一种枸橼酸西地那非片剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，具体涉及一种枸橼酸西地那非片剂及其制备方法。


背景技术：

2.西地那非由美国辉瑞制药公司研发，于1998年月4月美国首次上市的第1个口服抗阳萎药。许多研究也已证明。一氧化氮(no)是引起海绵体平滑肌松弛和勃起的主要介质。西地那非为磷酸二酯酶(pde)v选择性抑制剂，能增强在性刺激下no释放引起的阴茎勃起生理反应。no从神经末梢和内皮细胞释放出来与海绵体平滑肌上的受体结合，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，后者在mn
2
参与下，促使三磷酸鸟苷(gtp)变为环单磷酸鸟苷(cgmp),cgmp激活蛋白激酶g(pkg)和小部分蛋白激酶a(pka)，激活的pkg和pka通过活化ca
2
泵使细胞内游离ca
2
水平降低，从而导致海绵体平滑肌松弛，动脉血流入，阴茎充血、坚硬、勃起。在人海绵体组织和血管平滑肌中存在pde v，能使cgmp水解为gmp，阻断使阴茎勃起的no-cgmp途径。西地那非为pde v选择性抑制剂，能防止cgmp的降解，从而能加强性兴奋的阴茎勃起反应。体外试验表明，西地那非对pde v的选择性超过对pde其他同工酶。
3.片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状的固体制剂。片剂以口服普通片为主，其质量上要求含量准确，重量差异小，崩解时间或者溶出度符合规定，硬度适当，外观美，色泽好，符合卫生检查标准，在规定贮藏期性质稳定等。剂量准确，理化性质稳定、贮存期较长，使用、运输和携带方便、价格低、产量高。为了满足临床需求，也开发出含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、泡腾片、阴道片、速释或缓释或控释片与肠溶片等多种剂型。片剂的制备方法包括制粒压片法和直接压片法。
4.目前我国片剂生产过程中主要使用制粒压片法，根据制粒方法的不同又分为挤出制粒法，湿法混合制粒法，喷雾转动制粒法，流化喷雾制粒法，喷雾干燥制粒法等。其中湿法混合制粒法设备已发展到高速湿法制粒，是近年来发展比较快、应用的最多的制粒设备，亦是最经济的。其把混合与治理工艺合在一起，并在全封闭的容器内进行，将药物与辅料共置快速搅拌制粒的方法。其方法简单，节约时间又满足gmp要求，混合效果好，生产效率高，颗粒流动性好，易清洗无污染，含量稳定等特点，是一种制粒量多、速度快、颗粒好、能耗低的方法，在目前固体制剂工艺中占比较高。


技术实现要素：

5.本发明公开了一种枸橼酸西地那非片剂，该枸橼酸西地那非片剂包括片芯及包衣：
6.组成片芯物料如下：
[0007][0008]
组成包衣原料为：
[0009]
薄膜包衣预混剂6-11重量份
[0010]
纯化水54-100重量份
[0011]
包衣增重2％-3％。
[0012]
本发明所述的薄膜包衣预混剂可以为本领域常用的薄膜包衣预混剂，可购买现有的市售产品，如由上海卡乐康包衣技术有限公司提供的聚乙烯醇、二氧化钛、滑石粉、磷脂(大豆磷脂)、羟丙甲纤维素组成的产品牌号为295w680000的薄膜包衣预混剂。
[0013]
本发明还提供所述的枸橼酸西地那非片剂的制备方法，其中片芯使用湿法混合制粒法压片制成，然后通过包衣形成。
[0014]
在本发明的一些实施例中，本发明所述的枸橼酸西地那非片剂，组成片芯物料如下：
[0015][0016][0017]
在本发明的一种具体的实施例中，本发明所述的枸橼酸西地那非片剂，组成片芯物料如下：
[0018][0019]
在本发明的一种具体的实施例中，本发明所述的枸橼酸西地那非片剂，组成包衣
原料为：
[0020]
薄膜包衣预混剂6重量份
[0021]
纯化水54重量份
[0022]
在一种具体的实施方式中，本发明；所述的枸橼酸西地那非片剂的制备方法，包括以下步骤：
[0023]
(1)片芯制备工艺
[0024]
将片芯物料过0.5-1mm筛网备用，取配方量的枸橼酸西地那非、微晶纤维素、乳糖、聚维酮至湿法混合制粒机中，开启搅拌和切刀混合，然后继续搅拌同时加入纯化水进行制粒，将湿颗粒过10-15目筛网后，干燥过20-25目筛网，再加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合；压片形成片芯。
