伊马替尼调配物、制造和其用途的制作方法

伊马替尼调配物、制造和其用途
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年5月16日提交的美国临时申请第62/849054号；于2019年5月16日提交的美国临时申请第62/849056号；于2019年5月16日提交的美国临时申请第62/849058号；于2019年5月16日提交的美国临时申请第62/849059号；于2019年7月23日提交的美国临时申请第62/877575号；于2019年12月2日提交的美国临时申请第62/942408号；于2020年3月2日提交的美国临时申请第62/984037号以及于2020年1月8日提交的美国临时申请第62/958481号的权益和优先权；这些美国临时专利申请中的每一个美国临时专利申请的内容以整体引用的方式并入本文中。
技术领域
3.本发明总体上涉及伊马替尼、伊马替尼代谢物、伊马替尼盐的可吸入调配物及其制造和用途。


背景技术：

4.肺动脉高压(pah)是一种涉及肺动脉血压升高且病因不明的病状并且与全身性高血压不同。pah是一种进行性疾病，其中肺中血流阻力增加引起肺、肺血管和心脏受损，并且最终可能导致死亡。虽然症状可用血管扩张剂和其它药物治疗，但没有已知的疾病改善疗法或治愈方法，并且晚期病例最终可能需要肺移植。
5.伊马替尼，尤其是其甲磺酸盐，是一种被批准用于治疗若干类型癌症的酪氨酸激酶抑制剂。伊马替尼抑制在pah病例的肺动脉中高度上调的酪氨酸激酶pdgfr(血小板衍生生长因子受体)的潜力使得人们对其在治疗pah中的用途产生兴趣。参见olschewski,h,2015,用于治疗肺动脉高压的伊马替尼——神奇药物还是致命药物？(imatinib for pulmonary arterial hypertension-wonder drug or killer drug？)《呼吸(respiration)》,89:513-514，该文献通过引用并入本文。为此，已进行研究以确定伊马替尼治疗pah的潜力，并且发现患者对所述治疗反应良好。不幸的是，包含硬脑膜下血肿在内的大量严重不良事件削弱了对该药物的热情。frost等人,2015,伊马替尼治疗肺动脉高压的长期安全性和功效(long-term safety and efficacy of imatinib in pulmonary arterial hypertension),《心肺移植杂志(j heart lung transplant)》,34(11):1366-75，该文献通过引用并入本文。


技术实现要素：

6.本发明的组合物和方法通过使用专门的调配物和递送机制解决了关于基于伊马替尼的pah治疗的问题。具体地，本发明认识到如伊马替尼和其盐等药物的晶形和多晶形组合物可以对药物溶解度、递送、吸收和代谢具有显著影响。因此，晶形对于确定剂量和预测患者应答非常重要。在某些实施例中，本发明提供了一种可吸入伊马替尼的调配物，该调配物的api(活性药物成分)的比率高于常规调配物中发现的比率。在某些实施例中，提供了包
括50％或更多伊马替尼或伊马替尼盐的调配物。本发明的组合物和方法认识到患者吸入的量较大可能是困难的或危险的，因此，可以通过减少吸入化合物的总量来最小化调配物中非api组分的量来提高患者的舒适度、安全性和依从性，同时仍能在靶组织中提供治疗有效的api浓度。
7.此外，当载体或其它添加剂需要较少的调配物时，能够更容易地管理对可吸入药物摄取非常重要的空气动力学性质。通过空气动力学粒度分布、共混物含量均匀度、胶囊含量均匀度和剂量单位采样设备(dusa)的喷射剂量对由50％、75％和90％的api组成的干粉调配物的性能进行测试，结果良好，如在下文实例3中示出。通过提供具有高浓度伊马替尼或其盐的功能性可吸入调配物，本发明的组合物和方法可以提供上文所讨论的减载的益处，同时仍递送治疗性结果并避免与其它药物递送途径相关的严重不良事件。
8.本发明的可吸入组合物提供比通过常规口服途径或通过iv施用的等效剂量的伊马替尼或甲磺酸伊马替尼更大的肺暴露。虽然需要相对高的口服剂量的伊马替尼或甲磺酸伊马替尼才能达到与通过吸入本发明的调配物所达到的相同靶肺暴露，但是使用本发明的组合物和方法可以递送明显更低的剂量。
9.在各个实施例中，本发明的组合物和方法中使用的伊马替尼或其盐可以完全或几乎完全由单晶形式(例如，大于80％、85％、90％、95％、99％或100％的单晶形式)组成，由此允许受控和可预测的剂量和患者应答。在某些实施例中，可吸入调配物中大于95％的伊马替尼或其盐可以以单晶形式存在。下文详细讨论了各种晶形，并提供了x射线粉末衍射图。
10.另外，伊马替尼的主要活性代谢物是n-去甲基伊马替尼，并且已经发现其表现出与伊马替尼母体化合物相同的效能。n-去甲基伊马替尼也表现出相对于母体伊马替尼化合物的增加的半衰期。本发明的化合物和方法通过在不存在该母体化合物的情况下提供n-去甲基伊马替尼的可吸入调配物来利用此特性。由于代谢物的半衰期增加，此类调配物通过更有效地递送到受影响的组织并在受影响的组织中停留更长时间而在治疗pah和其它病状时提供治疗性益处。相对于甲磺酸伊马替尼的常规口服或iv施用，此组合可以允许具有较低浓度的活性药物成分的较少剂量。
11.在某些实施例中，可吸入伊马替尼化合物可以通过湿磨或干磨(例如，喷射研磨)进行微粉化，以获得用于吸入的干粉调配物的期望粒度。伊马替尼或其合适的盐可以被微粉化至约0.5μm到约5μm质量中值气体动力学直径(mass median aerodynamic diameter)(mmad)的粒度，以用于期望的深肺渗透。吸入产品在可以施用的粉末质量方面可能受到限制，并且某些伊马替尼盐将会对吸入化合物的分子量产生显著影响。因此，在某些实施例中，伊马替尼游离碱可以优选地用于将活性部分有效递送到肺组织。如果需要，在微粉化之前或之后，可以根据应用将各种赋形剂或载体添加到伊马替尼或其盐中，同时保持相对较高(例如，50％或更高)的api比率。例如，可以包含载体、赋形剂、调节剂和力控制剂如乳糖(当用作载体时，其可以用各种溶剂调节以增加吸入期间伊马替尼的分离)、硬脂酸镁、亮氨酸、异亮氨酸、双亮氨酸、三亮氨酸、卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)或其它基于脂质的载体，或其中表现出适当的物理化学性质的各种亲水聚合物。本领域技术人员将理解赋形剂或载体是任选的，并且本发明的许多实施例不需要赋形剂或载体。在包含载体或赋形剂的化合物中，api:载体比率可以大于50:50、75:25或90:10。如下文所讨论的，考虑了另外的比率。
12.在药物递送中，尤其是可吸入调配物的递送中，颗粒几何形状在药代动力学中起着重要作用。由其大小和形状决定的颗粒空气动力学可以对通过吸入的肺渗透具有显著影响。颗粒工程还允许例如当可吸入粉末从装置中递送和当可吸入粉末通过口咽时更有效地解团聚。使用伊马替尼进行有效的pah治疗而不会出现不必要的不良事件，需要靶向递送以在肺中达到治疗性浓度，而不会达到可能导致不良事件如硬脑膜下血肿的全身性浓度。为了达到可预测和一致的靶肺浓度水平以及期望的低全身吸收水平，可吸入伊马替尼调配物应理想地由均匀几何形状的微米或亚微米颗粒构成。
13.在一些实施例中，本发明的组合物和方法利用颗粒模制技术来制造专门用于可吸入调配物的此类伊马替尼颗粒。模具优选地由弹性材料制备，并且可以通过在固化材料之前将液体形式的材料倾倒在图案化物体上来制造。基于模具的药物制备包含可从利奎地亚技术公司(liquidia technologies，inc.)(北卡罗来纳州莫里斯维尔市(morrisville,nc))获得并在美国专利第8,812,393号、美国专利第9,444,907号、美国专利第8,685,461号、美国专利第7,976,759号和美国专利第8,944,804号中有所描述的print技术，这些文献中的每个文献的内容通过引用并入本文。
14.如基材(例如，硅晶圆)蚀刻等微加工技术在半导体领域中是众所周知的，并且可以用于产生由重复凸出特征组成的图案，该凸出特征与可吸入调配物的最终伊马替尼颗粒的期望尺寸和形状一致。然后，可以将液体模具材料铺在图案化基材上并使其硬化以产生由重复凸起组成的模具，这些凸起反映可吸入调配物的最终伊马替尼颗粒的期望尺寸和形状。然后可以将液体伊马替尼溶液或悬浮液倒入模具中的凸起中并硬化。然后可以将具有期望尺寸和形状的最终伊马替尼颗粒从模具中释放以包含在可吸入调配物中。
15.在某些实施例中，本发明的组合物和方法使用由经工程化的均匀微米和亚微米伊马替尼颗粒为可吸入调配物提供的优势(例如，具有较低脱靶浓度的靶组织中的高效摄取、一致的剂量和可预测的药代动力学建模)，尤其是在治疗如pah、肺移植排斥、肺静脉闭塞性疾病(pvod)和肺动脉高压、射血分数保持的心力衰竭(hfpef)和血吸虫病等病状方面。通过将可吸入伊马替尼调配物的特定因素与模制制药技术的独特能力相结合，本发明的组合物和方法提供了一种用于治疗上述病状而没有与全身伊马替尼治疗相关的风险的新方法。
