用的施用浓度和方式进行最优化的因素。
152.受权利要求保护的产品可以澄清溶液或双小瓶子的形式提供给受试者，所述双小瓶包括一小瓶冻干的至少一种抗il-12/il-23p40或il-23特异性抗体，其用装有水性稀释剂的第二瓶子进行重构。单个溶液小瓶或需要重构的双小瓶都可以多次再使用，并且可以满足受试者治疗的单个或多个周期，并且因此提供比目前可用的治疗方案更方便的治疗方案。
153.受权利要求书保护的产品可以通过提供给药房、门诊或其他此类协会和机构澄清的溶液剂或双小瓶来间接地提供给受试者，所述双小瓶包含一小瓶冷干的至少一种抗il-12/il-23p40或il-23特异性抗体，所述抗体用包含水性稀释剂的第二个小瓶重构。在这种情况下澄清溶液剂的容积尺寸可以最多为一升或甚至更大，从而提供大的贮存库，从中可以一次或多次取出较小部分的至少一种抗体溶液用于转移到较小的小瓶中，且通过药房或门诊提供给它们的顾客和/或受试者。
154.公认的包括单小瓶系统的装置包括用于递送溶液的笔式注射器装置，诸如bd笔、bd笔、和genotronormhumatrohumatroroferonj-tip needle-freefree例如由以下公司制造或开发：becton dickensen
(franklin lakes,nj,www.bectondickenson.com)；disetronic(burgdorf,switzerland,www.disetronic.com)；bioject,portland,oregon(www.bioject.com)；national medical products,weston medical(peterborough,uk,www.weston-medical.com)；medi-ject corp(minneapolis,mn,www.mediject.com)以及类似的合适装置。公认的包括双小瓶系统的装置包括那些用于在筒中将经冻干的药物进行重构的笔式注射器系统，而该筒用于递送该重构溶液，诸如其他合适的装置的示例包括预填充注射器、自动注射器、无针注射器和无针iv输注器。
155.产品可包括包装材料。包装材料除了提供管理机构要求的信息之外，还提供本产品可得以使用的条件。对于双小瓶、湿润/干燥产品，本发明的包装材料提供指导受试者，视情况而定，在水性稀释剂中重构至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体以形成溶液，以及在2-24小时或更长时间段内使用溶液的说明书。对于单个小瓶、溶液产品、预填充注射器或自动注射器，标签表明这种溶液可以在2-24小时或更长时间内使用。产品可用于人药物产品用途。
156.本发明的方法中使用的制剂可通过这样一种方法制备，该方法包括将抗il-12/il-23p40和所选的缓冲剂混合，所述缓冲剂优选为含有盐水或所选盐的磷酸缓冲液。用常规溶解和混合方法将抗il-12/il-23p40抗体和缓冲液在水性稀释剂中混合。例如，为了制备合适的制剂，将水或缓冲液中的测定量的至少一种抗体与所需缓冲剂在一定量的水中混合，所述量足以提供所述蛋白质和缓冲剂成所需浓度。该方法的变型形式会是本领域普通技术人员认识到的。例如，成分添加的顺序、是否使用附加添加剂、制剂制备时的温度和ph都是可以为所用的施用浓度和方式进行最优化的因素。
157.本发明的方法提供了药物组合物，该药物组合物包含对人或动物受试者施用有用和可接受的各种制剂。使用“标准状态”的水作为稀释剂和本领域普通技术人员公知的常规方法制备这样的药物组合物。例如，可首先提供缓冲组分如组氨酸和组氨酸单盐酸盐水合物，然后在“标准状态”下加入适当的非最终体积的水稀释剂、蔗糖和聚山梨醇酯80。然后可添加分离的抗体。最后，使用水作为稀释剂，在“标准状态”条件下将药物组合物的体积调节至所需的最终体积。本领域技术人员将认识到许多适用于制备药物组合物的其他方法。
158.药物组合物可以为水溶液或悬浮液，其包含每单位水体积的指定质量的每种成分或具有“标准状态”的指定ph。如本文所用，术语“标准状态”是指25℃ /-2℃的温度和1大气压的压力。术语“标准状态”在本领域中不是用于表示单个本领域公认的温度或压力，但是相反是参考状态，其指定用于描述在参考“标准状态”条件下具有特定组成的溶液或悬浮液的温度和压力。这是因为溶液的体积部分为温度和压力的函数。本领域技术人员将认识到，与本文公开的那些相当的药物组合物可以在其他温度和压力下生产。这些药物组合物是否与这里公开的那些相同，应该在上面定义的“标准状态”条件下测定(例如25℃ /-2℃和1大气压的压力)。
159.重要的是，这样的药物组合物可以含有每单位体积药物组合物“约”一定值(例如“约0.53mg l-组氨酸”)的组分质量或具有约一定值的ph值。如果药物组合物中存在的分离的抗体能够结合肽链，而分离的抗体存在于药物组合物中或在从药物组合物中除去分离的抗体之后(例如，通过稀释)，则药物组合物中存在的组分质量或ph值为“约”给定的数值。换句话说，当将分离的抗体置于药物组合物中之后分离的抗体的结合活性保持并且可检测
时，诸如组分质量值或ph值的值为“约”给定的数值。
160.进行竞争结合分析以确定il-12/il-23p40或il-23特异性mab是否与相似或不同的表位结合和/或彼此竞争。将abs单独涂覆在elisa板上。添加竞争mab，然后加入生物素化的hril-12或il-23。对于阳性对照，可以使用相同mab来涂布作为竞争性mab(“自我竞争”)。使用链霉抗生物素蛋白检测il-12/il-23p40或il-23结合。这些结果证明mab是否识别il-12/il-23p40或il-23上相似或部分重叠的表位。
161.在药物组合物的一个实施方案中，分离的抗体浓度为每毫升药物组合物约77mg至约104mg。在药物组合物的另一实施方案中，ph为约5.5至约6.5。
162.可以将稳定或防腐的制剂以澄清溶液或双小瓶的形式提供给受试者，所述双小瓶包括一小瓶冻干的至少一种抗il-12/il-23p40抗体，其用装有在水性稀释剂中的防腐剂或缓冲剂和赋形剂的第二小瓶重构。单个溶液小瓶或需要重构的双小瓶都可以多次再使用，并且可以满足受试者治疗的单个或多个周期，并且因此提供比目前可用的治疗方案更方便的治疗方案。
163.其他使抗il-12/il-23p40稳定的制剂或方法可导致产生包含该抗体的冻干粉末的非澄清溶液。这种非澄清溶液包括包含颗粒悬浮液的制剂，所述颗粒为在尺寸不同的各称为微球体、微粒、纳米颗粒、纳米球体或脂质体的结构中含有抗il-12/il-23p40抗体的组合物。通过使包含活性剂和聚合物的水相与非水相接触，然后蒸发非水相以使颗粒从水相中聚结，可形成此类包含活性剂的相对均匀、基本上球形的颗粒制剂，如美国专利4,589,330教导的。多孔微粒可使用包含分散于连续溶剂中的活性剂和聚合物的第一相，并通过冷冻干燥或稀释-提取-沉淀从悬浮液中移除所述溶剂来制备，如美国专利4,818,542教导的。用于此类制备的优选聚合物为天然或合成的共聚物或聚合物，所述天然或合成的共聚物或聚合物选自由以下项组成的组：明胶琼脂、淀粉、阿拉伯半乳聚糖、白蛋白、胶原、聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-l(-)丙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-co-乳酸)、聚(ε-己内酯-co-乙醇酸)、聚(β-羟基丁酸)、聚环氧乙烷、聚乙烯、聚(2-氰基丙烯酸烷基酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚(2-羟乙基dl-天冬酰胺)、聚(酯脲)、聚(l-苯丙氨酸/乙二醇/1,6-二异氰酸根合己烷)和聚(甲基丙烯酸甲酯)。特别优选的聚合物为聚酯，诸如聚乙醇酸、聚乳酸、乙交酯-l(-)丙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-co-乳酸)和聚(ε-己内酯-co-乙醇酸)。可用于溶解聚合物和/或活性物的溶剂包括：水、六氟异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、己烷、苯或六氟丙酮倍半水合物。将含有活性物的相与第二相分散的方法可包括施加压力迫使所述第一相通过喷嘴中的孔口而实现小滴形成。
164.干粉制剂可由除冻干之外的方法产生，诸如通过喷雾干燥或通过蒸发的溶剂提取，或通过结晶组合物的沉淀，然后进行一个或多个步骤以除去水性或非水性溶剂。喷雾干燥的抗体制品的制备在美国专利6,019,968中有教导。可通过将抗体和任选的赋形剂于溶剂中(所成)的溶液或浆液在能提供可呼吸的干粉的条件下进行喷雾干燥，来生产基于抗体的干粉组合物。溶剂可包括易于干燥的极性化合物，诸如水和乙醇。可以通过在不存在氧的情况下进行喷雾干燥操作，例如在氮气氛下或通过使用氮作为干燥气体进行喷雾干燥操作，而使抗体的稳定性得到增强。另一种相对干燥的制剂为分散在悬浮介质中的多个穿孔微结构的分散体，所述悬浮介质通常包含氢氟烷推进剂，如wo9916419教导的。可使用定量吸入器将稳定化分散体施用于受试者的肺。可用于喷雾干燥药物的商业制备中的设备由
buchi ltd.或niro corp制造。
165.在本文所述的稳定或保存制剂或溶液中的抗il-12/il-23p40可根据本发明经由多种递送方法施用于受试者，所述递送方法包sc或im注射；经皮、肺部、经粘膜、植入物、渗透泵、药液筒、微型泵或其他技术人员知道的工具，如本领域众所周知的。
166.治疗应用
167.本发明还提供了使用本发明的至少一种il-23抗体来调节或治疗细胞、组织、器官、动物或受试者中的本领域公知或本文所述的溃疡性结肠炎的方法，例如用治疗有效量的il-12/il-23p40或il-23特异性抗体施用或接触该细胞、组织、器官、动物或受试者。
168.本发明的任何方法都可包括将有效量的包含il-12/il-23p40的组合物或药物组合物施用于需要此类调节、治疗或疗法的细胞、组织、器官、动物或受试者。这种方法可任选地还包括用于治疗这类疾病或病症的共给予或组合疗法，其中使用所述至少一种抗il-12/il-23p40、其指定部分或变体，并且还包括在这之前、与此同时和/或在这之后给予至少一种选自以下的药剂：至少一种tnf拮抗剂(例如但不限于tnf化学拮抗剂或蛋白质拮抗剂、tnf单克隆或多克隆抗体或片段、可溶性tnf受体(例如p55、p70或p85)或其片段、融合多肽、或者小分子tnf拮抗剂、例如tnf结合蛋白i或ii(tbp-1或tbp-ii)、奈瑞莫单抗、英夫利昔单抗、依那西普(enbrel
tm
)、adalimulab(humira
tm
)、cdp-571、cdp-870、阿非莫单抗、来那西普等)、抗风湿药物(例如甲氨蝶呤、金诺芬、硫代葡萄糖金、硫唑嘌呤、硫代苹果酸金钠、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺吡啶)、肌肉放松剂、麻醉剂(narcotic)、非甾类抗炎药物(nsaid)(例如5-氨基水杨酸盐)、止痛药、麻醉剂(anesthetic)、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻断剂、抗微生物剂(例如氨基糖苷、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒、碳青霉烯类、头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、青霉素、磺胺药物、四环素、别的抗微生物剂)、抗银屑病剂、皮质类固醇、合成代谢类固醇、糖尿病相关药剂、矿物质、营养剂、甲状腺剂、维生素、钙相关激素、止泻剂、镇咳剂、止吐剂、抗溃疡剂、轻泻剂、抗凝剂、促红细胞生成素(例如红细胞生成素α)、非格司亭(例如g-csf、neupogen)、沙格司亭(gm-csf、leukine)、免疫接种剂、免疫球蛋白、免疫抑制剂(例如巴利昔单抗、环孢霉素、达克珠单抗)、生长激素、激素替代药物、雌激素受体调节剂、散瞳剂、睫状肌麻痹剂、烷基化剂、抗代谢物、有丝分裂抑制剂、放射性药物、抗抑郁药、抗躁狂剂、抗精神病药物、抗焦虑药物、催眠剂、拟交感神经药物、兴奋剂、多奈哌齐、他克林、哮喘药物、β激动剂、吸入类固醇、白三烯抑制剂、甲基黄嘌呤、色甘酸、肾上腺素或类似物、阿法链道酶(pulmozyme)、细胞因子或细胞因子拮抗剂。合适的剂量是本领域众所周知的。参见例如wells等人编辑，pharmacotherapy handbook，第2版，appleton and lange,stamford,ct(2000)；pdr pharmacopoeia，tarascon pocket pharmacopoeia 2000，豪华版，tarascon publishing,loma linda,ca(2000)；nursing 2001handbook of drugs，第21版，springhouse corp.,springhouse,pa,2001；health professional's drug guide 2001，编辑，shannon、wilson、stang，prentice-hall,inc，upper saddle river，nj，每个参考文献以引用方式全文并入本文。
169.医疗性治疗
170.通过在对有需要的受试者施用有效量或有效剂量的抗il-12/23p40组合物来影响溃疡性结肠炎的治疗。施用的剂量可根据公知的因素而变化，诸如特定药剂的药效特征及其施用方式和途径；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度、同时治疗的种类、治疗
的频率以及期望的效果。在一些情况下，为了实现所需治疗量，可能有必要提供重复施用，即重复单独施用特定的监控剂量或计量剂量，其中单独施用可以重复直至实现所需日剂量或效果。
171.在为有需要的受试者提供治疗重度活动性uc的安全和有效的一个示例性方案中，每次施用向受试者静脉内施用约130mg的总剂量的抗il-12/il-23p40抗体。例如，适当地调节施用的组合物的总体积以向受试者提供每次施用80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg或180mg的抗体目标剂量。
172.在为有需要的受试者提供治疗重度活动性uc的安全和有效的另一个示例性方案中，每次施用向受试者静脉内施用约6.0mg/kg
±
1.5mg/kg的总剂量的抗il-12/il-23p40抗体。例如，适当地调节所施用的组合物的总体积以向受试者提供每次施用3.0mg/kg、3.5mg/kg、4.0mg/kg、4.5mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg或9.0mg/kg受试者体重的抗体目标剂量。
173.每次施用待施用于受试者的抗il-12/il-23p40受体的总剂量可在约30分钟至180分钟(优选地60分钟至120分钟，诸如30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟或180分钟)的时间内通过静脉内输注进行。
174.在为有需要的受试者提供治疗重度活动性uc的安全和有效的另一个示例性方案中，每次施用向受试者皮下施用约90mg的总剂量的抗il-12/il-23p40抗体。例如，适当地调节所施用的组合物的总体积以向受试者提供每次施用40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg或140mg的抗体的目标剂量。每次施用的目标剂量可在单次皮下注射中施用或在多次皮下注射中施用，诸如1次、2次、3次、4次、5次或更多次皮下注射。
175.抗il-12/il-23p40抗体的总剂量可每天一次、每周一次、每月一次、每六个月一次等，持续一天、一周、一个月、六个月、1年、2年或更长的时间段。可将抗il-12/il-23p40抗体的多次施用(每次以本文所述的总剂量)施用给有需要的受试者。
176.适合于内部施用的剂型(组合物)通常每单位或容器包含约0.001毫克至约500毫克的活性成分。
177.对于肠胃外给予，抗体可以配制成溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、粉剂或冻干粉剂，它们与可药用肠胃外用介质联合或分开提供。此类介质的示例是水、盐水、林格溶液、葡萄糖溶液和1％-10％的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性介质，诸如固定油。介质或冻干粉剂可含有维持等渗性(例如氯化钠、甘露糖醇)和化学稳定性(例如缓冲剂和防腐剂)的添加剂。可通过已知的或合适的技术对制剂进行灭菌。
178.合适的药用载体在remington's pharmaceutical sciences，a.osol的最近版本(该领域的标准参考文本)中有描述。
179.许多公知和开发的模式根据本发明可用于施用药物有效量的抗il-12/il-23p40抗体。本发明的il-12/il-23p40或il-23抗体可以使用适用于经由本文所述或本领域公知吸入方式或其他方式施用的多种装置和方法中的任何一种，在载体中作为溶液剂、乳剂、胶体或混悬剂递送或作为干粉剂递送。
180.用于肠胃外施用的制剂可含有作为普通赋形剂的无菌水或盐水、聚亚烷基二醇诸如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等。注射用水性或油性混悬剂可通过使用适当的乳化剂或湿润剂和悬浮剂根据已知方法来制备。注射用药剂可以为无毒的、非经口施用的稀释剂，
