注入碘的超高分子量聚乙烯的制作方法

注入碘的超高分子量聚乙烯
1.优先权
2.本技术要求于2019年8月12日提交的美国临时专利申请序列号62/885,530的权益，在此要求其优先权权益，并通过引用将其整体并入本文。


背景技术：

3.超高分子量聚乙烯(uhmwpe)是用于骨科植入物的最广泛使用的材料，该骨科植入物进行关节连接用于诸如因骨关节炎引起的髋关节、膝关节、踝关节、肘关节和肩关节置换。特别地，经常使用高度交联的uhmwpe，其是通过使用高能辐照诸如伽马射线或电子束进行交联的。交联显著降低了uhmwpe的磨损率，减少了可能导致骨质溶解的聚乙烯颗粒的负担。在一些植入物中，抗氧化剂被添加到高度交联的uhmwpe中以对抗自由基负担。
4.在uhmwpe植入物中，感染是关节置换修复的主要原因之一。随着细菌对抗生素的耐药性增加，在关节置换的背景下，感染变得更加难以处理。


技术实现要素：

5.在各种实施方案中，本发明提供一种包含注入碘的聚乙烯的植入物。
6.在各种实施方案中，本发明提供一种通过将聚乙烯暴露于碘源使得聚乙烯被注入碘来制造植入物的方法。
7.在各种实施方案中，本发明提供一种防止植入物上或周围的微生物形成的方法，包括植入包含聚乙烯的交联的注入碘的植入物，其中在植入后碘逐渐从植入物中释放。
8.在一些实施方案中，由于碘的抗微生物功效，交联的注入碘的聚乙烯植入物可以减少植入物上和附近的细菌形成。
9.在一些实施方案中，与其他抗微生物剂诸如表面涂层相比，直接注入聚乙烯植入物中的碘不用承受关节连接。
10.在一些实施方案中，注入的碘可以通过随时间扩散从聚乙烯中释放以破坏植入物上和附近的微生物。
附图说明
11.附图通过示例而非限制的方式总体地示出本文件中讨论的各种实施方案。
12.图1是描绘根据各种实施方案的实施例3中的样品的氧化指数的图表。
13.图2是描绘根据各种实施方案的实施例4中的样品的磨损特性的图。
14.图3a-3d是描绘根据各种实施方案的实施例4中的样品的机械特性的图。
15.图4是描述实施例4中样品的冲击强度的图。
16.图5是描绘实施例5的样品中的碘量的图。
具体实施方式
17.现在将详细参考所公开主题的某些实施方案，其实例在附图中部分地示出。尽管
将结合所列举的权利要求来描述所公开的主题，但是应当理解，示例性主题并不旨在将权利要求限制于所公开的主题。
18.以范围格式表示的值应以灵活的方式解释为不仅包括明确列举为范围界限的数值，而且包括包含在该范围内的所有单个数值或子范围，就好像每个数值和子范围被明确地列举一样。例如，“约0.1％至约5％”或“约0.1％至5％”的范围应解释为不仅包括约0.1％至约5％，而且还包括指定范围内的单个值(例如，1％、2％、3％和4％)和子范围(例如，0.1％至0.5％、1.1％至2.2％、3.3％至4.4％)。除非另有说明，否则“约x至y”的陈述与“约x至约y”具有相同的含义。同样，除非另有说明，否则“约x、y或约z”的陈述与“约x、约y或约z”具有相同的含义。
19.在本文件中，除非上下文另有明确规定，否则术语“一”、“一个”或“该”用于包括一个或多于一个。除非另有说明，否则术语“或”用于指代非排他性的“或”。陈述“a和b中的至少一个”与“a、b或a和b”具有相同的含义。此外，应当理解，这里使用的并且没有另外定义的措辞或术语仅用于描述的目的而不是限制的目的。任何章节标题的使用都旨在帮助阅读文献，且不应被解释为限制；与章节标题相关的信息可能出现在该特定章节之内或之外。此外，本文件中提及的所有出版物、专利和专利文件通过引用整体并入本文，就好像单独通过引用并入一样。如果本文件与通过引用如此并入的那些文件之间的用法不一致，则所引用的参考文献中的用法应视为对本文件的补充；对于不可调和的不一致，则以本文件中的用法为准。
20.在本文所述的制造方法中，在不背离本发明的原理的情况下可以任何顺序执行这些步骤，除了在明确列举了时间或操作顺序的时候。此外，可以同时执行规定的步骤，除非明确的声明语言指出它们是分开执行的。例如，要求保护的进行x的步骤和要求保护的进行y的步骤可以在单个操作中同时进行，并且由此产生的方法将落入要求保护的方法的字面范围内。
21.如本文所用的术语“约”可以允许值或范围内的可变程度，例如，在规定值或规定的范围界限的10％内、5％内或1％内，并且包括确切的规定值或范围。
22.如本文所用，术语“基本上”是指大多数或大部分，如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％，或至少约99.999％或更多，或100％。
23.如本文使用的术语“有机基团”是指任何含碳的官能团。实例可以包括含氧基团，例如烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、氧代(羰基)基团；羧基，包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯；含硫基团，例如烷基、芳基硫醚基；和其他含杂原子的基团。有机基团的非限制性实例包括or、oor、oc(o)n(r)2、cn、cf3、ocf3、r、c(o)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、n(r)2、sr、sor、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、c(o)c(o)r、c(o)ch2c(o)r、c(s)r、c(o)or、oc(o)r、c(o)n(r)2、oc(o)n(r)2、c(s)n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)n(r)c(o)r、n(r)n(r)c(o)or、n(r)n(r)con(r)2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、n(r)c(o)or、n(r)c(o)r、n(r)c(s)r、n(r)c(o)n(r)2、n(r)c(s)n(r)2、n(cor)cor、n(or)r、c(＝nh)n(r)2、c(o)n(or)r、c(＝nor)r，以及取代或未取代的(c
1-c
100
)烃基，其中r可以是氢(在包括其他碳原子的实例中)或碳基部分，并且其中碳基部分可以是取代的或未取代的。
24.与如本文所定义的分子或有机基团结合使用的如本文所用的术语“取代”是指其
中包含的一个或多个氢原子被一个或多个非氢原子取代的状态。如本文所用的术语“官能团”或“取代基”是指可以被取代到或被取代到分子或有机基团上的基团。取代基或官能团的实例包括但不限于卤素(例如f、cl、br和i)；羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、氧代(羰基)基、羧基(包括羧酸、羧酸盐和羧酸酯)等基团中的氧原子；硫醇基、烷基和芳基硫醚基、亚砜基、砜基、磺酰基和磺酰胺基等基团中的硫原子；胺、羟胺、腈、硝基、n-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺等基团中的氮原子；和各种其他基团中的其他杂原子。可以与取代的碳(或其他)原子键合的取代基的非限制性实例包括f、cl、br、i、or、oc(o)n(r)2、cn、no、no2、ono2、叠氮基、cf3、ocf3、r、o(氧基)、s(硫羰基)、c(o)、s(o)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、n(r)2、sr、sor、so2r、so2n(r)2、so3r、c(o)r、c(o)c(o)r、c(o)ch2c(o)r、c(s)r、c(o)or、oc(o)r、c(o)n(r)2、oc(o)n(r)2、c(s)n(r)2、(ch2)