16.本发明的化合物和方法的另一个优点是即使在微粉化之后，也可以从调配物中排除所有或大部分非晶形伊马替尼。如上所述，由于晶形对药物药代动力学和剂量以及物理化学稳定性非常重要，因此避免非晶形含量对于提供可预测和高效的疗法非常重要。
17.由于本文所述的可吸入调配物可以调节肺或微血管的靶组织中的伊马替尼的摄取，本发明的调配物可以用于治疗肺心血管系统的各种病状，同时避免与通过在到达该靶组织之前全身性地引入药物的其它施用途径所施用的更高剂量相关的不良事件。例如，本发明的化合物和方法可以用于治疗pah以及肺移植排斥、肺静脉闭塞性疾病(pvod)和继发于其它疾病如射血分数保持的心力衰竭(hfpef)或血吸虫病的肺动脉高压。剂量范围可以包含每剂介于约10mg到约100mg之间，用于每天吸入两次到四次。吸入后，约0.1mg到约80mg的活性伊马替尼化合物可以沉积在肺内。因为本发明的组合物可以具有相对高浓度的api(例如，50％或更高)，所以与具有1％-3％api的常规调配物相比，可以以更小的可吸入总量实现上述剂量。
18.在某些实施例中，本发明的调配物可以包含呈游离碱形式的伊马替尼的加工和施
用。本发明的游离碱伊马替尼调配物可以在微粉化后保持结晶度并且比某些伊马替尼盐吸湿性更小。因此，本发明的化合物和方法包含游离碱伊马替尼的可吸入调配物。
19.本发明的方法和调配物可以包含用于吸入的喷雾干燥的伊马替尼或其盐。虽然可以在微粉化后使用如乳糖等载体以帮助通过吸入递送，但那些载体通常可以包括较大直径的颗粒并且活性伊马替尼化合物分离中的复杂性可以导致到达肺的吸入化合物的量较低。此外，使用此类载体和方法使到达肺的活性化合物的量可能较难预测，这使得给药更加复杂。因此，可以使用喷雾干燥方法，其中可以将伊马替尼或其盐连同各种赋形剂或其它添加剂一起微粉化至期望的粒度并悬浮或溶解用于喷雾干燥和吸入。使用具有更高(例如，50％或更多)api比率的调配物也有助于在靶组织中实现更加可预测的药物浓度。
20.在某些实施例中，经微粉化的伊马替尼可以悬浮在用于喷雾干燥的目的的原料中，以避免在溶解在溶液中(例如，在适当的有机溶剂中或在酸化的水溶液中)的情况下在喷雾干燥时可能发生的非晶形或多晶形伊马替尼内容物的产生。通过产生用于喷雾干燥的经微粉化的伊马替尼的稳定悬浮液，一旦干燥，可吸入调配物就可以保留微粉化过程之前获得的期望晶体结构、粒度和低水平的非晶形含量。
21.用于喷雾干燥的稳定悬浮液可以通过操控影响伊马替尼溶解度的因素如ph、离子强度和分散剂或表面活性剂获得。在上述喷雾干燥方法中在微粉化之前可以使用的赋形剂包含例如亮氨酸、双亮氨酸、三亮氨酸、填充剂如海藻糖或甘露醇、卵磷脂、dspc或其它基于脂质的载体、柠檬酸盐或乙酸盐。
22.在一些实施例中，可以提供可吸入伊马替尼溶液和悬浮液以及通过借助于雾化器吸入来递送此类调配物的方法。雾化器是使用压缩气体雾化用于吸入的溶液和悬浮液的药物递送装置。通过雾化配方直接向肺提供伊马替尼，在没有发现与硬脑膜下血肿或其它不良事件相关的高全身性浓度伊马替尼的情况下，治疗肺病和心血管疾病变得可行。因此，本发明的系统和方法提供了治疗pah和其它疾病而没有先前尝试的危害和风险的新手段。
23.用于雾化的调配物可以以溶液或悬浮液形式提供。伊马替尼调配物可以与任何类型的雾化器一起使用。例如，可从维克图拉集团公司(vectura group plc)(英国)商购获得的雾化器包含喷射雾化器，如akita喷射雾化器和fox振动筛孔雾化器(vibrating mesh nebulizer)。
24.预期与本发明的调配物和方法一起使用的其它类型的雾化器包含软雾吸入器和超声波雾化器。本发明的方法和试剂盒可以包含以无菌方式对本发明的液体调配物进行脱水和重构以用于雾化的脱水剂和重构剂。
25.本发明的各方面包含包括伊马替尼或其盐的可吸入调配物，其中该可吸入调配物中大于95％的伊马替尼或其盐以单晶形式存在，前提是该盐不是甲磺酸盐。
26.该单晶形式可以是如本文所定义的a型。在某些实施例中，该单晶形式可以是如本文所定义的b型。本发明的可吸入调配物可以包含大于99％的单晶形式的伊马替尼。在各个实施例中，该可吸入调配物中100％的伊马替尼可以以单晶形式存在。
27.该可吸入调配物可以呈干粉的形式。在一些实施例中，该可吸入调配物可以是结晶伊马替尼的悬浮液。该伊马替尼可以以用于治疗肺心血管系统病状如肺动脉高压(pah)的治疗有效量存在。该盐可以是选自由以下组成的组中的至少一种：乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、昔萘酸盐、糠酸盐、三苯乙酸盐(trifenatate)、hcl、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、
苹果酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐和丙二酸盐。在优选的实施例中，该盐可以是乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、羟乙基磺酸盐或柠檬酸盐。该可吸入调配物可以进一步包含一种或多种载体试剂。
28.本发明的某些方面可以包含治疗肺心血管系统病状的方法，所述方法包含向受试者提供包括伊马替尼或其盐的可吸入调配物，其中该可吸入调配物中大于95％的该伊马替尼或其盐以单晶形式存在，前提是该盐不是甲磺酸盐。
29.在某些方面，本发明的方法可以包含通过将伊马替尼颗粒微粉化、将经微粉化的伊马替尼颗粒悬浮在溶液中并且将悬浮的经微粉化的伊马替尼颗粒喷雾干燥来制备可吸入调配物。在此方法下，可吸入经微粉化的颗粒经修饰，使得其可以更容易地从吸入器装置中递送并显示出更好的肺沉积，同时保留api的原始形式以允许调节在肺中的停留时间(即相对于非晶形药物降低溶出度)。
30.该经微粉化的颗粒可以包括在0.5-5um范围内的mmad。在某些实施例中，一种或多种赋形剂包含在悬浮步骤中。在各个实施例中，该赋形剂可以是水溶性赋形剂，如亮氨酸、双亮氨酸、三亮氨酸、海藻糖、甘露醇、柠檬酸盐或乙酸盐。在其它实施例中，该赋形剂可以是水不溶性赋形剂，如卵磷脂、dspc或柠檬烯。此类不溶性赋形剂可以溶解在与水混溶或不混溶的非水性介质中，由此形成乳液。可替代地，可以产生脂质体分散体，将悬浮的伊马替尼添加到所述脂质体分散体中并均质化，或者可以在单独的原料中喷雾干燥。这些方法将在下文进一步描述。
31.该可吸入调配物可以含有治疗有效量的伊马替尼颗粒，以用于治疗肺心血管系统病状。该肺心血管系统病状可以是肺动脉高压(pah)。
32.在一些实施例中，该可吸入调配物可以包括按质量计小于约3％的非晶形伊马替尼颗粒。该可吸入调配物可以包括小于约1％的非晶形伊马替尼颗粒。该可吸入调配物可以包含按质量计小于5％的水或在某些实施例中小于1％的水。在某些方面，本发明可以包含通过上述方法产生的可吸入调配物。
33.本发明的各方面可以包含包括伊马替尼的经微粉化的颗粒的可吸入调配物，其中该伊马替尼在这些颗粒中保留其晶体结构并且该可吸入调配物包括按质量计小于5％的非晶形伊马替尼颗粒。这些颗粒可以包括约0.5到约5μm的质量中值空气动力学直径(mmad)的尺寸。该可吸入调配物可以进一步包括一种或多种载体试剂。
34.在某些实施例中，该一种或多种载体试剂包含乳糖。伊马替尼可以以用于治疗肺心血管系统病状的治疗有效量存在。该肺心血管系统病状可以是肺动脉高压(pah)。在各个实施例中，该可吸入调配物可以包括小于约3％的非晶形伊马替尼颗粒。该可吸入调配物可以包括小于1％的非晶形伊马替尼颗粒。该可吸入调配物可以包含少于5％的水。在一些实施例中，该可吸入调配物可以包括小于1％的水。
35.在某些方面，本发明可以包含治疗肺心血管系统病状的方法，所述方法包含向受试者提供包括伊马替尼的经微粉化的颗粒的可吸入调配物，其中该伊马替尼在这些颗粒中保留其晶体结构并且该可吸入调配物包括小于5％的非晶形伊马替尼颗粒。在一些实施例中，该受试者可以是人。
36.本发明的各方面包含由至少约50％的伊马替尼或其盐组成的可吸入调配物。该可吸入调配物可以包含一种或多种载体试剂。该伊马替尼或其盐可以占该调配物的约50％，
而这些载体试剂可以构成该调配物的剩余部分。该一种或多种载体试剂可以包括乳糖。在某些实施例中，该可吸入调配物可以是干粉。
37.在各个实施例中，该伊马替尼或其盐可以以用于治疗肺心血管系统病状的治疗有效量存在。该肺心血管系统病状可以是肺动脉高压(pah)。该可吸入调配物中大于80％的该伊马替尼或其盐可以以单晶形式存在。该单晶形式可以是a型。在某些实施例中，该盐可以是选自由以下组成的组中的至少一种：乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、羟乙基磺酸盐和柠檬酸盐。
