一种HIV-1逆转录酶抑制剂及其合成方法

技术特征：
1.一种hiv-1逆转录酶抑制剂，其特征在于，是一种含取代芳基脲亚胺基的二芳基嘧啶类衍生物，具有如下(ⅰ)式所示结构式：其中，r独立选自氢、甲基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、卤素，取代位置可以是邻位，对位或者间位；x为卤素。2.根据权利要求1所述的hiv-1逆转录酶抑制剂，其特征在于，含取代芳基脲亚胺基的二芳基嘧啶类衍生物为27种：1a，1b，
…
，1z，1aa，其对应的r、x如下：3.根据权利要求1所述的hiv-1逆转录酶抑制剂，其特征在于，还包括含取代芳基脲亚胺基的二芳基嘧啶类衍生物的药用盐，具体包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或苹果酸盐。4.如权利要求1所述的hiv-1逆转录酶抑制剂的合成方法，其特征在于，具体合成路线如下：
合成的具体步骤如下；(一)以硫脲嘧啶(5)为起始原料，以碘甲烷(6)为甲基化试剂，在氢氧化钠作用下，在室温条件下反应20～24h，进行s-烷基化反应，得到高纯度的白色固体，即2-甲硫基嘧啶-4-酮(7)；其中，硫脲嘧啶(5)量为1.5～1.6equiv.，碘甲烷(6)量为1.0～1.1equiv.，氢氧化钠的摩尔浓度为1.20-1.35m，量为1.0～1.1equiv.；(二)将2-甲硫基嘧啶-4-酮(7)与过量的4-氰基苯胺(8)在无溶剂条件下180～185℃熔融状态反应10～18h，经过乙腈溶解后进行后处理，得到黄色固体2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-酮(9)；其中，2-甲硫基嘧啶-4-酮(7)量为1.0～1.1equiv.，4-氰基苯胺(8)量为2.5～3.0equiv.；(三)将2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-酮(9)在过量的三氯氧磷中溶解回流，将嘧啶杂环c-4位的羟基进行氯代反应，经过后处理，溶解于适量冷水中，以氢氧化钠中和至中性，得到黄色沉淀，过滤干燥后，即得黄色固体2-(4-氰基苯胺基)-4-氯-嘧啶(10)；其中，2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-酮(9)量为1.0～1.1equiv.，三氯氧磷量为10.0～11.0equiv.；(四)2-(4-氰基苯胺基)-4-氯-嘧啶(10)与2-卤代苯乙腈(11a,11b在60％的氢化钠作用下，于干燥处理过的n,n-二甲基甲酰胺中进行亲核取代反应，无水无氧条件，得到不稳定的中间体cyan-ch
2-dapys(12a,12b)；其中，2-(4-氰基苯胺基)-4-氯-嘧啶(10)量为1.0～1.1equiv.，2-卤代苯乙腈(11a,11b)量为1.5～1.6equiv.，氢化钠量为2.0～2.4equiv.，n,n-二甲基甲酰胺为2.5equiv.～3.0ml；(五)由于上述中间体cyan-ch
2-dapys(12a,12b)不稳定，反应后去除氮气保护，将其置于空气中，室温条件下反应48-72h，缓慢氧化，得到中间体oxo-ch
2-dapys，经后处理和柱层析分离，得到2-卤代苯基2-(4-氰基苯氨基)-嘧啶酮纯品(13a,13b)；(六)在进行(一)～(五)步骤的同时，以各种取代的苯胺为起始原料，经过两步反应平行开展各种取代氨基脲(18a-18t)的制备；具体方法如下:将各种取代苯胺(14a-14t)溶于四氢呋喃中，同时将nahco3溶于水中，将nahco3水溶液与取代苯胺的四氢呋喃溶液混合并置于冰浴中，温度稳定为0～5℃后加入氯甲酸苯酯(15)；反应速度极快，反应物加入后即可完成；用乙酸乙酯萃取后旋蒸，即得各种室温下稳定的取代氨基甲酸苯酯中间体(16a-16t)；将取代的氨基甲酸苯酯中间体(16a-16t)溶于乙腈中，加入80％水合肼(17)，超声室温反应1～3h，得相应的取代氨基脲(18a-18t)；其中，各种取代苯胺(14a-14t)为1.0～1.1equiv.，nahco3为1.2～1.4equiv.，氯甲酸苯酯(15)为1.2～1.4equiv.；取代的氨基甲酸苯酯中间
体(16a-16t)为1.0～1.2equiv.，水合肼(17)为2.5～3.0equiv.；(七)最后，将该中间体oxo-ch
2-dapys(13a,13b)与各种取代的氨基脲(18a-18t,)在盐酸作催化剂条件下，于乙醇中加热回流脱水反应4～5h，即得到相应的目标化合物(1a，1b，
…
，1z，1aa)；其中，中间体oxo-ch
2-dapys(13a,13b)为1.0～1.1equiv.，各种取代的氨基脲(18a-18t)为1.0～1.1equiv.；其中，步骤六中，取代苯胺(14a-14t)、取代的氨基甲酸苯酯中间体(16a-16t)、取代氨基脲(18a-18t)，以及步骤七得到的目标物(1a，1b，
…
，1z，1aa)，其对应的x，r，具体列表如下：下：5.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量如权利要求1所述的任一化合物及药用载体。6.一种含取代芳基脲亚胺基的二芳基嘧啶类衍生物在制备hiv-1逆转录酶抑制剂中用途，所述含取代芳基脲亚胺基的二芳基嘧啶类衍生物具有如下(ⅰ)式所示结构式：
其中，r独立选自氢、甲基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、卤素，取代位置可以是邻位、对位或者间位；x为卤素。7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，用于制备预防和治疗艾滋病的药物。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体为一种HIV-1逆转录酶抑制剂及其合成方法。本发明的HIV-1逆转录酶抑制剂为取代芳基脲亚胺基二芳基嘧啶类衍生物，还包含其药用盐，水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。从体外细胞水平的抗HIV-1活性实验结果显示，该类化合物具有较强的抗HIV-1生物活性，可显着抑制HIV-1病毒感染的MT-4细胞内病毒复制，并且具有较低的细胞毒性和较好的选择性。本发明还包括此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用。病等相关药物中的应用。病等相关药物中的应用。


技术研发人员：孟歌 张凤 程亚楠 陈芬儿
受保护的技术使用者：复旦大学
技术研发日：2022.02.17
技术公布日：2022/5/31