诸如溶于溶剂的水溶液剂、无菌注射液或混悬剂。作为可用的介质或溶剂，允许使用水、林格氏溶液、等渗盐水等；作为普通溶剂或悬浮溶剂，可以使用无菌不挥发油。为了这些目的，可以使用任何种类的不挥发性油和脂肪酸，包括天然的或合成的或半合成的脂肪油或脂肪酸；天然的或合成的或半合成的甘油单酯或甘油二酯或甘油三酯。胃肠外施用是本领域已知的，包括但不限于常规形式的注射、如美国专利5,851,198中所述的气压式无针注射装置和如美国专利5,839,446中所述的激光穿孔器装置，全文以引用方式并入本文。
181.另选的递送
182.本发明还涉及通过下列方式给予至少一种抗il-12/il-23p40或il-23抗体：肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、病灶内、快速浓注、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内或透皮方式。可以制备抗il-12/il-23p40或il-23抗体组合物用于肠胃外(皮下、肌肉内或静脉内)或任何其他施用，特别是以液体溶液或悬浮液的形式；用于阴道或直肠施用，特别是半固体形态，诸如但不限于乳膏和栓剂；用于口腔或舌下施用，诸如但不限于片剂或胶囊剂形式；或鼻内，诸如但不限于粉末、滴鼻剂或气溶胶或某些药剂的形式；或透皮，诸如不限于凝胶、软膏、乳液、悬浮液或贴剂递送系统，该贴剂递送系统含有化学增强剂如二甲基亚砜以改变皮肤结构或增加透皮贴剂中的药物浓度(junginger等人，“drug permeation enhancement”，hsieh,d.s.编辑，第59-90页，(marcel dekker,inc.new york 1994，以引用方式全文并入本文中)，或含有氧化剂，其使得包含蛋白质和肽的制剂能够应用于皮肤上(wo 98/53847)，或应用电场以产生瞬间转运途径，例如电穿孔，或增加带电药物通过皮肤的运动性，例如离子电渗疗法，或应用超声，例如透皮吸收超声波(美国专利4,309,989和4,767,402)(上述出版物和专利以引用方式全文并入本文)。
183.实施方案
184.本发明还提供了以下非限制性实施方案。
185.1.一种治疗有需要的受试者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的方法，包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含临床证实安全并且临床证实有效量的抗il-12/il-23p40抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：seq id no:1的互补决定区重链1(cdrh1)氨基酸序列；seq id no:2的cdrh2氨基酸序列；以及seq id no:3的cdrh3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：seq id no:4的互补决定区轻链1(cdrl1)氨基酸序列；seq id no:5的cdrl2氨基酸序列；以及seq id no:6的cdrl3氨基酸序列。
186.2.根据实施方案1所述的方法，其中所述抗体包含seq id no:7的氨基酸序列的重链可变区和seq id no:8的氨基酸序列的轻链可变区。
187.3.根据实施方案1所述的方法，其中所述抗体包含seq id no:10的氨基酸序列的重链和seq id no:11的氨基酸序列的轻链。
188.4.根据实施方案1至3中任一项所述的方法，其中优选地在所述治疗的第0周以约6.0mg/kg所述受试者体重或每次施用130mg的剂量将所述抗体静脉内施用于所述受试者。
189.5.根据实施方案1至4中任一项所述的方法，其中优选地在所述治疗的第8周以每次施用约90mg的剂量将所述抗体进一步皮下施用于所述受试者。
190.6.根据实施方案1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者先前对选自由以下项组成的组的至少一种疗法治疗失败或耐受不良：抗tnf、维多珠单抗、皮质类固醇、硫唑嘌呤(aza)和6巯嘌呤(6mp)，或者所述受试者已表现出皮质类固醇依赖性。
191.7.根据实施方案5所述的方法，其中所述抗体在第8周所述治疗后每8周或在第8周所述治疗后每12周以维持剂量施用一次。
192.8.根据实施方案7所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且在所述治疗的第16周、优选地第8周、更优选地第2周基于全球定义和美国定义中的至少一者被识别为具有临床缓解，并且所述临床缓解在第0周后持续至少44周。
193.9.根据实施方案8所述的方法，其中所述受试者在第0周后至少44周处于无皮质类固醇的临床缓解。
194.10.根据实施方案7所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且被识别为在第0周后持续至少44周具有内窥镜愈合。
195.11.根据实施方案7所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且基于在第0周后持续至少44周的mayo内窥镜检查亚分被识别为实现临床应答。
196.12.根据实施方案7所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且被识别为在第0周后持续至少44周具有炎性肠病问卷(ibdq)评分自基线的变化。
197.13.根据实施方案7所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且被识别为在第0周后持续至少44周具有粘膜愈合。
198.14.根据实施方案7所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且被识别为在第0周后持续至少44周具有mayo评分自基线的下降。
199.15.根据实施方案7所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且被识别为在第0周后持续至少44周具有选自由c反应蛋白、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白组成的组的一种或多种生物标记物的归一化。
200.16.根据实施方案7所述的方法，其中所述受试者处于临床应答，如通过在第0周后持续至少44周mayo评分自基线下降≥30％和≥3分以及直肠出血亚分自基线下降≥1分或者直肠出血亚分为0或1所确定的。
201.17.一种治疗有需要的受试者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的方法，包括：
202.a.在所述治疗的第0周，以约6.0mg/kg所述受试者体重或每次施用130mg的剂量向所述受试者静脉内施用第一药物组合物中的抗il-12/il-23p40抗体，以及
203.b.优选地在所述治疗的第8周，以每次施用90mg的剂量向所述受试者皮下施用第二药物组合物中的所述抗il-12/il-23p40抗体，
204.其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：seq id no:1的互补决定区重链1(cdrh1)氨基酸序列；seq id no:2的cdrh2氨基酸序列；以及seq id no:3的cdrh3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：seq id no:4的互补决定区轻链1(cdrl1)氨基酸序列；seq id no:5的cdrl2氨基酸序列；以及seq id no:6的cdrl3氨基酸序列；以及
205.其中所述受试者先前对选自由以下项组成的组的至少一种疗法治疗失败或耐受不良：抗tnf、维多珠单抗、皮质类固醇、硫唑嘌呤(aza)和6巯嘌呤(6mp)，或者所述受试者已
表现出皮质类固醇依赖性。
206.18.根据实施方案17所述的方法，其中所述抗体包含seq id no:7的氨基酸序列的重链可变区和seq id no:8的氨基酸序列的轻链可变区。
207.19.根据实施方案17所述的方法，其中所述抗体包含seq id no:10的氨基酸序列的重链和seq id no:11的氨基酸序列的轻链。
208.20.根据实施方案1至19中任一项所述的方法，其中用于静脉内施用的所述药物组合物还包含在ph 6.0下含有10mm的l-组氨酸、8.5％(w/v)的蔗糖、0.04％(w/v)的聚山梨醇酯80、0.4mg/ml的l-甲硫氨酸和20μg/ml的edta二钠盐脱水物的溶液。
209.21.根据实施方案1至20中任一项所述的方法，其中用于皮下施用的所述药物组合物还包含在ph 6.0下含有6.7mm的l-组氨酸、7.6％(w/v)的蔗糖、0.004％(w/v)的聚山梨醇酯80的溶液。
210.22.根据实施方案1至21中任一项所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且在所述治疗的第16周、优选地第8周、更优选地第2周基于全球定义和美国定义中的至少一者被识别为具有临床缓解。
211.23.根据实施方案1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且被识别为在所述治疗的第16周、优选地第8周、更优选地第2周具有内窥镜愈合。
212.24.根据实施方案1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且基于所述治疗的第16周、优选地第8周、更优选地第2周的所述mayo内窥镜检查亚分被识别为实现临床应答。
213.25.根据实施方案1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且被识别为在所述治疗的第16周、优选地第8周、更优选地第2周具有炎性肠病问卷(ibdq)评分自基线的变化。
214.26.根据实施方案1至25中任一项所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且被识别为在所述治疗的第16周、优选地第8周、更优选地第2周具有粘膜愈合。
215.27.根据实施方案1至26中任一项所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且被识别为在所述治疗的第16周、优选地第8周、更优选地第2周具有mayo评分自基线的下降。
216.28.根据实施方案1至27中任一项所述的方法，其中所述受试者为用所述抗体治疗的应答者并且被识别为在所述治疗的第16周、优选地第8周、更优选地第2周具有选自由c反应蛋白、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白组成的组的一种或多种生物标记物的归一化。
217.29.根据实施方案1至28中任一项所述的方法，其中所述受试者处于临床应答，如通过在所述治疗的第16周、优选地第8周、更优选地第2周mayo评分自基线下降≥30％和≥3分以及直肠出血亚分自基线下降≥1分或者直肠出血亚分为0或1所确定的。
218.30.根据实施方案17至21中任一项所述的方法，其中所述受试者在第8周不是用所述抗体治疗的应答者并且在所述治疗的第16周是所述治疗的应答者。
219.31.一种治疗有需要的受试者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的方法，包括：
220.a.在所述治疗的第0周，以约6.0mg/kg所述受试者体重或每次施用130mg的剂量向
所述受试者静脉内施用第一药物组合物中的抗il-12/il-23p40抗体，以及
221.b.优选地在所述治疗的第8周，以每次施用90mg的剂量向所述受试者皮下施用第二药物组合物中的所述抗il-12/il-23p40抗体，
222.其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：seq id no:1的互补决定区重链1(cdrh1)氨基酸序列；seq id no:2的cdrh2氨基酸序列；以及seq id no:3的cdrh3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：seq id no:4的互补决定区轻链1(cdrl1)氨基酸序列；seq id no:5的cdrl2氨基酸序列；以及seq id no:6的cdrl3氨基酸序列，随后进行维持疗法
223.其中所述维持疗法包括以每次施用90mg的剂量每8周一次或每12周一次向所述受试者皮下施用所述抗il-12/il-23p40抗体，并且其中所述维持疗法提供44周。
224.32.一种抗il-12/il-23p40抗体的药物组合物，包括抗体和包装，所述包装包括附录i中公开的一个或多个药物产品标签元件，所述一个或多个药物产品标签元件包括来自对患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的成人男性和女性进行随机、双盲、安慰剂对照临床研究的数据，其中所述抗体包含：(i)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：seq id no:1的互补决定区重链1(cdrh1)氨基酸序列；seq id no:2的cdrh2氨基酸序列；以及seq id no:3的cdrh3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：seq id no:4的互补决定区轻链1(cdrl1)氨基酸序列；seq id no:5的cdrl2氨基酸序列；以及seq id no:6的cdrl3氨基酸序列；(ii)seq id no:7的氨基酸序列的重链可变区和seq id no:8的氨基酸序列的轻链可变区；或(iii)seq idno:10的氨基酸序列的重链和seq id no:11的氨基酸序列的轻链。
225.33.一种销售包含优特克单抗的药物产品的方法，包括：制造优特克单抗；宣传包含优特克单抗的疗法对于治疗患有溃疡性结肠炎的受试者为安全且有效的，其中执行所述步骤a)和b)导致医疗保健专业人员(hcp)购买所述药物产品；从而销售所述药物产品。
226.已总体地描述了本发明，通过参考下面的实施例将更容易理解本发明，这些实施例仅以示例的方式给出并且无意于作为限制。通过以下非限制性实施例说明本发明的进一步细节。说明书中所有引文的公开内容以引用方式明确地并入本文。
227.实施例
228.实施例1：优特克单抗治疗人溃疡性结肠炎的诱导研究
229.对中度至重度活动性溃疡性结肠炎(uc)的成年男性和女性进行以下多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究：进行3期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究以评价优特克单抗诱导和维持疗法对患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的受试者的安全性和功效。
230.总体基本原理
231.进行研究以评估对患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的受试者静脉内(iv)施用优特克单抗的功效，所述受试者表现出对常规疗法(皮质类固醇或6-巯嘌呤/硫唑嘌呤[6-mp/aza])或生物制剂疗法(tnf拮抗剂和/或整联蛋白拮抗剂、维多珠单抗)应答不足或耐受不良。在第0周，受试者接受单次130mg、单次6mg/kg iv剂量或安慰剂。在第8周未表示出临床应答的受试者在第8周接受另外的iv或皮下(sc)给药。
[0232]
目标
[0233]
本研究的主要目标包括：(1)评价优特克单抗对患有中度至重度活动性uc的受试者在诱导临床缓解中的功效；以及(2)评估iv优特克单抗对患有中度至重度活动性uc的受试者的安全性。
[0234]
本研究的第二目标包括：(1)评价iv优特克单抗对患有中度至重度活动性uc的受试者的诱导内窥镜愈合(即，粘膜的内窥镜外观的改善)中的功效；(2)评价iv优特克单抗对患有中度至重度活动性uc的受试者在诱导临床应答中的功效；(3)评估iv优特克单抗对疾病特异性健康相关生活质量的影响；(4)评价优特克单抗治疗对粘膜愈合(即，内窥镜愈合和组织学愈合)的功效；(5)通过生物制剂失败状态评价用iv优特克单抗进行诱导疗法的功效；以及(6)评价对患有中度至重度活动性uc的受试者进行优特克单抗诱导疗法的药代动力学(pk)、免疫原性和药效动力学(pd)，包括c反应蛋白(crp)、粪便钙卫蛋白、粪便乳铁蛋白和其他pd生物标记物的变化。
[0235]
本研究的探索性目标包括:(1)在没有医师的整体评估(pga)亚分的情况下使用mayo评分评价应答，以及(2)评价布里斯托大便形状分类表(bsfs)评分的性能。
[0236]
实验设计
[0237]
优特克单抗的3期开发计划包括2项单独的研究，诱导研究和维持研究。在诱导研究中，在第0周，将受试者随机化到三个治疗组中的一个治疗组：安慰剂组、低剂量优特克单抗组和高剂量优特克单抗组。在第8周，评价所有受试者的临床缓解和临床应答的主要终点。在第8周实现临床应答的受试者有资格进入维持研究。在第8周未实现临床应答的受试者在治疗的第8周接受第二次优特克单抗给药。
[0238]