[0025]
(2)包衣制备工艺
[0026]
取片芯包衣，取配方量的薄膜包衣预混剂和纯化水搅拌55-65min进行包衣；包衣参数：进风温度55-65℃，片床温度35-45℃，包衣锅转速：3-5rpm；包衣液用量：以固形物用量计增重2-3％；即得枸橼酸西地那非片剂。
[0027]
本发明片剂组合能够实现以下技术效果：
[0028]
(1)本发明的枸橼酸西地那非片剂的成分构成合理，成品中杂质少，在溶出曲线，片剂均匀性等指标方面有明显优势。
[0029]
(2)本发明采用的湿法混合制粒法是将药物与辅料共置快速搅拌制粒的方法。其方法简单，节约时间又满足gmp要求，混合效果好，生产效率高，颗粒流动性好，易清洗无污染，含量稳定。
附图说明
[0030]
图1：枸橼酸西地那非片溶出曲线对比图。
具体实施方式
[0031]
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
[0032]
实施例1：
[0033][0034]
制备工艺：将片芯物料过0.8mm筛网备用，称取枸橼酸西地那非、微晶纤维素、乳糖、聚维酮至湿法混合制粒机中，开启搅拌和切刀混合3min，然后继续搅拌同时加入纯化水进行制粒3min，将湿颗粒过12目筛网备用。将湿颗粒置于恒温鼓风干燥烘箱中干燥，温度为60℃，干燥后物料水分不超过3％，然后将干燥后颗粒过24目筛网备用。加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合；压片。取片芯包衣，取薄膜包衣预混剂：纯化水＝1:9物料置于搅拌容器内，搅拌60min备用。包衣参数：进风温度60℃，片床温度40℃，包衣锅转速：4rpm；包衣液用量：以固形物用量计增重2％；即得本发明片剂组合物。
[0035]
实施例2：
[0036][0037]
制备工艺：将片芯物料过0.8mm筛网备用，称取枸橼酸西地那非、微晶纤维素、乳糖、聚维酮至湿法混合制粒机中，开启搅拌和切刀混合3min，然后继续搅拌同时加入纯化水
进行制粒3min，将湿颗粒过12目筛网备用。将湿颗粒置于恒温鼓风干燥烘箱中干燥，温度为60℃，干燥后物料水分不超过3％，然后将干燥后颗粒过24目筛网备用。加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合；压片。取片芯包衣，取薄膜包衣预混剂：纯化水＝1:9物料置于搅拌容器内，搅拌60min备用。包衣参数：进风温度60℃，片床温度40℃，包衣锅转速：4rpm；包衣液用量：以固形物用量计增重2％；即得本发明片剂组合物。
[0038]
实施例3：
[0039][0040][0041]
制备工艺：将片芯物料过0.8mm筛网备用，称取枸橼酸西地那非、微晶纤维素、乳糖、聚维酮至湿法混合制粒机中，开启搅拌和切刀混合3min，然后继续搅拌同时加入纯化水进行制粒3min，将湿颗粒过12目筛网备用。将湿颗粒置于恒温鼓风干燥烘箱中干燥，温度为60℃，干燥后物料水分不超过3％，然后将干燥后颗粒过24目筛网备用。加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合；压片。取片芯包衣，取薄膜包衣预混剂：纯化水＝1:9物料置于搅拌容器内，搅拌60min备用。包衣参数：进风温度60℃，片床温度40℃，包衣锅转速：4rpm；包衣液用量：以固形物用量计增重2％；即得本发明片剂组合物。
[0042]
实施例4：
[0043][0044]
制备工艺：将片芯物料过0.8mm筛网备用，称取枸橼酸西地那非、微晶纤维素、乳糖、聚维酮至湿法混合制粒机中，开启搅拌和切刀混合3min，然后继续搅拌同时加入纯化水进行制粒3min，将湿颗粒过12目筛网备用。将湿颗粒置于恒温鼓风干燥烘箱中干燥，温度为60℃，干燥后物料水分不超过3％，然后将干燥后颗粒过24目筛网备用。加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合；压片。取片芯包衣，取薄膜包衣预混剂：纯化水＝1:9物料置于搅拌容器内，搅拌60min备用。包衣参数：进风温度60℃，片床温度40℃，包衣锅转速：4rpm；包衣液用量：以固形物用量计增重3％；即得本发明片剂组合物。
[0045]
实施例5：
[0046][0047]
