一种手性溴代1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法

1.本发明属于有机合成方向1,4-二氢吡啶类化合物制备方法技术领域，具体涉及手性1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法。


背景技术：

2.1,4-二氢吡啶类化合物是一类重要的含氮杂环化合物。这类化合物结构骨架广泛存在于天然产物、药物以及具有生物药物活性的分子中。1,4-二氢吡啶类化合物本身也具有许多生物活性，例如降血压、抗心绞痛、抗动脉粥样硬化、抗糖尿病、抗结核杆菌、抗凝、抗氧化、抗病毒、抗菌消炎的作用和肿瘤多药耐药逆转以及抗肿瘤活性。其中，1,4-二氢吡啶的药物功能中最重要的是作为钙通道阻滞剂。它是目前临床上特异性最高、作用最强的一类一线药物。同时，消旋氨氯地平具有药理活性的主要化学物质是两个手性对映体中的左旋体—左旋氨氯地平，其钙离子拮抗性大约是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。进一步研究表明，左旋氨氯地平可以避免由于消旋氨氯地平引起的肢端水肿、头痛、头晕等副作用，因此临床上使用左旋氨氯地平治疗心绞痛、高血压，不仅疗效上优于消旋氨氯地平，而且避免了右旋氨氯地平引起的副作用。目前的主要途径是通过拆分的方式来获得，因此从廉价易得的原料1,4-二氢吡啶出发，通过催化不对称的方式来合成手性1,4-二氢吡啶类化合物，再通过衍生合成所需药物分子具有重要意义。下面是部分1,4-二氢吡啶类药物实例：
[0003][0004]
对于消旋的1,4-二氢吡啶类化合物的合成已有很多方法报道，而对于手性1,4-二氢吡啶得不对称合成相对较少。主要是通过催化不对称合成的方式，构建手性1,4-二氢吡啶环(gong,angew.chem.int.ed.2008,47,2458
–
2462；rodriguez，angew.chem.int.ed.2016,55,1401
–
1405)。这种方式主要的缺点是受限于特殊的底物。因此通过简单易得的底物获得对称的1,4-二氢吡啶，再通过催化不对称溴代的方式获得手性1,4-二氢吡啶具有重要的研究价值。而且所得到的手性溴代1,4-二氢吡啶容易衍生合成不同类型的1,4-二氢吡啶衍生物。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的是提供一种手性溴代1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法。通过简单易得的对称1,4-二氢吡啶为原料，在手性磷酸的催化下，通过不对称溴代反应获得相应的手性溴代1,4-二氢吡啶类化合物，从而克服现有技术上的缺陷。
[0006]
本发明的手性溴代1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法，其特征在于：
[0007]
在空气环境下，以对称的1,4-二氢吡啶类化合物i作为反应的底物，与能提供溴正离子的溴源ii按摩尔比1:1～1:2，以及按式i类化合物0.02～0.15当量的手性磷酸作为催化剂，加入有机溶剂中，在-78～25℃进行反应2～24小时，薄层色谱确定反应的终点，然后通过硅胶柱层析得到式iii类手性溴代1,4-二氢吡啶类化合物。该方法原料廉价易得便于合成，通过去对称的方式获得手性产物。
[0008][0009]
手性1,4-二氢吡啶化合物式iii中取代基r1、r2各自独立地选自烷基、芳基，式ii为能提供溴正离子的各种溴源。
[0010]
所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙醚、正丁基醚、乙酸乙酯。
[0011]
所述溴源为溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴代乙酰胺、n-溴代邻苯二甲酰亚胺、n-溴邻磺酰苯酰亚胺。
具体实施方式
[0012]
实施例1:2-溴甲基-6-甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3a)
[0013][0014]
在室温条件下加入1a(0.1mmol)，cpa(5mol％)，甲苯(2ml)搅拌10min，然后放入温度恒定的搅拌浴中，搅拌状态下加入2a(0.1mmol)。然后通过薄层色谱观察原料1a消失完毕后，停止搅拌，直接通过硅胶柱层析分离得到目标产物3a。
[0015]
3a淡黄色固体；产率72％；92％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.18
–
7.02(m,5h),6.20(s,1h),5.00(s,1h),4.86(d,j＝11.4hz,1h),4.61(d,j＝11.4hz,1h),3.70(d,j＝12.5hz,6h),2.39(s,3h)；
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ167.65,167.62,149.23,142.7,13.80,13.59,13.30,125.59,124.60,106.98,104.14,52.30,39.92,36.12,27.34,19.54.hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:16.4min and t
r2
:17.3min)。
[0016]
实施例2：2-溴甲基-6-甲基-4-(2-甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3b)
[0017]
2,6-二甲基-4-(2-甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1b)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3b，制备方法与实施例1相同。
[0018][0019]
3b淡黄色固体，收率68％；90％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(s,1h),7.18
–
7.02(m,4h),5.08(s,1h),4.52(s,2h),3.54(s,3h),2.61(s,3h),2.36(s,3h)；
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ167.65,167.62,149.23,142.7,13.80,13.59,13.30,125.59,124.60,106.98,104.14,52.30,39.92,36.12,27.34,19.54；hrms(m/z,esi):calcd.for c
18h21
brno
4
[m h