38.在某些方面，本发明的方法可以包含通过向受试者提供由至少约50％的伊马替尼或其盐组成的可吸入调配物来治疗肺心血管系统病状。在各个实施例中，该受试者可以是人。
39.本发明的各方面包含包括n-去甲基伊马替尼或其盐的可吸入调配物，其中该调配物不包含伊马替尼。该n-去甲基伊马替尼可以以用于治疗可能是肺动脉高压(pah)的肺心血管系统病状的治疗有效量存在。该可吸入调配物可以是干粉并且可以包含经微粉化的颗粒，这些经微粉化的颗粒包括在0.5-5μm范围内的质量中值空气动力学直径。
40.在盐调配物中，该盐可以选自甲磺酸盐、乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、昔萘酸盐、糠酸盐、三苯乙酸盐、hcl、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐。在某些实施例中，该可吸入调配物可以包含一种或多种载体试剂。该载体试剂可以选自乳糖、硬脂酸镁、亮氨酸、异亮氨酸、双亮氨酸、三亮氨酸、卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)。
41.在某些方面，本发明可以包含通过向受试者提供包括n-去甲基伊马替尼或其盐的可吸入调配物来治疗肺心血管系统病状的方法，其中该调配物不包含伊马替尼。在各个实施例中，该受试者可以是人并且该肺心血管系统病状可以是肺动脉高压(pah)。
42.本发明的各方面包含包括伊马替尼或其盐的模制颗粒的可吸入调配物。这些模制颗粒可以在模具中由液体组合物硬化。这些模制颗粒可以具有在0.5-5μm范围内的质量中值空气动力学直径。这些模制颗粒可以进一步包括一种或多种赋形剂。该赋形剂可以是选自由以下组成的组的水溶性赋形剂：亮氨酸、双亮氨酸、三亮氨酸、海藻糖、甘露醇、柠檬酸盐和乙酸盐。在某些实施例中，该赋形剂可以是选自由以下组成的组的水不溶性赋形剂：卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)和柠檬烯。
43.本发明的可吸入调配物可以包含一种或多种载体试剂。该可吸入调配物可以是这些模制颗粒的干粉或悬浮液。该伊马替尼或其盐可以以用于治疗肺心血管系统病状的治疗有效量存在。
44.在各个实施例中，该盐可以是选自由以下组成的组中的至少一种：乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、甲磺酸盐、昔萘酸盐、糠酸盐、三苯乙酸盐、hcl、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐和丙二酸盐。在优选的实施例中，该盐可以是乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、羟乙基磺酸盐或柠檬酸盐。该伊马替尼可以以晶形存在。
45.本发明的各方面包含制备伊马替尼或其盐的可吸入调配物的方法，所述方法包含：将包括伊马替尼或其盐的液体组合物施加到模具；在该模具的空腔内使该液体组合物硬化以在这些空腔内形成颗粒；以及从该模具中的这些空腔中释放这些颗粒，由此制备伊马替尼或其盐的可吸入调配物。
46.本发明的各方面包含治疗肺心血管系统病状的方法。方法可以包含向受试者提供伊马替尼或其盐的雾化调配物。该调配物可以包含包括伊马替尼或其盐的液滴。这些液滴的尺寸可以介于约0.5到约5μm之间。
47.在某些实施例中，调配物可以进一步包括一种或多种赋形剂。在一些实施例中，雾化调配物可以包括溶液中的溶解的伊马替尼或其盐。该受试者可以是哺乳动物，并且在优选的实施例中，该受试者可以是人。该肺心血管系统病状可以是肺动脉高压(pah)。可以使用喷射雾化器雾化该调配物。在一些实施例中，可以使用振动筛孔雾化器雾化该调配物。
48.在某些方面，本发明可以包含用于治疗肺心血管系统病状的试剂盒，该试剂盒包括伊马替尼或其盐的液体调配物和雾化器。该液体调配物可以是无菌液体调配物。该伊马替尼或其盐可以是干燥组合物或其盐，并且该试剂盒可以包括一种或多种用于重构该伊马替尼或其盐的液体。在各个实施例中，该雾化器可以是喷射雾化器、振动筛孔雾化器、软雾吸入器或超声波雾化器。该伊马替尼或其盐的该干燥组合物可以包含伊马替尼或其盐的颗粒。伊马替尼或其盐的这些颗粒可能已经被微粉化。这些经微粉化的颗粒的尺寸可以为约0.5到约5μm。
49.在某些实施例中，该调配物可以进一步包含一种或多种赋形剂。该雾化器可操作以产生尺寸介于约0.5μm与约5μm之间的液体调配物的液滴。
50.在各个实施例中，该伊马替尼或其盐可以分成两个或更多个体积，这两个或更多个体积中的每一个对应于用于治疗该肺心血管系统病状的治疗有效个别剂量。每个体积的该伊马替尼或其盐可以是无菌液体调配物。本发明的试剂盒可以进一步包含：第一组一种或多种药剂，其用于使该液体调配物脱水以产生该伊马替尼或其盐的干燥组合物；以及第二组一种或多种药剂，其用于将该干燥组合物重构为该伊马替尼或其盐的无菌液体调配物。
51.本发明的各方面可以包含治疗肺心血管系统病状的方法。此类方法可以包含：提供伊马替尼或其盐；在无菌溶剂中重构该伊马替尼或其盐以制备伊马替尼或其盐的重构溶液；以及将该重构溶液雾化。该重构溶液可以包含一种或多种赋形剂。该伊马替尼或其盐可以是该伊马替尼或其盐的液体调配物，并且该方法可以首先包含将该液体调配物脱水以产生该伊马替尼或其盐的干燥组合物。脱水可以使用一种或多种脱水剂来完成。
52.在某些实施例中，该重构步骤可以包含使用针头或分配针(dispensing pin)将无菌溶剂从第一密封容器转移到包括该伊马替尼或其盐的第二密封容器中。雾化可以包含将该第二密封容器联接到雾化器。在一些实施例中，雾化可以包含使用针头或分配针将该重构溶液从该第二密封容器转移到该雾化器中。
附图说明
53.图1示出了伊马替尼的a型晶形的x射线粉末衍射图。
54.图2示出了伊马替尼的b型晶形的x射线粉末衍射图。
55.图3图示了制备伊马替尼的可吸入调配物的示例性方法的步骤。
56.图4示出了通过各种施用途径递送的各种剂量的伊马替尼溶液和悬浮液随时间变化的伊马替尼肺水平。
57.图5示出了通过气管内滴注递送的1mg/kg伊马替尼悬浮液或溶液与通过iv递送的
1mg/kg伊马替尼之间的伊马替尼肺浓度比较。
58.图6图示了可吸入伊马替尼调配物的示例性加工步骤。
59.图7示出了未微粉化的伊马替尼的粒度分布(psd)分析。
60.图8示出了经微粉化的伊马替尼在1巴下的psd分析。
61.图9示出了经微粉化的伊马替尼在2巴下的psd分析。
62.图10示出了经微粉化的伊马替尼在3巴下的psd分析。
63.图11示出了伊马替尼游离碱、预微粉化的热重分析(tga)。
64.图11示出了未微粉化的伊马替尼的差示扫描量热计(dsc)热谱图。
65.图13示出了经微粉化的伊马替尼的dsc热谱图。
66.图14示出了与亮氨酸共喷雾干燥的伊马替尼的dsc热谱图。
67.图15示出了实例2中所讨论的各种基于载体的伊马替尼样品的psd分析。
68.图16示出了50:50伊马替尼:乳糖共混物的示例性制造方案。
69.图17示出了用于bcu测试的示例性采样策略。
70.图18示出了实例3中的批次np-106-18104-002的apsd曲线。
71.图19示出了实例3中的批次np-106-18104-002的度量结果。
72.图20示出了75:25伊马替尼:乳糖喷雾干燥调配物的apsd曲线。
73.图21示出了75:25伊马替尼:乳糖喷雾干燥调配物的度量结果。
74.图22示出了90:10伊马替尼:乳糖喷雾干燥调配物的apsd曲线。
75.图23示出了90:10伊马替尼:乳糖喷雾干燥调配物的度量结果。
76.图24示出了50:50伊马替尼:乳糖喷雾干燥调配物的apsd曲线。
77.图25示出了50:50伊马替尼:乳糖喷雾干燥调配物的度量结果。
78.图26示出了各种喷雾干燥和基于载体的dpi(干粉吸入器)调配物的apsd比较曲线。
79.图27示出了在实例3中详述的两种储存条件下，批次np-106-18104-002在时间零和时间1个月时的apsd比较曲线。
80.图28示出了在实例3中详述的两种储存条件下，75:25伊马替尼:乳糖喷雾干燥调配物在时间零和时间1个月时的apsd比较曲线。
81.图29示出了在实例3中详述的两种储存条件下，90:10伊马替尼:乳糖喷雾干燥调配物在时间零和时间1个月时的apsd比较曲线。
82.图30示出了在实例3中详述的两种储存条件下，50:50伊马替尼:乳糖喷雾干燥调配物在时间零和时间1个月时的apsd比较曲线。
83.图31示出了来自实例4的未微粉化的材料(批量1kg)的dsc热谱图。
84.图31示出了来自实例4的经微粉化的子批次#1材料(50g)的dsc热谱图。
85.图33示出了来自实例4的微粉化散装材料(463.38g)的dsc热谱图。
