一种多取代烯基氰化物及其合成方法

1.本发明属于化学有机合成技术领域，具体涉及一种多取代烯基氰化物及其合成方法。


背景技术：

2.多取代的烯基氰化物普遍存在于许多天然产品、药品和农用化学品、分子材料中，它还可以作为一系列胺、酰胺、醛类、酮和羧酸官能团的通用前体。由于其显著的生物活性、独特的可塑性、广泛的用途，多取代的烯基氰化物的合成受到了化学工作者的持续关注。
3.目前，用于制备烯基氰化物的方法不多，合成文献报道有4种。相关制备方法有：1)烯丙基卤化物与氰化钾的反应(j.am.chem.soc.1982,104,1560-1568)；2)炔腈与有机格氏试剂的共轭加成反应(org.lett.2002,4,659-661)；3)镍、钴共催化的炔烃氢氰化反应(acs catal.2019,9,3360-3365)；4)三氟乙酸铜催化的吡啶导向的烯烃与α-亚胺腈的缩合反应(synlett2019,30,203-206)。然而，上述方法往往反应条件比较苛刻，原料稳定性较差、难以长期储存，底物适用范围窄，因此，多取代烯基氰化物在合成中的应用受到了一定程度的限制。
4.鉴于多取代烯基氰化物的合成方法较少，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的多取代烯基硫鎓盐为原料进行氰化反应，合成一系列不同结构的多取代烯基氰基化合物。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、底物适用范围广、能简单方便地合成多取代烯基氰基化合物的方法。
6.为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
7.一种多取代烯基氰化物，其分子结构式ⅰ如下：
[0008][0009]
r1选自甲基、乙基或芳基；r2选自甲基、乙基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环；r3选自氢、甲基、乙基、苄基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环；其中芳基选自苯基，苯环上带有取代基，苯环上带有的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基中的1-5种，取代基的个数为1-5个。
[0010]
一种上述的多取代烯基氰化物的合成方法，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的多取代烯基硫鎓盐ⅱ为起始原料，钯(pd)盐为催化剂，有机磷化合物为配体，在碱性条件下，在常用溶剂中与氰化亚铜反应，生成多取代烯基氰化物ⅰ；
[0011]
多取代烯基硫鎓盐ⅱ的分子结构式如下：
[0012][0013]
r1选自甲基、乙基或芳基；r2选自甲基、乙基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环；r3选自氢、甲基、乙基、苄基、芳基、萘环、呋喃环、噻吩环或吡啶环；其中芳基选自苯基、苯环上带有取代基，苯环上带有的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基中的1-5种，取代基的个数为1-5个；n选自0-3的整数；
[0014]
合成路线的反应式为：
[0015][0016]
进一步地，在上述技术方案中，所述多取代烯基硫鎓盐ⅱ与氰化亚铜的摩尔比为1:1-1:3，优选摩尔比为1:1.5；
[0017]
钯盐为氯化钯、三氟乙酸钯、醋酸钯(pd(oac)2)、氢氧化钯、四乙腈四氟硼酸钯、双(乙腈)氯化钯、乙酰丙酮钯中的一种或二种以上，其中，反应以醋酸钯为催化剂效果最好，多取代烯基硫鎓盐ⅱ与钯盐的摩尔比为1:0.01-1:0.3，优选摩尔比为1:0.02-1:0.2；
[0018]
碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、氢氧化钾、叔丁醇钾(ko
t
bu)、叔丁醇锂、氢化钠(nah)中的一种，其中，反应以叔丁醇钾为碱的效果最好，多取代烯基硫鎓盐ⅱ与碱的摩尔比为1:0.5-1:4，优选摩尔比为1:1-1:3；
[0019]
配体为三苯基膦、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、2-二环己基膦-2
′
,6
′‑
二甲氧基联苯(x-phos)、三环己基膦或三-(4-甲基苯基)膦，其中，反应以2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯为催化剂的效果最好，多取代烯基硫鎓盐ⅱ与配体的摩尔比为1:0.1-1:1.0；
[0020]
反应溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、二氯甲烷(dcm)、乙酸乙酯、甲醇中的一种或两种以上的混合物，其中，反应以n,n-二甲基甲酰胺为溶剂的效果最好，多取代烯基硫鎓盐ⅱ在反应溶剂中的摩尔浓度为0.5-1.5m，优选摩尔浓度为1-1.5m。
[0021]
进一步地，在上述技术方案中，反应时间为8-24小时，其中，最佳反应时间为12-24小时。
[0022]