]:394.0648,found:394.0644；hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:12.9min and t
r2
:15.5min)。
[0020]
实施例3：2-溴甲基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3c)
[0021]
2,6-二甲基-4-(4-甲基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1c)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3c，制备方法与实施例1相同。
[0022][0023]
淡黄色固体；收率68％；82％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.17(d,j＝7.9hz,2h),7.06(d,j＝7.9hz,2h),6.20(s,1h),5.00(s,1h),4.86(d,j＝11.4hz,1h),4.61(d,j＝11.4hz,1h),3.70(d,j＝12.5hz,6h),2.39(s,3h),2.30(s,3h)；
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ167.25,167.20,149.20,142.73,141.43,135.42,129.02,128.88,107.02,104.10,52.33,42.42,36.12,21.35,19.06；hrms(m/z,esi):calcd.for c
18h21
brno4

[m h

]:394.0648,found:394.0645；hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:14.4min and t
r2
:15.6min)。
[0024]
实施例4：2-溴甲基-6-甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3d)
[0025]
2,6-二甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1d)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3d，制备方法与实施例1相同。
[0026][0027]
淡黄色固体；收率68％；90％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(s,1h),7.19
–
7.13(m,3h),6.24(s,1h),5.03(s,1h),4.87(d,j＝11.4hz,1h),4.62(d,j＝11.4hz,1h),3.71(d,j＝11.9hz,6h),2.40(s,3h)；
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ167.30,166.88,148.98,143.71,141.54,131.42,128.75,127.06,126.58,126.47,107.07,104.13,52.35,37.34,35.08,19.12；hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:10.3min and t
r2
:12.3min)。
[0028]
实施例5：2-溴甲基-6-甲基-4-(3-溴苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3e)
[0029]
2,6-二甲基-4-(3-溴苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1e)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3e，制备方法与实施例1相同。
[0030][0031]
淡黄色固体；收率64％；86％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(s,1h),7.32(s,1h),7.21(d,j＝7.8hz,1h),7.13(d,j＝7.8hz,1h),6.19(s,1h),5.02(s,1h),4.88(d,j＝11.5hz,1h),4.63(d,j＝11.5hz,1h),3.71(d,j＝11.7hz,6h),2.41(s,3h)；
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ167.23,166.89,150.21,144.43,142.73,133.87,129.41,128.61,126.70,123.01,107.01,104.13,52.17,51.98,41.72,36.10,19.20；hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:11.4min and t
r2
:13.4min)。
[0032]
实施例6：2-溴甲基-6-甲基-4-(4-溴苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3f)
[0033]
2,6-二甲基-4-(4-溴苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1f)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3f，制备方法与实施例1相同。
[0034][0035]
淡黄色固体；收率60％；90％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),6.21(s,1h),4.99(s,1h),4.80(d,j＝11.4hz,1h),4.66(d,j＝11.4hz,1h),3.69(d,j＝11.8hz,6h),2.39(s,3h)；
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ167.50,166.79,145.47,144.50,142.14,131.37(d,j＝15.9hz),129.50,120.44,105.40,103.37,51.66,51.23,39.26,27.34,19.54；hrms(m/z,esi):calcd.for[c
17h17
br2no4 h]

＝457.9597；found:457.9595.hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:11.5min and t
r2
:14.7min)。
[0036]
实施例7：2-溴甲基-6-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3g)
[0037]
2,6-二甲基-4-(2-甲氧苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1g)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3g，制备方法与实施例1相同。
[0038][0039]
淡黄色固体；收率65％；60％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ6.85(dd,j＝13.0,6.3hz,4h),5.29(s,1h),5.23(s,1h),4.68(d,j＝17.4hz,2h),3.83(d,j＝9.7hz,6h),3.64(s,3h),2.35(s,3h).
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ167.78,166.89,158.62,149.20,142.73,130.02,126.75,121.03,129.97,112.24,107.03,104.12,56.10,52.33,52.27,36.58,36.10,19.20；hrms(m/z,esi):calcd.for[c
17h17
br2no4 h]