0-2
n(r)c(o)r、(ch2)
0-2
n(r)n(r)2、n(r)n(r)c(o)r、n(r)n(r)c(o)or、n(r)n(r)con(r)2、n(r)so2r、n(r)so2n(r)2、n(r)c(o)or、n(r)c(o)r、n(r)c(s)r、n(r)c(o)n(r)2、n(r)c(s)n(r)2、n(cor)cor、n(or)r、c(＝nh)n(r)2、c(o)n(or)r和c(＝nor)r，其中r可以是氢或碳基部分；例如，r可以是氢、(c
1-c
100
)烃基、烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基；或其中与氮原子或相邻氮原子键合的两个r基团可以与一个或多个氮原子一起形成杂环基。
25.如本文使用的术语“烷基”是指具有1至40个碳原子、1至约20个碳原子、1至12个碳原子，或一些实施方案，具有1至8个碳原子的直链和支链烷基和环烷基。直链烷基的实例包括具有1至8个碳原子的那些，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2
–
二甲基丙基。如本文所用，术语“烷基”包括正烷基、异烷基和反异烷基以及烷基的其他支链形式。代表性的取代烷基可以被本文列出的任何基团(例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团)取代一次或多次。
26.如本文所用的术语“溶剂”是指可以溶解固体、液体或气体的液体。溶剂的非限制性实例是硅酮、有机化合物、水、醇、离子液体和超临界流体。
27.如本文所用的术语“空气”是指其组成与从通常处于地面水平的大气中获取的气体的天然组成大致相同的气体混合物。在一些实例中，空气取自周围环境。空气具有包括约78％的氮气、21％的氧气、1％的氩气和0.04％的二氧化碳，以及少量其他气体的组成。
28.如本文所用的术语“室温”是指约15℃至28℃的温度。
29.如本文所用的术语“涂层”是指经涂覆的表面上的连续或不连续材料层，其中该材料层可以穿透该表面并且可以填充诸如孔的区域，其中该材料层可以具有任何三维形状，包括平面或曲面。在一个实例中，可以通过浸入涂料浴中在一个或多个表面上形成涂层，该表面中的任一个可以是多孔的或无孔的。
30.如本文所用的术语“表面”是指物体的边界或侧面，其中边界或侧面可以具有任何周边形状并且可以具有任何三维形状，包括平的、弯曲的或有角的，其中边界或侧面可以是连续的或不连续的。虽然术语“表面”通常是指没有隐含深度的物体的最外边界，但当术语“孔”用于提及表面时，它是指表面开口和孔在表面下方延伸到基材中的深度。
31.概述
32.微生物常见于关节植入物上和附近。关节置换修复通常是由于感染而进行的。然而，与例如抗生素相比，微生物目前不具有对碘的抗性。碘作为防腐剂在医学上有一段历
史，并且已经存在于人体中以发挥甲状腺功能。
33.碘具有很高的抗菌功效。将碘注入聚合物植入物如聚乙烯植入物可以使碘随时间在人体内扩散，从而对抗微生物积聚、生物膜形成和感染。例如，碘可以释放到在那里存在聚乙烯植入物的关节空间中，以破坏引起感染的微生物。因此，注入碘的聚乙烯植入物可以在预防上使用并用于治疗感染。
34.在各种实施方案中，本文公开了一种注入碘的聚乙烯植入物和制造方法。植入物可以是例如通过扩散机制注入碘溶液如碘载体(例如聚维酮碘)或其他水性碘溶液如含溶剂的溶液的超高分子量聚乙烯(uhmwpe)或高度交联聚乙烯(hxpe)。例如，可以使用lugol溶液。
35.注入后，碘可以保持在聚乙烯植入物的无定形区域中。一旦植入物进入体内，碘就可以在体内扩散出聚乙烯并进入植入物周围的区域。这可以通过破坏关节空间和植入物中的微生物来实现抗微生物保护。例如，碘可以通过攻击微生物中的蛋白质以抗微生物方式发挥作用。
36.注入碘的聚乙烯植入物
37.在各种实施方案中，植入物可以包括未交联的或交联的注入碘的聚乙烯。碘在聚乙烯中可具有例如约5至约3000μg/cm3(例如约200至约1000μg/cm3)的浓度。在一些实施方案中，碘均匀分布在整个聚乙烯中。在一些实施方案中，聚乙烯被碘饱和。在一些实施方案中，聚乙烯的部分被选择性地用碘处理，而其他部分未用碘处理。
38.聚乙烯植入物材料可以是例如超高分子量聚乙烯(uhmwpe)、超低分子量聚乙烯、高密度聚乙烯、高分子量聚乙烯、高密度交联聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、支化聚乙烯或它们的组合。
39.例如，uhmwpe是一种极高分子量的独特形式的聚乙烯，其中商业级材料的分子量通常在200至700万的范围内。商品聚乙烯的分子量通常在50,000至100,000的范围内，低25倍或更多倍。uhmwpe是用于骨科植入物的最广泛使用的材料，该骨科植入物进行关节连接用于诸如因骨关节炎引起的髋关节、膝关节、踝关节、肘关节和肩关节置换。
40.植入物材料可以包括uhmwpe。任何合适比例的植入物材料例如可以是植入物材料的约1重量％至约100重量％、约90重量％至约100重量％，或约1重量％或更少，或小于、等于或大于约2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％或约99.9重量％或更多的uhmwpe。uhmwpe可以与植入物材料中的其他组分形成均质或异质混合物。
41.植入物材料可以在其中具有任何合适量的空隙空间，其中空隙空间是植入物材料的被多孔区域占据(例如，未被固体或液体占据)的部分。植入物材料可具有约0.001体积％至约80体积％的空隙空间、约1体积％至50体积％的空隙空间、约1体积％至约20体积％的空隙空间、约5体积％至约15体积％的空隙空间，或约0.001体积％或更少，或约0.005体积％的空隙空间，0.01体积％、0.05体积％、0.1体积％、0.5体积％、1体积％、2体积％、3体积％、4体积％、5体积％、6体积％、7体积％、8体积％、9体积％、10体积％、12体积％、14体积％、16体积％、18体积％、20体积％、25体积％、30体积％、35体积％、40体积％、45体积％
或约50体积％或更多的空隙空间。植入物材料中的空隙空间可以在植入物材料中具有任何合适的分布。在一些实施方案中，植入物材料中的空隙空间可以是基本上均匀分布的。
42.uhwmpe是乙烯的半结晶线性均聚物，其在一些实施方案中，可以通过在低压(6至8巴)和低温(66至80℃)下使用ziegler-natta催化剂的立体定向聚合来生产。uhmwpe的合成可产生细颗粒粉末。分子量及其分布可以通过温度、时间和压力等工艺参数来控制。uhmwpe通常具有至少约2,000,000g/mol的分子量。用作原材料的合适的uhmwpe材料可以是粉末或粉末混合物的形式。合适的uhmwpe材料的实例包括可从ticona engineering polymers获得的1020和1050。