86.图34示出了来自实例4的未微粉化的批量1kg的dvs等温线图。
87.图35示出了来自实例4的经微粉化的子批次#1材料(50g)的dvs等温线图。
88.图36示出了来自实例4的经微粉化的子批次#2材料(50g)的dvs等温线图。
89.图37示出了来自实例4的经微粉化的材料(463.38g)的dvs等温线图。
90.图38示出了来自实例4的微粉化前和微粉化后的伊马替尼游离碱的xrpd叠加。
106-104-m2的第二热循环的叠加dsc热谱图。
119.图67示出了来自实例4的在25℃/60％rh下调节后的批次119#008a-c、np-106-104-002的第一热循环的叠加dsc迹线。
120.图68示出了来自实例4的在25℃/60％rh下调节后的批次119#008a-c、np-106-104-002的第二热循环的叠加dsc迹线。
121.图69示出了来自实例4的在40℃/75％rh下调节后的批次119#008a-c、np-106-104-002的第一热循环的叠加dsc迹线。
122.图70示出了来自实例4的在40℃/75％rh下调节后的批次119#008a-c、np-106-104-002的第二热循环的叠加dsc迹线。
123.图71示出了来自实例4的在40℃/75％rh下调节后的np-106-104-m2的tga热谱图。
124.图72示出了来自实例4的在25℃/60％rh下调节后的np-106-104-m2的tga热谱图。
125.图73示出了来自实例4的在25℃/60％rh和40℃/75％rh下调节后的批次np-106-104-m2的叠加滞后图。
126.图74示出了来自实例4的在25℃/60％rh和40℃/75％rh下调节后的批次119#008a(75:25)的叠加滞后图。
127.图75示出了来自实例4的在25℃/60％rh和40℃/75％rh下调节后的批次119#008b(90:10)的叠加滞后图。
128.图76示出了来自实例4的在25℃/60％rh和40℃/75％rh下调节后的批次119#008c(50:50)的叠加滞后图。
129.图77示出了来自实例4的在25℃/60％rh和40℃/75％rh下调节后的批次np-106-104-002的叠加滞后图。
130.图78示出了来自实例4的在25℃/60％rh下调节1个月后的批次np-106-104-m2的扣除背景的xrpd迹线。
131.图79示出了来自实例4的在40℃/75％rh下调节1个月后的批次np-106-104-m2的扣除背景的xrpd迹线。
132.图80示出了来自实例4的在25℃/60％rh下调节后的批次119#008a(75:25)的扣除背景的xrpd迹线。
133.图81示出了来自实例4的在40℃/75％rh下调节后的批次119#008a(75:25)的扣除背景的xrpd迹线。
134.图82示出了来自实例4的在25℃/60％rh下调节后的批次119#008b(90:10)的扣除背景的xrpd迹线。
135.图83示出了来自实例4的在40℃/75％rh下调节后的批次119#008b(90:10)的扣除背景的xrpd迹线。
136.图84示出了来自实例4的在25℃/60％rh下调节后的批次119#008c(50:50)的扣除背景的xrpd迹线。
137.图85示出了来自实例4的在40℃/75％rh下调节后的批次119#008c(50:50)的扣除背景的xrpd迹线。
138.图86示出了来自实例4的在25℃/60％rh下调节后的np-106-104-002的扣除背景的xrpd迹线。
139.图87示出了来自实例4的在40℃/75％rh下调节后的np-106-104-002的扣除背景的xrpd迹线。
具体实施方式
140.本发明涉及伊马替尼和其盐的可吸入调配物。具体而言，本文描述了相对于其它组分具有高比率(例如，50％或更多)的伊马替尼或其盐的可吸入调配物。除非提及伊马替尼的盐，否则在整个申请中使用的伊马替尼是指游离碱化合物。游离碱形式的伊马替尼具有以下结构。
[0141][0142]
本文描述的方法和组合物在靶肺组织中提供的伊马替尼浓度高于口服或通过iv施用的等效剂量获得的浓度。此外，与api介于1％与3％之间的常规调配物相比，占整个调配物的高百分比的这些剂量可以更少量的调配物递送。减少患者必须吸入的量可以增加患者的舒适度和依从性，由此改善结果。另外，更高百分比的api含量可以改善api分布和共混均匀度。因此，本发明的方法和组合物允许以与全身施用所需相比更低的剂量和更少的可吸入量来治疗肺心血管系统病状(例如，pah)，由此降低包含硬脑膜下血肿在内的不良事件的风险(参见，frost等人)。因此，本发明为危及生命的疾病提供了可行的治疗方法，这些方法在这以前对于实际应用来说风险太大。
[0143]
在某些实施例中，本发明的化合物包含伊马替尼或其盐的调配物。在优选实施例中，在用于吸入的调配物(呈干粉或悬浮液的形式)中使用游离碱伊马替尼，以治疗肺心血管系统病状，如pah。还考虑了某些盐形式。在各个实施例中，发现表现出合适的热稳定性和很少或单一的多晶形形式的伊马替尼盐包含乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐和苹果酸盐。本文考虑的其它盐形式是昔萘酸盐、糠酸盐、三苯乙酸盐、hcl、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
[0144]
当本发明的化合物作为药物施用于人和哺乳动物时，所述化合物可以单独或作为含有例如0.1％到99.5％活性成分(例如伊马替尼或其盐)与药学上可接受的载体的组合的药物组合物来给予。在优选实施例中，为了减少患者的吸入量并改善患者预后，调配物可以包括至少50％的伊马替尼或其盐。
[0145]
在某些实施例中，本发明的伊马替尼调配物可以包含一种或多种赋形剂。赋形剂可以包含例如各种形式的乳糖(例如，滚筒干燥或喷雾干燥)。较大的乳糖颗粒可以用作用于吸入经微粉化的伊马替尼调配物的载体。具有较大尺寸的载体颗粒可以用于增加组合的伊马替尼/载体上的空气动力，以帮助通过吸入递送。溶剂可以用于调节乳糖表面，使得活性组分在离开吸入器装置时和作为载体在口腔内时可以有效地与乳糖分离。在各个实施例
中，硬脂酸镁可以用作力控制剂或调节剂。在一些实施例中，亮氨酸可以用作力控制剂，该力控制剂包含不同形式的亮氨酸(例如异亮氨酸)以及双亮氨酸甚至三亮氨酸。
[0146]
卵磷脂如dspc可以用作用于干粉吸入的赋形剂。在某些实施例中，赋形剂可以包含各种亲水聚合物。参见例如karolewicz,b.,2016,在药物剂型技术中作为多功能赋形剂的聚合物的综述(a review of polymers as multifunctional excipients in drug dosage form technology),《沙特药学杂志(saudi pharm j.)》,24(5):525-536，该文献通过引用并入本文。
[0147]
在本文考虑的高api比率调配物中，载体或赋形剂可以以总组合物的50％或更少的量来构成调配物的剩余部分。在某些实施例中，可吸入调配物的api:载体比率可以为50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10或95:5。某些可吸入调配物可以是没有另外组分的纯api。在各个实施例中，调配物可以以大于5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％的量包含作为api的伊马替尼或其盐。如本文所使用的，api比率是指％w/w。
[0148]
在各个实施例中，经微粉化的伊马替尼和其盐即使在微粉化和喷雾干燥之后仍然保持结晶度(如下文所详细讨论的)。例如，本发明的伊马替尼调配物可以包含按质量计小于50％、小于25％、小于20％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或小于1％的非晶形伊马替尼。在优选实施例中，本发明的调配物不包含可观察到的非晶形伊马替尼含量。特别值得注意的是，通过将经微粉化的伊马替尼颗粒悬浮在溶液中而不是增溶，在微粉化期间获得的期望晶形和低非晶形含量被携带到喷雾干燥的可吸入粉末中，因为伊马替尼晶体没有在显著程度上溶解在溶液中。
[0149]
用本发明的方法和调配物获得的另一个出乎意料的结果是本发明的伊马替尼调配物的吸湿性明显低于常规的甲磺酸伊马替尼化合物。因此，本发明的伊马替尼调配物更适合于干粉吸入并且可以包括小于5％、小于4％、小于3％、小于2％或在优选实施例中小于1％的含水量。
[0150]
如上文所讨论的，为了准确地且一致地对伊马替尼调配物的药代动力学进行建模以进行适当的给药，期望低多晶形。为此，本发明的可吸入调配物包含以单晶形式存在的伊马替尼或其盐。
[0151]
在各个实施例中，伊马替尼或其盐可以以按质量计大于75％、80％、85％、90％、95％或在优选实施例中以大于99％的单晶形式存在。在各个实施例中，单晶形式可以是例如a型或b型。
