一种大麻二酚组合物、微乳液及其应用的制作方法

1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种大麻二酚组合物、微乳液及其应用。


背景技术：

2.大麻二酚(cannabidiol，简称cbd)，是工业大麻提取物中主要的功效性成分，性状表现为白色至淡黄色结晶，其熔点为66℃～67℃，几乎不溶于水，易溶于部分有机溶剂。具有镇痛，抗癫痫，消炎止痛，抗焦虑，缓解关节疼痛等作用，国外在食品、保健食品、医疗方面得到了广泛应用。
3.近两年来，大麻二酚因其独特的功效性，在日化领域的应用日益增多，添加在化妆品里面成为了新趋势，在雅诗兰黛、丝芙兰以及国内很多护肤品里面得到了应用，在19年第四界世界天然提取物中国展上更是得到护肤行业的认可，具备抗炎，镇静，修复，抗氧化等作用。
4.但是由于大麻二酚水溶性差，几乎不溶于水，而大多数的护肤品中水分的含量居多，因此其在护肤品中的应用具有一定的局限性，其生物利用率极低；虽然其易溶于部分有机溶剂中，但是有机溶剂有残留的可能性，卫生安全上难以控制；且很多研究者将其与表面活性剂结合，以另一种新的形式出现在日化产品中，比如微胶囊化，超声波乳化，得到的微乳液成本较高，操作复杂，放大生产有局限，得到的微乳液外观上，稳定性有待提高。
5.公开专利号为cn111135144a专利中公开了一种纯天然高稳定性大麻素纳米乳液及其制备方法，由下列物质组成：大麻素0.5-20％，乳化稳定剂5-40％，非离子型乳化剂0.5-10％，基质油0.5-30％，去离子水余量，将大麻素室温溶解于基质油中得到油相，将乳化稳定剂和非离子型乳化剂溶解于去离子水中得水相，将油相水相混合均匀，采用高压均质机，超声波发生器，高压微射流纳米均质机处理混合液得到微乳液为乳黄色，外观状态需继续改善，在想要打造不同外观状态日化品应用方面有局限性。
6.公开专利号为cn110638756a专利中，包括大麻二酚0.1-10份，中链甘油三酯5-15份，大豆卵磷脂1-15份，γ环糊精1-20份，聚甘油-10硬脂酸脂10-12份，甘油10-45份，余量为蒸馏水，采用包裹技术得到的纳米乳为浅黄色至乳白色，可应用于外制剂乳膏、软膏或乳液中，具有一定的应用局限性。


技术实现要素：

7.有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种大麻二酚组合物、微乳液及其应用，制备的大麻二酚组合物具有较好的稳定性、水溶性和透皮吸收利用率。
8.为达到上述目的，本发明提供了一种大麻二酚组合物，按重量比计，包括：
9.大麻二酚
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0.01％～20％；
10.乳化剂
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1％～58％；
11.抗氧剂
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0.01％～1％；
12.余量的多元醇类保湿剂；
13.所述乳化剂选自ppg-13-癸基十四醇聚醚-24、ppg-20-癸基十四醇聚醚-10，氢化蓖麻油-40中的一种或多种。
14.本发明通过合理搭配乳化剂的种类，使其用量较少，且效果最优；制备的大麻二酚组合物稳定性较高，透皮吸收效果较好，生物利用度提高，具备修复皮肤功效；且复配天然抗氧化剂，保证了大麻二酚的功效性，不添加任何有机溶剂即可实现。制备过程中大麻二酚无需高温加热溶解，保证了其稳定性。
15.本发明中，所述大麻二酚的含量为0.01％～20％，优选为1％～20％，进一步优选为1％、5％、10％、12％、15％、20％，或者以上述任意两个值为端点值的区间，更优选为15％～20％，最优选为15％或20％。
16.本发明对所述大麻二酚的来源并无特殊限定，可以是化学合成产物、生物合成产物、植物工业大麻提取物或采用其他方式制备得到；优选的，所述大麻二酚为工业大麻提取物，所述工业大麻提取物的提取部位可以为工业大麻cannabis sativa l.的秆芯、花、叶、根和/或籽的外壳，优选工业大麻花和/或叶；用量均以大麻二酚纯物质计。