在第16周，重新评价在第8周未实现临床应答的受试者的临床应答。在第16周实现临床应答的受试者有资格进入维持研究。在第16周未实现临床应答的受试者不具有进入维持研究的资格，并且对他们在最后一次研究药剂给药(第8周)后大约20周进行安全随访。
[0239]
在诱导期间对iv优特克单抗具有临床应答的受试者构成维持研究中的主要群体。该维持研究为设计用于评价使用sc优特克单抗进行维持疗法的随机退出研究并且目前正在进行。
[0240]
剂量和施用
[0241]
受试者在本研究的第0周接受优特克单抗的单次iv给药或安慰剂。本诱导研究抗体的施用剂量如下：
[0242]
·
130mg的低、固定剂量的优特克单抗
[0243]
·
～6mg/kg的高、基于体重范围的剂量的优特克单抗：
[0244]
o优特克单抗260mg(体重≤55kg)
[0245]
o优特克单抗390mg(体重》55kg但≤85kg)
[0246]
o优特克单抗520mg(体重》85kg)
[0247]
不呈现临床应答的受试者在第8周接受第二次优特克单抗给药。本研究抗体的第二次施用剂量如下：
[0248]
·
在第0周随机化到安慰剂的受试者在第8周接受1个剂量优特克单抗～6mg/kg iv 安慰剂sc(以维持盲化)。
[0249]
·
在第0周随机化到优特克单抗的受试者在第8周接受1个剂量优特克单抗90mg sc 安慰剂iv(以维持盲化)。
[0250]
安全性评价
[0251]
基于ae和临床实验室测试结果(即，血液学和血清化学)评价安全性。不良事件要么为受试者主动报告的，要么为通过在研究访视中以非定向方式对受试者进行面谈而获得的。安全性评价包括以下临床实验室测试：
[0252]
·
血液学：血红蛋白(hb)、血细胞比容、红血细胞计数、白血细胞(wbc)计数和血小板。
[0253]
·
血清化学：钠、钾、氯化物、血尿素氮(bun)、肌酸酐、天冬氨酸转氨酶(ast)、丙氨酸转氨酶(alt)、总胆红素和直接胆红素、碱性磷酸酶、钙、磷酸盐、白蛋白、总蛋白。
[0254]
·
筛选：人类免疫缺陷病毒抗体的血清学、c型肝炎病毒(hcv)抗体的病毒学、b型肝炎病毒(hbv)抗体的病毒学、b型肝炎表面抗原、hbv表面抗体(抗hbs)和hbv核心(抗hbc)抗体总量、quantiferon-tb gold测试、怀孕(β人绒毛膜促性腺激素[β-hcg])。
[0255]
药代动力学
[0256]
在第0周(输注前和输注后)和第2周、第4周和第8周收集用于测量血清优特克单抗浓度的血液样本。使用验证的电化学发光免疫测定(eclia)方法在meso scale discovery平台(gaithersburg，md，usa)上进行血清优特克单抗浓度的分析。使用msd平台的eclia方法的样本中的最低可定量浓度为0.1688μg/ml。
[0257]
免疫原性
[0258]
使用从所有受试者收集的血清样本评价针对优特克单抗的抗体。使用验证的、耐药的、电化学发光免疫测定(eclia)进行对针对优特克单抗的抗体的分析，其中优特克单抗用于捕获和检测对优特克单抗的诱导免疫应答。确定所有针对优特克单抗的抗体的受试者的抗体滴度，并确定抗药物抗体阳性样本的中和抗体(nab)状态。
[0259]
功效评价
[0260]
在整个研究中收集功效评价。对mayo评分和部分mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(uceis)、布里斯托大便形状分类表(bsfs)、c反应蛋白(crp)、粪便乳铁蛋白、粪便钙卫蛋白、炎性肠病问卷(ibdq)、36项短期健康调查(sf-36)和euroqol-5d健康问卷全部进行评价以确定功效。功效标准定义如下：
[0261]
·
临床缓解(全球提交)：mayo评分≤2分，其中没有单独的亚分》1。
[0262]
·
临床缓解(美国提交)：绝对排便次数≤3，直肠出血亚分为0，并且mayo内窥镜亚分为0或1。
[0263]
·
临床应答：mayo评分自诱导基线下降≥30％和≥3分，其中直肠出血亚分自基线下降≥1或者直肠出血亚分为0或1。
[0264]
·
内窥镜愈合(即，粘膜内窥镜外观的改善)：mayo内窥镜亚分为0或1。
[0265]
·
组织学愈合：基于geboes评分，并且被定义为上皮中0％至《5％的中性粒细胞，并且无隐窝破坏、糜烂、溃疡或肉芽。
[0266]
·
粘膜愈合：内窥镜愈合和组织学愈合两者。
[0267]
·
正常或非活动性粘膜疾病：mayo内窥镜亚分为0。
[0268]
·
症状缓解：mayo排便频率亚分为0或1并且直肠出血亚分为0。
[0269]
·
crp浓度的正常化：crp浓度≤3mg/l。
[0270]
·
粪便乳铁蛋白浓度的正常化：粪便乳铁蛋白浓度≤7.24μg/g。
[0271]
·
粪便钙卫蛋白浓度的正常化：粪便钙卫蛋白浓度≤250mg/kg。
[0272]
·
修正的mayo评分应答：
[0273]
o定义1：修正的mayo评分下降≥2分且≥35％，并且直肠出血亚分下降≥1，或者直肠出血亚分为0或1。
[0274]
o定义2：修正的mayo评分下降≥2分且≥30％，并且直肠出血下降≥1，或者直肠出血评分为0或1。
[0275]
安全性结果
[0276]
～6mg/kg和130mg的静脉内优特克单抗剂量通常均是耐受良好的，直到第8周，其安全性特征通常与安慰剂相当。在安全性分析集的960名受试者中，直到第8周，分别对于～6mg/kg、130mg和安慰剂组中50.0％、41.4％和48.0％的受试者报道了1种或多种治疗出现的ae。到第8周，在～6mg/kg、130mg和安慰剂组中分别有3.1％、3.7％和6.6％的受试者报告了严重不良反应(sae)。
[0277]
在～6mg/kg、130mg和安慰剂组中，输注1小时内出现的ae分别为0.9％、2.2％和1.9％。
[0278]
在～6mg/kg、130mg和安慰剂组中，具有1次或更多次感染的受试者的比例分别为15.3％、15.9％和15.0％。在～6mg/kg、130mg和安慰剂组中，分别有0.3％、0.6％和1.3％的受试者报告了严重感染。
[0279]
药代动力学结果
[0280]
在第0周(施用前)、第0周(施用后1小时)、第2周、第4周和第8周收集血清样本。对于随机化接受优特克单抗治疗的受试者，将单次iv输注的优特克单抗以～6mg/kg的基于体重的分层剂量(即，对于体重≤55kg的受试者为260mg，对于体重≥55kg且≤85kg的受试者为390mg，或者对于体重≥85kg的受试者为520mg)或以130mg的固定剂量给药。考虑到130mg组中受试者的中值体重是72kg，基于每kg计，优特克单抗130mg剂量对应于～2mg/kg。因此，平均而言，～6mg/kg组中的优特克单抗暴露为130mg组的大约3倍。根据该预期，在单次iv施用～6mg/kg或130mg的优特克单抗后，到第8周所有取样时间点处血清优特克单抗浓度中值大致与剂量成比例。对于～6mg/kg组和130mg组，在第0周输注结束1小时后观察到的峰值血清优特克单抗浓度中值分别为127.0μg/ml和43.16μg/ml。在第8周，对于～6mg/kg组和130mg组，主要功效终点的时间、血清优特克单抗浓度中值分别为8.59μg/ml和2.51μg/ml。
[0281]
在第0周施用安慰剂iv后第8周不处于临床应答的受试者在第8周接受～6mg/kg的优特克单抗iv，而在第0周施用优特克单抗iv后第8周不处于临床应答的受试者在第8周接受90mg的优特克单抗sc。在第0周接受安慰剂iv并随后在第8周接受～6mg/kg的优特克单抗iv的受试者中，在第16周(优特克单抗iv给药后8周)观察到的血清优特克单抗浓度中值略高于在第8周观察到的浓度(在第0周接受～6mg/kg的优特克单抗iv的受试者中[分别为10.51μg/ml与8.59μg/ml])。在第8周接受90mg的优特克单抗sc的受试者中(在第0周接受初始优特克单抗iv给药后)，在第0周接受～6mg/kg的优特克单抗iv的受试者在第16周的血清优特克单抗浓度中值略高于在第0周接受130mg优特克单抗的受试者的血清优特克单抗浓度中值(分别为1.92μg/ml对1.59μg/ml)。
[0282]
免疫原性结果
[0283]
在具有用于评估针对优特克单抗的抗体的适当样本的优特克单抗组中的635名受
试者中，到第8周4名(0.6％)受试者对抗优特克单抗的抗体呈阳性。在这4名受试者中，2名(50％)对nab呈阳性。
[0284]
在任何时候到第16周接受优特克单抗并具有用于评估抗药物抗体(ada)的适当样本的822名受试者中，18名受试者(2.2％)在最后一次安全性访视中针对优特克单抗的抗体呈阳性。其中，15名受试者中的4名(26.7％)在最终的安全性访视时对nab可评价的那些中对nab呈阳性。在第8周接受90mg优特克单抗sc的受试者中，在130mg iv
→
90mg sc组中到第16周针对优特克单抗的抗体发生率在数值上高于～6mg/kg iv
→
90mg sc组(4.5％[132名受试者中的6名]对1.0％[101名受试者中的1名])。
[0285]
功效结果
[0286]
第8周的临床缓解-全球定义
[0287]
在第8周，与安慰剂组的受试者(5.3％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现临床缓解的比例明显更高(分别为15.5％和15.6％)(对于两种比较，p《0.001；表1)。
[0288]
表1.在第8周临床缓解(全球定义)的受试者数量
[0289][0290]
n＝受试者数量；ci＝置信区间
[0291]
第8周的临床缓解—美国定义
[0292]
在第8周，与安慰剂组的受试者(6.3％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现临床缓解的比例明显更高(分别为18.9％和16.6％)(对于两种比较，p《0.001；表2)。
[0293]
表2.在第8周临床缓解(美国定义)的受试者数量
[0294][0295]
n＝受试者数量；ci＝置信区间
[0296]
在第8周的内窥镜愈合
[0297]
在第8周，与安慰剂组的受试者(13.8％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现内窥镜愈合的比例明显更高(分别为27.0％和26.3％)(对于两种比较，p《0.001；表3)。
[0298]
表3.在第8周的内窥镜愈合的受试者数量
[0299][0300]
n＝受试者数量；ci＝置信区间
[0301]
在第8周的临床应答
[0302]
在第8周，与安慰剂组的受试者(31.3％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现临床应答的比例明显更高(分别为61.8％和51.3％)(对于两种比较，p《0.001；表4)。
[0303]
表4.临床应答的受试者数量
[0304][0305]
n＝受试者数量；ci＝置信区间
[0306]
在第8周总ibdq评分的基线变化
[0307]
在基线处，所有处理组的ibdq评分中值相似。在第8周，与安慰剂组(10.0)相比，～6mg/kg组和130mg组的ibdq评分自基线的改善中值显著更大(分别为31.0和31.5)(对于两种比较，p《0.001)。
[0308]
在第8周的临床缓解
[0309]
当缓解被评估为在第8周直肠出血亚分为0的临床缓解(全球定义)时，实现该终点的受试者的比例与基于主要功效分析(全球定义)所观察到的比例几乎相同。与安慰剂组的受试者(5.3％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现该终点的比例明显更高(分别为15.2％和15.3％)(对于两种比较，p《0.001)。
[0310]
在第8周的症状缓解
[0311]
在第8周，与安慰剂组的受试者(22.6％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现症状缓解的比例明显更高(分别为44.7％和41.3％)(对于两种比较，p《0.001)。
[0312]
在第8周的组织学愈合
[0313]
组织学愈合被定义为上皮中0％至《5％的中性粒细胞，并且无隐窝破坏、糜烂、溃疡或肉芽。在第8周，与安慰剂组的受试者(21.9％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现组织学愈合的比例明显更高(分别为35.6％和37.9％)(对于两种比较，p《0.001)。
[0314]
在第8周的mayo评分自基线的变化
[0315]
在基线处，所有治疗组的平均mayo评分相同(对于所有组为8.9)。在第8周，与安慰
剂组(1.8)相比，～6mg/kg组和130mg组的mayo评分自基线的平均下降显著更大(分别为3.5和3.2)(对于两种比较，p《0.001)。
[0316]
到第8周的部分mayo评分自基线的变化
[0317]
在基线处，所有治疗组的平均部分mayo评分相同(对于所有组为6.2)。早在第2周并持续访视到第8周，与安慰剂组相比，～6mg/kg组和130mg组的部分mayo评分的平均下降显著更大。在第2周，与安慰剂组的1.0相比，～6mg/kg组和130mg组的部分mayo评分自基线的平均下降分别为1.6和1.5(对于两种比较，p《0.001)。在第8周，与安慰剂组的1.5相比，～6mg/kg组和130mg组的部分mayo评分自基线的平均下降分别为2.9和2.6(对于两种比较，p《0.001)。
[0318]
第8周的uceis评分
[0319]
uceis评分提供了基于粘膜血管模式、出血和溃疡对uc内窥镜严重程度的总体评估。评分在3至11的范围内，较高的评分指示内窥镜检查的疾病更严重。仅在内窥镜检查的视频的中心读取期间评估uceis评分。
[0320]
在基线处，所有治疗组的平均uceis评分相似(在～6mg/kg、130mg和安慰剂组中分别为7.6、7.5、7.5)。在第8周，与安慰剂组(0.5)相比，～6mg/kg组和130mg组的uceis评分自基线的平均下降显著更大(分别为1.3和1.1)(对于两种比较，p《0.001)。
[0321]
在第8周，与安慰剂组的受试者(11.0％)相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者的uceis评分≤4的比例明显更高(分别为20.2％和19.1％)(p《0.001以及p＝0.004)。假设uceis评分≤4与本研究中限定内窥镜愈合的0或1的mayo内窥镜亚分相关联。
[0322]
布里斯托大便形状分类表评分
[0323]
访视时的bsfs评分为访视前3天每天bsfs评分平均值的平均值。用于计算排便频率和mayo评分的直肠出血亚分的同样3天用于计算访视的平均bsfs评分。
[0324]
大约40％(370/961)的随机化受试者具有在基线处收集的bsfs评分。在基线处，99.2％(367/370)的受试者具有≥3的平均bsfs评分，并且大多数受试者(54.3％)具有≥6的平均bsfs评分，表明腹泻。早在第2周并持续访视到第8周，与安慰剂组相比，～6mg/kg组和130mg组的腹泻受试者(平均bsfs评分≥6)的比例较小。在第8周，在～6mg/kg组、130mg组和安慰剂组中，22.8％、21.1％和32.0％的受试者分别腹泻(平均bsfs评分≥6)。此外，在第8周，与安慰剂组相比，～6mg/kg组和130mg组中具有正常排便(≥3且《5)的受试者比例更大(分别为29.3％、48.3％和48.9％)。
[0325]
c反应蛋白的归一化
[0326]
c反应蛋白(crp)在患有ibd的受试者中用作炎症标记物。在uc中，升高的crp与严重的临床活动性、升高的沉降速率和通过结肠镜检查检测到的活动性疾病相关联。使用验证的高灵敏度crp测定法测定c反应蛋白。
[0327]
在基线处，所有治疗组的具有异常crp(》3mg/l)的受试者比例相似；总体而言，59.2％的随机化受试者在基线处具有异常crp浓度。早在第2周并持续访视到第8周，在基线处具有异常值的受试者中，与安慰剂组相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现crp的归一化(≤3mg/l)的比例显著更高。在第8周，与安慰剂组中21.1％的受试者相比，～6mg/kg组和130mg组的38.7％和34.1％的受试者分别实现crp的归一化(对于两种比较，p《0.001)。
[0328]
粪便乳铁蛋白的归一化
[0329]
在基线处，所有治疗组的具有异常粪便乳铁蛋白(》7.24μg/g)的受试者比例相似；总体而言，90.0％的随机化受试者在基线处具有异常粪便乳铁蛋白。在第4周和第8周，在基线处具有异常值的受试者中，与安慰剂组相比，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现粪便乳铁蛋白的归一化(≤7.24μg/g)的比例显著更高。在第8周，与安慰剂组中9.3％的受试者相比，～6mg/kg组和130mg组中分别14.6％和17.2％的受试者实现了粪便乳铁蛋白的归一化(对于优特克单抗组，分别为p＝0.042、p＝0.006)。
[0330]
粪便钙卫蛋白的归一化
[0331]
在基线处，与安慰剂组(78.4％)相比，～6mg/kg组中具有异常粪便钙卫蛋白(》250mg/kg)的受试者比例(85.1％)略大；130mg组中82.5％的受试者在基线处具有异常粪便钙卫蛋白。在第2周和第4周，在基线处具有异常值的受试者中，～6mg/kg组和130mg组的受试者实现粪便钙卫蛋白的归一化(≤250mg/kg)的比例显著更高。在第8周，在基线处具有异常粪便钙卫蛋白的受试者中，与安慰剂组的受试者(20.4％)相比，优特克单抗～6mg/kg组和130mg/kg组具有标准粪便钙卫蛋白的受试者比例(分别为25.5％和24.2％)虽然不显著但在数值上更大(对于两种比较，分别为p＝0.148，p＝0.301)。