[0152]
结晶纯度可以使用任何已知方法估计，该方法包含例如x射线粉末衍射(xrpd)。游离碱伊马替尼的a型晶形的xrpd图在图1中示出。游离碱伊马替尼的b型晶形的xrpd图在图2中示出。
[0153]
在各个实施例中，伊马替尼或其盐以用于吸入的干粉调配物的形式提供。干粉可以通过例如干粉吸入器施用，如berkenfeld等人,2015,用于将干粉药物递送到肺的装置(devices for dry powder drug delivery to the lung),《aaps制药科技(aaps pharmascitech)》,16(3):479-490中有所描述，该文献通过引用并入本文。干粉化合物可以分为单剂量，用于单次、每日两次、每日三次或每日四次吸入以治疗如pah或其它肺心血管系统病状等病症。单剂量可以分成单独的胶囊或与待使用的干粉吸入器相容的其它形式。
73，该文献通过引用并入本文。
[0162]
对于伊马替尼可以产生治疗效果的肺心血管系统的任何病状的治疗，本发明的化合物和方法可以用于通过吸入在靶肺组织处提供更高浓度，以及通过低多晶形和非晶形含量提供一致的、可预测的药代动力学。治疗性化合物在靶组织处的有效定位允许降低全身性暴露并避免与长期口服甲磺酸伊马替尼相关的不良事件。
[0163]
本发明的方法可以包含伊马替尼调配物的制备。如上所述，伊马替尼或其盐可以以悬浮液或干粉形式通过吸入施用。干粉调配物可以通过任何已知的方法获得，在优选的实施例中，该方法包含喷射研磨。喷射研磨可以使用压缩空气或气体的一股(或多股)射流以在颗粒以接近音速的速度围绕环形室的周边移动时迫使颗粒之间发生碰撞而用于研磨伊马替尼以及潜在地各种添加剂(例如赋形剂)。尺寸减小是加工材料的颗粒之间高速碰撞的结果。一旦达到期望尺寸，喷射磨机的输出可以允许颗粒离开设备。如本文所述，用于干粉吸入剂和其它调配物的期望粒度的范围可以为约0.5μm到约5μm。
[0164]
在某些实施例中，散装伊马替尼可以通过湿磨被微粉化至用于吸入的期望尺寸，其中伊马替尼颗粒悬浮在浆料中并通过剪切或与研磨介质的撞击而减小。
[0165]
本发明的一个意外发现是，一旦微粉化，游离碱伊马替尼保持结晶度并且吸湿性比伊马替尼的某些盐形式(例如甲磺酸伊马替尼)低得多。此外，除了指定的a型之外，已经发现使用本发明的方法获得的经微粉化的伊马替尼未表现出明显的多晶型物并且非晶形含量水平非常低。因此，这可以使原料药和任何药物产品在储存时的稳定性提高。如所描述的单晶形式可以允许更可预测的体内行为并且可以确定适当的剂量。
[0166]
一旦微粉化后，具有低多晶形和非晶形含量的呈干粉形式的本发明的伊马替尼调配物可以经制备以用于吸入。在某些实施例中，如上所所讨论的，干粉伊马替尼可以与更大的载体颗粒如乳糖组合。
[0167]
在一些实施例中，可以形成伊马替尼悬浮液。该悬浮液可以由干燥微粉化，然后悬浮所得干粉产生，或者可以作为湿磨程序的结果获得。经微粉化的晶形的伊马替尼悬浮液可以用于雾化吸入治疗或者可以喷雾干燥以用于干粉治疗。
[0168]
图3图示了用于制备用于吸入的干粉伊马替尼调配物的喷雾干燥方法。首先，如上所述，将散装伊马替尼微粉化303以获得在期望尺寸范围内的伊马替尼颗粒。然后将经微粉化的伊马替尼悬浮在溶液中305，使得经微粉化的伊马替尼不溶解，而是保留期望的结晶特征(例如，低多晶形和非晶形含量)。然后可以使用任何已知的方法对悬浮颗粒进行喷雾干燥307。喷雾干燥技术在以下中进行了很好地表征和描述：例如，ziaee等人,2019,药品和生物制药的喷雾干燥：关键参数和实验过程优化方法(spray drying of pharmaceuticals and biopharmaceuticals:critical parameters and experimental process optimization approaches),《欧洲药物科学杂志(eur.j.pharm.sci.)》,127:300-318，以及weers等人,2019,《aaps制药科技(aaps pharmscitech.)》2019年2月7日；20(3):103.doi:10.1208/sl2249-018-1280-0以及2018/0303753，这些参考文献中的每一个参考文献通过引用并入本文。将经微粉化的伊马替尼或其盐喷雾干燥提供了均匀的和可预测的结晶度和粒度，并且可以避免对大载体分子的需要，这些大载体分子可以对到达靶肺组织的吸入药物的量产生不良影响。
[0169]
在喷雾干燥实施例中，经微粉化的药物颗粒可以悬浮在非水性溶剂中或非水性溶
剂的乳液中，该非水性溶剂或该乳液进而在水性环境中乳化或分散(例如水包油)并进行喷雾干燥，从而形成结晶药物颗粒。非水性组分可以是或可以不是易挥发的，并且因此可以根据所需的期望性能在喷雾干燥期间完全去除或者可以保留。在此类实施例中，每个雾化液滴(质量中值直径为约10μm)含有分散的药物晶体。在干燥过程的初始时刻期间，较易挥发的水相开始蒸发。快速减小的雾化液滴界面驱使缓慢扩散的药物和乳液颗粒在界面处富集。这使得在干燥液滴的中心中形成空隙空间。随着干燥过程的继续，乳液液滴中挥发性较低的油相蒸发，从而在其所在位置形成中空孔隙。总之，所得中空喷雾干燥复合颗粒含有药物晶体。
[0170]
因为维持结晶伊马替尼的稳定溶液对于本发明的调配物和方法的许多特征很重要，因此调配物方法包含操控悬浮液以防止伊马替尼的溶解。水溶液因素如ph、离子强度和分散剂可以用于获得用于雾化吸入或喷雾干燥的稳定悬浮液。例如，可以调节水溶液的ph以防止溶解。
[0171]
另外，水溶液中离子的存在可能倾向于使伊马替尼“盐析”。伊马替尼及其甲磺酸盐的溶解度可能会随着盐度的升高而降低。因此，在某些实施例中，水溶液中的盐可以用于降低伊马替尼晶体的溶解度。
[0172]
为了促进分散和使伊马替尼颗粒彻底解团聚，可以添加分散剂或表面活性剂(例如，吐温20或吐温80)，但不应使伊马替尼在悬浮液中溶解。
[0173]
在某些实施例中，赋形剂可以在喷雾干燥之前添加到悬浮液中。在各个实施例中，该赋形剂可以是水溶性赋形剂，如亮氨酸、双亮氨酸、三亮氨酸、海藻糖、甘露醇、柠檬酸盐或乙酸盐。在其它实施例中，该赋形剂可以是水不溶性赋形剂，如卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱(dspc)或柠檬烯。此类不溶性赋形剂可以溶解在与水混溶或不混溶的非水性介质中，由此形成乳液。可替代地，可以产生脂质体分散体，将悬浮的伊马替尼添加到所述脂质体分散体中并均质化，或者可以在单独的原料中喷雾干燥。
[0174]
伊马替尼代谢物组合物
[0175]
在各个实施例中，本文所讨论的组合物和方法中的伊马替尼或其盐可以被替换为伊马替尼代谢物如n-去甲基伊马替尼和其盐。n-去甲基伊马替尼是伊马替尼的主要活性代谢物，该代谢物是在当伊马替尼通过细胞色素p450(cyp)异构体cyp3a4进行去甲基化时形成的。n-去甲基伊马替尼具有以下结构：
[0176][0177]
本文描述的方法和组合物可以在靶肺组织中提供比口服或通过iv施用的等效剂量获得的浓度高的浓度的n-去甲基伊马替尼。此外，已经发现n-去甲基伊马替尼表现出与伊马替尼母体化合物相同的效能，但相对于母体伊马替尼化合物表现出更长的半衰期。因此，相对于甲磺酸伊马替尼的常规口服或iv施用而言，本文所述的n-去甲基伊马替尼的可吸入调配物通过更有效地递送到受影响组织中并在受影响组织中停留更长时间而提供具有降低不良事件风险的治疗益处。
[0178]
因此，为危及生命的疾病提供了改进的治疗方法，这些方法在这以前对于实际应
用来说风险太大。
[0179]
在某些实施例中，本发明的化合物包含n-去甲基伊马替尼或其盐的调配物。在优选实施例中，在用于吸入的调配物(呈干粉或悬浮液的形式)中使用n-去甲基伊马替尼，以治疗肺心血管系统病状，如pah。还考虑了某些盐形式。在各个实施例中，本文所考虑的盐包含乙醇酸盐、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐和苹果酸盐。本文考虑的其它盐形式是昔萘酸盐、糠酸盐、三苯乙酸盐、hcl、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐和柠檬酸盐。
[0180]
在各个实施例中，经微粉化的n-去甲基伊马替尼和其盐即使在微粉化和喷雾干燥之后仍然保持结晶度(如下文所详细讨论的)。特别值得注意的是，通过将经微粉化的n-去甲基伊马替尼颗粒悬浮在溶液中而不是增溶，在微粉化期间获得的期望晶形和低非晶形含量被携带到喷雾干燥的可吸入粉末中，因为n-去甲基伊马替尼晶体没有在显著程度上溶解在溶液中。
[0181]
模制颗粒
[0182]