43.除了uhmwpe，植入物材料还可以包括任何其他合适的组分。在某些实施方案中，uhwmpe可以与另一种可交联聚合物组合。可交联聚合物可以是可使用辐射、化学交联剂交联或可在合适条件下物理交联的任何聚合物。在一些实例中，聚合物可以是热塑性聚合物，例如丙烯腈丁二烯苯乙烯(abs)聚合物、丙烯酸聚合物、赛璐珞(celluloid)聚合物、醋酸纤维素聚合物、环烯烃共聚物(coc)、乙烯-醋酸乙烯酯(eva)聚合物、乙烯乙烯醇(evoh)聚合物、氟塑料、离聚物、丙烯酸/pvc合金、液晶聚合物(lcp)、聚缩醛聚合物(pom或乙缩醛)、聚丙烯酸酯聚合物、聚丙烯腈聚合物(pan或丙烯腈)、聚酰胺聚合物(pa或尼龙)、聚酰胺-酰亚胺聚合物(pai)、聚芳醚酮聚合物(paek或酮)、聚丁二烯聚合物(pbd)、聚丁烯聚合物(pb)、聚丁烯对苯二甲酸酯聚合物(pbt)、聚己内酯聚合物(pcl)、聚三氟氯乙烯聚合物(pctfe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯聚合物(pet)、聚对苯二甲酸亚环己基二亚甲酯聚合物(pct)、聚碳酸酯聚合物、聚羟基链烷酸酯聚合物(pha)、聚酮聚合物(pk)、聚酯聚合物、聚乙烯聚合物(pe)、聚醚醚酮聚合物(peek)、聚醚酮酮聚合物(pekk)、聚醚酰亚胺聚合物(pei)、聚醚砜聚合物(pes)、氯化聚乙烯聚合物(pec)、聚酰亚胺聚合物(pi)、聚乳酸聚合物(pla)、聚甲基戊烯聚合物(pmp)、聚苯醚聚合物(ppo)、聚苯硫醚聚合物(pps)、聚邻苯二甲酰胺聚合物(ppa)、聚丙烯聚合物、聚苯乙烯聚合物(ps)、聚砜聚合物(psu)、聚对苯二甲酸丙二醇酯聚合物(ptt)、聚氨酯聚合物(pu)、聚醋酸乙烯酯聚合物(pva)、聚氯乙烯聚合物(pvc)、聚偏二氯乙烯聚合物(pvdc)和苯乙烯-丙烯腈聚合物(san)。除了uhmwpe之外，示例性类型的聚乙烯包括，例如，超低分子量聚乙烯(ulmwpe)、高分子量聚乙烯(hmwpe)、高密度聚乙烯(hdpe)、高密度交联聚乙烯(hdxlpe)、交联聚乙烯(pex或xlpe)、中密度聚乙烯(mdpe)、低密度聚乙烯(ldpe)、线性低密度聚乙烯(lldpe)和超低密度聚乙烯(vldpe)。
44.在一些实例中，植入物材料可以包括聚丙烯。在最终产品是网状物、支架、乳房植入物材料、缝合材料或其他医疗装置的情况下，聚丙烯可能是特别理想的。在一种替代方案中，聚丙烯(或其他聚合物)可用作多层医疗装置中的一层。示例性聚丙烯可包括均聚聚丙烯、嵌段共聚聚丙烯和无规共聚聚丙烯。
45.在一些实施方案中，植入物材料可以包括一种或多种赋予所需物理或化学性质的合适添加剂。示例性的合适添加剂包括不透射线的材料、诸如银离子、抗生素的抗微生物材料、和发挥各种功能的微粒和/或纳米粒子。也可以使用防腐剂、着色剂和其他常规添加剂。
46.在各种实施方案中，注入碘的聚乙烯植入物可以包括抗氧化剂。抗氧化剂例如可以为聚乙烯植入物的约0.01重量％至约5.0重量％(例如聚乙烯植入物的约0.05重量％至约0.50重量％)。在一些实施方案中，抗氧化剂可以均匀地分布在聚乙烯中。
47.尽管注入了碘，注入碘的聚乙烯植入物仍可保持机械强度和相关特性。例如，在销
盘磨损分析下，聚乙烯在约10,000次循环至约1,300,000次循环的磨损分析中可具有约0.001克至约0.005克的平均累积质量损失(例如，在约20,000次循环至约1,200,000次循环的磨损分析中，具有约0.001克至约0.003克的平均累积质量损失)。
48.类似地，注入碘的聚乙烯植入物可以保持约250mpa至约400mpa(例如，约300mpa至约350mpa)的弹性模量和约475％至约515％的断裂伸长率。
49.在一些实施方案中，医疗植入物可以是骨科植入物。在各种实施方案中，医疗植入物可以形成以下或者作为以下的一部分：人工髋关节、髋关节内衬、膝关节、膝关节内衬、椎间盘置换、肩部、肘部、足部、踝部、手指、下颌骨或人造心脏中的轴承。
50.植入物的固结
51.在各种实施方案中，本文公开了一种将碘注入聚乙烯植入物的方法。该方法可以包括将聚乙烯暴露于碘源诸如碘溶液，从而使聚乙烯被注入碘。该溶液可以包括例如碘溶液，例如碘载体(例如聚维酮碘)，或其他水性碘溶液，例如含溶剂的溶液。例如，可以使用lugol溶液。聚乙烯可以是例如树脂形式、部分固结形式或完全固结形式。
52.在注入之前，可以准备聚乙烯植入物并将其固结。在固结之前，聚乙烯可以与各种材料混合。例如，在一些实施方案中，植入物材料(例如，包括uhmwpe)可以通过包括将聚乙烯粉末与其他合适材料共混的方法制备，例如与另一种聚合物的共混物或与抗氧化剂的共混物。这样的过程可以包括物理混合、借助于溶剂的混合、借助于溶剂(例如co2)在超临界温度和压力条件下的混合以及超声混合。
53.可以在共混或制备材料后进行固结。固结使植入物的材料成型和形成，从而确定植入物材料的形状、尺寸、密度、机械特性和其他属性。除了本领域已知的其他固结技术之外，固结可以包括例如冷烧结、熔融固结或它们的组合。冷烧结是一种不使用熔化的方法，而熔融固结包括熔化聚乙烯材料以形成它。
54.在一些实施方案中，聚乙烯粉末可以被冷烧结以提供植入物材料。在这种情况下，植入物材料可以基本上不熔化。例如，植入物材料可以是在包括熔融的固结步骤之前形成的固体。例如，植入物材料可以是由uhmwpe粉末形成的固体，其中在植入物材料的形成期间基本上不发生熔化。
55.在一些实施方案中，植入物材料可以是冷烧结材料。该方法可以包括冷烧结聚乙烯粉末和任何任选的附加成分，以形成植入物材料。冷烧结包括在低剪切条件下施加足够的压力以将大致球形的粉末状聚乙烯颗粒的边界熔合在一起。冷烧结可包括任何合适的低于熔点的固结技术，例如压缩成型、直接压缩成型、柱塞压出、热等静压、柱塞压出、高压结晶、注射成型及它们的组合。
56.冷烧结不会熔化聚乙烯。冷烧结可以在聚乙烯中产生任何合适的最高温度，例如约30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃或约150℃，只要聚乙烯基本不发生熔化。
57.如果冷烧结可以在空气中进行，则聚乙烯粉末的初始压缩可以减少空气含量，更重要的是氧含量，这可以减少聚乙烯在固结期间和该方法的后期的氧化。在一些实施方案中，冷烧结可以在空气被诸如氮气或氩气的非反应性气体置换的接近惰性条件下或在真空减压下进行。
58.在一些实施方案中，植入物材料可以是熔融固结的。熔融固结可以包括任何合适的熔融固结程序。熔融固结可包括任何合适的高于熔点的固结技术，例如压缩成型、直接压缩成型、柱塞压出、热等静压、柱塞压出、高压结晶、注射成型及它们的组合。熔融固结可包括任何合适的压力，例如约20psi至250,000psi、约100psi至约100,000psi、约2,000至约10,000psi，或约100psi或更低，或约200psi、300psi、500psi、750psi、1,000psi、1,500psi、2,000psi、2,500psi、5,000psi、7,500psi、10,000psi、15,000psi、20,000psi、25,000psi、50,000psi、75,000psi、100,000psi、150,000psi、200,000psi或约250,000psi或更高。