[0332]
实施例2：优特克单抗治疗人溃疡性结肠炎的维持研究
[0333]
方法
[0334]
在该随机退出维持研究中，所有入选的受试者都为在诱导研究中施用的研究药剂的应答者。主要(随机化)群体：在诱导后对iv优特克单抗具有临床应答的受试者构成维持研究中的主要群体。该群体包括以下群体：在诱导研究的第0周被随机化接受优特克单抗(即，130mg iv或～6mg/kg iv)并且在诱导研究的第8周处于临床应答的受试者；以及在诱导研究的第0周被随机化接受安慰剂并且在诱导研究的第8周不处于临床应答但在诱导研究的第8周接受优特克单抗(～6mg/kg)iv给药(安慰剂
→
～6mg/kg优特克单抗iv)后在诱导研究的第16周处于临床应答的受试者。这些受试者在维持研究的第0周以1:1:1的比率被随机化，以每8周(q8w)接受一次90mg优特克单抗sc、每12周(q12w)接受一次90mg优特克单抗sc或安慰剂sc。非随机化群体：进入维持研究的主要群体中的另外受试者未被随机化，并且在该研究中接受如下所示的维持治疗：优特克单抗诱导延迟应答者(即，在诱导研究的第8周不处于对iv优特克单抗的临床应答但在诱导研究的第8周在接受90mg优特克单抗sc后在诱导研究的第16周处于临床应答的受试者)q8w接受一次90mg优特克单抗sc；以及安慰剂诱导应答者(即，对安慰剂iv诱导具有临床应答的受试者)接受安慰剂sc。对非随机化受试者在功效和安全性两方面进行随访，但不包括在关键功效分析中。
[0335]
所有受试者在维持研究的第0周访视时接受其指定剂量的sc研究药剂。此后，为了维持盲化，所有受试者在所有计划的研究药剂施用访视中接受研究药剂。在每次访视时对受试者进行临床复燃评估，并且如果临床应答消失得到确认，则有资格获得急救药物。维持研究的主要部分到第44周，并且长期研究延长将持续到第220周。
[0336]
受试者数量(计划和分析)：
[0337]
完成诱导研究并对诱导研究药剂具有临床应答的783名受试者入选该维持研究。在维持研究的第0周每个治疗组中的受试者数量如下：
[0338]
·
随机化(主要)群体(523名受试者[计划了327名受试者])：
[0339]-将176名受试者随机分配至优特克单抗90mg sc q8w。
[0340]-将172名受试者随机分配至优特克单抗90mg sc q12w。
[0341]-将175名受试者随机分配至安慰剂sc。
[0342]
·
非随机化群体(260名受试者)：
[0343]-为优特克单抗诱导延迟应答者的157名受试者(即，在诱导研究的第8周不处于临床应答但在诱导研究的第16周处于临床应答的受试者)q8w接受一次90mg优特克单抗sc。
[0344]-对安慰剂iv诱导有临床应答的103名受试者(安慰剂诱导应答者)接受安慰剂sc。
[0345]
诊断和主要纳入标准：
[0346]
入选该随机退出维持研究的所有受试者都为患有中度至重度活动性uc的受试者，所述受试者对常规疗法(即，皮质类固醇或免疫调节剂)或生物制剂疗法(即，tnf拮抗剂和/或维多珠单抗)具有应答不足或耐受不良，并且在诱导研究期间表现出对研究药剂的临床应答。这包括这样的受试者，所述受试者对iv优特克单抗具有临床应答、对iv安慰剂具有临床应答或对优特克单抗具有延迟的临床应答，并且在诱导研究期间未接受协议禁止的药物改编。
[0347]
评价标准：
[0348]
·
药代动力学(pk)：血清优特克单抗浓度
[0349]
·
免疫原性：针对优特克单抗的抗体
[0350]
·
药效动力学(pd)/生物标记物：血清生物标记物；粪便微生物组；粘膜活检中的疾病活动性和愈合的rna表达和组织学评估
[0351]
·
遗传学和表观遗传学：全血脱氧核糖核酸(dna)
[0352]
·
功效：mayo评分和部分mayo评分、uc内窥镜严重程度指数(uceis)、crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白
[0353]
·
健康相关生活质量：炎性肠病问卷(ibdq)、36项短期健康调查(sf-36)、euroqol-5d健康问卷(eq-5d)
[0354]
·
健康经济学：uc疾病相关的住院和外科手术；效率视觉模拟量表(vas)以及工作效率和活动能力下降问卷-总体健康(wpai-[0355]
gh)
[0356]
·
安全性：不良事件(ae)、严重不良事件(sae)、感染、注射部位反应、过敏反应、血液学和化学参数、生命体征、体检和结核早期检测
[0357]
终点
[0358]
·
主要终点为第44周的临床缓解。在美国和美国以外提交的临床缓解(以及测试程序)的定义不同，以适应临床缓解的全球定义和美国优选定义。将临床缓解的每个定义应用于主要功效分析集中的所有受试者。
[0359]-临床缓解主要终点的全球定义被定义为mayo评分≤2分，其中没有单独的亚分》1。
[0360]-临床缓解的美国定义被定义为绝对排便次数≤3，mayo直肠出血亚分为0，并且mayo内窥镜亚分为0或1。
[0361]
·
按照测试顺序列出的主要次要终点为：
[0362]-直到第44周维持临床应答
[0363]-在第44周的内窥镜愈合
[0364]-在第44周的临床缓解且未接受伴随皮质类固醇(无皮质类固醇的临床缓解)
[0365]-在维持基线实现了临床缓解的受试者中，维持临床缓解直至第44周
[0366]
对于第3主要次要终点和第4主要次要终点，临床缓解的全球定义用于支持美国以外国家的提交，并且临床缓解的美国定义用于支持美国的提交。
[0367]
基于主要功效分析集中的961名受试者来汇总人口统计和基线疾病特征。
[0368]
除了与维持临床缓解相关的第四主要次要端点之外，多重性控制终点的分析使用cochran-mantel-haenszel(cmh)卡方检验进行，该检验通过维持基线处的临床缓解(全球定义)状态(如由iwrs确定的是/否)和诱导治疗(安慰剂iv[i-0]
→
优特克单抗～6mg/kg iv[i-8]、优特克单抗130mg iv[i-0]或优特克单抗～6mg/kg iv[i-0])分层。对于第四主要次要终点(维持临床缓解)，使用通过诱导治疗分层的cmh卡方检验。
[0369]
在本研究(第3.11.2.7.3节)中，预先指定全球和美国特定多重检验程序以在多重性控制终点上将总体类型1错误率控制在0.05水平。所有统计检验均在2侧0.05的显著性水平下进行。示出了标称p值。
[0370]
通过汇总治疗期不良事件(ae)的频率和类型、实验室参数(血液学和化学)和生命体征参数来评估安全性。为随机化受试者、非随机化受试者和所有治疗的受试者分别提供安全性汇总。安全性数据的呈现集中于随机化群体。
[0371]
结果：
[0372]
研究群体
[0373]
完成诱导研究并对诱导研究药剂具有临床应答的总计783名受试者入选该维持研究。其中，523名受试者在靶向主要群体中用于维持研究，并且随机化在维持治疗的第0周接受优特克单抗或安慰剂的sc施用(分别176名受试者q8w接受一次90mg优特克单抗sc、172名受试者q12w接受一次90mg优特克单抗sc，以及175名受试者为安慰剂组)。剩余的250名受试者在非随机化群体中，包括157名优特克单抗诱导延迟应答者(其q8w接受一次90mg优特克单抗sc)和103名安慰剂诱导应答者(其接受安慰剂)。在维持基线处分配治疗的所有入选受试者在那时接受他们的研究药剂。
[0374]
在第40周(维持研究的最后一次给药访视)之前，主要群体中有85名受试者(16.3％)中止使用研究药剂。安慰剂组中中止使用研究药剂的受试者比例(24.6％)大于优特克单抗q8w组和q12w组中的受试者比例(分别为10.2％和14.0％)。中止的最常见原因为没有功效和由于uc恶化而导致的不良事件。在第44周之前，主要群体中有29名受试者(5.5％)终止了研究参与；终止研究参与的最常见原因为同意退出。
[0375]
基线临床疾病特征表示患有中度至重度活动性uc的一组受试者，所述受试者对可用疗法难以治愈并且通常在3个治疗组之间保持良好平衡。疾病的持续时间中值为6.05年，并且基线mayo评分中值为9.0，其中86.9％和13.1％分别呈现中度和重度uc。在诱导基线处，维持研究的主要群体中有52.2％的受试者服用皮质类固醇，26.6％的受试者服用免疫调节药物，并且70.7％的受试者服用氨基水杨酸盐。大多数受试者(93.5％)对皮质类固醇和/或6-mp/aza应答不足或耐受不良，或者在诱导基线处表现出皮质类固醇依赖性。总体而言，在主要群体中，47.6％的受试者具有记录的生物失败病史，并且52.4％的受试者没有记录的生物制剂失败病史。另外，47.2％的受试者对至少1种抗tnf治疗失败，而13.4％的受试者对抗tnf和维多珠单抗两者治疗失败，并且49.3％的受试者未接受生物制剂疗法治疗；2
名受试者仅对维多珠单抗的生物制剂治疗失败。
[0376]
功效结果
[0377]
优特克单抗维持疗法在患有中度至重度活动性uc的一组受试者中表现出功效，所述受试者先前对常规疗法或生物制剂疗法(包括tnf拮抗剂和/或维多珠单抗)治疗失败或耐受不良，并且在接受单次优特克单抗iv给药诱导疗法后8周处于临床应答。
[0378]
基于预先指定的全球和美国特定多重检验程序，对于在第44周临床缓解的主要终点和维持临床应答到第44周的三个主要次要终点、在第44周的内窥镜愈合和在第44周的无皮质类固醇临床缓解，可声称针对以下两种优特克单抗给药方案的统计显著性(90mg q8w和90mg q12w)。另外，对于基于美国特定检验程序的优特克单抗给药和对于基于全球检验程序的优特克单抗q12w方案两者，可声称针对维持临床缓解到第44周(在维持基线处已实现临床缓解的受试者中)的统计显著性。
[0379]
·
主要群体(即，接受优特克单抗iv诱导疗法后8周处于临床应答中的受试者)的临床功效
[0380]-主要终点：临床缓解
[0381]
o在第44周，与安慰剂组的受试者(24.0％)相比，优特克单抗q8w组和优特克单抗q12w组的临床缓解(基于全球定义)的受试者比例(分别为43.8％和38.4％)显著更高(分别为p《0.001和p＝0.002)。
[0382]
o在第44周，与安慰剂组的受试者(24.6％)相比，优特克单抗q8w组和优特克单抗q12w组的临床缓解(基于美国特定定义)的受试者比例(分别为42.6％和39.5％)显著更高(分别为p《0.001和p＝0.002)。
[0383]
o优特克单抗在实现临床缓解(基于全球定义和美国特定定义)方面的效果在各亚组(包括生物制剂治疗失败的受试者和非生物制剂治疗失败的受试者，以及在诱导基线时正在接受伴随免疫调节剂或皮质类固醇的受试者和未接受的受试者)中总体上为一致的并且对数据处理规则中预先指定的变化为稳健的。
[0384]-主要次要终点：维持临床应答、内窥镜愈合、无皮质类固醇临床缓解和维持临床缓解
[0385]
o与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组的维持临床应答到第44周、实现内窥镜愈合、实现无皮质类固醇缓解(应用临床缓解的全球定义和美国特定定义两者)的受试者比例显著更高(p《0.01)。
[0386]
o与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组在维持基线处已实现临床缓解的受试者中维持临床缓解的受试者比例在数值上更大(应用临床缓解的全球定义和美国特定定义两者)。使用临床缓解的美国特定定义，q8w组和q12w组与安慰剂组的两种比较均实现了统计显著性
[0387]
(p《0.01)；然而，使用临床缓解的全球定义，与安慰剂相比，仅q12w组实现了统计显著性(p《0.01)。
[0388]-其他组织学、粘膜、临床和内窥镜终点
[0389]
下文汇总的分析没有针对多重性进行调节。统计显著性的陈述基于标称p值。
[0390]
o与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组在第44周实现组织学愈合(即，隐窝中中性粒细胞浸润《5％，无隐窝破坏，并且无糜烂、溃疡或肉芽组织)的受试者比例显著更
高(p《0.001)。
[0391]
o与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组在第44周实现粘膜愈合(内窥镜愈合和组织学愈合的组合)的受试者比例显著更高(p《0.01)。
[0392]
o应用临床缓解的全球定义和美国特定定义，与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组在第44周之前的至少90天内实现无皮质类固醇缓解的受试者比例显著更高(p《0.01)。此外，与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组在第44周之前的至少90天内处于临床缓解并且不接受伴随皮质类固醇的受试者比例显著更高(p《0.05)。
[0393]
o如通过部分mayo评分的维持改善、维持症状缓解以及维持内窥镜愈合的所测量的，在临床结果中还表示出优特克单抗维持治疗的功效。在随时间推移的部分mayo缓解和症状缓解以及症状控制(排便频率和直肠出血)中观察到了优特克单抗维持治疗的功效的进一步证据。
[0394]-炎性生物标记物
[0395]
o随时间推移到第44周，优特克单抗治疗组维持在维持基线处观察到的其crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白浓度水平，而安慰剂组中的crp、粪便乳铁蛋白和粪便钙卫蛋白浓度中值变差(增加)。
[0396]
o在第44周，与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组具有正常化crp、粪便钙卫蛋白和粪便乳铁蛋白的受试者比例通常显著更高。
[0397]-按生物制剂治疗失败状态的临床终点
[0398]
o对于具有生物制剂治疗失败病史的受试者和没有生物制剂治疗失败病史的受试者，与安慰剂组相比，优特克单抗q8w组和q12w组实现主要终点和主要次要终点以及粘膜愈合中的每一者的受试者比例通常更高。
[0399]
o在一些情况下，在生物制剂非治疗失败和治疗失败群体中治功效果相似的情况下，在生物制剂治疗失败受试者的终点上存在一致的趋势，即对于优特克单抗q8w组的治疗效果大于对于优特克单抗q12w组的治疗效果。在生物非治疗失败群体中未观察到这种趋势。
[0400]-基于炎性生物标记物亚组的功效
[0401]
o在诱导基线或维持基线处具有较高炎性负荷(升高的crp和/或升高的粪便炎性标记物)的受试者中，虽然两种剂量与安慰剂组相比通常均表现出功效，但在临床终点范围内，优特克单抗q8w组的功效似乎优于优特克单抗q12w组。然而，在基线处具有低炎性负荷的受试者中，优特克单抗q8w组和q12w组在终点上表现出类似的功效
[0402]-健康相关的生活质量
[0403]
o到第44周，与安慰剂组中的受试者相比，使用ibdq、sf36和eq 5d仪器进行评估，优特克单抗q8w组和q12w组的受试者通常能够维持健康相关生活质量的改善。
[0404]-优特克单抗90mg q8w剂量和优特克单抗90mg q12w剂量的结局
[0405]
o虽然优特克单抗q8w组和q12w组两者均表现出主要终点和主要次要终点的大体相似的功效，但基于以下更客观和严格的功效量度，q8w适度优于q12w，所述量度包括：
[0406]
◆
在第44周的内窥镜和粘膜愈合
[0407]
◆
在第44周的持久的部分mayo缓解
[0408]
◆
在接受维持基线处皮质类固醇的受试者中在第44周之前的至少90天内无皮质
类固醇的临床缓解以及皮质类固醇的缓解
[0409]
o此外，当随时间推移检查功效(对于以下终点)时，q8w组显示出比q12w组更大的功效：
[0410]
◆
mayo排便频率和直肠出血亚分表示随时间推移到第44周非活动性疾病或轻度疾病(即，亚分为0或1)以及绝对排便次数≤3。
[0411]
◆
直到第44周随着时间的推移部分mayo缓解和症状缓解
[0412]
◆
直到第44周粪便乳铁蛋白和钙卫蛋白浓度自基线的中值变化。
[0413]
·
优特克单抗诱导延迟应答者的功效
[0414]
对优特克单抗诱导疗法为延迟应答者的受试者能够维持临床应答并实现临床缓解、内窥镜、组织学和粘膜愈合(内窥镜愈合和组织学愈合的组合)，同时q8w接受一次90mg优特克单抗。
[0415]
·
功效和药代动力学/免疫原性
[0416]-一般来讲，在维持治疗期间，观察到血清优特克单抗浓度以及临床缓解和内窥镜愈合的临床功效结果之间存在正相关性。另外，如通过crp所测量的，在具有较高血清优特克单抗浓度的受试者中观察到较低水平的炎症。
[0417]-在接受维持优特克单抗治疗的受试者中，针对优特克单抗的抗体的开发似乎对临床功效没有影响，如通过多个终点所测量的，诸如临床缓解、内窥镜愈合、临床应答和mayo评分自维持基线的变化；然而，这些数据的解释受到小样本量的限制。
[0418]
药代动力学和免疫原性结果
[0419]
·
在q8w或q12w接受一次90mg优特克单抗sc维持治疗后，在受试者分别开始接受q8w接受一次90mg优特克单抗sc或q12w接受一次90mg优特克单抗sc维持给药方案后大约8周或12周时达到稳态。随时间推移优特克单抗q8w组(2.69μg/ml至3.09μg/ml)中的稳态谷血清优特克单抗浓度中值为q12w组(0.92μg/ml至1.19μg/ml)中的浓度的大约3倍。
[0420]
·