在各个实施例中，伊马替尼、伊马替尼代谢物或其盐的颗粒可以使用模制技术来制备。可以将伊马替尼的溶液或悬浮液倒入以具有用于可吸入调配物的最终颗粒的期望尺寸和形状的凹槽为特征的模具中。模制的药物颗粒和用于形成此类颗粒的技术在美国专利第8,812,393号、美国专利第9,444,907号、美国专利第8,685,461号、美国专利第7,976,759号和美国专利第8,944,804号中有所公开。
[0183]
如其中所述，可以制备图案，从这些图案中可以获得弹性体模具。该图案应该由具有要形成的伊马替尼颗粒的期望尺寸和形状的凸起特征的重复阵列创建。可以使用已知的包含蚀刻、化学气相沉积、光刻技术的微加工技术以及其它方法来制备图案。半导体制造和硅晶圆加工技术非常适合制备图案。
[0184]
这些特征的与期望的可吸入伊马替尼颗粒的尺寸和结构相匹配的尺寸和结构可以被工程化成在靶组织中实现期望的安置和治疗水平。例如，尺寸和形状的空气动力学特征可以使用已知技术建模以确定和最大化肺渗透。在获得具有所期望的空气动力学曲线的形状和尺寸后，可以使用上述加工技术来制备具有对应于模制颗粒的特征的图案化表面。根据应用(例如，用于吸入的干粉或悬浮液)，粒度范围可以为约0.5μm到约5μm。在优选实施例中，干粉调配物的尺寸范围为约1μm到约3μm，以实现深肺渗透。在某些实施例中，经工程化的颗粒形状可以包含球体或类球体、圆柱体或各种多面体。参见mack等人,2012,用于吸入调配物和生物疗法递送的颗粒工程(particle engineering for inhalation formulation and delivery of bio therapeutics),《吸入(inhalation)》,2012年8月，该文献通过引用并入本文。
[0185]
可以将液体材料倒在图案上并硬化以创建包含与图案化表面的特征相对应的阴性空间的模具。可以选择的模具材料优选地为低表面能聚合材料，如硅酮、全氟聚醚、含氟聚合物、基于氟化弹性体的材料、含氟聚醚、全氟聚醚(pfpe)或基于pfpe的材料。
[0186]
在从图案化表面移除硬化模具后，模具将保留由图案化表面上的特征留下的凹槽。因为这些凹槽对应于可吸入调配物的伊马替尼颗粒的期望形状和尺寸，所以将伊马替尼溶液或悬浮液倒入模具中并硬化将产生用于本发明的可吸入调配物的均匀伊马替尼颗粒。
[0187]
雾化器调配物
[0188]
在某些实施例中，本发明的组合物和方法可以包含用于雾化递送的伊马替尼、伊马替尼代谢物或其盐。雾化器使用氧气、压缩空气或超声波功率将溶液和悬浮液分解成小的气溶胶液滴，需要治疗的用户可以直接吸入这些气溶胶液滴。本发明的调配物和方法可以使用任何已知类型的雾化器，该雾化器包含软雾吸入器、喷射雾化器、超声波雾化器和振动筛孔雾化器。例如，喷射雾化器和振动筛孔雾化器可以从维克图拉集团公司(英国)商购获得。
[0189]
软雾吸入器通过用户致动使用储存在弹簧中的机械能对液体容器加压，从而使所含液体以软雾的形式从喷嘴中喷出以用于吸入。软雾吸入器不依赖气体推进剂或电力进行操作。软雾吸入器中的平均液滴尺寸为约5.8微米。
[0190]
喷射雾化器是最常用的，并且可以称为喷雾器。喷射雾化器使用压缩气体(例如，空气或氧气)以在液体药物以高速通过其释放时雾化该液体药物。所得的治疗性溶液或悬浮液的雾化液滴然后被用户吸入以进行治疗。压缩气体可以在储存容器中预压缩，或者可以通过雾化器中的压缩机按需压缩。
[0191]
超声波雾化器依靠电子振荡器产生高频超声波，该高频超声波当被引导通过溶液的治疗性悬浮液的贮器时将药物雾化以供吸入。
[0192]
振动筛孔雾化器使用在液体贮器顶部具有数千个孔的膜的振动来雾化细滴雾以供吸入。振动筛孔雾化器避免了超声波雾化器的一些缺点，从而提供了更有效的雾化，减少了处理时间并减少了雾化液体的加热。
[0193]
在各个实施例中，本发明中使用的雾化器可以包含如在美国专利第7,866,317中所述的脉冲气流，如在美国专利第8,181,644号中所述的气溶胶和压缩气体的混合流，或者如在美国专利第7,647,928号、美国专利第8,910,625号和美国专利第7,891,358号以及美国专利公开第2015/0174343号中所述的其它雾化器特征，这些美国专利中的每一个美国专利的内容通过引用并入本文。在某些实施例中，伊马替尼调配物的浓度可以通过如在美国专利第8,534,277中描述的延迟释放技术的操纵在肺的不同区域处实现，该美国专利通过引用并入本文。
[0194]
在某些实施例中，雾化器调配物可以包含如在美国专利第8,101,160号中所述的那样进行尺寸和形状设定或者使用在美国专利公开第2018/0257084号中所述的方法制备的颗粒，这些美国专利中的每一个美国专利的内容通过引用并入本文。本发明的调配物和方法可以包含使用技术或与在美国专利第7,928,089号、美国专利第9,486,427号和美国专利第8,834,848号以及美国专利公开第2017/0014424号、美国专利公开第2016/0193434号、美国专利公开第2010/0297030号、美国专利公开第2013/0034534号和美国专利公开第2017/0304566号中所述的其它可吸入化合物组合施用的雾化伊马替尼，这些美国专利中的每一个美国专利的内容通过引用并入本文。
[0195]
本发明的试剂盒可以包含如上文所描述的雾化器以及有效剂量的用于治疗如pah等心血管或肺疾病的伊马替尼或其盐的溶液或悬浮液。试剂盒可以包含用于重构包含伊马替尼调配物的干燥成分以用于以无菌方式雾化的另外的材料。例如，试剂盒可以包含干燥成分和无菌溶剂(例如，水)的密封容器以及注射器、针头、分配针、迷你钉或其它在密封容器内获取溶剂并将其添加到干燥成分中的工具。因此，溶液可以以无菌方式重构，并且然后
如本文所述由用户雾化。
[0196]
类似地，考虑了以无菌方式将成分脱水和以其它方式制备以用于储存和运输的方法。脱水和冻干方法和系统是众所周知的，并且可以在本文以无菌方式应用于制备伊马替尼或其盐的调配物，以用于在重构和雾化之前储存和运输。参见walters等人,2014,用于制药应用的下一代干燥技术(next generation drying technologies for pharmaceutical applications),《药学科学杂志(journal of pharmaceutical sciences)》103:2673-2695，该文献通过引用并入本文。商业冻干机可以从例如宾夕法尼亚州沃明斯特sp scientific公司(sp scientific,warminster,pa)商购获得。用于雾化的本发明的调配物的脱水可以使用任何已知的脱水方法或药剂进行，如在压力下用co2进行的临界点干燥、溶剂置换、真空或吹干(例如，在氮气气氛中)。
[0197]
药物组合物
[0198]
考虑到典型因素，如患者的年龄、体重、性别和临床病史，每种药剂的有效剂量可以容易地由技术人员确定。通常，本发明的化合物的适当日剂量将是有效产生期望的治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。
[0199]
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以作为在一天中以适当的间隔以一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量单独施用，任选地以单位剂型施用。
[0200]
本发明的药物组合物包含“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明的化合物中的一种或多种或其功能衍生物。“有效量”是指以剂量计，并且持续所需的时间段，以实现期望的治疗结果(例如减少或预防与pah相关的效应)的有效量。本发明的化合物或其功能衍生物的治疗有效量可以根据如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重和治疗化合物在受试者中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量也是治疗剂的治疗有益效果超过其任何毒性或有害效果的量。
[0201]“预防有效量”是指以剂量计并且持续所需的时段以实现所期望的预防结果的有效的量。通常，因为预防剂量是在疾病之前或疾病早期用于受试者的，所以预防有效量可以小于治疗有效量。预防或治疗有效量也是化合物的有益效果超过其任何毒性或有害效果的量。
[0202]
可以调整剂量方案以提供最佳的期望应答(例如，治疗或预防应答)。例如，可以施用单次可吸入团注，可以随时间推移施用若干分次剂量，或者可以按治疗状况的紧急情况所指出的成比例地减少或增加剂量。可以改变本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平以获得对于特定受试者、组合物和施用模式有效实现期望治疗应答，而对患者无毒性的活性成分的量。
[0203]
