新型螺旋吡咯烷衍生的抗病毒药物的制作方法

技术特征：
1.一种式(ia)化合物所示化合物：或其药学上可接受的盐，其中：a选自：1)-r
11
；2)-or
12
；和3)-nr
13
r
14
；b是任选取代的芳基或者任选取代的杂芳基；x选自：1)-cn；2)-c(o)r
15
；3)-ch(oh)so3r
16
；4)-c(o)nr
13
r
14
；和5)-c(o)c(o)nr
13
r
14
；r1，r2，和r3相互独立的选自：1)氢；2)任选取代的-c
1-c8烷基；3)任选取代的-c
2-c8烯基；4)任选取代的-c
2-c8炔基；5)任选取代的-c
3-c8环烷基；6)任选取代的3-到8-元杂环烷基；7)任选取代的芳基；8)任选取代的芳基烷基；9)任选取代的杂芳基；和10)任选取代的杂芳基烷基；选择性的，r1和r2与其所附着的碳原子一起形成一种任选取代的3-到8-元碳圆环或者任选取代的3-到8-元杂环基环；r3是氢或者任选取代的-c
1-c6烷基；r4是氢，任选取代的-c
1-c4烷基，任选取代的-c
2-c4烯基，或者任选取代的-c
3-c6环烷基；r
11
和r
12
相互独立的选自：1)任选取代的-c
1-c8烷基；2)任选取代的-c
2-c8烯基；3)任选取代的-c
2-c8炔基；4)任选取代的-c
3-c8环烷基；
5)任选取代的3-到8-元杂环烷基；6)任选取代的芳基；7)任选取代的芳基烷基；8)任选取代的杂芳基；和9)任选取代的杂芳基烷基；r
13
和r
14
相互独立的选自：1)氢；2)任选取代的-c
1-c8烷基；3)任选取代的-c
2-c8烯基；4)任选取代的-c
2-c8炔基；5)任选取代的-c
3-c8环烷基；6)任选取代的3-到8-元杂环烷基；7)任选取代的芳基；8)任选取代的芳基烷基；9)任选取代的杂芳基；和10)任选取代的杂芳基烷基；选择性的，r
13
和r
14
与其所附着的氮原子一起形成一种任选取代的3-到8-元杂环基环；r
15
是氢，羟基，或者任选取代的-c
1-c8烷基；和r
16
是氢或者na