进一步地，在上述技术方案中，反应温度为0-120℃，其中，最佳反应温度为30-100℃。
[0023]
进一步地，在上述技术方案中，反应气氛为氮气或惰性气氛，惰性气氛如氦气、氩气。
[0024]
进一步地，在上述技术方案中，反应结束后按常规分离纯化方法进行产物的分离，得到多取代烯基氰化物i。
[0025]
在氮气或惰性气氛下，以易制备、具有结构多样性和多反应中心的硫鎓盐为原料，
氰化亚酮为合成子，在碱性条件下，合成多取代烯基氰化物。与已报道的烯基氰基化合物合成方法相比较，本发明原料价廉易得、操作简便、合成反应条件温和、产物立体选择性好、反应效率高，其官能团具有多样性。
[0026]
本发明具有以下优点：
[0027]
1)反应原料多取代烯基硫鎓盐ⅱ具有结构多样性，可以用来合成不同类型的多取代烯基氰化物i。
[0028]
2)合成子氰化亚铜便宜易得。
[0029]
3)多取代烯基硫鎓盐ⅱ的合成反应条件温和、产物收率高且适用范围广。
[0030]
总之，本发明利用多取代烯基硫鎓盐ⅱ的类型和结构多样性来高效合成不同类型的多取代烯基氰化物i，原料便宜易得，操作简便，目标产物收率高，底物适用范围广。
具体实施方式
[0031]
在本发明中，可以按照如下技术方案进行操作，但是并不限制本发明所要保护的范围，烯烃类化合物a、亚砜类化合物b与三氟甲磺酸酐tf2o，在二氯甲烷dcm做溶剂的条件下进行反应生成多取代烯基硫鎓盐ⅱ(反应式1，式a中r1、r2、r3中定义同式ⅱ，式b中n定义同式ⅱ)。然后再以ii为原料，以钯盐如醋酸钯pd(oac)2为催化剂，在碱如叔丁醇钾ko
t
bu的存在下，于有机溶剂如n,n-二甲基甲酰胺dmf中，加热条件下进行反应(反应式2)。反应结束后按常规柱层析或薄层层析分离纯化方法进行产物分离和表征，得到多取代烯基氰化物i。
[0032][0033]
具体过程为：将50ml支口圆底瓶置换氮气3次，在氮气氛围中依次加入烯烃a(5.0mmol)、亚砜类化合物b(5.5mmol)、dcm，在-30℃时缓慢滴加tfo2(5.5mmol)，反应5小时。反应结束后减压除去溶剂，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷/甲醇，v/v＝10:1)，得到目标产物ii。目标产物通过核磁共振谱测定、高分辨质谱测定及查阅参考文献得到确认(angew.chem.int.ed.2018,57,9785-9789)。
[0034][0035]
具体过程为：在10ml封管中，依次加入烯基硫鎓盐ⅱ(0.3mmol)、cucn(40.3mg，0.45mmol)、醋酸钯pd(oac)2(13.5mg，0.06mmol)、叔丁醇钾ko
t
bu或氢化钠nah(101.0mg，0.9mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯x-phos或三苯基膦(43.0mg，0.09mmol)，然后置换氮气3次，再加入3ml n,n-二甲基甲酰胺dmf或甲苯或二甲基亚砜，80℃搅拌18小时。冷却至室温后经硅藻土过滤除去不溶物，减压下除去挥发性组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝4:1)，得到目标产物i。目标产物通过核磁共
振谱测定、高分辨质谱测定及查阅参考文献得到确认。
[0036]
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
[0037]
实施例1
[0038][0039]
在10ml封管中，依次加入1-(2,2-二苯基乙烯基)四氢-1h-噻吩-1-三氟甲基磺酸盐2a(124.9mg，0.3mmol)、cucn(40.3mg，0.45mmol)、醋酸钯pd(oac)2(13.5mg，0.06mmol)、叔丁醇钾ko
t
bu(101.0mg，0.9mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯x-phos(43.0mg，0.09mmol)，然后置换氮气3次，再加入3ml n,n-二甲基甲酰胺dmf，80℃搅拌18小时。冷却至室温后经硅藻土过滤除去不溶物，减压下除去挥发性组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝4:1)，得到目标产物1a(59.2mg,收率96％)，目标产物通过核磁共振谱测定得到确认。
[0040]
典型化合物表征数据
[0041]
3,3-二苯基丙烯腈(1a)，淡黄色油状液体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.51-7.48(m,6h,aromatic ch),7.41-7.37(m,2h,aromatic ch),7.33-7.30(m,2h,aromatic ch),5.75(s,1h,ch).
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.2,139.0,137.1,130.5,130.1,129.6,128.7,128.6,128.5,118.0(cn),94.9(ch).c
15h11
n的hrms理论值([m h]