如本文所使用的术语“剂量单位”是指适于作为待治疗的哺乳动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有预定量的活性化合物，所述预定量被计算为产生与所需的药物载体相关联的所期望的治疗效果。针对本发明的剂量单位形式的规格受制于并直接取决于：(a)化合物的独特特性和(b)个体敏感性对复合用于治疗的此类活性化合物造成的本领域固有限制。
[0204]
在一些实施例中，治疗有效量可以最初在细胞培养物测定中或者在动物模型(通常是大鼠、非人灵长类动物、小鼠、兔、狗、或猪)中估算。动物模型还可用于实现期望的施用浓度范围和途径。然后，此类信息可以用于确定对于在其它受试者中施用有用的剂量和途
径。通常，治疗有效量足以减轻受试者的pah症状。在一些实施例中，治疗有效量足以消除受试者的pah症状。
[0205]
本领域普通技术人员可以使用常规考虑因素(例如，借助适当的常规药理学方案)来确定针对特定患者的剂量。医师可以例如首先开出相对较低的剂量，随后增加剂量直到获得适当的应答。根据应用，施用于患者的剂量足以随着时间的推移在患者中产生有益的治疗应答或例如减轻症状或其它适当的活性。剂量由特定调配物的功效、本发明的化合物或其功能衍生物的活性、稳定性或半衰期和患者的病状以及待治疗的患者的体重或表面积确定。剂量的大小还由特定受试者中伴随特定载体、调配物等的施用的任何不良副作用的存在、性质和程度确定。根据本领域众所周知的方法，任选地在一种或多种适当的疾病的体外和/或体内动物模型(如pah的模型)中测试包括一种或多种本发明的化合物或其功能衍生物的治疗组合物，以确认功效、组织代谢并估计剂量。具体地，可以在相关测定中通过活性、稳定性或治疗相对于非治疗(例如，经处理相对于未经处理的细胞或动物模型的比较)的其它合适的量度来初始确定剂量。施用可以经由单次或多次剂量实现。
[0206]
在某些实施例中，其中水性悬浮液是制造过程的一部分，该水性悬浮液可以含有与适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯(如具有源自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏脂的聚氧乙烯)的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂(如蔗糖、甘露醇或海藻糖)。
[0207]
通过添加水，适合于制备水性悬浮液的可分散粉以及颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。
[0208]
术语“药物组合物”意指包括如本文所描述的化合物和至少一种组分的组合物，该至少一种组分包括药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂，如防腐剂、掩味剂、填料、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于施用方式和剂型的性质。
[0209]
术语“药学上可接受的载体”用于意指如本文所描述的任何载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。悬浮剂的实例包含乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物。可以通过各种抗细菌剂以及抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可以令人希望的是包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。合适的载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包含水、乙醇、多元醇、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和有机酯，如油酸乙酯。赋形剂的实例包含乳糖(lactose)、乳糖(milk sugar)、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。崩解剂的实例包含淀粉、藻酸和某些复杂的硅酸盐。润滑剂的实例包含硬脂酸镁、月桂烷基硫酸钠、滑石粉以及高分子量聚乙二醇。
[0210]
术语“药学上可接受的盐”意指在合理的医学判断范围内适合于与人和低等动物的细胞接触而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的利益/风险比相称的那些盐。
[0211]
通过引用并入
[0212]
贯穿本公开已经参考和引用了其它文献，如专利、专利申请、专利出版物、杂志、书籍、论文、网络内容。出于所有目的将所有此类文献特此通过全文引用的方式并入本文中。
[0213]
等效物
[0214]
根据本文档的全部内容，包含对本文所引用的科学专利文献的参考，除了那些在本文中示出并且描述的内容之外，本发明的各种修改及其许多另外实施例对于本领域技术人员将变得显而易见。本文的主题包含重要信息、例证以及指导，它们可以适合于在本发明的不同的实施例及其等效物中实践本发明。
[0215]
实例
[0216]
实例1：
[0217]
与口服或iv施用相比，发现在动物模型中气管内滴注伊马替尼使肺显著(例如，通过auc测量高25倍)暴露于化合物。因此，可以通过吸入提供较低剂量的伊马替尼，同时仍然在靶肺中提供相同或更高的浓度，由此在降低不良事件风险的情况下实现期望的治疗效果。表1示出了口服或通过气管内滴注(it)或静脉内(iv)施用的不同剂量的伊马替尼和甲磺酸伊马替尼悬浮液和溶液的动物模型中的肺水平的比较。
[0218]
表1
[0219]
途径形式剂量(mg/kg)auc(h*ng/g)多剂量对口服图4指示符号it悬浮液337965927.4407it悬浮液19698121.0405it悬浮液0.34098629.6403it悬浮液0.1470710.2401it溶液-甲磺酸盐1418529.1411iv溶液-甲磺酸盐177941.7409口服溶液-甲磺酸盐10462231413
[0220]
图4示出了表1中所描述的各种形式和途径的伊马替尼随时间推移的肺浓度。通过it施用的悬浮液被发现可以足够长的时间维持ic50以上的水平，以允许针对吸入溶液的tid或甚至bid给药。绘制的路线、形式和剂量如上文表1中所示。
[0221]
图5示出了与1mg/kb剂量的伊马替尼iv溶液的肺浓度相比，通过it施用的伊马替尼溶液和悬浮液的肺浓度，并展示了it悬浮液相对于it溶液以及两者相对于iv溶液的明显auc优势。
[0222]
实例2：
[0223]
使用一系列技术对未微粉化和经微粉化的伊马替尼游离碱进行初始物理化学表征。伊马替尼游离碱以干粉形式获得。
[0224]
使用2英寸空气喷射磨机(食品制药系统(food pharma systems)，pm-2，意大利)进行伊马替尼游离碱的粒度减小。该系统在文丘里管和环压分别为8巴和7巴的氮气下操作。将总共8.00g的原始伊马替尼游离碱材料微粉化。将材料引入磨机的速率为大约0.5克/分钟。收集所有样品并储存在琥珀玻璃瓶中，然后将其密封在铝制层压袋中。
[0225]
经微粉化的材料用于制造50％载药量的吸入级乳糖(respitose ml001，可从德国dfe制药公司(dfe pharma,germany)获得)。此调配物是使用低剪切共混以4克总批量大小
制造的。将stb-50容器用于制造。加工步骤在图6中的流程图中示出。此调配物相当于每20mg粉末10mg标称剂量。
[0226]
在进行共混物含量均匀度(bcu)测量后，用手将调配物(20.0
±
0.2mg)填充到3号羟丙基甲基纤维素(hpmc)胶囊中。通过剂量单位采样设备(dusa)和使用opc标准解剖喉咙的总肺剂量测试填充胶囊的喷射剂量。用于此研究组分的吸入器是在60升/分钟下的hr-rs01(plastiape，意大利)。
[0227]
使用buchi b290实验型喷雾干燥器(见下表2)以小规模(2g)制造可行性批次。将经微粉化的伊马替尼以75:25w/w的api:亮氨酸比率悬浮在水中。吸取速率是在最高设置、最大合适的雾化压力和2-4毫升/分钟的进料速率下的吸取速率。喷雾干燥条件通过评估运行期间的产率、粉末外观和psd来检查。
[0228]
表2
[0229] 水中的喷雾干燥调配物伊马替尼(经微粉化)1500mg亮氨酸500mgnacl不适用总固体2000mg水25ml(8％w/v固体)溶解的伊马替尼％0.01％w/w(150微克)可溶性组分中的伊马替尼％0.03％w/w
[0230]