在q8w或q12w接受一次90mg优特克单抗sc的维持给药方案后，几乎所有受试者的血清优特克单抗浓度持续到第44周，其中与90mg q12w组(4.9％至7.1％)相比，90mg q8w组(0.7％至2.4％)的受试者随时间推移出现不可检测的谷浓度的比例较小。到第16周，安慰剂组中受试者的优特克单抗浓度中值低于可检测水平。
[0421]
·
如所预期的，在维持治疗期间不同的优特克单抗iv诱导剂量对血清优特克单抗浓度的影响随时间推移持续减小。
[0422]
·
在具有较高体重的受试者中优特克单抗血清中值谷浓度倾向于较低。
[0423]
·
在q8w接受一次90mg sc施用相同优特克单抗给药方案后，与优特克单抗q8w组中的随机化受试者相比，优特克单抗诱导延迟应答者组中的非随机化受试者随时间推移往往具有较低的血清优特克单抗浓度。
[0424]
·
在680名接受过用于评估针对优特克单抗的抗体的适当样本治疗的受试者中，经过52周的治疗，39名(5.7％)对于针对优特克单抗的抗体呈阳性，大多数人的抗体滴度≤1:800。在该维持研究中，在39名接受过治疗的对优特克单抗的抗体呈阳性的受试者中，11名(28.2％)对中和抗体呈阳性。
[0425]
·
在所有随机化治疗组中，与针对优特克单抗的抗体呈阴性的受试者中的血清优特克单抗浓度中值相比，针对优特克单抗的抗体呈阳性的受试者中的水平随时间推移较
低。
[0426]
安全性结果
[0427]
到第44周的q12w或q8w施用一次90mg优特克单抗的皮下维持方案通常耐受良好并且与优特克单抗的公知安全性特征一致。
[0428]
·
在优特克单抗q8w组、优特克单抗q12w组和安慰剂组中分别有77.3％、69.2％和78.9％的受试者报告了ae。
[0429]-在优特克单抗q8w组、优特克单抗q12w组和安慰剂组中分别有26.1％、17.4％和28.6％的受试者报告了合理相关的ae。
[0430]
·
在优特克单抗q8w组、优特克单抗q12w组和安慰剂组中分别有48.9％、33.7％和46.3％的受试者报告了感染(如研究人员所识别的)。
[0431]-在优特克单抗q8w组、优特克单抗q12w组和安慰剂组中分别有22.7％、15.7％和19.4％的受试者报告了需要口服或肠胃外抗生素治疗的感染。
[0432]
·
在随机化受试者中严重感染不常见，并且在优特克单抗q8w组、优特克单抗q12w组和安慰剂组中分别有1.7％、3.5％和2.3％的受试者报告了严重感染。在3名受试者(全部在随机化群体中)中识别出机会性感染；在优特克单抗q12w组中有2名受试者诊断出细胞巨化病毒结肠炎，并且有1名受试者诊断出眼疱疹和唇疱疹的并发中度ae。到第44周，在接受治疗的受试者中未报告活动性tb的病例。
[0433]
·
安慰剂组中导致中止使用研究药剂的ae的随机化受试者比例高于q12w组和q8w组，并且安慰剂组中导致中止使用的最常见ae为uc恶化。
[0434]
·
在所有接受治疗的受试者中，包括延迟优特克单抗诱导应答者，总体安全性特征与在随机化群体中观察到的一致。
[0435]
·
有1名受试者报告死亡，该受试者为延迟优特克单抗诱导应答者并且正在接受优特克单抗q8w。死亡的原因归因于在甲状腺外科手术治疗多结节性甲状腺肿期间发生的急性呼吸衰竭。
[0436]
·
在所有接受治疗的受试者中，2名受试者(1名受试者在优特克单抗诱导延迟应答组[接受优特克单抗q8w]中，1名受试者被随机化到在诱导期间已经接受了优特克单抗iv的安慰剂组)报告了严重的主要不良心血管事件；这两个事件均与围手术期并发症相关联。
[0437]
·
在所有接受过治疗的受试者中，有6名受试者报告了恶性肿瘤(5名为用优特克单抗治疗的受试者，并且1名为仅用安慰剂的受试者)。
[0438]-三名接受优特克单抗治疗的受试者报告了非黑色素瘤皮肤癌(nmsc)；所有人具有先前的硫唑嘌呤或6-mp治疗病史，并且2名在诊断时同时接受免疫调节剂疗法。
[0439]-两名接受优特克单抗治疗的受试者报告了患有实体瘤；一名为患有乳头状肾细胞癌的受试者(q12w)，并且一名为患有结肠癌的受试者(q8w)；这两种肿瘤均为在受试者参与本维持研究的早期检测到的。
[0440]
·
在优特克单抗治疗的受试者中没有发现过敏反应或迟发型超敏反应的病例。
[0441]
·
在安慰剂组和相应的优特克单抗组之间基线后最大毒性等级≥1的化学和血液学实验室值的受试者比例没有显著差异。等级3和等级4化学和血液学实验室值不常见。
[0442]
健康经济学和医疗资源利用结果
[0443]
·
到第44周，与安慰剂组相比，联合优特克单抗组中较少的受试者出现uc疾病相
关的住院或外科手术。
[0444]
·
在第44周，效率视觉模拟评分(vas)自维持基线的变化表现出，在优特克单抗治疗组中的受试者改善，并且在安慰剂组中的受试者恶化。
[0445]
·
在第44周，在4个wpai-gh域中的每一个域内的百分比自优特克单抗治疗组的维持基线维持，其中在优特克单抗q8w组中的受试者中观察到由于健康原因工作时的下降百分比、由于健康原因的总体工作下降百分比和由于健康原因的活动能力下降百分比的附加改善。对于安慰剂组中的受试者，所有4个wpai-gh域的百分比均恶化(即，增加)。
[0446]
结论
[0447]
·
优特克单抗维持研究提供了一致且明确的证据，即q12w和q8w接受一次90mg优特克单抗sc给药方案在患有中度至重度活动性uc的成人受试者中均有效，这些受试者对单次iv优特克单抗诱导剂量有应答。
[0448]-在生物制剂治疗失败的受试者以及对常规疗法而非生物制剂疗法治疗失败(即，未接受过生物制剂疗法)的那些受试者中观察到了优特克单抗的功效。
[0449]-值得注意的是，虽然两种优特克单抗给药均为有效的，但q8w给药方案在几个客观和/或更严格的终点(例如，内窥镜愈合持久部分mayo缓解)以及症状缓解和部分mayo缓解的过期分析中表现出适度更好的功效。
[0450]
·
在该患有中度至重度溃疡性结肠炎的成人受试者群体中，用90mgq12w和90mg q8w的优特克单抗sc给药方案的维持给药通常在44周内耐受良好。
[0451]
·
来自该研究的安全性和功效数据支持了优特克单抗sc维持疗法的阳性有益效果/风险特征。
[0452]
美国食品药品监督管理局已经在2019年10月18日在美国批准了(优特克单抗)用于治疗溃疡性结肠炎(uc)。批准的标签如以下附录i所示。
[0453]
本发明还包括抗il-12/il-23p40抗体和包装的药物组合物，所述包装包含附录i、ii和iii中公开的一个或多个标签元件，其中所述抗体包含：(i)重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含：seq id no:1的互补决定区重链1(cdrh1)氨基酸序列；seq id no:2的cdrh2氨基酸序列；以及seq id no:3的cdrh3氨基酸序列；并且所述轻链可变区包含：seq id no:4的互补决定区轻链1(cdrl1)氨基酸序列；seq id no:5的cdrl2氨基酸序列；以及seq id no:6的cdrl3氨基酸序列；(ii)seq id no:7的氨基酸序列的重链可变区和seq id no:8的氨基酸序列的轻链可变区；或(iii)seq id no:10的氨基酸序列的重链和seq id no:11的氨基酸序列的轻链。
[0454]
[0455]
[0456][0457]
完整处方信息：内容*
[0458]
1适应症和用法
[0459]
1.1银屑病(ps)
[0460]
1.2银屑病性关节炎(psa)
[0461]
1.3克罗恩氏病(cd)
[0462]
1.4溃疡性结肠炎
[0463]
2剂量和施用
[0464]
2.1银屑病
[0465]
2.2银屑病性关节炎
[0466]
2.3克罗恩氏病和溃疡性结肠炎
[0467]
2.4施用的一般考虑
[0468]
2.5配备针头安全防护装置的预填充注射器的施用说明
[0469]
2.6130mg/26ml(5mg/ml)静脉内输注小瓶的准备和施用(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)
[0470]
3剂型和强度
[0471]
4禁忌
[0472]
5警告和预防措施
[0473]
5.1感染
[0474]
5.2易受特定感染的理论风险
[0475]
5.3结核病治疗前评价
[0476]
5.4恶性肿瘤
[0477]
5.5超敏反应
[0478]
5.6可逆性后部白质脑病综合征
[0479]
5.7免疫接种
[0480]
5.8伴随疗法
[0481]
5.9非感染性肺炎
[0482]
6不良反应
[0483]
6.1临床试验经验
[0484]
6.2免疫原性
[0485]
6.3上市后经验
[0486]
7药物相互作用
[0487]
7.1活疫苗
[0488]
7.2伴随疗法
[0489]
7.3 cyp450底物
[0490]
7.4过敏原免疫疗法
[0491]
8在特定群体中的使用
[0492]
8.1妊娠
[0493]
8.2哺乳期
[0494]
8.4儿童使用
[0495]
8.5老年人使用
[0496]
10过剂量
[0497]
11描述
[0498]
12临床药理学
[0499]
12.1作用机制
[0500]
12.2药效动力学
[0501]
12.3药代动力学
[0502]
13非临床毒理学
[0503]
13.1致癌、诱变、生育能力受损
[0504]
13.2动物毒理学和/或药理学
[0505]
14临床研究
[0506]
14.1银屑病
[0507]
14.2青少年斑块状银屑病患者
[0508]
14.3银屑病性关节炎
[0509]
14.4克罗恩氏病
[0510]
14.5溃疡性结肠炎
[0511]
15参考文献
[0512]
16如何供应/存放和处理
[0513]
17患者咨询信息
[0514]
*未列出从完整处方信息中省略的章节或小节。
[0515]
完整处方信息
[0516]
1适应症和用法
[0517]
1.1银屑病(ps)
[0518]
适用于治疗12岁或以上的中度至重度斑块状银屑病患者，这些患者是光疗或全身疗法的候选者。
[0519]
1.2银屑病性关节炎(psa)
[0520]
适用于治疗患有活动性银屑病性关节炎的成人患者。可单独使用或与甲氨蝶呤(mtx)组合使用。
[0521]
1.3克罗恩氏病(cd)
[0522]
适用于治疗患有中度至重度活动性克罗恩氏病的成人患者。
[0523]
1.4溃疡性结肠炎
[0524]
适用于治疗患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成人患者。
[0525]
2剂量和施用
[0526]
2.1银屑病
[0527]
成人皮下剂量方案
[0528]
·
对于体重为100kg或以下的患者，推荐剂量为最初和4周后45mg，然后每12周一次45mg。
[0529]
·
对于体重超过100kg的患者，推荐剂量为最初和4周后90mg，然后每12周一次90mg。
[0530]
在体重超过100kg的受试者中，45mg也显示为有效的。然而，90mg在这些受试者中产生更大的功效[参见临床研究(14)]。
[0531]
青少年皮下剂量方案
[0532]
在第0周和第4周皮下施用然后每12周施用一次。
[0533]
基于体重的针对青少年(12岁-17岁)的推荐剂量如下所示(标签表1)。
[0534]
标签表1：青少年银屑病患者皮下注射推荐剂量
[0535][0536][0537]
对于体重小于60kg的青少年患者，推荐剂量(0.75mg/kg)的施用体积如标签表2所示；从单剂量小瓶中抽出适当体积。
[0538]
标签表2：对于小于60kg的青少年银屑病患者，45mg/0.5ml单剂量小瓶的注射体积
[0539][0540]
2.2银屑病性关节炎
[0541]
成人皮下剂量方案
[0542]
·
推荐剂量为最初和4周后45mg，随后每12周一次45mg。
[0543]
·
对于体重大于100kg的同时存在中度至重度斑块状银屑病的患者，推荐剂量为最初和4周后90mg，然后每12周一次90mg。
[0544]
2.3克罗恩氏病和溃疡性结肠炎
[0545]
静脉内诱导成人剂量方案
[0546]
使用标签表3中规定的基于体重的剂量方案的单次静脉内输注剂量[参见130mg静脉内输注小瓶的稀释说明(2.6)]。
[0547]
标签表3：的初始静脉内剂量
[0548][0549]
皮下维持成人剂量方案
[0550]
推荐的维持剂量是在初始静脉内剂量后8周，然后每8周一次施用皮下90mg剂量。
[0551]
2.4施用的一般考虑
[0552]
·
旨在在医师的指导和监督下使用。仅应将施用给受到密切监测并与医师定期随访的患者。适当的剂量应由医疗保健提供者使用给药时患者的当前体重来确定。在青少年患者中，建议由医疗保健提供者施用如果医师确定合适的话，患者可以自己注射，或者护理者可以在经过适当的皮下注射技术培训后注射应指导患者遵循药物指南中提供的说明[参见药物指南]。
[0553]
·
预填充注射器上的针头盖包含干燥天然橡胶(胶乳衍生物)。针头盖不应由对乳胶敏感的人员操作。
[0554]
·
建议在与先前注射不同的解剖学位置(诸如上臂、臀区、大腿或腹部的任何象限)施用每次注射，而不施用到皮肤娇嫩、擦伤、红斑或硬化的区域。当使用单剂量小瓶时，推荐使用带有27号1/2英寸针头的1ml注射器。
[0555]
·
施用前，目视检查的颗粒物和变色情况。是一种无色至浅黄色的溶液，可能含有少量半透明或白色微粒。如果变色或浑浊，或存在其他颗粒物，请勿使用。不含防腐剂；因此，应丢弃小瓶和/或注射器中剩余的任何未使用的产品。
[0556]
2.5配备针头安全防护装置的预填充注射器的施用说明有关所提供的说明，参见下图。
[0557]
为防止过早激活针头安全防护装置，在使用过程中，请勿在任何时候接触针头防护装置激活夹。
[0558][0559]
·
握住主体并取下针头盖。在取下针头盖时，请勿握住柱塞或柱塞头，否则柱塞可能移动。如果预填充注射器在没有针头盖的情况下掉落，请勿使用。
[0560]
·
按照建议皮下注射[参见剂量和施用(2.1、2.2、2.3)]。
[0561]
·
通过推入柱塞直至柱塞头完全位于针头防护装置翼之间，从而注射所有药物。
注射整个预填充注射器的内容物是激活针头防护装置的必要条件。
[0562][0563]
·
注射后，保持柱塞头上的压力并从皮肤上取下针头。缓慢地将拇指从柱塞头上移开，使空注射器向上移动，直至整个针头被针头防护装置覆盖，如下图所示：
[0564][0565]
·
用过的注射器应置于防刺穿容器中。
[0566]
2.6130mg/26ml(5mg/ml)静脉内输注小瓶的准备和施用(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)
[0567]
静脉输注用溶液必须由医疗保健专业人员使用无菌技术进行稀释、制备和输注。
[0568]
1.基于患者体重计算所需的小瓶的剂量和数量(标签表3)。每26ml小瓶的含有130mg的优特克单抗。
[0569]
2.从250ml输注袋中抽出0.9％氯化钠注射液(usp)，弃去体积等于待添加的的体积(所需的每小瓶弃去26ml氯化钠，2小瓶弃去52ml，3小瓶弃去78ml，4小瓶弃去104ml)。
[0570]
3.从所需的每个小瓶中抽出26ml的并将其添加到250ml输注袋中。输注袋中的最终体积应为250ml。轻轻混合。
[0571]
4.输注前目视检查稀释溶液。如果观察到明显的不透明颗粒、变色或异物，请勿使用。
[0572]
5.在至少一小时内输注稀释溶液。一旦稀释，输注溶液可在输注前存放最长4小时。
[0573]
6.仅使用具有内嵌式、无菌、无热原、低蛋白结合过滤器(孔径为0.2微米)的输液
器。
[0574]
7.不要将与其他药剂在同一静脉注射管中同时输注。
[0575]
8.不含防腐剂。每个小瓶仅供单次使用。丢弃任何剩余的溶液。根据当地要求处置任何未使用的药品。
[0576]
存放
[0577]
如有必要，稀释的输注溶液可在室温至25℃(77℉)下存放最长4小时。请勿冷冻。丢弃任何未使用的输注溶液部分。
[0578]
3剂型和强度
[0579]
(优特克单抗)是一种无色至浅黄色的溶液，可能含有少量半透明或白色微粒。
[0580]
皮下注射
[0581]
·
注射：单剂量预填充注射器中45mg/0.5ml或90mg/ml溶液
[0582]
·
注射：单剂量小瓶中45mg/0.5ml溶液
[0583]
静脉内输注
[0584]
·
注射：单剂量小瓶中130mg/26ml(5mg/ml)溶液
[0585]
4禁忌
[0586]
禁忌用于对优特克单抗或任何赋形剂具有临床上显著的超敏反应的患者[参见警告和注意事项(5.5)]。
[0587]
5警告和预防措施
[0588]
5.1感染
[0589]
可能会增加感染和重新激活潜伏感染的风险。在接受的受试者中观察到严重的细菌、真菌和病毒感染[参见不良反应(6.1)]。
[0590]
临床研究中报告的需要住院治疗的严重感染或其他临床上显著的感染包括：
[0591]
·
银屑病：憩室炎、蜂窝组织炎、肺炎、阑尾炎、胆囊炎、脓毒症、骨髓炎、病毒感染、胃肠炎和尿道感染。
[0592]
·
银屑病性关节炎：胆囊炎。
[0593]
·
克罗恩氏病：肛门脓肿、胃肠炎、眼部带状疱疹、肺炎和李斯特菌脑膜炎。
[0594]
·
溃疡性结肠炎：胃肠炎、眼部带状疱疹、肺炎和李斯特菌病。
[0595]
在感染消退或得到充分治疗之前，不得在任何临床上重要的活动性感染患者中开始使用进行治疗。在慢性感染或有复发感染史的患者开始使用之前，应考虑治疗的风险和受益。
[0596]
如果用治疗时出现提示感染的体征或症状，则指导患者寻求医疗建议，并考虑针对严重或临床上显著的感染中止使用直至感染消退或得到充分治疗。
[0597]
5.2易受特定感染的理论风险
[0598]