17.所述工业大麻提取物中按质量百分比计，优选含有30％～99％的大麻二酚。
18.优选地，所述工业大麻提取物中按质量百分比计，含有50％～99％的大麻二酚，更优选地，所述工业大麻提取物中按质量百分比计，含有60％～99％的大麻二酚，特别优选地，所述工业大麻提取物中按质量百分比计，含有95％～99％的大麻二酚。
19.本发明中，所述乳化剂的含量为1％～58％，优选为9％～58％，更优选为9％、15％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、58％，或者以上述任意两个值为端点值的区间，更优选为45％～58％，最优选为50％或58％。
20.本发明中，所述乳化剂选自ppg-13-癸基十四醇聚醚-24、ppg-20-癸基十四醇聚醚-10，氢化蓖麻油-40中的一种或多种。
21.优选的，所述乳化剂选自ppg-13-癸基十四醇聚醚-24和ppg-20-癸基十四醇聚醚-10。
22.所述ppg-20-癸基十四醇聚醚-10和ppg-13-癸基十四醇聚醚-24的质量比优选为1：(0.5～5)，更优选为1：(1～3)。在本发明的一些具体实施例中，所述质量比为1:0.5、1:1、1:2.8、1:3、1:5、1:0.2、1:0.8、1:2。
23.本发明优选的，所述乳化剂选自ppg-13-癸基十四醇聚醚-24、ppg-20-癸基十四醇聚醚-10和氢化蓖麻油-40。
24.优选的，所述ppg-13-癸基十四醇聚醚-24、ppg-20-癸基十四醇聚醚-10和氢化蓖麻油-40的质量比为(0.5～5)：1：(0.5～3)，更优选为(1～3)：1：(0.5～3)。在本发明的一些具体实施例中，所述质量比为1.4:1:0.5、1:1:3。
25.所述ppg-20-癸基十四醇聚醚-10在所述大麻二酚组合物中的重量百分数优选为0.5％～30％，更优选为4％～30％，进一步优选为4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％，或者以上述任意两个值为端点值的区间，再优选为10％～20％。
26.所述ppg-13-癸基十四醇聚醚-24在所述大麻二酚组合物中的重量百分比优选为0.5％～35％，更优选为5％～30％，再优选为5％～28％，进一步优选为5％、10％、15％、20％、25％、28％、30％，或者以上述任意两个值为端点值的区间，最优选为10％～28％。
27.所述氢化蓖麻油-40在所述大麻二酚组合物中的重量百分比优选为10％～30％，
更优选为10％、20％、30％，或者以上述任意两个值为端点值的区间。
28.本发明对上述乳化剂的来源并无特殊限定，可以为一般市售。
29.本发明中，所述抗氧剂的含量为0.01％～1％，更优选为0.02％～1％。
30.所述抗氧剂优选为维生素e及其衍生物、丁羟甲苯、维生素c及其衍生物中的一种或多种，进一步优选为维生素e乙酸酯和丁羟甲苯。
31.所述维生素e乙酸酯在所述大麻二酚组合物中的重量百分比优选为0.01％～0.9％，更优选为0.4％～0.9％，进一步优选为0.4％、0.5％、0.9％，或者以上述任意两个值为端点值的区间。
32.所述丁羟甲苯在所述大麻二酚组合物中的重量百分比优选为0.01％。
33.本发明对所述抗氧剂的来源并无特殊限定，可以为一般市售。
34.本发明中，采用多元醇类保湿剂补足所述大麻二酚组合物组分的100％，即含有余量的多元醇类保湿剂。所述多元醇类保湿剂的含量优选为40％～99％。
35.所述多元醇类保湿剂优选为丁二醇、丙二醇、双丙甘醇、丙三醇、聚乙二醇中的一种或多种，更优选为丁二醇和双丙甘醇。
36.所述丁二醇在所述大麻二酚组合物中的重量百分比优选为8％～40％，更优选为10％～39％，进一步优选为10％、19％、30％、38％、39％，或者以上述任意两个值为端点值的区间。
37.所述双丙甘醇在所述大麻二酚组合物中的重量百分比优选为8％～60％，更优选为10％～50％。
38.本发明对所述多元醇类保湿剂的来源并无特殊限定，可以为一般市售。
39.本发明优选的，所述大麻二酚组合物，按重量比计，包括：
[0040][0041]
余量的双丙甘醇。
[0042]
本发明优选的，所述大麻二酚组合物，按重量比计，包括：
[0043]
[0044][0045]