59.熔融固结产生足够的热量来熔化聚乙烯。例如，熔融固结可在聚乙烯中产生约60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃、195℃、200℃、210℃、220℃、230℃、250℃、275℃或约300℃或更高的最低温度，只要聚乙烯熔化。
60.熔融固结可以在空气中进行，或者可以在空气被诸如氮气或氩气的非反应性气体置换的接近惰性条件下或在真空减压下进行。
61.添加剂
62.在各种实施方案中，本发明提供一种在注入碘之前向聚乙烯中添加一种或多种抗氧化剂诸如维生素e的方法。合适的抗氧化剂在上面详细描述。
63.抗氧化剂可用于植入物，因为聚乙烯的氧化可通过如以下顺序所示的自由基途径发生：
64.rh in
→r·
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
引发
65.r
·
o2→
roo
·
66.roo
·
rh
→
rooh r
·
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
传播
67.rooh
→
ro
·
ho
·
68.ro
·
rh
→
roh r
·
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
链支化
69.ho
·
rh
→
hoh r
·
70.roo
·
(ro
·
等)
→
惰性产品
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
终止
71.roo
·
ah
→
rooh a
·
72.ro
·
ah
→
roh a
·
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
抑制(稳定)
73.ho
·
ah
→
hoh a
·
74.其中，
75.在上述顺序中，rh是聚合物(例如聚乙烯，如uhmwpe)，in是引发剂(例如辐照)，ah是抑制剂(例如自由基清除抗氧化剂)。
76.抗氧化剂可以是例如以下中的至少一种：生育酚、生育酚亚磷酸酯、生育三烯酚、维生素e、维生素e醋酸酯、维生素e亚磷酸酯、迷迭香油、季戊四醇四(3
–
(3,5
–
二叔丁基
–4–
羟基苯基)丙酸酯)、丁二酸二甲酯/4
–
羟基
–
2,2,6,6
–
四甲基
–1–
哌啶乙醇共聚物、单宁酸、越橘提取物、维生素c、胡萝卜素、类黄酮、异类黄酮、新类黄酮、木质素、奎宁、泛醌、维生素k1、金属、谷胱甘肽、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯、白藜芦醇、迷迭香酸、芦丁、5
–
氨基水杨酸、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、酚类化合物和单体或聚合的受阻胺稳定剂。
77.在各种实施方案中，抗氧化剂可以是合适的自由基清除剂，使得抗氧化剂可以在自由基与氧反应形成氧化物质之前中和自由基。抗氧化剂可以是任何合适的抗氧化剂，其允许可以抵抗氧化的包含uhmwpe的植入物如包含uhmwpe的熔融稳定材料在含氧环境中进行熔融稳定时具有较少氧化层或不具有氧化层。抗氧化剂或多种抗氧化剂可以是任何合适的重量百分比的液体组合物，例如液体组合物的约0.01重量％至约100重量％、约1重量％至约100重量％、约5重量％至约100重量％、约0.01重量％或更少，或组合物的约0.1重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％、91重量％、92重量％、93重量％、94重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、99.5重量％、99.9重量％、99.99重量％或约99.999重量％或更多。一种或多种抗氧化剂可以形成任何合适的重量百分比的包含uhmwpe的材料，例如包含uhmwpe的注入抗氧化剂的固体材料、包含uhmwpe的熔融固结材料、包含uhmwpe的预热材料、包含uhmwpe的辐照材料或包含uhmwpe的熔融稳定材料，例如液体组合物的约0.01重量％至约20重量％、约0.1重量％至约5重量％、约0.01重量％或更少，或约0.05重量％、0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、1.2重量％、1.4重量％、1.6重量％、1.8重量％、2重量％、2.2重量％、2.4重量％、2.6重量％、2.8重量％、3重量％、3.5重量％、4重量％、4.5重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、15重量％或约20重量％或更多。
78.在各种实施方案中，抗氧化剂可以是生育酚、生育酚亚磷酸酯(包含亚磷酸酯保护基的生育酚)、生育三烯酚、维生素e、维生素e醋酸酯、1010(季戊四醇四(3
–
(3,5
–
二叔丁基
–4–
羟基苯基)丙酸酯)、622ld(丁二酸二甲酯/4
–
羟基
–
2,2,6,6
–
四甲基
–1–
哌啶乙醇共聚物)、单宁酸、越橘提取物、维生素c(例如抗坏血酸棕榈酸酯或其他脂溶性形式)、胡萝卜素(例如维生素a、茄玉红)、类黄酮(例如黄酮醇)、异类黄酮、新类黄酮、木质素(例如肠二醇)、奎宁、泛醌(如辅酶q10)、维生素k1、金属(例如硒)、谷胱甘肽、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯、白藜芦醇、迷迭香酸、芦丁、5
–
氨基水杨酸、丁基化羟基苯甲醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、酚类化合物(例如叔丁基对苯二酚)，和单体或聚合的受阻胺稳定剂(例如2,2,6,6
–
四甲基哌啶的衍生物，如2,2,6,6
–
四甲基哌啶
–1–
基)氧基或tempo)。在一些实施方案中，抗氧化剂可以是以下中的至少一种：维生素e、维生素e醋酸酯、维生素e亚磷酸酯(包含亚磷酸酯保护基的维生素e)、季戊四醇四(3
–
(3,5
–
二叔丁基
–4–
羟基苯基)丙酸酯)、丁二酸二甲酯/4
–
羟基
–
2,2,6,6
–
四甲基
–1–
哌啶乙醇共聚物、单宁酸、迷迭香油和越橘提取物。在各种实施方案中，可以使用维生素e亚磷酸酯或生育酚亚磷酸酯，它们可以使用合适的脱保护方法诸如水解(例如，暴露于含有任选的酸或碱的水)来脱保护以分别提供维生素e或生育酚。
79.例如，抗氧化剂可以是式(i)或(ib)的化合物：
[0080][0081]
或它们的盐或它们的组合。变量r1、r2、r3、r4、和r5各自独立地为氢或烷基。变量r
10
是
–
or
11
，其中r
11
是氢或烷基，或
–o·
。变量e表示生育酚基或生育三烯酚基。变量y表示：
[0082][0083]