):206.2675；测定值:206.2677。
[0042]
对比例1
[0043]
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，未加入醋酸钯。停止反应，经后处理未得到目标产物1a。说明醋酸钯在反应中是不可缺少的。
[0044]
实施例2
[0045]
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，配体为三苯基膦。停止反应，经后处理得到目标产物1a(27.7mg,收率45％)。说明三苯基膦也可以作为反应的配体，但不是最佳的配体。
[0046]
实施例3
[0047]
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，碱为氢化钠nah。停止反应，经后处理得到目标产物1a(3.2mg,收率5％)。说明强碱不利于反应的进行。
[0048]
实施例4
[0049]
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中所用溶剂为甲苯。停止反应，经后处理得到目标产物1a(6.5mg,收率10％)。说明甲苯不利于反应的进行。
[0050]
实施例5
[0051]
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中所用溶剂为二甲基亚砜。停止反应，经后处理得到目标产物1a(48.1mg,收率78％)。说明二甲基亚砜可以用做反应的溶剂，但不是最佳的反应溶剂。
[0052]
实施例6
[0053]
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应时间缩短到8小时。停止反应，经后处理得到目标产物1a(32.7mg,收率53％)。说明缩短反应时间不利于反应的进行。
[0054]
实施例7
[0055]
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应温度为50℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(18.6mg,收率30％)。说明降低反应温度不利于反应的进行。
[0056]
实施例8
[0057][0058]
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的烯基硫鎓盐是2b(133.4mg,0.3mmol)。停止反应，经后处理得到无色蜡状固体目标产物1b(53.2mg,收率76％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
[0059]
典型化合物表征数据
[0060]
3,3-二对甲苯基丙烯腈(1b)，无色蜡状固体，熔点:45-47℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.36-7.38(m,2h,aromatic ch),7.29-7.27(m,2h,aromatic ch),7.24-7.19(m,3h,aromatic ch),5.69(s,1h,ch),2.45(s,3h,ch3),2.42(s,3h,ch3).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ163.2,140.8,140.2,136.4,134.4,129.6,129.4,129.2,128.5,118.4(cn),93.4(ch),21.5(ch3)and21.4(ch3).c
17h15
n的hrms理论值([m h]

):234.3215；测定值:234.3218。
[0061]
实施例9
[0062][0063]
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的烯基硫鎓盐是2c(135.6mg,0.3mmol)。停止反应，经后处理得到白色固体目标产物1c(72mg,收率99％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
[0064]
典型化合物表征数据
[0065]
3,3-二对氟苯基丙烯腈(1c)，白色固体，熔点:59-62℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(t,j＝6.0hz,2h,aromatic ch),7.31(t,j＝6.0hz,2h,aromatic ch),7.17(t,j＝8.0hz,2h,aromatic ch),7.10(t,j＝8.0hz,2h,aromatic ch),5.71(s,1h,ch).
13
c nmr
(100mhz,cdcl3)δ165.4,165.0,162.9,162.5,160.9,134.9(d,j＝4.0hz),132.9(d,j＝3.0hz),131.7(d,j＝9.0hz),130.5(d,j＝9.0hz),117.7(ch),116.0(d,j＝6.0hz),115.8(d,j＝6.0hz),94.92(ch).c
15
h9f2n的hrms理论值([m h]

):242.2483；测定值:242.2482。
[0066]
实施例10
[0067][0068]
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的烯基硫鎓盐是2d(129.2mg,0.3mmol)。停止反应，经后处理得到无色油状液体目标产物1d(47.4mg,收率72％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
[0069]
典型化合物表征数据
[0070]
3-苯基-3-(对甲苯基)丙烯腈(1d)，无色油状液体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47-7.43(m,3h,aromatic ch),7.40-7.30(m,4h,aromatic ch),7.22-7.17(m,2h,aromatic ch),5.72(s,1h,ch),2.42(s,3h,ch3).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ162.4,139.9,137.5,137.0,134.4,128.8,128.5,128.2,127.8,116.8(cn),4.18(ch),21.3(ch3).c
16h13
n的hrms理论值([m h]

):220.1048；测定值:220.1045。
[0071]
实施例11
[0072][0073]
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的烯基硫鎓盐是2e(124.9mg,0.3mmol)。停止反应，经后处理得到无色油状液体目标产物1e(46.1mg,收率75％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
[0074]
典型化合物表征数据
[0075]
3,3-二苯基丙烯腈(1e)，无色油状液体。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.43-7.34(m,6h,aromatic ch and vinyl ch),7.34-7.30(m,1h,aromatic ch),7.28-7.24(m,2h,aromatic ch),7.21-7.19(m,2h,aromatic ch).
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ147.4,135.1,134.2,128.9,128.5,128.4,127.8,127.5,126.3,118.8(cn),99.4(ch).c
15h11
n的hrms理论值([m h]

):206.2647；测定值:206.2649。