制备工艺：将片芯物料过0.8mm筛网备用，称取枸橼酸西地那非、微晶纤维素、乳糖、聚维酮至湿法混合制粒机中，开启搅拌和切刀混合3min，然后继续搅拌同时加入纯化水
进行制粒3min，将湿颗粒过12目筛网备用。将湿颗粒置于恒温鼓风干燥烘箱中干燥，温度为60℃，干燥后物料水分不超过3％，然后将干燥后颗粒过24目筛网备用。加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合；压片。取片芯包衣，取薄膜包衣预混剂：纯化水＝1:9物料置于搅拌容器内，搅拌60min备用。包衣参数：进风温度60℃，片床温度40℃，包衣锅转速：4rpm；包衣液用量：以固形物用量计增重4％；即得本发明片剂组合物。
[0048]
实施例1～5个工序时间如表1所示。
[0049]
表1实施例1～5个工序时间
[0050][0051][0052]
将生产时间进行比较，实施例1至实施例3均用时260分钟实施例4用时290分钟，实施例5用时320分钟，明显实施例4和实施例5用时较长，随着包衣增重的增加，包衣所用时间也增加。
[0053]
效果数据
[0054]
(1)实施例之间质量对比研究有关物质方法：
[0055]
化学品和试剂：醋酸铵：分析纯级别；1-辛烷磺酸钠：分析纯级别；乙腈：高效液相色谱级；水：milli-q级别
[0056]
缓冲液的制备：称取约15.43g醋酸铵，置含有1000ml水的烧杯中，超声溶解。
[0057]
流动相a的制备：混合700ml缓冲液和300ml乙腈，加入100mg 1-辛烷磺酸钠，超声溶解。通过0.45um滤膜过滤器过滤，并脱气。
[0058]
流动相a的制备：混合300ml缓冲液和700ml乙腈，加入100mg 1-辛烷磺酸钠，超声溶解。通过0.45um滤膜过滤器过滤，并脱气。
[0059]
稀释液的制备：混合500ml缓冲液和500ml乙腈，加入100mg 1-辛烷磺酸钠，超声溶解。通过0.45um滤膜过滤器过滤，并脱气。
[0060]
色谱条件：
[0061]
色谱柱；waters symmetry shield rp8，250
×
4.6mm；5um
[0062]
流速：1.0ml/min
[0063]
波长：240nm
[0064]
进样体积：20ul
[0065]
柱温：室温
[0066]
运行时间：50min
[0067]
表2：实施例有关物质、含量对比汇总
[0068][0069]
如表2所示，比较实施例有关物质结果发现包衣增重增加，单一杂质与总杂明增加，说明包衣增重影响物质的稳定性，且所有实施例加速后含量基本无明显变化。
[0070]
(2)实施例与原研样品溶出曲线对比
[0071]
对枸橼酸西地那非实施例1至实施例5及原研样品“万艾可”在0.01mol/l盐酸介质中溶出曲线对比研究。
[0072]
溶出曲线方法：
[0073]
溶出介质：0.01mol/l盐酸体积：900ml；装置：篮法；转速：100rpm
[0074]
温度：37℃
±
0.5℃；取样时间：5,10,15,30,45,60分钟取样；取样体积：每次取样10ml，同时补充相应溶出介质10ml；检测方法：uv，波长为292nm
[0075]
溶液配制：
[0076]
对照品溶液：领取枸橼酸西地那非对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量
稀释制成每1ml含西地那非27ug的溶液。
[0077]
供试品溶液制备：
[0078]
在每个溶出杯中，分别加入900ml溶出介质，流出充足的时间使溶出介质平衡至37℃
±
0.5℃，调整转速至100rpm，每个篮中放入1粒药片，降低装置于溶出介质中，启动装置。
[0079]
分别在5,10,15,30,45,60分钟，从溶出介质表面至转篮顶部的中间位置取出溶出介质药液10ml并补液10ml，使用滤膜过滤，弃去适量初滤液，续滤液备用。
[0080]
表3实施例1～实施例5与原研样品溶出度
[0081][0082]
由表3和图1所示，将溶出曲线进行比较，实施例1至实施例4的f2相似因子均大于80，显示出与原研样品有良好的相似性，实施例5的相似因子为52.8与其余实施例有明显差距。
[0083]
综上所述，实施例1至实施例4有关物质、含量及溶出曲线结果均与原研有较好的相似性，同时片剂成分构成合理，生产周期短，能耗少，实施例1至实施例4中配方更符合商业化生产。