。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，a是衍生自以下任意结构并且是任选取代的：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，x是-cn，-c(o)r5，或者-c(o)c(o)nr3r4，其中，r3，r4，和r5如权利要求1中的定义。4.根据权利要求1所述的化合物，由式(ia-2)之一所示，或者其药学上可接受的盐：其中，a，b，r1，r3，r4，和x如权利要求1中的定义。5.根据权利要求1所述的化合物，由式(iia)之一所示，或者其药学上可接受的盐：其中，n是0，1，2，3，或者4；r9相互独立的选自：卤素；-cn；-or
11
；-sr
11
；-nr
13
r
14
；-oc(o)nr
13
r
14
；任选取代的-c
1-c6烷基；任选取代的-c
3-c8环烷基；任选取代的3-到8-元杂环烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；a，r1，r2，r3，r4，r
11
，r
13
，r
14
，和x如权利要求1中的定义。6.根据权利要求1所述的化合物，由式(viii-1a)到(viii-5a)之一所示，或者其药学上可接受的盐：
其中，r9相互独立的选自：卤素；-cn；-or
11
；-sr
11
；-nr
13
r
14
；-oc(o)nr
13
r
14
；任选取代的-c
1-c6烷基；任选取代的-c
3-c8环烷基；任选取代的3-到8-元杂环烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；r
11
、r
13
、r
14
、a、r1和r3如权利要求1中的定义。7.根据权利要求1所述的化合物，由式(xiii-1)到(xiii-6)之一所示，或者其药学上可接受的盐：其中，n是0，1，2，3，或者4；m是0，1，2，3，4或者5；v是0，1或者2；r9相互独立的选自：卤素；-cn；-or
11
；-sr
11
；-nr
13
r
14
；-oc(o)nr
13
r
14
；任选取代的-c
1-c6烷基；任选取代的-c
3-c8环烷基；任选取代的3-到8-元杂环烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；r
10
是任选取代的-c
1-c4烷基或者任选取代的-c
3-c6环烷基；r4，r
11
，r
13
，和r
14
如权利要求1中的定义。8.根据权利要求1所述的化合物，其中式(ia)化合物由式(xviii-1)或者式(xviii-2)所表示：
其中，n是0、1、2、3或者4；r9相互独立的选自：卤素；-cn；-or
11
；-sr
11
；-nr
13
r
14
；-oc(o)nr
13
r
14
；任选取代的-c
1-c6烷基；任选取代的-c
3-c8环烷基；任选取代的3-到8-元杂环烷基；任选取代的芳基；和任选取代的杂芳基；一个u是n或者nr
13
，另一个u是n、nr
13
或者cr
13
，另一个u是n、nr
13
或者cr
13
，并且第四个u是o、s、n、nr
13
或者cr
13
；每个v相互独立的选自cr
13
或者n；并且r1、r3、r4、r9、r
13
、r
14
和x如权利要求1中的定义。9.根据权利要求1所述的化合物，由式(xi-3)所表示：其中，每个n是0,1,2,3或者4；v是0；r3是氢、甲基或者cd3；r1是c
1-c
8-烷基或者芳基烷基；r4是氢；并且每个r9是卤素或者c
1-c
8-烷氧基。10.根据权利要求1所述的化合物，由下式表示其中，x是cn；r3是氢、甲基或者cd3；r1是c
1-c
8-烷基、芳基烷基或者c
3-c
6-环丙基-c
1-c
4-烷基；r4是氢；并且r9是c
1-c
6-烷基或者被1到3个取代基任选取代的苯基，所述取代基相互独立的选自卤素、c
1-c
6-烷基和c
1-c
6-卤代烷基。11.根据权利要求1所述的化合物，选自如下所示化合物或者其药学上可接受的盐：
12.一种药物组合物，包括根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。13.一种治疗或者预防易受病毒感染或者正在经历病毒感染的主体体内病毒感染的方法，所述病毒感染包括选自rna-基的病毒、冠状病毒、鼻病毒和诺如病毒的病毒感染，所述方法包括对所述主体给药3c蛋白酶抑制剂，其中，所述抑制剂是权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。14.一种治疗或者预防需要的主体体内冠状病毒感染的方法，包括对主体给药治疗有效量的权利要求1到11中任意一项所述的化合物或者化合物的结合，或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述病毒是冠状病毒，选自229e、nl63、oc43、hku1、sars-cov或者mers冠状病毒。16.一种治疗或者预防易受病毒感染或者正在经历病毒感染的主体体内病毒感染的方法，所述方法包括对所述主体给药3c蛋白酶抑制剂，其中，所述抑制剂是权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。17.一种抑制哺乳动物体内病毒3c蛋白酶或者病毒3cl蛋白酶的方法，包括对所述主体给药治疗有效量的权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述主体是人。19.一种治疗呼吸系统疾病的方法，所述呼吸系统疾病包括急性哮喘、继发于环境暴露的肺部疾病、急性肺部感染、慢性肺部感染，所述方法包括向所述主体给药治疗有效量的权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述化合物或其药物组合物被口服给药、皮下给药、静脉内给药、或者吸入给药。

技术总结
本发明涉及新型螺旋吡咯烷衍生的抗病毒药物。本发明公开了一种式(Ia)化合物及其药学上可接受的盐：其具有抑制冠状病毒复制活性。本发明进一步涉及药物组合物，所述药物组合物包括式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐，以及本发明涉及治疗或者预防需要的主体体内冠状病毒感染的方法，包括对所述主体给药治疗有效量的式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐。所示化合物或其药学上可接受的盐。


技术研发人员：王国强 沈瑞超 何勇 马俊 邢学超 曹晖 高旭日 彭小文 龙江 李卫 张嘉俊 J
受保护的技术使用者：英安塔制药有限公司
技术研发日：2021.11.22
技术公布日：2022/5/25