＝457.9597；found:457.9595；hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:14.2min and t
r2
:18.6min)。
[0040]
实施例8：2-溴甲基-6-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3h)
[0041]
2,6-二甲基-4-(4-甲氧苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1h)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3h，制备方法与实施例1相同。
[0042][0043]
淡黄色固体；收率62％；91％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.21
–
7.18(m,2h),6.78(d,j＝8.6hz,2h),6.22(s,1h),4.97(s,1h),4.83(d,j＝11.3hz,1h),4.62(d,j＝11.3hz,1h),3.70(d,j＝12.3hz,6h),2.38(s,3h)；
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ167.58,167.48,157.60,149.22,142.73,136.72,130.02,114.26,167.26,104.11,55.80,53.02,52.80,42.46,36.10,19.02；hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:15.1min and t
r2
:19.5min)。
[0044]
实施例9：2-溴甲基-6-甲基-4-(2-溴苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3i)
[0045]
2,6-二甲基-4-(2-溴苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1i)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3i，制备方法与实施例1相同。
[0046][0047]
淡黄色固体；收率72％；82％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝7.9hz,1h),7.39(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.22(t,j＝7.6hz,1h),7.00(dd,j＝10.8,4.4hz,1h),6.16(s,1h),5.41(s,1h),4.73(q,j＝11.4hz,2h),3.68(d,j＝13.8hz,6h),2.38(s,3h)；
13
c-nmr(101mhz,cdcl3)δ168.10,167.88,149.22,142.72,141.04,132.60,131.25,127.90,127.68,124.05,107.04,104.15,53.10,52.94,38.60,36.12,19.06；hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:15.6min and t
r2
:19.2min)。
[0048]
实施例10：2-溴甲基-6-甲基-4-苯乙基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3j)
[0049]
2,6-二甲基-4-(4-苯乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1j)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3j，制备方法与实施例1相同。
[0050][0051]
淡黄色固体；收率65％；60％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.25(d,j＝7.1hz,2h),7.15(d,j＝7.8hz,3h),6.17(s,1h),4.82(d,j＝11.3hz,1h),4.61(d,j＝11.3hz,1h),4.08(t,j＝5.8hz,1h),3.77(d,j＝11.8hz,6h),2.60
–
2.53(m,2h),2.37(s,3h),1.69(ddd,j＝11.1,5.6,2.7hz,2h)；hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:13.9min and t
r2
:15.5min)。
[0052]
施例11：2-溴甲基-6-甲基-4-(2,4-二氯苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3k)
[0053]
2,6-二甲基-4-(2，4-二氯苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1k)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3k，制备方法与实施例1相同。
[0054][0055]
淡黄色固体；收率65％；92％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(d,j＝8.4hz,1h),7.28(d,j＝2.0hz,1h),7.17
–
7.12(m,1h),6.39(s,1h),5.39(s,1h),4.70(d,j＝2.7hz,2h),3.65(d,j＝13.2hz,6h),2.36(s,3h)；hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:11.3min and t
r2
:14.8min)。
[0056]
实施例12：2-溴甲基-6-甲基-4-(4-氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3l)
[0057]
2,6-二甲基-4-(4-氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1l)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3l，制备方法与实施例1相同。
[0058]
[0059]
淡黄色固体；收率65％；92％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(dd,j＝8.3,5.6hz,2h),6.93(t,j＝8.7hz,2h),6.13(s,1h),5.01(s,1h),4.83(d,j＝11.5hz,1h),4.67(d,j＝11.5hz,1h),3.70(d,j＝11.9hz,6h),2.40(s,3h)；hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:11.9min and t
r2
:15.9min)。
[0060]
实施例13：2-溴甲基-6-甲基-4-(2-氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3m)
[0061]
2,6-二甲基-4-(2-氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1m)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3m，制备方法与实施例1相同。
[0062][0063]
淡黄色固体；收率65％；92％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),7.18
–
7.11(m,1h),7.04(dd,j＝10.8,4.2hz,1h),6.99
–
6.92(m,1h),6.24(s,1h),5.28(s,1h),4.82(d,j＝11.4hz,1h),4.65(d,j＝11.4hz,1h),3.66(d,j＝13.1hz,6h),2.38(s,3h).hplc analysis:92％ee(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:16.0min and t
r2
:21.3min)。
[0064]
实施例14：2-溴甲基-6-甲基-4-苯乙烯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯的制备(3n)
[0065]
2,6-二甲基-4-苯乙烯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(1n)与n-溴代丁二酰亚胺(2a)作为反应的起始底物制备目标产物3n，制备方法与实施例1相同。
[0066][0067]
淡黄色固体；收率70％；82％ee；1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝7.4hz,2h),7.27(s,1h),7.20(t,j＝7.0hz,1h),6.20(dt,j＝16.0,11.0hz,3h),4.90(d,j＝11.4hz,1h),4.66(d,j＝6.1hz,1h),4.62(d,j＝11.4hz,1h),3.78(d,j＝11.5hz,6h),2.40(s,3h)；hplc analysis:(daicel chiralcel ic,eluent,hexane 95％,i-propanol 5％,flow rate 1.0ml/min,30℃,254nm,t
r1
:15.7min and t
r2
:18.9min)。