il-12/il-23基因缺陷的个体特别易受来自分枝杆菌(包括非结核分枝杆菌、环境分枝杆菌)、沙门氏菌(包括非伤寒菌株)和卡介苗(bcg)接种的播散性感染。此类患者报告
了严重感染和致死性结局。
[0599]
尚不清楚用治疗进行il-12/il-23的药物阻断的患者是否对这些类型的感染敏感。根据临床情况，应考虑适当的诊断试验，例如组织培养、粪便培养。
[0600]
5.3结核病治疗前评价
[0601]
在开始治疗前，评价患者的结核感染情况。
[0602]
不得将施用于活动性结核感染患者。在施用之前开始治疗潜伏性结核。在既往有潜伏性或活动性结核病史且无法确认适当疗程的患者中开始之前应考虑抗结核治疗。密切监测接受的患者治疗期间和治疗后活动性结核的体征和症状。
[0603]
5.4恶性肿瘤
[0604]
是一种免疫抑制剂，可能增加恶性肿瘤的风险。在临床研究中接受的受试者中报告了恶性肿瘤[参见不良反应(6.1)]。在啮齿动物模型中，il-12/il-23p40的抑制增加了恶性肿瘤的风险[参见非临床毒理学(13)]。
[0605]
的安全性尚未在有恶性肿瘤病史或具有已知恶性肿瘤的患者中进行评价。
[0606]
有上市后报告称，接受的患者快速出现多发性皮肤鳞状细胞癌，而这些患者之前就存在患非黑色素瘤皮肤癌的风险因素。应监测接受的所有患者的非黑色素瘤皮肤癌的出现。年龄大于60岁、有长期免疫抑制剂治疗史和有puva治疗史的患者应密切随访[参见不良反应(6.1)]。
[0607]
5.5超敏反应
[0608]
报告了超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿[参见不良反应(6.1、6.3)]。如果发生过敏反应或其他临床上显著的超敏反应，应进行适当的治疗并中止使用
[0609]
5.6可逆性后部白质脑病综合征
[0610]
在银屑病和银屑病性关节炎的临床研究中观察到一例可逆性后部白质脑病综合征(rpls)。在约两年内接受过12剂的受试者出现了头痛、癫痫发作和精神错乱。没有再注射受试者通过适当的治疗完全恢复。在克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的临床研究中没有观察到rpls的病例。
[0611]
rpls是一种神经障碍，其不是由脱髓鞘或已知的致病原引起的。rpls可表现为头痛、癫痫发作、精神错乱和视觉障碍。与其相关的状况包括先兆子痫、子痫、急性高血压、细胞毒性剂和免疫抑制疗法。已报告致死性结局。
[0612]
如果怀疑rpls，应给予适当治疗并中止使用
[0613]
5.7免疫接种
[0614]
在开始用治疗之前，患者应按照现行免疫接种指南的建议接受所有年龄适当的免疫接种。用治疗的患者不应接受活疫苗。在用治疗期间或开始治疗前一年或中止治疗后一年不应给予bcg疫苗。在向接受的
患者的家庭接触者施用活疫苗时应谨慎，因为家庭接触者存在脱落和传播给患者的潜在风险。
[0615]
在过程中接受的非活疫苗接种可能不会引发足以预防疾病的免疫应答。
[0616]
5.8伴随疗法
[0617]
在银屑病的临床研究中，没有评价与其他免疫抑制剂或光疗组合的安全性。紫外线诱导的皮肤癌在经遗传学操作而缺乏il-12和il-23两者或仅il-12的小鼠中发展得更早且更频繁[参见非临床毒理学(13.1)]。
[0618]
5.9非感染性肺炎
[0619]
在批准后使用的过程中，报告了间质性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎和隐原性机化性肺炎病例。临床表现包括咳嗽、呼吸困难和一至三剂后的间质浸润。严重结局包括呼吸衰竭和住院时间延长。中止治疗并在某些情况下施用皮质类固醇使患者情况改善。如果确诊，应中止使用并进行适当的治疗[参见上市后经验(6.3)]。
[0620]
6不良反应
[0621]
标签中其他地方讨论了以下严重不良反应：
[0622]
·
感染[参见警告和注意事项(5.1)]
[0623]
·
恶性肿瘤[参见警告和注意事项(5.4)]
[0624]
·
超敏反应[参见警告和注意事项(5.5)]
[0625]
·
可逆性后部白质脑病综合征[参见警告和注意事项(5.6)]
[0626]
6.1临床试验经验
[0627]
因为临床试验在广泛变化的条件下进行，所以在药物临床试验中观察到的不利反应速率不能与在另一种药物临床试验中观察到的不利反应速率直接比较，并且可能不反映在实践中观察到的速率。
[0628]
患有斑块状银屑病的成人受试者
[0629]
安全性数据反映了3117名成人银屑病受试者暴露于包括2414名暴露至少6个月，1855名暴露至少一年，1653名暴露至少两年，1569名暴露至少三年，1482名暴露至少四年和838名暴露至少五年。
[0630]
标签表4总结了在ps研究1和ps研究2的安慰剂对照期，在组中以至少1％的比率和比安慰剂组更高的比率发生的不良反应[参见临床研究(14)]。
[0631]
标签表4：在ps研究1和ps研究2中直至第12周≥1％的受试者报告的不良反应
[0632]
在ps研究1和2的对照期直至第12周以低于1％的比率发生的不良反应包括：蜂窝组织炎、带状疱疹、憩室炎和某些注射部位反应(疼痛、肿胀、瘙痒、硬结、出血、瘀伤和刺激)。
[0633]
临床研究期间发生一例rpls[参见警告和注意事项(5.6)]。
[0634]
·
感染
[0635]
在银屑病受试者临床研究的安慰剂对照期(安慰剂治疗的受试者平均随访12.6周，治疗的受试者平均随访13.4周)中，27％的治疗的受试者报告了感染(1.39/受试者-随访年)，而24％的安慰剂治疗的受试者报告了感染(1.21/受试者-随访年)。0.3％的治疗的受试者(0.01/受试者-随访年)和0.4％的安慰剂治疗的受试者(0.02/受试者-随访年)发生了严重感染[参见警告和注意事项(5.1)]。
[0636]
在银屑病临床研究的对照和非对照部分(中值随访期3.2年)，代表8998例受试者-暴露年，72.3％的治疗的受试者报告了感染(0.87/受试者-随访年)。2.8％的受试者报告了严重感染(0.01/受试者-随访年)。
[0637]
·
恶性肿瘤
[0638]
在银屑病临床研究的对照和非对照部分中(中值随访期3.2年，代表8998例受试者-暴露年)，1.7％的治疗的受试者报告了恶性肿瘤，不包括非黑色素瘤皮肤癌(0.60/100例受试者-随访年)。1.5％的治疗的受试者报告了非黑色素瘤皮肤癌(0.52/100例受试者-随访年)[参见警告和注意事项(5.4)]。临床研究中最常观察到的非黑色素瘤皮肤癌之外的恶性肿瘤为：前列腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和乳腺癌。根据seer数据库(根据年龄、性别和种族进行调整)1，在研究的对照和非对照部分期间，治疗的患者中非黑色素瘤皮肤癌之外的恶性肿瘤的类型和数量与一般美国人群中预期的类型和数量相似。
[0639]
青少年斑块状银屑病受试者
[0640]
在110名12至17岁的中度至重度斑块状银屑病受试者的研究中评估了的安全性。这些受试者直到第60周的安全性特征与患有斑块状银屑病的成人中的研究的安
全性特征相似。
[0641]
银屑病性关节炎
[0642]
在患有活动性银屑病性关节炎(psa)的成人患者中开展的两项随机、双盲、安慰剂对照研究中评估了927名患者中的安全性。在患有psa的患者中的总体安全性特征与在成人银屑病临床研究中观察到的安全性特征一致。在psa临床研究的安慰剂对照部分中，当与安慰剂治疗的患者相比时，在治疗的患者中观察到更高的关节痛、恶心和牙齿感染发生率(关节痛，3％对比1％；恶心，3％对比1％；牙齿感染，1％对比0.6％)。
[0643]
克罗恩氏病
[0644]
在三项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究中，在患有中度至重度活动性克罗恩氏病(克罗恩氏病活动性指数[cdai]大于或等于220且小于或等于450)的1407名患者中评估了的安全性。这1407名患者包括40名接受先前的研究静脉内优特克单抗制剂但未包括在功效分析中的患者。在研究cd-1和cd-2中，470名患者接受6mg/kg作为基于体重的单次静脉内诱导剂量，466名患者接受安慰剂[参见剂量和施用(2.3)]。在研究cd-1或cd-2中作为应答者的患者在研究cd-3中随机接受每8周一次90mg的皮下维持方案，或安慰剂，持续44周。这3项研究中的患者可能已经接受了其他伴随疗法来治疗其克罗恩氏病，包括氨基水杨酸盐、免疫调节剂[硫唑嘌呤(aza)、6-巯基嘌呤(6-mp)、mtx]、口服皮质类固醇(泼尼松或布地奈德)和/或抗生素[参见临床研究(14.4)]。
[0645]
的总体安全性特征与在成人银屑病和银屑病性关节炎临床研究中观察到的安全性特征一致。研究cd-1和cd-2以及研究cd-3中的常见不良反应分别列于表5和表6中。
[0646]
标签表5：在研究cd-1和cd-2中直至第8周在≥3％的治疗的患者中发生并且高于安慰剂的常见不良反应。
[0647][0648]
在研究cd-1和cd-2的患者中报告的其他不太常见的不良反应包括乏力(1％对比0.4％)、痤疮(1％对比0.4％)和瘙痒(2％对比0.4％)。
[0649]
标签表6：在研究cd-3中直至第44周在≥3％的治疗的患者中发生并且高于安慰剂的常见不良反应。
[0650][0651]
·
感染
[0652]
在克罗恩氏病患者中，严重或其他临床上显著的感染包括肛门脓肿、胃肠炎和肺炎。此外，各有一例患者报告了李斯特菌脑膜炎和眼部带状疱疹[参见警告和注意事项(5.1)]。
[0653]
·
恶性肿瘤
[0654]
在克罗恩氏病临床研究中治疗长达一年的情况下，0.2％的治疗的患者(0.36个事件/100例患者-年)和0.2％的安慰剂治疗的患者(0.58个事件/100例患者-年)发生了非黑色素瘤皮肤癌。非黑色素瘤皮肤癌之外的恶性肿瘤在0.2％的治疗的患者中发生(0.27个事件/100例患者-年)，安慰剂治疗的患者中没有发生。
[0655]
·
超敏反应，包括过敏反应
[0656]
在cd研究中，两名患者报告了施用后的超敏反应。一名患者在单次皮下施用后出现与过敏反应一致的体征和症状(喉咙紧、呼吸短促和潮红)(占接受皮下的患者的0.1％)。此外，一名患者在初始静脉内剂量后出现与超敏反应一致或相关的体征和症状(胸部不适、潮红、荨麻疹和体温升高)(占接受静脉内的患者的0.08％)。这些患者用口服抗组胺药或皮质类固醇治疗，在这两种情况下症状均在一小时内消退。
[0657]
溃疡性结肠炎
[0658]
在患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的960名成人患者中开展的两项随机、双盲、安慰剂对照临床研究(uc-1[iv诱导]和uc-2[sc维持])中评价了的安全性[参见临床研究(14.5)]。在溃疡性结肠炎患者中的总体安全性特征与所有批准适应症中观察到的安全性特征一致。在至少3％的治疗的患者中报告的且发生率比安慰剂更高的不良反应为：
[0659]
·
诱导(uc-1)：鼻咽炎(7％对比4％)。
[0660]
·
维持(uc-2)：鼻咽炎(24％对比20％)、头痛(10％对比4％)、腹痛(7％对比3％)、流感(6％对比5％)、发热(5％对比4％)、腹泻(4％对比1％)、鼻窦炎(4％对比1％)、疲劳(4％对比2％)和恶心(3％对比2％)。
[0661]
·
感染
[0662]
在患有溃疡性结肠炎的患者中，严重或其他临床上显著的感染包括胃肠炎和肺
炎。此外，各有一例患者报告了李斯特菌病和眼部带状疱疹[参见警告和注意事项(5.1)]。
[0663]
·
恶性肿瘤
[0664]
在溃疡性结肠炎临床研究中治疗长达一年的情况下，0.4％的治疗的患者(0.48个事件/100例患者-年)和0.0％的安慰剂治疗的患者(0.00个事件/100例患者-年)发生了非黑色素瘤皮肤癌。非黑色素瘤皮肤癌之外的恶性肿瘤在0.5％的治疗的患者(0.64个事件/100例患者-年)和0.2％的安慰剂治疗的患者(0.40个事件/100例患者-年)中发生。
[0665]
6.2免疫原性
[0666]
与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的可能性。对抗体形成的检测高度依赖于测定法的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性的发生率可受到若干因素的影响，这些因素包括测定方法、样本处理、样本收集时间、合并用药和潜在疾病。由于这些原因，在下述研究中将优特克单抗的抗体发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
[0667]
在银屑病和银屑病性关节炎临床研究中，大约6％至12.4％的用治疗的受试者产生了优特克单抗的抗体，其通常是低效价的。在银屑病临床研究中，优特克单抗的抗体与降低的或不可检测的血清优特克单抗浓度和降低的功效相关。在银屑病研究中，大多数对优特克单抗的抗体呈阳性的患者具有中和抗体。
[0668]
在克罗恩氏病和溃疡性结肠炎临床研究中，当使用治疗大约一年时，2.9％和4.6％的患者分别产生了优特克单抗的抗体。在优特克单抗的抗体的产生与注射部位反应的发生之间没有明显的关联。
[0669]
6.3上市后经验
[0670]
在获批后报告了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的群体中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其频率或建立与暴露的因果关系。
[0671]
免疫系统病症：严重超敏反应(包括过敏反应和血管性水肿)、其他超敏反应(包括皮疹和荨麻疹)[参见警告和注意事项(5.5)]。
[0672]
呼吸系统、胸部和纵隔病症：间质性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎和隐原性机化性肺炎[参见警告和注意事项(5.9)]。
[0673]
皮肤反应：脓疱型银屑病、红皮病型银屑病。
[0674]
7药物相互作用
[0675]
7.1活疫苗
[0676]
避免与一起使用活疫苗[参见警告和注意事项(5.7)]。
[0677]
7.2伴随疗法
[0678]
在银屑病研究中，尚未评价联合免疫抑制剂或光疗的安全性[参见警告和注意事项(5.8)]。在银屑病性关节炎研究中，伴随mtx使用似乎不会影响的安全性或功效。在克罗恩氏病和溃疡性结肠炎诱导研究中，约30％的患者伴随使用免疫调节剂(6-mp、aza、mtx)，分别约40％和50％的克罗恩氏病和溃疡性结肠炎患者伴随使用皮
质类固醇。使用这些伴随疗法似乎不会影响的总体安全性或功效。
[0679]
7.3cyp450底物
[0680]
cyp450酶的形成可因慢性炎症期间某些细胞因子(例如il-1、il-6、il-10、tnfα、ifn)的水平增加而改变。因此，(il-12和il-23的拮抗剂)可以使cyp450酶的形成正常化。在接受伴随cyp450底物的患者(特别是治疗指数窄的那些患者)中开始后，应考虑监测疗效(例如，针对华法林)或药物浓度(例如，针对环孢菌素)，并根据需要调整药物的个体剂量[参见临床药理学(12.3)]。
[0681]
7.4过敏原免疫疗法
[0682]
尚未对已经接受过敏免疫疗法的患者进行评价。可降低过敏原免疫疗法的保护作用(降低耐受性)，这可增加对一定剂量的过敏原免疫疗法的过敏反应的风险。因此，对于正在接受或已经接受过敏原免疫疗法(特别是针对过敏反应)的患者，应谨慎行事。
[0683]
8在特定群体中的使用
[0684]
8.1妊娠
[0685]
妊娠暴露登记
[0686]
有一项妊娠登记将监测妊娠期间暴露于的女性的妊娠结局。鼓励患者致电1-877-311-8972入组。
[0687]
风险汇总
[0688]
关于孕妇使用的数据有限，不足以告知药物相关风险[参见数据]。在动物生殖和发育毒性研究中，以最大推荐人类皮下剂量(mrhd)下的人暴露量的100倍的暴露量，对妊娠猴施用优特克单抗后没有观察到不良发育影响。
[0689]
所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的背景风险。对于指定群体，重大出生缺陷和流产的估计背景风险未知。在美国普通人群中，临床公认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。
[0690]
数据
[0691]
·
人体数据
[0692]
来自观察性研究、已公开的病例报告和上市后监测的关于孕妇使用的数据有限，不足以告知药物相关风险。
[0693]
·
动物数据
[0694]
在食蟹猴的两项胚胎-胎儿发育毒性研究中测试了优特克单抗。在器官发生期间每周两次皮下或每周一次静脉内施用优特克单抗的妊娠猴的胎儿中没有观察到致畸或其他不良发育影响。在妊娠猴中优特克单抗的血清浓度是每周用90mg优特克单抗皮下治疗4周的患者中的血清浓度的100倍。
[0695]
在组合的胚胎-胎儿发育和出生前和出生后发育毒性研究中，从器官发生开始到分娩后第33天，以人皮下暴露量100倍的暴露量每周两次对妊娠食蟹猴施用皮下剂量的优特克单抗。在一只以22.5mg/kg施用优特克单抗的猴子和一只以45mg/kg给药的猴子的后代中发生了新生仔畜死亡。在从出生至六个月大的新生仔畜中没有观察到与优特克单抗相关的对功能、形态或免疫发育的影响。
[0696]
8.2哺乳期
[0697]
风险汇总
[0698]