余量的双丙甘醇；
[0046]
本发明优选的，所述大麻二酚组合物，按重量比计，包括：
[0047][0048]
余量的双丙甘醇。
[0049]
本发明中，如无特别说明，上述含量均为质量含量。
[0050]
本发明对上述大麻二酚组合物的制备方法并无特殊限定，优选的：
[0051]
将多元醇类保湿剂、抗氧剂、乳化剂混合，搅拌至抗氧剂溶解分散均匀，加入大麻二酚搅拌溶解，即得所述大麻二酚组合物。
[0052]
优选的，所述搅拌的温度为65
±
2℃，所述搅拌的时间优选为30min。
[0053]
所述搅拌优选在水浴中进行。
[0054]
在本发明的一些具体实施例中，所述组合物的制备方法为：将多元醇类保湿剂、抗氧剂、乳化剂于65
±
2℃水浴恒温搅拌加热保温30min至抗氧剂溶解分散均匀，加入大麻二酚搅拌溶解，待温度降低至室温既得所述组合物。
[0055]
本发明提供了一种大麻二酚微乳液，包括上述大麻二酚组合物和水。
[0056]
优选的，所述大麻二酚微乳液的制备方法如下：
[0057]
a)将水加入至上述大麻二酚组合物中，搅拌均匀得到粗乳液；
[0058]
b)将粗乳液进行高压均质处理，得到大麻二酚微乳液。
[0059]
所述水优选为经除菌处理的水，本发明对所述除菌的方法并无特殊限定，优选为预先烧开并降温至室温。
[0060]
本发明优选的，所述水的用量为大麻二酚组合物的2～50倍。
[0061]
所述高压均质处理优选为采用高压微射流纳米均质机处理，均质压力优选为：28000psi。
[0062]
本发明优选的，所述高压均质处理的次数为循环均质4次。
[0063]
所述微乳液为稳定的、微蓝色、具有亮度的透明液体。
[0064]
所述微乳液的粒径均在5-200nm之间。
[0065]
本发明提供了上述大麻二酚组合物，或上述大麻二酚微乳液，在化妆品中的应用。
[0066]
本发明提供的上述大麻二酚组合物还适用于食品、保健食品、医疗等领域。
[0067]
与现有技术相比，本发明提供了一种大麻二酚组合物，按重量比计，包括：大麻二酚0.01％～20％；乳化剂1％～58％；抗氧剂0.01％～1％；余量的多元醇类保湿剂；所述乳化剂选自ppg-13-癸基十四醇聚醚-24、ppg-20-癸基十四醇聚醚-10，氢化蓖麻油-40中的一种或多种。本发明提供的上述大麻二酚组合物具有很好的稳定性，可以直接作为大麻二酚复合原料应用于各种化妆品中，以改善大麻二酚在产品中的溶解性、稳定性和生物利用度，且不影响产品成品视觉外观，可以显著提高大麻二酚的水溶性和透皮吸收利用率，也可以加入少量水直接制备成大麻二酚微乳液。制备的微乳液粒径在5～200nm之间，呈透明状态，且具有较好的稳定性和透皮吸收利用率。
具体实施方式
[0068]
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的大麻二酚组合物、微乳液及其应用进行详细描述。
[0069]
实施例1～10
[0070]
按照表1的配比，制备大麻二酚组合物。
[0071]
制备方法：
[0072]
将保湿剂、抗氧剂、乳化剂于65
±
2℃水浴恒温搅拌加热保温30min至抗氧化剂溶解分散均匀，加入大麻二酚搅拌溶解，待温度降低至室温既得所述组合物。
[0073]
表1大麻二酚组合物原料配比
[0074]
[0075][0076]
实施例11～20
[0077]
分别取实施例1-10制备的组合物，边搅拌边缓慢加入去离子水，搅拌均匀得到粗乳液；将粗乳液采用高压微射流纳米均质机处理，均质压力为：28000psi，循环均质4次得到微乳液。
[0078]
得到的微乳液状态为微蓝透明液体。
[0079]
对比例1～3
[0080]
按照表2的配比，制备大麻二酚微乳液，制备方法同以上实施例。
[0081]
表2比较例中各原料配比
[0082]
[0083][0084]
制备得到的微乳液，状态为半透微乳白液体。
[0085]
实验结果考察：
[0086]
1、微乳液粒径、外观考察
[0087]
将实施例11～20以及对比例1～3得到的微乳液于nanogenizer30纳米激光粒度仪3次测试取平均值。
[0088]
吸光度的检测方法：将制得的微乳液用75％乙醇溶液溶解后于紫外分光光度计测定其吸光度，结果如表3所示。
[0089]