变量r6是氢、烷基、生育酚基、生育三烯酚基或下式的基团：
[0084][0085]
在各种实施方案中，该方法可以包括在该方法的任何合适阶段(例如，在辐照步骤之后)使抗氧化剂脱保护。脱保护可以通过任何合适的方式发生，例如通过水解(例如，暴露于以水溶液的形式或在空气中的水)。
[0086]
如本文所用，“维生素e”(例如，单独的或以衍生物的形式诸如维生素e醋酸酯)可以指以下中的至少一种：外消旋α
–
生育酚、rrr
–
α
–
生育酚、srr
–
α
–
生育酚、ssr
–
α
–
生育酚、srs
–
α
–
生育酚、sss
–
α
–
生育酚、rsr
–
α
–
生育酚、rrs
–
α
–
生育酚、rss
–
α
–
生育酚、外消旋β
–
生育酚、rrr
–
β
–
生育酚、srr
–
β
–
生育酚、ssr
–
β
–
生育酚、srs
–
β
–
生育酚、sss
–
β
–
生育酚、rsr
–
β
–
生育酚、rrs
–
β
–
生育酚、rss
–
β
–
生育酚、外消旋γ
–
生育酚、rrr
–
γ
–
生育酚、srr
–
γ
–
生育酚、ssr
–
γ
–
生育酚、srs
–
γ
–
生育酚、sss
–
γ
–
生育酚、rsr
–
γ
–
生育酚、rrs
–
γ
–
生育酚、rss
–
γ
–
生育酚、外消旋δ
–
生育酚、rrr
–
δ
–
生育酚、srr
–
δ
–
生育酚、ssr
–
δ
–
生育酚、srs
–
δ
–
生育酚、sss
–
δ
–
生育酚、rsr
–
δ
–
生育酚、rrs
–
δ
–
生育酚和rss
–
δ
–
生育酚。
[0087]
生育酚可以具有以下结构：
[0088][0089]
变量r1、r2和r3各自独立地选自氢、取代或未取代的(c
1-c
10
)烷基和取代或未取代
的(c
1-c
10
)烯基。生育酚的立体化学可以是外消旋的或rrr、srr、ssr、srs、rsr、rrs、rss和sss中的至少一种。在一些实施方案中，r1、r2和r3各自是(c
1-c
10
)烷基，例如甲基(例如，α
–
生育酚)。在一些实施方案中，r1和r3各自是(c
1-c
10
)烷基，例如甲基，并且r2是氢(β
–
生育酚)。在一些实施方案中，r2和r3各自是(c
1-c
10
)烷基，例如甲基，并且r1是氢(γ
–
生育酚)。在一些实施方案中，r1和r2各自是氢，并且r3是(c
1-c
10
)烷基，例如甲基(δ
–
生育酚)。
[0090]
生育三烯酚可以具有以下结构：
[0091][0092]
变量r1、r2和r3各自独立地选自氢、取代或未取代的(c
1-c
10
)烷基和取代或未取代的(c
1-c
10
)烯基。生育三烯酚的立体化学可以是外消旋的或r和s中的至少一个。在一些实施方案中，r1、r2和r3各自是(c
1-c
10
)烷基，例如甲基(例如，α
–
生育三烯酚)。在一些实施方案中，r1和r3各自是(c
1-c
10
)烷基，例如甲基，并且r2是氢(β
–
生育三烯酚)。在一些实施方案中，r2和r3各自是(c
1-c
10
)烷基，例如甲基，并且r1是氢(γ
–
生育三烯酚)。在一些实施方案中，r1和r2各自是氢，并且r3是(c
1-c
10
)烷基，例如甲基(δ
–
生育三烯酚)。生育酚或生育三烯酚可以是天然存在的或合成的。
[0093]
添加抗氧化剂的方法可以包括获得或提供包含聚乙烯的植入物材料。该方法可以包括用液体组合物涂覆植入物材料，或者备选地掺入。该方法可以包括将注入抗氧化剂的固体材料熔融固结，以提供熔融固结材料。
[0094]
在某些实例中，向聚乙烯添加抗氧化剂的方法可以包括在该方法的任何合适步骤(例如，冷烧结、涂覆、熔融固结、预热、辐照或熔融稳定)之前、之间或之后的任何合适的物理操作，例如成型、压缩、固结、去除材料或以其他方式处理以提供所需的形状、零件尺寸或其他物理属性，以使零件适合其预期用途。
[0095]
在一些实施方案中，可以向材料中添加一种或多种试剂例如生物活性剂。这种添加可以在制备的任何阶段完成，但在进行任何热处理以降低生物活性剂失活的可能性之后可能是合乎需要的。示例性试剂包括抗生素、类固醇、药物(例如镇痛药)、生长因子诸如骨形态发生蛋白、骨细胞、破骨细胞或其他细胞、维生素、软骨素、葡糖胺、葡糖胺聚糖(glycosoaminglycan)、高能磷酸盐诸如磷酸烯醇丙酮酸盐、atp、5'-amp和其他小分子生物试剂或其他化学或生物试剂。在一些实例中，包含聚乙烯的材料可以装载干细胞，并且该材料可以充当支架以允许骨或软骨在聚合物框架内生长和分化。在包含聚乙烯的材料中存在抗氧化剂(例如，通过与uhmwpe粉末混合和通过对植入物材料进行涂覆中的至少一种)可以起到防止聚合物支架在其使用环境中的降解的作用并且还可以对生物活性剂或装载到支架内的干细胞提供一些氧化保护。
[0096]
植入物的辐照
[0097]
可以在注入之前或之后对固结的聚乙烯植入物进行辐照。辐照可以在固结后的聚
乙烯植入物中引发交联辐照。备选地或另外地，可以在注入后对植入物进行辐照。辐照可以通过例如电子束或伽马辐照来进行。通常，辐照可以在例如约60℃至约300℃的温度下进行，从而引发交联。任选地，交联辐照可以在聚乙烯不熔化的温度下进行。辐照可以例如以约1kgy至约100,000kgy的总辐照剂量进行。
[0098]
在一些实施方案中，该方法可以包括在交联辐照之前预热熔融固结材料。在其他实施方案中，在交联辐照之前不发生预热(例如，当辐照开始时，固结材料大约为环境温度或室温)。在一些实施方案中，可以在固结后不久进行交联辐照步骤，例如，使得固结材料还没有完全冷却，使得材料在交联辐照时被有效地预热。
[0099]
在一些实施方案中，预热可包括加热至高于室温且低于或高于聚乙烯或聚乙烯与其他组分的混合物的熔点的温度，例如约50℃至约110℃，或约50℃或更低，或约55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、140℃、145℃或至约150℃或更高，使得在辐照开始时，材料具有预热温度。
[0100]
交联辐照可以是任何合适的辐照。交联辐照可以是可见光辐射、红外辐射、紫外辐射、电子束辐射、γ辐射或x射线辐射。在使用电离辐射来实现交联反应的情况下，可以从任何合适的源获得辐射，例如原子反应堆、谐振变压器加速器、范德格拉夫(van de graaff)电子加速器、直线电子加速器、电子感应加速器、同步加速器、回旋加速器等。来自这些源的辐射会产生电离辐射，例如电子、质子、中子、氘核、伽马射线、x射线、α粒子或β粒子。在使用电离辐射的情况下，可以使用足够的辐射剂量率和/或吸收剂量来引发交联和/或控制交联程度。在一些实施方案中，在辐照期间，聚乙烯或聚乙烯与其他组分的混合物的温度可以保持在其熔点以下。
[0101]
在一些实施方案中，在交联辐照期间，可以允许聚乙烯或聚乙烯与其他组分的混合物的温度升高到其熔点以上。在各种实施方案中，在辐照期间，可以允许将温度升高到，或者可以将温度保持在，约60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃、155℃、160℃、165℃、170℃、175℃、180℃、185℃、190℃、195℃、200℃、210℃、220℃、230℃、250℃、275℃或约300℃或更高。