尚无关于人乳中优特克单抗的存在、对母乳喂养婴儿的影响或对产乳量的影响的数据。优特克单抗存在于施用优特克单抗的哺乳期猴子的乳中。由于哺乳生理学中的物种特异性差异，动物数据可能不能可靠地预测人乳中的药物水平。已知母体igg存在于人乳中。已公开的数据表明，由于优特克单抗是一种大分子并在胃肠道中降解，预期母乳喂养婴儿的全身暴露量较低。然而，如果优特克单抗转移到人乳中，胃肠道中局部暴露的影响是未知的。
[0699]
母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对的临床需求以及或潜在母体状况对母乳喂养儿童的任何潜在不利影响一起考虑。
[0700]
8.4儿童使用
[0701]
的安全性和有效性已在12至17岁的中度至重度斑块状银屑病儿科患者中确立。在该年龄组中使用得到了来自多中心、随机、60周试验的证据的支持，该试验包括在110名12岁及以上的儿科受试者中开展的12周、双盲、安慰剂对照、平行组部分[参见不良反应(6.1)，临床研究(14.2)]。用于年龄小于12岁的银屑病儿科患者的安全性和有效性尚未确定。
[0702]
在患有银屑病性关节炎、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎的儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
[0703]
8.5老年人使用
[0704]
在暴露于的6709名患者中，总计340名患者为65岁或以上(183名患有银屑病的患者、65名患有银屑病性关节炎的患者、58名患有克罗恩氏病的患者和34名患有溃疡性结肠炎的患者)，40名患者为75岁或以上。虽然在年龄较大和较小的患者之间没有观察到安全性或功效的总体差异，但是年龄为65岁及以上的患者的数量不足以确定它们是否与较小的患者应答不同。
[0705]
10过剂量
[0706]
在临床研究中已经静脉内施用了高达6mg/kg的单剂量，没有剂量限制性毒性。在过剂量的情况下，建议监测患者的任何不良反应或作用的体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。
[0707]
11描述
[0708]
优特克单抗是针对il-12和il-23细胞因子的p40亚基的人igg1κ单克隆抗体。使用dna重组技术，在良好表征的重组细胞系中产生优特克单抗，并使用标准生物处理技术纯化。制造过程包括用于清除病毒的步骤。优特克单抗由1326个氨基酸组成，估计分子量在148,079道尔顿至149,690道尔顿的范围内。
[0709]
(优特克单抗)注射液为灭菌、无防腐剂、无色至淡黄色溶液，可能含有少量半透明或白色微粒，ph为5.7-6.3。
[0710]
供皮下使用的
[0711]
以0.5ml中的45mg优特克单抗和1ml中的90mg优特克单抗作为无菌溶液提供在带
有27号固定1/2英寸针头的单剂量预填充注射器中，以及以0.5ml中的45mg优特克单抗提供在具有带涂层瓶塞的单剂量2ml i型玻璃小瓶中。注射器装配有被动针头防护装置和包含干燥天然橡胶(胶乳衍生物)的针头盖。
[0712]
每个0.5ml预填充注射器或小瓶递送45mg优特克单抗、l-组氨酸和l-组氨酸单盐酸盐一水合物(0.5mg)、聚山梨醇酯80(0.02mg)和蔗糖(38mg)。
[0713]
每个1ml预填充注射器递送90mg优特克单抗、l-组氨酸和l-组氨酸单盐酸盐一水合物(1mg)、聚山梨醇酯80(0.04mg)和蔗糖(76mg)。
[0714]
用于静脉内输注的
[0715]
以26ml中的130mg优特克单抗作为具有带涂层瓶塞的单剂量30ml i型玻璃小瓶提供。
[0716]
每个26ml小瓶递送130mg优特克单抗、edta二钠盐二水合物(0.52mg)、l-组氨酸(20mg)、l-组氨酸盐酸盐一水合物(27mg)、l-甲硫氨酸(10.4mg)、聚山梨醇酯80(10.4mg)和蔗糖(2210mg)。
[0717]
12临床药理学
[0718]
12.1作用机制
[0719]
优特克单抗是人igg1κ单克隆抗体，其特异性结合由il-12和il-23细胞因子使用的p40蛋白亚基。il-12和il-23是天然存在的细胞因子，其参与炎症和免疫应答，诸如天然杀伤细胞活化以及cd4 t细胞分化和活化。在体外模型中，证实优特克单抗通过以下方式来破坏il-12和il-23介导的信号传导和细胞因子级联：破坏这些细胞因子与共享细胞表面受体链il-12rβ1的相互作用。细胞因子il-12和il-23已经被认为是慢性炎症的重要促成因素，而慢性炎症是克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的标志。在结肠炎的动物模型中，证实了优特克单抗的靶标il-12和il-23的p40亚基的遗传缺失或抗体阻断是有保护作用的。
[0720]
12.2药效动力学
[0721]
银屑病
[0722]
在一项小型探索性研究中，在银屑病受试者的基线和治疗后两周内测量的病变皮肤活检组织中观察到其分子靶标il-12和il-23的mrna表达降低。
[0723]
溃疡性结肠炎
[0724]
在研究uc-1(诱导)和研究uc-2(维持)中，均观察到暴露与临床缓解率、临床应答和内窥镜改善之间的正相关。在与推荐的维持治疗给药方案相关的优特克单抗暴露下，应答率接近平台[参见临床研究(14.5)]。
[0725]
12.3药代动力学
[0726]
吸收
[0727]
在患有银屑病的成人受试者中，在单次皮下施用45mg(n＝22)和90mg(n＝24)优特克单抗后，达到最大血清浓度(t
max
)的中值时间分别为13.5天和7天。在健康受试者(n＝30)中，单次皮下施用90mg优特克单抗后的中值t
max
值(8.5天)与在患有银屑病的受试者中观察到的值相当。
[0728]
在患有银屑病的成人受试者中多次给予皮下剂量的后，到第28周达到了优特克单抗的稳态血清浓度。对于接受45mg剂量的小于或等于100kg的患者，稳态谷血
清优特克单抗浓度的平均值(
±
sd)为0.69
±
0.69mcg/ml，对于接受90mg剂量的大于100kg的患者，为0.74
±
0.78mcg/ml。当每12周皮下给药一次时，血清优特克单抗浓度随时间推移没有明显的累积。
[0729]
在推荐的静脉内诱导剂量后，克罗恩氏病患者的峰值血清优特克单抗浓度的平均
±
sd为125.2
±
33.6mcg/ml，溃疡性结肠炎患者为129.1
±
27.6mcg/ml。从第8周开始，每8周一次施用90mg优特克单抗的推荐皮下维持剂量。到第二维持剂量开始时，达到稳态优特克单抗浓度。当每8周皮下给药一次时，优特克单抗浓度随时间推移没有明显的累积。对于每8周一次施用90mg优特克单抗，克罗恩氏病患者的稳态谷浓度的平均值
±
sd为2.5
±
2.1mcg/ml，溃疡性结肠炎患者为3.3
±
2.3mcg/ml。
[0730]
分布
[0731]
群体药代动力学分析显示，中心隔室中优特克单抗的分布容积在克罗恩氏病患者中为2.7l(95％ci：2.69，2.78)，在溃疡性结肠炎患者中为3.0l(95％ci：2.96，3.07)。稳态下的总分布容积在克罗恩氏病患者中为4.6l，在溃疡性结肠炎患者中为4.4l。
[0732]
消除
[0733]
皮下施用后所有银屑病研究的半衰期的平均值(
±
sd)范围为14.9
±
4.6至45.6
±
80.2天。群体药代动力学分析显示，在患有克罗恩氏病的患者中，优特克单抗的清除率为0.19l/天(95％ci：0.185，0.197)，在患有溃疡性结肠炎的患者中，为0.19l/天(95％ci：0.179,0.192)，对于两种ibd(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)群体，估计的中值终末半衰期为约19天。
[0734]
这些结果表明在克罗恩氏病患者与溃疡性结肠炎患者之间优特克单抗的药代动力学相似。
[0735]
代谢
[0736]
优特克单抗的代谢途径尚未表征。作为人igg1κ单克隆抗体，预期优特克单抗以与内源性igg相同的方式经由分解代谢途径降解成小肽和氨基酸。
[0737]
特定群体
[0738]
·
体重
[0739]
当给予相同剂量时，与体重为100kg或以下的受试者相比，体重超过100kg的患有银屑病或银屑病性关节炎的受试者具有更低的中值血清优特克单抗浓度。90mg组中体重较高(大于100kg)的受试者中的优特克单抗中值谷血清浓度与45mg组中体重较低(100kg或以下)的受试者中的中值谷血清浓度相当。
[0740]
·
年龄：老年群体
[0741]
进行了群体药代动力学分析(n＝106/1937名大于或等于65岁的银屑病患者)以评价年龄对优特克单抗药代动力学的影响。年龄大于65岁的受试者的药代动力学参数(清除率和分布容积)没有明显变化。
[0742]
·
年龄：儿科群体
[0743]
在12-17岁患有银屑病的青少年受试者中多次给予推荐剂量的后，到第28周达到了优特克单抗的稳态血药浓度。在第28周时，血清优特克单抗稳态谷浓度的平均值
±
sd为0.54
±
0.43mcg/ml。
[0744]
·
药物相互作用研究
[0745]
使用人肝细胞在体外研究中评估il-12或il-23对cyp450酶的调控的影响，这表明10ng/ml水平的il-12和/或il-23不会改变人cyp450酶活性(cyp1a2、2b6、2c9、2c19、2d6或3a4)。然而，尚未确定体外数据的临床相关性[参见药物相互作用(7.3)]。
[0746]
尚未对进行体内药物相互作用研究。
[0747]
群体药代动力学分析表明，在银屑病性关节炎患者中，优特克单抗的清除率不受伴随的mtx、nsaid和口服皮质类固醇，或先前暴露于tnf阻断剂的影响。
[0748]
在患有克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的患者中，群体药代动力学分析未显示伴随使用皮质类固醇或免疫调节剂(aza、6-mp或mtx)导致优特克单抗清除率的变化；并且伴随使用这些药物不会影响血清优特克单抗浓度。
[0749]
13非临床毒理学
[0750]
13.1致癌、诱变、生育能力受损
[0751]
尚未进行动物研究来评价的致癌或致突变潜力。已公开的文献显示，施用鼠il-12在含有移植肿瘤的小鼠中引起抗肿瘤作用，并且il-12/il-23p40敲除小鼠或用抗il-12/il-23p40抗体处理的小鼠对肿瘤的宿主防御降低。与野生型小鼠相比，经遗传学操作而缺乏il-12和il-23两者或仅il-12的小鼠更早且更频繁地发生uv诱导的皮肤癌。小鼠模型中的这些实验结果与人类恶性肿瘤风险的相关性尚不清楚。
[0752]
在交配期前和交配期期间，在以高达45mg/kg的皮下剂量每周两次(按mg/kg计，是mrhd的45倍)施用优特克单抗的雄性食蟹猴中，没有观察到对生育能力的影响。然而，没有对交配的雌性动物的生育能力和妊娠结局进行评估。
[0753]
在早期妊娠之前和期间，在以高达50mg/kg的剂量每周两次皮下施用类似的il-12/il-23p40抗体的雌性小鼠中，未观察到对生育能力的影响。
[0754]
13.2动物毒理学和/或药理学
[0755]
在26周毒理学研究中，皮下施用45mg/kg优特克单抗每周两次持续26周的10只猴子中的一只发生了细菌感染。
[0756]
14临床研究
[0757]
14.1银屑病
[0758]
两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(ps研究1和ps研究2)入组了总共1996名18岁及以上的患有斑块状银屑病的受试者，他们的最小体表面积受累为10％，银屑病皮损面积及严重程度指数(pasi)评分≥12，并且他们是光疗或全身疗法的候选者。研究中排除患有滴状银屑病、红皮病型银屑病或脓疱型银屑病的受试者。
[0759]
ps研究1入组了766名受试者，ps研究2入组了1230名受试者。两项研究直至第28周具有相同的设计。在两项研究中，受试者等比例地随机分配到安慰剂、45mg或90mg随机分配到的受试者在第0周、第4周和第16周接受45mg或90mg剂量，无论体重如何。在第0周和第4周接受安慰剂的随机化患者转而在第12周和第16周接受(45mg或90mg)。
[0760]
在两项研究中，终点是pasi评分(pasi 75)从基线到第12周至少降低75％以及根据医师的整体评估(pga)为治疗成功(清除或轻微)的受试者比例。pga是一个6个类别的量表，范围从0(清除)到5(严重)，表明医师对银屑病的总体评估集中在斑块厚度/硬结、红斑
和鳞屑。
[0761]
在两项研究中，所有治疗组中的受试者的中值基线pasi评分范围为约17至18。ps研究1中44％的受试者和ps研究2中40％的受试者的基线pga评分是显著或严重的。为了治疗银屑病，所有受试者中大约三分之二已经接受了先前的光疗，69％已经接受了先前的常规全身或生物制剂疗法，其中56％接受了先前的常规全身疗法，43％接受了先前的生物制剂疗法。共有28％的受试者有银屑病性关节炎病史。
[0762]
临床应答
[0763]
ps研究1和ps研究2的结果示于以下标签表7中。
[0764]
标签表7：ps研究1和ps研究2的临床结局
[0765][0766]
对年龄、性别和种族亚组的检查未发现这些亚组中对的应答存在差异。
[0767]
在体重为100kg或以下的受试者中，45mg和90mg剂量的应答率相似；然而，在体重大于100kg的受试者中，与45mg给药相比，90mg给药观察到更高的应答率(以下标签表8)。
[0768]
标签表8:ps研究1和ps研究2按体重的临床结局
[0769][0770]
*在第0周和第4周给予患者研究药物。
[0771]
在第28周和第40周均是pasi 75应答者的ps研究1中的受试者在第40周被重新随机化以继续给药(第40周的)或停止治疗(第40周的安慰剂)。在第52周，重新随机化到治疗的受试者有89％(144/162)是pasi 75应答者，而重新随机化到安慰剂(在第28周剂量后停止治疗)的受试者有63％(100/159)是pasi 75应答者。在随机分配到停止治疗的受试者中，pasi 75应答丧失的中值时间为16周。
[0772]
14.2青少年斑块状银屑病患者
[0773]
一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(ps研究3)入组了110名年龄为12岁至17
岁的青少年受试者，他们的最小bsa受累为10％，pasi评分大于或等于12，并且pga评分大于或等于3，这些受试者是光疗或全身疗法的候选者，并且其疾病不能通过局部疗法得到充分控制。
[0774]
受试者随机接受安慰剂(n＝37)、推荐剂量的(n＝36)或推荐剂量一半的(n＝37)，在第0周和第4周皮下注射，然后每12周给药一次(q12w)。对于体重小于60kg的受试者，的推荐剂量为0.75mg/kg，对于体重为60kg至100kg的受试者为45mg，并且对于体重大于100kg的受试者为90mg。在第12周，接受安慰剂的受试者转而接受推荐剂量或推荐剂量一半的
[0775]
在青少年受试者中，约63％之前曾暴露于光疗或常规全身疗法，约11％之前曾暴露于生物制剂。
[0776]
终点是第12周实现pga评分为清除(0)或轻微(1)、pasi 75和pasi 90的患者比例。在首次施用研究药剂后，对受试者随访长达60周。
[0777]
临床应答
[0778]
ps研究3第12周的功效结果示于标签表9中。
[0779]
标签表9：青少年银屑病研究中第12周的功效终点汇总
[0780][0781]
*使用标签表1和标签表2中规定的基于体重的剂量方案。
[0782]
14.3银屑病性关节炎
[0783]
在18岁及以上的患有活动性psa(≥5个肿胀关节和≥5个触痛关节)的成人患者(尽管有非甾体抗炎药(nsaid)或改善病情抗风湿病药(dmard)疗法)中开展的两项随机、双盲、安慰剂对照研究中，在927名患者(psa研究1，n＝615；psa研究2，n＝312)中评价了的安全性和功效。这些研究中的患者被诊断为psa至少有6个月。入组了患有每种psa亚型的患者，包括没有类风湿性结节的多关节关节炎(39％)、脊柱炎伴外周关节炎(28％)、不对称外周关节炎(21％)、远端指节间累及(12％)和残毁性关节炎(0.5％)。在基线时，超过70％和40％的患者分别患有附着点炎和指炎。
[0784]
在第0周和第4周时，患者随机化接受皮下45mg、90mg或安慰剂治疗，然后每12周(q12w)给药一次。大约50％的患者持续施用稳定剂量的mtx(≤25mg/周)。主要终点是在第24周时实现acr 20应答的患者的百分比。
[0785]
在psa研究1和psa研究2中，分别有80％和86％的患者先前用dmard进行了治疗。在psa研究1中，不允许先前用抗肿瘤坏死因子(tnf)-α药剂治疗。在psa研究2中，58％(n＝180)的患者先前用tnf阻断剂进行了治疗，其中超过70％的患者随时由于缺乏功效或耐受
不良而中止了其tnf阻断剂治疗。
[0786]
临床应答
[0787]
在两项研究中，在第24周时，与安慰剂相比，在45mg和90mg组中有更大比例的患者实现了acr 20、acr 50和pasi 75应答(参见标签表10)。acr 70应答在45mg和90mg组中也更高，尽管在研究2中差异仅是数值上的(p＝ns)。无论先前的tnfα暴露如何，患者的应答都是相似的。
[0788]
标签表10：psa研究1和psa研究2中在第24周时的acr 20、acr 50、acr 70和pasi 75应答
[0789][0790]a基线时银屑病皮肤受累bsa≥3％的患者的数量
[0791]
按访视的实现acr 20应答的患者的百分比在标签图1中示出。
[0792]