通过吸光度的考察可以看出微乳液的透明度，吸光度越小，透明度越大，粒径越小，吸光度越大透明度越小，粒径越大大。(仪器：粒径测试仪、紫外分光光度计)
[0090]
表3吸光度与粒径测试结果
[0091][0092]
2、稳定性试验
[0093]
第一组：将实施例11～20得到的微乳液测定其原始平均粒径及吸光度；
[0094]
第二组：将实施例11～20得到的微乳液于10000r/min高速离心10min后测定粒径分布及吸光度；
[0095]
第三组：将实施例11～20得到的微乳液于45
±
2℃下保存60天后，10000r/min高速离心10min后测定粒径分布及吸光度；
[0096]
第四组：将实施例11～20得到的微乳液于窗台自然光照下保存60天后，10000r/min高速离心10min后测定粒径分布及吸光度；
[0097]
3、稳定性试验结果
[0098]
表4稳定性测试结果
[0099][0100]
由表4可以看出，本发明得到的微乳液在不同稳定性条件下测得的平均粒径有所区别，相对于刚得到的微乳液粒径大小，第二组10000r/min高速离心10min，第三组高温45
±
2℃下保存60天，第四组光照60天，得到的微乳液粒径有所增大，特别是高温及光照条件下粒径比原始微乳液增加，但是粒径依然保持在200nm以下，离心后也没有分层现象，证明微乳液稳定性良好。
[0101]
对稳定性试验后的微乳液吸光度进行检测，结果如下：
[0102]
表5稳定性试验后吸光度测试结果
[0103][0104]
通过表5的数据可以看到，不同条件下微乳液的吸光度有所改变，离心，高温，光照对微乳液有一定的影响，相比原始微乳液吸光度有所增高，吸光度越小，证明微乳液越透明，粒径越小，反之越大，虽然微乳液在高温，光照，离心的条件下吸光度有所升高，但是不影响微乳液的性质。
[0105]
4、生物利用度透皮吸收效果考察
[0106]
franz扩散池促渗透皮吸收试验
[0107]
方法：将预处理好的乳猪背部皮肤固定在tk-12d型透皮扩散试验仪供给池和接收池中间(接收池体积为8ml，有效渗透面积为3cm2)，接收池中盛7ml生理盐水溶液，在取液管中加入1ml缓冲溶液，将搅拌配套磁力搅拌转子放置于吸收池中，将整个设备置于恒温水浴锅中(36
±
1℃)恒温水域，开启磁力搅拌转速200rpm/min。待水浴恒温后在供给池中加入5ml测试样液计时，于2、4、6h后于接收池中取样100μl置于1.5mlep管中，加入900μl75％乙醇溶解震荡，静置10min后，12000r/min离心15分钟后取上清液过0.45μm尼龙膜待高效液相检测备用，以大麻二酚的含量为考察指标；
[0108]
(1)色谱条件：检测波长为220nm，流速为1ml/min，进样体积10μl，流动相为70％乙腈、水，柱温30℃
±
0.5℃，色谱柱c18(150mm
×
4.6mm，3μm)，记录每次取样后每个样品峰面积，计算检测液样品浓度；
[0109]
(2)数据处理
[0110]
分别取三个不同时间点的十一组样品接收液预处理后，高效液相测量其峰面积，
计算累计透过量q。计算公式如下：
[0111]
q＝[cn×v1
∑ci×v2
]/s(i＝1...n-1)
[0112]
q：累计渗透量；s：有效扩散面积；v1:接收池体积8ml；cn:第n次取样时接收液的质量浓度(mg/ml)；ci:第i次取样时接收液的质量浓度(mg/ml)v2：每次取样的体积
[0113]
通过累积量计算扩散百分率，渗透率计算公式：
[0114]
p＝p
t
/p0*100％
[0115]
表6微乳液中大麻二酚渗透率
[0116][0117][0118]
如表6所示，对比了本技术实施例以及对比例得到的微乳液franz扩散池促渗透皮吸收试验，可以看出大麻二酚和表面活性剂gs-01及20mt的联合使用下渗透量提升速度加快，且相比对比例中的表面活性剂，较少的量能实现大麻二酚更高的渗透率，节省了成本。
[0119]
由上述实施例及比较例可知，本发明通过调整乳化剂的种类以及用量，最终以较少的乳化剂用量，获得了最佳的效果，比如外观、稳定性、生物利用度等。
[0120]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。