[0102]
在一些实施方案中，聚乙烯或聚乙烯与其他组分的混合物可以在辐照之前预热，例如预热到高于室温且低于或高于聚乙烯或聚乙烯与其他组分的混合物的熔点的温度。在各种实施方案中，聚乙烯或聚乙烯与其他组分的混合物可以被预热至低于其熔点的温度，然后随后被照射同时将预热的聚乙烯或聚乙烯与其他组分的混合物的温度保持在低于其熔点。
[0103]
在各种实施方案中，交联辐照，例如电子束辐照或伽马辐照，使用约1kgy至约100,000kgy、10kgy至约1000kgy、约50kgy至约500kgy、50kgy至300kgy，或约1kgy或更少，或约5kgy、10kgy、15kgy、20kgy、25kgy、50kgy、75kgy、100kgy、125kgy、150kgy、175kgy、200kgy、250kgy、300kgy、350kgy、400kgy、500kgy、750kgy、1,000kgy、1,250kgy、1,500kgy、1,750kgy、2,000kgy、2,500kgy、3,000kgy、4,000kgy、5,000kgy、7,500kgy、10,000kgy、15,000kgy、20,000kgy、25,000kgy、50,000kgy、75,000kgy或约100,000kgy或更多的总剂量。在各种实施方案中，辐照包括使用约0.001mgy/h至约500mgy/h、约1mgy/h至约50mgy/h，或约0.001mgy/h或更少，或约0.005mgy/h、0.01mgy/h、0.05mgy/h、0.1mgy/h、0.5mgy/h、1mgy/h、
1.5mgy/h、2mgy/h、2.5mgy/h、3mgy/h、3.5mgy/h、4mgy/h、4.5mgy/h、5mgy/h、6mgy/h、7mgy/h、8mgy/h、9mgy/h、10mgy/h、11mgy/h、12mgy/h、13mgy/h、14mgy/h、15mgy/h、16mgy/h、17mgy/h、18mgy/h、19mgy/h、20mgy/h、22mgy/h、24mgy/h、26mgy/h、28mgy/h、30mgy/h、35mgy/h、40mgy/h、45mgy/h、50mgy/h、60mgy/h、70mgy/h、80mgy/h、90mgy/h、100mgy/h、150mgy/h、200mgy/h、250mgy/h、300mgy/h、400mgy/h或约500mgy/h或更多的剂量速率。
[0104]
在一些实施方案中，交联辐照可以例如在交联聚合物的存在下进行。交联聚合物可以在聚乙烯内引发交联。交联聚合物可以是例如三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯或它们的组合。或者，可以存在其他可以清除自由基的试剂以降低交联度。
[0105]
在某些实施方案中，可以在该方法的任何合适步骤(例如，固结、预热、辐照和注入中的任一个)之前、之间或之后将附加组分与包含聚乙烯的材料组合。在一个实施方案中，摩擦部件诸如金属和/或陶瓷铰接部件和/或预组装双极部件可以与包含聚乙烯的材料接合。在其他实施方案中，可以添加金属背衬(例如，板或护罩)。在进一些实施方案中，可以将表面部件诸如小梁金属、纤维金属、sulmesh
tm
涂层、网状物、松质钛和/或金属或聚合物涂层添加到包含聚乙烯的材料中或与包含聚乙烯的材料接合。可以添加无线电标记或无线电奶嘴状物(pacifier)，例如钽、钢和/或钛球、电线、螺栓或钉子。可以添加锁定特征诸如环、螺栓、钉子、按扣和/或胶合剂/粘合剂。这些附加部件可用于形成夹层植入物设计、无线电标记植入物、防止直接骨接触的金属背衬植入物、功能性生长表面和/或具有锁定特征的植入物。
[0106]
在一些实施方案中，植入物可以在注入后额外地或替代地被辐照。与交联辐照相比，此步骤可以在植入物注入碘后进行，并且不一定会在植入物材料中引起交联。在这种情况下，可以进行辐照，例如，通过电子束或伽马辐照。通常，辐照可以在例如约60℃至约300℃的温度下进行。
[0107]
植入物的注入
[0108]
聚乙烯植入物可以被注入碘(或者替代性地，碘可以在成型前混合到聚乙烯中)。在一些实施方案中，聚乙烯可以被碘饱和。游离碘对促进体内碘的抗微生物释放具有吸引力。聚维酮碘是一种包含碘的聚乙烯聚合物，其允许碘溶于水。聚维酮碘是聚维酮(pvp)、碘化氢和元素碘的化学复合物，具有以下化学结构：
[0109][0110]
除了其他溶剂外，聚维酮碘可溶于水、乙醇、异丙醇、聚乙二醇和甘油。聚维酮碘在溶液中缓慢释放游离碘，如下式所示：
[0111][0112]
在溶液中，这种平衡逐渐形成。复合物连接的碘是长期将游离碘输送到溶液中的
储存库。
[0113]
游离碘通过脂质的碘化以及细胞质和膜化合物的氧化杀死真核或原核细胞。具体来说，游离碘可以充当细菌、真菌、原生动物和病毒的抗微生物剂。微生物目前没有对游离碘产生抵抗力。
[0114]
通常，使用碘为医疗装置或器械(或其他辅助材料)提供抗感染活性可以通过将医疗装置暴露于碘并将碘转移到基于聚合物的医疗装置中来完成。聚合物，例如本文讨论的聚乙烯植入物材料，可以树脂、粉末或固结形式进行处理。
[0115]
在一些实施方案中，聚维酮碘可以在成型之前直接混合到粉末状聚乙烯材料中。然而，将碘共混到树脂或聚乙烯粉末中可能会影响树脂的固结。因此，优选将碘注入固结形式(例如，固结的片材、棒材、挤出物或网状物)的植入物材料中。
[0116]
达到抗微生物活性所需的最低碘浓度为约2ppm聚维酮碘。因此，用于注入本文中的聚乙烯植入物的聚维酮碘溶液的浓度可以例如高于0.002mg/ml。
[0117]
在一些实施方案中，碘源可以是含碘的溶液诸如聚维酮碘溶液，从而使碘成为水溶性的。对于聚维酮碘溶液，浓度可以是例如约0.1重量％至约10.0重量％的聚维酮碘(例如约1.0重量％至约3.0重量％的聚维酮碘)。
[0118]
在碘源是碘溶液的情况下，碘可以在溶剂中，该溶剂是例如，质子溶剂诸如水、乙醇、异丙醇，或其他合适的溶剂。当使用水作为溶剂时，碘可以为例如0.1％至10％w/w。极性溶剂用于产生所需浓度的氧化剂(例如水、乙醇、异丙醇、聚乙二醇、甘油)。或者，可以使用含有碘(i2)或碘离子(i
–
)的不同复合物。
[0119]
含碘试剂聚维酮碘(或其他合适的含碘氧化剂)与聚乙烯的重量比可以是例如约1:1至高于50:1的聚维酮碘溶液:聚乙烯。可以使用高于零的比例。50:1或以上的比例是有效的，注入速度快。大的比率可以提供一个碘库。
[0120]
对聚乙烯植入物的注入可以例如通过在植入物固结后将聚乙烯植入物浸入或浸没在碘溶液中来进行。例如，可以将聚乙烯植入物置于碘溶液浴中。
[0121]
在一些实例中，可以加热该浴以使碘有效吸收到聚乙烯中。该浴可以例如从约室温(例如约25℃)升温至约100℃(例如约80℃至约95℃)。可以在对聚乙烯的注入期间进行加热。可以将浴加热，使得碘以更快的速度注入，但温度不要太高，以免影响固结聚乙烯的完整性。高于100℃的温度可能潜在地损坏聚乙烯的机械特性，影响植入物的长期使用。在一些实施方案中，还可以对注入碘的聚乙烯进行后加热以增加聚维酮碘的均匀性和深度。
[0122]
浸渍可以进行例如约1小时至约16天，或者最多约30天，或直到固结的聚乙烯饱和。
[0123]