标签图1：直到第24周实现acr 20应答的患者的百分比
[0793]
psa研究1
[0794][0795]
acr应答标准的组成部分的结果在标签表11中示出。
[0796]
标签表11：在第24周acr组成部分自基线的平均变化
[0797][0798][0799]a计数的肿胀关节数(0-66)
[0800]b计数的压痛关节数(0-68)
[0801]c视觉模拟量表；0＝最好，10＝最差。
[0802]d健康评估问卷的残疾指数；0＝最好，3＝最差，度量患者执行以下方面的能力：穿衣/梳洗、起床、吃饭、走路、伸手、抓握、保持卫生和维持日常活动。
[0803]
e crp：(正常范围0.0mg/dl-1.0mg/dl)
[0804]
在第24周时，与安慰剂相比，在每个组中均观察到了附着点炎和指炎评分的改善。
[0805]
身体机能
[0806]
在第24周时通过haq-di评估，与用安慰剂治疗的患者相比，治疗的患者显示出身体机能的改善。在两项研究中，在第24周时，与安慰剂相比，45mg和90mg组中haq-di应答者(haq-di评分改善≥0.3)的比例更大。
[0807]
14.4克罗恩氏病
[0808]
在患有中度至重度活动性克罗恩氏病(克罗恩氏病活动性指数[cdai]评分为220至450)的成人患者中开展的三项随机、双盲、安慰剂对照临床研究中评价了有两项为期8周的静脉内诱导研究(cd-1和cd-2)，然后是为期44周的皮下随机退出维持研究(cd-3)，代表52周的治疗。cd-1中的患者对用一种或多种tnf阻断剂治疗失败或耐受不良，而cd-2中的患者对用免疫调节剂或皮质类固醇治疗失败或耐受不良，但用tnf阻断剂治
疗从未失败。
[0809]
研究cd-1和cd-2
[0810]
在cd-1和cd-2研究中，1409名患者被随机分组，其中1368名(cd-1，n＝741；cd-2，n＝627)包括在最终功效分析中。评价了第6周时对临床应答的诱导(定义为cdai评分降低大于或等于100分或cdai评分小于150)和第8周时的临床缓解(定义为cdai评分小于150)。在两项研究中，患者随机接受单次静脉内施用约6mg/kg、安慰剂(参见标签表3)或130mg(低于推荐剂量)。
[0811]
在研究cd-1中，患者对先前用tnf阻断剂治疗失败或耐受不良：29％的患者具有不充分的初始应答(原发性无应答者)，69％有应答但随后失去应答(继发性无应答者)，36％对tnf阻断剂耐受不良。在这些患者中，48％对一种tnf阻断剂失败或耐受不良，52％对2种或3种先前的tnf阻断剂失败。在基线和整个研究中，约46％的患者正在接受皮质类固醇，31％的患者正在接受免疫调节剂(aza、6-mp、mtx)。约6mg/kg组的中值基线cdai评分为319，安慰剂组为313。
[0812]
在研究cd-2中，患者对用皮质类固醇(81％的患者)、至少一种免疫调节剂(6-mp、aza、mtx；68％的患者)或两者(49％的患者)进行的先前治疗失败或耐受不良。另外，69％的患者从未接受过tnf阻断剂，31％的患者先前接受过tnf阻断剂但没有失败。在基线和整个研究中，约39％的患者正在接受皮质类固醇，35％的患者正在接受免疫调节剂(aza、6-mp、mtx)。组的中值基线cdai评分为286，安慰剂组为290。
[0813]
在这些诱导研究中，与安慰剂相比，更大比例的用(以约6mg/kg的推荐剂量)治疗的患者在第6周实现临床应答，在第8周实现临床缓解(有关临床应答和缓解率，参见标签表12)。治疗的患者早在第3周就出现了明显的临床应答和缓解，并持续改善直到第8周。
[0814]
标签表12：cd-1*和cd-2**中临床应答的诱导和缓解
[0815][0816]
临床缓解定义为cdai评分《150；临床应答定义为cdai评分降低至少100分或处于临床缓解：70分应答定义为cdai评分降低至少70分
[0817]
*患者群体由对tnf阻断剂治疗失败或耐受不良的患者组成
[0818]
**患者群体由对皮质类固醇或免疫调节剂(例如6-mp、aza、mtx)失败或耐受不良且先前接受过tnf阻断剂但没有失败或从未用tnf阻断剂治疗的患者组成。
[0819]
使用标签表3中规定的基于体重的剂量方案给予的输注剂量。
[0820]
a 0.001≤p《0.01
[0821]
b p《0.001
[0822]
研究cd-3
[0823]
维持研究(cd-3)评价了388名患者，他们在研究cd-1或cd-2中通过任一诱导剂量的在第8周实现了临床应答(cdai评分降低≥100分)。患者随机接受每8周一次90mg或安慰剂持续44周的皮下维持方案(参见标签表13)。
[0824]
标签表13：cd-3中的临床应答和缓解(第44周；从开始诱导剂量起52周)
[0825][0826]
临床缓解定义为cdai评分《150；临床应答被定义为cdai降低至少100分或处于临床缓解
[0827]
*
由对有应答并在维持疗法开始时随机接受安慰剂的患者组成的安慰剂组。
[0828]
**
在维持疗法开始时处于缓解中的且在维持疗法结束时处于缓解中的患者。这并没有考虑到维持疗法期间的任何其他时间点。
[0829]
在诱导研究结束时对实现了临床应答的患者。
[0830]
a p《0.01
[0831]
b 0.01≤p《0.05
[0832]
在第44周时，接受的患者中有47％没有使用皮质类固醇且处于临床缓解中，相比之下，安慰剂组中有30％。
[0833]
在研究cd-3的第0周，34/56(61％)的先前对tnf阻断剂疗法失败或耐受不良的治疗的患者处于临床缓解中，并且这些患者中的23/56(41％)在第44周处于临床缓解中。在安慰剂组中，27/61(44％)的患者在第0周处于临床缓解中，而这些患者中的16/61(26％)在第44周处于缓解中。
[0834]
在研究cd-3的第0周，46/72(64％)的先前对免疫调节剂疗法或皮质类固醇(但不是tnf阻断剂)失败的治疗的患者处于临床缓解中，并且这些患者中的45/72(63％)在第44周处于临床缓解中。在安慰剂组中，这些患者中的50/70(71％)在第0周处于临床缓解中，而31/70(44％)在第44周处于缓解中。在这些也是未使用过tnf阻断剂的患者的子集中，34/52(65％)的治疗的患者在第44周处于临床缓解中，而安慰剂组中为25/51(49％)。
[0835]
在诱导后8周未出现临床应答的患者不包括在研究cd-3的主要功效
分析中；然而，这些患者有资格在进入研究cd-3时接受90mg的皮下注射。在这些患者中，102/219(47％)在八周后实现了临床应答，并在研究期间进行随访。
[0836]
14.5溃疡性结肠炎
[0837]
在对生物制剂(即，tnf阻断剂和/或维多珠单抗)、皮质类固醇和/或6-mp或aza疗法应答不足或不能耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者中开展的两项随机、双盲、安慰剂对照临床研究[uc-1和uc-2(nct02407236)]中评价了8周静脉内诱导研究(uc-1)之后是44周皮下随机退出维持研究(uc-2)，总共治疗52周。
[0838]
疾病评估基于mayo评分，其范围从0到12，有四个亚分，每个从0(正常)到3(最严重)进行评分：排便频率、直肠出血、中心审查的内窥镜检查结果和医师整体评估。中度至重度活动性溃疡性结肠炎在基线(第0周)被定义为mayo评分为6至12分，包括mayo内窥镜检查亚分≥2。内窥镜评分为2定义为显著红斑、无血管模式、脆性、糜烂；并且评分为3定义为自发性出血、溃疡。在基线时，患者的中值mayo评分为9，84％的患者患有中度疾病(mayo评分为6-10)，15％的患者患有重度疾病(mayo评分为11-12)。
[0839]
这些研究中的患者可能已经接受了其他伴随疗法，包括氨基水杨酸盐、免疫调节剂(aza、6-mp或mtx)和口服皮质类固醇(泼尼松)。
[0840]
研究uc-1
[0841]
在uc-1中，961名患者在第0周被随机分配到单次静脉内施用约6mg/kg、130mg(低于推荐剂量)或安慰剂。入组uc-1的患者不得不用皮质类固醇、免疫调节剂或至少一种生物制剂治疗失败。共有51％的患者对至少一种生物制剂治疗失败，共有17％的患者对tnf阻断剂和整合素受体阻断剂治疗失败。在总群体中，46％的患者对皮质类固醇或免疫调节剂治疗失败，但未使用过生物制剂，另外3％的患者先前接受过生物制剂但没有失败。在诱导基线和整个研究中，约52％的患者正在接受口服皮质类固醇，28％的患者正在接受免疫调节剂(aza、6-mp或mtx)，69％的患者正在接受氨基水杨酸盐。
[0842]
主要终点为第8周的临床缓解。临床缓解定义为：mayo排便频率亚分为0或1、mayo直肠出血亚分为0(无直肠出血)和mayo内窥镜检查亚分为0或1(mayo内窥镜检查亚分为0定义为正常或无活动性疾病，mayo亚分为1定义为存在红斑、血管模式减少和无脆性)，这些评分在标签表14中提供。
[0843]
次要终点为临床应答、内窥镜改善和组织学-内窥镜粘膜改善。临床应答定义为(修正的mayo评分下降≥2分和≥30％，修正的mayo评分定义为无医师整体评估的3组成部分mayo评分，其中直肠出血亚分自基线下降≥1或直肠出血亚分为0或1)，内窥镜改善定义为mayo内窥镜亚分为0或1，并且组织学-内窥镜粘膜改善定义为结肠组织的内窥镜改善和组织学改善的组合[隐窝中中性粒细胞浸润《5％，无隐窝破坏，并且无糜烂、溃疡或肉芽组织]，这些定义在标签表14中提供。
[0844]
在uc-1中，与安慰剂相比，用(以约6mg/kg的推荐剂量)治疗的患者中明显更大比例的患者处于临床缓解和应答中，并且实现了内窥镜改善和组织学-内窥镜粘膜改善(参见标签表14)。
[0845]
标签表14：在uc-1中第8周达到功效终点的患者比例
[0846][0847][0848]
使用标签表3中规定的基于体重的剂量方案给予的输注剂量。
[0849]
施用安慰剂的另外7名患者和施用(6mg/kg)的9名患者已经暴露于生物制剂，但没有失败。
[0850]
*
临床缓解定义为mayo排便频率亚分0或1，mayo直肠出血亚分为0和mayo内窥镜检查亚分为0或1(经修正为1不包括脆性)。
[0851]
内窥镜改善定义为mayo内窥镜检查亚分为0或1(经修正为1不包括脆性)。
[0852]
临床应答定义为修正的mayo评分自基线下降≥30％和≥2分，其中直肠出血亚分自基线下降≥1分或直肠出血亚分为0或1分。
[0853]
组织学-内窥镜粘膜改善定义为结肠组织的内窥镜改善(mayo内窥镜检查亚分为0或1)和组织学改善(隐窝中中性粒细胞浸润《5％，无隐窝破坏，并且无糜烂、溃疡或肉芽组织)的组合。
[0854]a调整后的治疗差异(97.5％ci)
[0855]
b p《0.001
[0856]
在uc-1期间未评价第8周时uc-1定义的组织学-内窥镜粘膜改善与疾病进展和长期结局的关系。
[0857]
直肠出血和排便频率亚分
[0858]
早在第2周就在治疗的患者中观察到直肠出血和排便频率亚分的下降。
[0859]
研究uc-2
[0860]
维持研究(uc-2)评价了523名在uc-1中静脉内施用任一诱导剂量的后8周实现了临床应答的患者。这些患者随机接受每8周或每12周一次90mg(低于推荐剂量)或安慰剂持续44周的皮下维持方案。
[0861]
主要终点是第44周处于临床缓解中的患者的比例。次要终点包括诱导后8周实现了临床缓解的患者中第44周时维持临床应答的患者的比例、第44周时内窥镜改善的患者的比例、第44周时无皮质类固醇临床缓解的患者的比例和第44周时维持临床缓解的患者的比例。
[0862]
与安慰剂相比，用推荐剂量(每8周一次90mg)的治疗的患者在第44周的主要和次要终点的结果示于标签表15中。
[0863]
标签表15：在uc-2中第44周时维持的功效终点(从开始诱导剂量起52周)
[0864][0865]
施用安慰剂的另外3名患者和施用的6名患者已经暴露于生物制剂，但没有失败。
[0866]
*
由对有应答并在维持疗法开始时随机接受安慰剂的患者组成的安慰剂组。
[0867]
**
临床缓解定义为mayo排便频率亚分0或1，mayo直肠出血亚分为0和mayo内窥镜检查亚分为0或1(经修正为1不包括脆性)。
[0868]
临床应答定义为修正的mayo评分自基线下降≥30％和≥2分，其中直肠出血亚分自基线下降≥1分或直肠出血亚分为0或1分。
[0869]
内窥镜改善定义为mayo内窥镜检查亚分为0或1(经修正为1不包括脆性)。
[0870]
无皮质类固醇的临床缓解被定义为在第44周患者处于临床缓解中并且不接受皮
质类固醇。
[0871]
a p＝《0.001
[0872]
b p＝0.004
[0873]
其他终点
[0874]
第16周对优特克单抗诱导的应答者
[0875]
在uc-1中诱导后8周未出现临床应答的患者不包括在研究uc-2的主要功效分析中；然而，这些患者有资格在第8周接受90mg的皮下注射。在这些患者中，55/101(54％)的患者在8周后(第16周)实现了临床应答，并且在uc-2试验期间每8周一次皮下接受90mg。在第44周，97/157(62％)的患者保持临床应答，51/157(32％)的患者实现临床缓解。
[0876]
第44周组织学-内窥镜粘膜改善
[0877]
在第44周，在施用的患者中，在uc-2维持治疗期间实现组织学-内窥镜粘膜改善的患者的比例为75/172(44％)，在施用安慰剂的患者中为40/172(23％)。未在uc-2中评价第44周时uc-2定义的组织学-内窥镜粘膜改善与疾病进展或长期结局的关系。
[0878]
内窥镜归一化
[0879]
粘膜内窥镜外观的正常化定义为mayo内窥镜亚分为0。在uc-1的第8周，在用stelara治疗的25/322(8％)的患者和安慰剂组的12/319(4％)的患者中实现了内窥镜正常化。在uc-2的第44周，在用治疗的51/176(29％)的患者和安慰剂组的32/175(18％)的患者中实现了内窥镜正常化。
[0880]
15参考文献
[0881]1surveillance,epidemiology,and end results(seer)program(www.seer.cancer.gov)seer*stat database:incidence-seer 6.6.2regs research data,2009年11月提交(1973-2007)-linked to county attributes-total u.s.,1969-2007counties,national cancer institute,dccps,surveillance research program,surveillance systems branch,2010年4月发布，基于2009年11月提交。
[0882]
16如何供应/存放和处理
[0883]
(优特克单抗)注射液为灭菌、无防腐剂、无色至淡黄色溶液，可能含有少量半透明或白色微粒。其作为单独包装的单剂量预填充注射器或单剂量小瓶提供。
[0884]
供皮下使用
[0885]
·
预填充注射器
[0886]
·
45mg/0.5ml(ndc 57894-060-03)
[0887]
·
90mg/ml(ndc 57894-061-03)
[0888]
每个预填充注射器配备有27号固定1/2英寸针头、针头安全防护装置和包含干燥天然橡胶的针头盖。
[0889]
·
单剂量小瓶
[0890]
·
45mg/0.5ml(ndc 57894-060-02)
[0891]
用于静脉内输注
[0892]
·
单剂量小瓶
[0893]
·
130mg/26ml(5mg/ml)(ndc 57894-054-27)
[0894]
存放和稳定性
[0895]
小瓶和预填充注射器必须在2℃至8℃(36℉至46℉)冷藏。直立存放小瓶。将产品保存在原装纸箱中，在使用前避光。请勿冷冻。不要摇晃。
[0896]
17患者咨询信息
[0897]
建议患者和/或护理者阅读fda批准的患者标签(药物指南和使用说明)。
[0898]
感染
[0899]
告知患者可能降低其免疫系统对抗感染的能力，并在出现感染的任何体征或症状时立即联系其医疗保健提供者[参见警告和注意事项(5.1)]。
[0900]
恶性肿瘤
[0901]
告知患者接受时发生恶性肿瘤的风险[参见警告和注意事项(5.4)]。
[0902]
超敏反应
[0903]
·
如果患者出现严重超敏反应的任何体征或症状，建议患者立即就医并中止使用[参见警告和注意事项(5.5)]。
[0904]
·
告知患者预填充注射器上的针头盖含有干燥天然橡胶(乳胶衍生物)，这可能在对乳胶敏感的个体中引起过敏反应[参见剂量和施用(2.4)]
[0905]
免疫接种
[0906]
告知患者会干扰对免疫接种的通常应答，应避免接种活疫苗[参见警告和注意事项(5.7)]。
[0907]
妊娠登记
[0908]
告知患者有一项妊娠登记将监测暴露于的孕妇的胎儿结局[参见在特定群体中的使用(8.1)]。
[0909]
施用
[0910]
指导患者遵循锐器处置建议，如使用说明书中所述。
[0911]
预填充注射器制造商：janssen biotech,inc.,horsham,pa 19044，美国许可号1864，在：baxter pharmaceutical solutions,bloomington,in 47403以及cilag ag,schaffhausen,switzerland
[0912]
小瓶制造商：janssen biotech,inc.,horsham,pa 19044，美国许可号1864，在：cilag ag,schaffhausen,switzerland
[0913]
2012,2016,2019janssen pharmaceutical companies。