整个聚乙烯植入物形式可以注入碘，或者仅某些特征可以注入碘，例如髋臼杯的边缘。例如，植入物的特定部分可以在注入期间中被掩蔽或不被浸入。通过掩蔽或选择性暴露所述形式，碘的浓度也可以在所述形式中有所不同。
[0124]
将碘注入uhmwpe或其他含有抗氧化剂如维生素e的聚合物中，可以减少由于碘的氧化活性而导致的材料的任何氧化。
[0125]
实施例
[0126]
本发明的各种实施方案可以通过参考通过示例提供的以下实施例来更好地理解。本发明不限于本文给出的实施例。
[0127]
实施例1.注入碘的聚乙烯样品的制备
[0128]
使用下表1中总结的材料制备注入碘的聚乙烯样品。
[0129]
表1.注入碘的聚乙烯样品
[0130][0131]
使用的碘溶液是来自acros organics(geel,belgium)的聚维酮碘#10730575。使用的各种聚乙烯包括超高分子量聚乙烯(uhmwpe)、维生素e uhmwpe和维生素e高度交联聚乙烯。
[0132]
首先，将聚乙烯制成植入物形状并固结。在2英寸直径的圆柱形压缩模具中，将聚乙烯粉末在21吨的力下在环境温度下冷烧结30分钟。
[0133]
在样品b和c中，用棉签将17重量％的溶解在异丙醇中的维生素e溶液均匀地涂抹在冷烧结圆柱体形式的外部。涂抹的总维生素e为约四到五克。冷烧结形式很容易吸收所涂抹的全部溶液。在氮气吹扫下，使该形式在环境温度下干燥12小时。在所有样品中，然后将该形式重新插入压缩模具中，并在高于聚乙烯熔点的压力下固结。
[0134]
随后，将样品c用交联辐照处理。对于样品a、b和c，以约25kgy至约45kgy(用于灭菌)的剂量和约60℃至约300℃的温度使用γ辐照。
[0135]
在固结和任选的交联辐照(样品c)之后，样品被注入聚维酮碘。每90克去离子水(di)使用约10克聚维酮碘在di中制备10％w/w(重量比)聚维酮碘溶液。三个150ml的10％聚维酮碘溶液浴。将三个聚乙烯样品a、b和c各自浸没在浴中。将每个浴容器置于平均温度为约60℃的热水浴中。约60℃的温度允许以合理的速率摄入碘，而不会降解固结聚乙烯。将样品浸没14天。随着碘被注入聚乙烯样品中，所得样品的颜色缓慢变化。
[0136]
在注入、灭菌和老化后在聚乙烯植入物的两个位置上测试uhmwpe 碘样品a-c的碘浓度。使用10mm直径的孔用x射线荧光(xrf)测试样品。样品分析表明聚维酮碘的密度如下：
[0137]
表2.样品中聚维酮碘的量
[0138] 密度(μg/cm3)位置171.161位置262.276
[0139]
xrf测量分析了样品中聚维酮碘的密度。根据所测试的位置，样品显示约70至约90
uhmwpe、ve碘uhmwpe、hxlpe ve和hxlpe ve碘)的氧化指数。经碘处理的样品的氧化指数普遍低，但不含维生素e的“碘uhmwpe”样品除外。
[0150]
注入维生素e(抗氧化剂)的样品具有小于1的氧化指数。总体而言，所有注入维生素e的聚合物都没有氧化(例如，图中的氧化指数低于1)。只有在注入碘的uhmwpe的情况下才发生氧化(例如，氧化指数高于1)。
[0151]
实施例4.注入碘的聚乙烯样品的机械特性
[0152]
还使用销盘分析测试了注入碘的聚乙烯样品以进行磨损分析，如图2所示。测量样品的重量以显示每个销盘磨损分析循环的平均累积质量损失。如图2所示，将注入碘但未老化的uhmwpe样品与原始uhmwpe进行比较。在这里，与在1,000,000次测试循环中具有约0.0028克的平均累积质量损失的注入碘的样品相比，原始uhmwpe在1,000,000次测试循环中显示出高达0.0072克的平均累积质量损失。
[0153]
另外测试了样品的机械特性，包括弹性模量和断裂伸长率，分别如图3a、3b所示。除了注入碘的uhmwpe(“h碘uhmwpe”和“v碘uhmwpe”)之外，测试机械特性的样品还包括uhmwpe(“h uhmwpe”和“v uhmwpe”)。样品包括加工成具有垂直于成型方向的平面的那些样品(“h”)和垂直于成型方向的薄剖面样品(“v”)。利用用50kn称重传感器校准的instron 5985测试机械特性。使用的测试程序是以5.0mm/min的速率的标准astm d638-10程序。
[0154]
如图3a-3d所示，与约350mpa至约400mps的未注入的uhmwpe的弹性模量相比，样品显示出约300mpa至约350mpa的注入碘的uhmwpe的弹性模量。与约415％至约450％的未注入的uhmwpe的断裂伸长率相比，样品显示出约475％至约515％的注入碘的uhmwpe的断裂伸长率。
[0155]
注入碘的样品和原始样品的屈服抗拉强度均为约20mpa至约22mpa。然而，与约24mpa至约25mpa相比，注入碘的样品的断裂抗拉强度为约25mpa至约27mpa。总体而言，随着测试样品的机械特性，它们变得更具延展性。通常，向uhmwpe添加碘不会影响样品的机械特性。
[0156]
图4描绘了样品的冲击强度(kj/m2)。在这里，原始uhmwpe样品具有约100kj/m2的平均冲击强度，而注入碘的uhmwpe样品具有约120kj/m2的更高平均冲击强度。
[0157]
实施例5
[0158]
使用下表5中总结的材料制备第二组注入碘的聚乙烯样品。
[0159]
表5.注入碘的聚乙烯样品
[0160][0161]
所用的聚维酮碘是来自acros organics(geel,belgium)的聚乙烯吡咯烷酮-碘复合物。所用的lugol溶液是来自apc pure(chesire,united kingdom)的lugol碘15％。所用的各种聚乙烯包括超高分子量聚乙烯(uhmwpe)。
[0162]
首先，将聚乙烯制成植入物形状并固结。在2英寸直径的圆柱形压缩模具中，将聚乙烯粉末在21吨的力下在环境温度下冷烧结30分钟。
[0163]
固结后，将聚维酮碘溶液或lugol溶液中的碘注入样品。在去离子(di)水中制备0.1至10％w/w(重量比)聚维酮碘溶液。lugol溶液按原样使用。将聚乙烯样品各自浸没在约150ml至约1l的相应溶液浴中。将每个浴容器置于平均温度为约60℃至最高约95℃的热水浴中。使用的温度允许以合理的速率摄入碘，而不会降解固结的聚乙烯。将样品浸没1至14天。随着碘被注入聚乙烯样品中，所得样品的颜色变化。
[0164]
在注入后在不同位置测试注入碘的uhmwpe样品的碘浓度。使用3mm直径的孔用x射线荧光(xrf)测试样品。例如，对以1％w/w注入的uhmwpe样品d-f的分析显示在6天内的如下碘浓度：
[0165]
表2.样品中聚维酮碘的量
[0166] 碘浓度(μg/cm3)样品g(6天，在1％w/w pvp-i中)929.1样品h(3天，在1％w/w pvp-i中)575.6样品i(1天，在1％w/w pvp-i中)253.5
[0167]
xrf测量测量了样品中碘的浓度。根据注入时间，样品显示约250至约930μg/cm3碘。
[0168]
附加实施方案
[0169]
提供以下实例性实施方案，其编号不应被解释为指定重要性级别：
[0170]
实施方案1包括包含交联的注入碘的聚乙烯的植入物。
[0171]
实施方案2包括实施方案1，其中碘在聚乙烯植入物中具有约5至约3000μg/cm3的平均浓度。
[0172]
实施方案3包括实施方案1至2中的任一个，其中碘在聚乙烯植入物中具有约200至约1000μg/cm3的平均浓度。
[0173]
实施方案4包括实施方案1至3中的任一个，其中碘均匀分布在聚乙烯中。
[0174]
实施方案5包括实施方案1至4中的任一个，其中聚乙烯被碘饱和。
[0175]
实施方案6包括实施方案1至5中的任一个，其中聚乙烯包括超高分子量聚乙烯、超低分子量聚乙烯、高密度聚乙烯、高分子量聚乙烯、高密度交联聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、支化聚乙烯或它们的组合。
[0176]
实施方案7包括实施方案1至6中的任一个，其中聚乙烯包含抗氧化剂。
[0177]
实施方案8包括实施方案1至7中的任一个，其中抗氧化剂包括以下中的至少一种：生育酚、生育酚亚磷酸酯、生育三烯酚、维生素e、维生素e醋酸酯、维生素e亚磷酸酯、迷迭香油、季戊四醇四(3
–
(3,5
–
二叔丁基
–4–
羟基苯基)丙酸酯)、丁二酸二甲酯/4
–
羟基
–
2,2,6,6
–
四甲基
–1–
哌啶乙醇共聚物、单宁酸、越橘提取物、维生素c、胡萝卜素、类黄酮、异类黄酮、新类黄酮、木质素、奎宁、泛醌、维生素k1、金属、谷胱甘肽、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯、白藜芦醇、迷迭香酸、芦丁、5
–
氨基水杨酸、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、酚类化合物和单体或聚合的受阻胺稳定剂。
[0178]
实施方案9包括实施方案1至8中的任一个，其中抗氧化剂均匀分布在聚乙烯中。
[0179]
实施方案10包括实施方案1至9中的任一个，其中抗氧化剂为聚乙烯的约0.01重量％至约5.0重量％。
[0180]
实施方案11包括实施方案1至10中的任一个，其中抗氧化剂为聚乙烯的约0.05重量％至约0.50重量％。
[0181]
实施方案12包括实施方案1至11中的任一个，其中植入物是髋、膝、肩、背、肘、胸、胸、足、踝或牙科植入物。
[0182]
实施方案13包括实施方案1至12中的任一个，其中在销盘分析中，聚乙烯在约10,000次循环至约1,300,000次循环的磨损分析中具有约0.001克至约0.005克的平均累积质量损失。
[0183]
实施方案14包括实施方案1至13中的任一个，其中在销盘分析中，聚乙烯在约20,000次循环至约1,200,000次循环的磨损分析中具有约0.001克至约0.003克的平均累积质
量损失。
[0184]
实施方案15包括实施方案1至14中的任一个，其中聚乙烯具有约250mpa至约400mpa的弹性模量。
[0185]
实施方案16包括实施方案1至15中的任一个，其中聚乙烯具有约300mpa至约350mpa的弹性模量。
[0186]
实施方案17包括实施方案1至16中的任一个，其中聚乙烯具有约475％至约515％的断裂伸长率。
[0187]
实施方案18包括实施方案1至17中的任一个，其中聚乙烯具有约490％至约505％的断裂伸长率。
[0188]
实施方案19包括实施方案1至18中的任一个，其中聚乙烯具有约0至约8的氧化指数。
[0189]
实施方案20包括实施方案1至19中的任一项，其中聚乙烯具有约0至约1的氧化指数。
[0190]
实施方案21包括制造包含聚乙烯的植入物的方法，该方法包括：将聚乙烯暴露于碘源，使得聚乙烯被注入碘。
[0191]
实施方案22包括实施方案21，其中注入碘的聚乙烯被碘饱和。
[0192]
实施方案23包括实施方案21至22中的任一个，其中碘源包括包含碘的溶液。
[0193]
实施方案24包括实施方案21至23中的任一个，其中碘源包括选自聚维酮碘和水性碘溶液的碘载体。
[0194]
实施方案25包括实施方案21至24中的任一个，其中包含碘的溶液包含溶剂，所述溶剂是质子溶剂。
[0195]
实施方案26包括实施方案21至25中的任一个，其中质子溶剂是水、乙醇或异丙醇。
[0196]
实施方案27包括实施方案21至26中的任一个，其中植入物进一步包含抗氧化剂。
[0197]
实施方案28包括实施方案21至27中的任一个，进一步包括将抗氧化剂添加到植入物中。
[0198]
实施方案29包括实施方案21至28中的任一个，其中添加抗氧化剂包括共混或注入。
[0199]
实施方案30包括实施方案21至29中的任一个，其中包含碘的溶液为约0.1重量％至约10.0重量％的聚维酮碘。
[0200]
实施方案31包括实施方案21至30中的任一个，其中包含碘的溶液是约1.0重量％至约3.0重量％的聚维酮碘。
[0201]
实施方案32包括实施方案21至31中的任一个，其中注入包括将聚乙烯浸入碘溶液中。
[0202]
实施方案33包括实施方案21至32中的任一个，其中将聚乙烯浸入至多约30天。
[0203]
实施方案34包括实施方案21至33中的任一个，其中浸渍聚乙烯进行约1小时至约16天。
[0204]
实施方案35包括实施方案21至34中的任一个，其中浸渍聚乙烯在约20至约100摄氏度下进行。
[0205]
实施方案36包括实施方案21至35中的任一个，其中浸渍聚乙烯在约60至约95摄氏
度下进行。
[0206]
实施方案37包括实施方案21至36中的任一个，其中包含碘的溶液与聚乙烯的重量比为约1:1至约50:1。
[0207]
实施方案38包括实施方案21至37中的任一个，进一步包括在注入之前使聚乙烯固结。
[0208]
实施方案39包括实施方案21至38中的任一个，进一步包括在注入后辐照聚乙烯。
[0209]
实施方案40包括实施方案21至39中的任一个，其中辐照包括电子束辐照和伽马辐照中的至少一种。
[0210]
实施方案41包括实施方案21至40中的任一个，其中辐照在约60℃至约300℃的温度下进行。
[0211]
实施方案42包括实施方案21至41中的任一个，其中辐照包括约1kgy至约100,000kgy的总辐照剂量。
[0212]
实施方案43包括实施方案21至42中的任一个，进一步包括在辐照之前预热聚乙烯。
[0213]
实施方案44包括实施方案21至43中的任一个，其中辐照引发聚乙烯交联。
[0214]
实施方案45包括实施方案21至44中的任一个，其中辐照在交联聚合物的存在下进行。
[0215]
实施方案46包括实施方案21至45中的任一个，其中交联聚合物是三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯以及它们的组合中的至少一种。
[0216]
实施方案47包括一种防止植入物上或周围的微生物形成的方法，包括：植入包含聚乙烯的交联的注入碘的植入物，其中在植入后碘逐渐从植入物中释放。
[0217]
实施方案48包括实施方案47，其中逐渐释放碘包括在约15天至约十年的时间段内释放碘。
[0218]
实施方案49包括实施方案47至48中的任一个，其中逐渐释放碘包括在约15天至约30天的时间段内释放碘。
[0219]
实施方案50包括实施方案47至49中的任一个，其中该方法基本上防止植入物表面上的细菌生长。
[0220]
实施方案51包括实施方案47至50中的任一个，其中该方法基本上防止植入物表面上的生物膜形成。