对于粒度测定，将未微粉化的伊马替尼用压缩空气(2巴)分散并通过激光衍射(rodos干粉进料器；helos激光衍射仪，windox 4.0软件；德国新帕泰克有限公司(sympatec gmbh,germany))进行粒度测定。获得了10％、50％和90％筛下物(undersize)粒度值(分别为x10、x50和x90)。为了评估颗粒之间的粘聚程度，在1-3巴的压力范围内测量经微粉化的材料的x50值(n＝3)。
[0231]
使用micrometries tristar 3000表面积分析仪(美国诺克罗斯美国麦克仪器公司(micromeritics instrument corporation,norcross,usa)测量伊马替尼样品(0.6g)的比表面积(ssa)。在flowprep 060脱气机(美国诺克罗斯美国麦克仪器公司)中在25℃下将样品脱气16小时后，进行一式三份的十一点bet氮吸附分析。
[0232]
为了确定fp样品的x射线粉末衍射(xrpd)图案，将所有样品在布鲁克粉末衍射仪(d8；美国麦迪逊布鲁克公司(bruker axs inc.,madison,usa))上使用cuka辐射进行分析。数据是通过单次2θ扫描收集的，其中范围2θ＝2-40
°
2θ并且步进时间为0.2秒。
[0233]
使用差示扫描量热仪(dsc 8000，英国珀金埃尔默公司(perkinelmer,uk))研究所有样品的热性质，并用铟标准物进行校准。将大约3mg样品准确称重到铝盘中并用盖子卷曲以形成气密封。将样品和参考盘以10℃/分钟的速率从20℃加热到300℃。在所有测量期间，量热计头都用0.2f/分钟的干燥氮气持续冲洗。热重分析是在珀金埃尔默pyris 1上使用陶瓷坩埚中的铝制排气盘进行的。将样品以10℃/分钟的速率从20℃加热到400℃。
[0234]
未微粉化的材料的粒度分布(psd)分析在图7中示出并且经微粉化的材料的粒度分布分析在1巴、2巴和3巴时分别在图8-10中示出。这些数据也汇总于表3中。另外，未微粉
化和经微粉化的伊马替尼游离碱的比表面积在表4中示出。
[0235]
表3.未微粉化、经微粉化的和共喷雾干燥的伊马替尼的粒度分布。
[0236][0237]
表4.通过bet分析的未微粉化和经微粉化的伊马替尼的比表面积(ssa)。
[0238][0239]
未微粉化的伊马替尼的中值粒度为10.4μm并且10％和90％筛下物分别为2.38和28.68μm。未微粉化的材料的psd跨度为2.53。未微粉化的材料的表面积为0.88m2/g。
[0240]
从空气喷射微粉化的8g未微粉化的材料中，收集到总共5.6g经微粉化的材料。这相当于71.3％的产率。经微粉化的材料的表面积为7.9m2/g，表明微粉化过程成功地产生了新的表面积并减小了粒度。对于含有亮氨酸的悬浮液喷雾干燥材料，该过程的产率为大约80％，并且具有良好的流动性质。
[0241]
当以1、2和3巴分散时，经微粉化的材料的中值粒度分别为1.95、1.89和2.01μm。10％筛下物的范围为0.80-0.83μm，并且90％筛下物的范围为3.74-4.11μm。这些数据表明，与报告20181026-106-001v3.0中的经微粉化的材料相比，新型经微粉化的伊马替尼的粒度略细。该材料的d10、d50和d90分别为1.25、2.07和3.41μm。
[0242]
关于d10、d50和d90的粒度分别为0.79、3.02和8.04μm。这些数据表明悬浮的经微粉化的伊马替尼的喷雾干燥具有适度较大的粒度。在差示扫描量热仪(dsc)分析之前，通过热重分析(tga)分析未微粉化的样品以确定分解温度。得出的结论是，样品在大约300℃时开始分解，并且因此针对20-300℃对dsc分析进行设置(图11)。
[0243]
未微粉化和经微粉化的伊马替尼的dsc热谱图分别在图12和13中示出。游离碱的dsc表明发生了起始温度为约210℃(峰值为约212℃)的大吸热事件，这很可能与材料熔融有关。对于未微粉化和经微粉化的材料，伊马替尼表现出相似的dsc热谱图，其中熔融起始温度为大约210℃并且峰值焓为大约119j/g。
[0244]
喷雾干燥的伊马替尼/亮氨酸批次的dsc迹线在图14中示出。该材料在211℃下示出了与伊马替尼熔融相关的熔融事件。没有冷结晶或tg。这表明该材料保持完全结晶。
[0245]
评估了以50％w/w含有伊马替尼的乳糖ml001的组合。通过解剖喉咙(n＝3)测试此调配物的总肺剂量，利用高阻力rs01通过dusa测试ed，并且通过sympatec测试psd(0.5巴、1巴和2巴)。
[0246]
表5和表6分别示出了使用经涂覆的opc解剖喉咙的胶囊含量均匀度和初步雾化数
据。另外，单次致动含量在表7中示出。调配物的粒度测定汇总于表8中并在图15中示出。
[0247]
表5.每10个填充有基于载体的调配物的随机胶囊的测定％。
[0248] 测定％样品196.21样品298.27样品395.91样品494.21样品599.00样品696.51样品799.25样品898.17样品995.74样品1096.24平均值97.03标准偏差1.713rsd％1.765usp《905》av5.581
[0249]
表6.从高阻力rs01以60升/分钟雾化后的喷射剂量、解剖喉咙中的沉积物和总肺剂量。
[0250] 123平均值/mgsd喷射剂量/mg6.657.166.136.640.51解剖喉咙沉积物/mg1.972.411.832.070.30总肺剂量/mg4.604.624.224.480.22
[0251]
表7.使用高阻力rs01以60升/分钟执行的dusa的喷射剂量。
[0252] 目标dd％样品169.04样品269.02样品367.95样品463.39样品565.95样品676.04样品772.84样品871.30样品970.24样品1071.27平均值69.7标准偏差3.6rsd％5.14
[0253]
表8.调配物np-106-18104-001的粒度分布
[0254][0255]
该装置的喷射剂量为6.6mg，并且肺总剂量为大约4.5mg。这些数据表明，高有效负载的活性物质能够实现高肺递送。单次致动含量的范围为63-71％，相对于标称加载剂量归一化递送。这些数据表明调配物具有良好的递送效率。调配物的粒度测定表明双峰分布。体积加权中值直径为9.3μm并且90％筛下物为41μm，这与调配物中较粗的载体有关。这些数据表明高有效负载载体调配物表现出良好的雾化效率。
[0256]
还评估了25％w/w亮氨酸和75％w/w伊马替尼的组合。通过解剖喉咙(n＝3)测试此调配物的总肺剂量，利用高阻力rs01通过dusa测试ed。胶囊中的调配物的目标填充重量为15.00
±
0.75mg。
[0257]
表9和表10分别示出了使用经涂覆的opc解剖喉咙的胶囊含量均匀度和初步雾化数据。这些数据表明良好的胶囊含量均匀度。
[0258]
来自喷雾干燥调配物的装置的喷射剂量为8.3mg并且总肺剂量为大约6.9mg。喉咙沉积物低于高有效负载载体调配物并且递送效率优于基于载体的调配物。单次致动含量的范围为72-85％，相对于标称加载剂量归一化递送。这些数据表明喷雾干燥调配物具有良好的递送效率，与高有效负载载体调配物相比，该喷雾干燥调配物具有更高的肺剂量、更高的喷射剂量和更低的喉咙沉积物。表11示出了喷射剂量数据。
[0259]
表9.每10个填充有基于载体的调配物的终生胶囊(through life capsule)的测定％。
[0260][0261][0262]
表10.从高阻力rs01以60升/分钟雾化后的喷射剂量、解剖喉咙中的沉积物和总肺
剂量。
[0263] 123平均值/mgsd喷射剂量/mg8.248.108.678.340.32解剖喉咙沉积物/mg1.341.331.331.334.62总肺剂量/mg6.816.677.256.910.30
[0264]
表11.使用高阻力rs01以60升/分钟执行的dusa的喷射剂量。
[0265] 目标dd％样品179.94样品286.02样品373.42样品472.14样品581.87样品675.82样品774.05样品885.60样品980.04样品1085.50平均值79.4标准偏差5.3rsd％6.72
[0266]
实例3：伊马替尼游离碱的干吸入器调配物的评估
[0267]
此评估的目的是进一步鉴定伊马替尼游离碱当包含在共混和喷雾干燥调配物中时的性能。评估使用了四个药物产品批次，其中三个为喷雾干燥型，一个为共混型。
[0268]
材料
[0269]
表12-研究中使用的材料
[0270][0271][0272]
分析方法
[0273]
空气喷射微粉化
[0274]
使用2英寸空气喷射磨机(食品制药系统，pm-2，意大利)进行伊马替尼游离碱的粒度减小。该系统在文丘里管和环压分别为8巴和7巴的氮气下操作。总共700.00g的原始伊马替尼游离碱材料被微粉化(十二个子批次，每个批次50g)，以获得至少550g(产率)的经微粉化的材料。
[0275]
将材料引入磨机的速率为大约0.5克/分钟。收集所有样品并储存在琥珀玻璃瓶中，然后将其密封在铝制层压袋中。
[0276]
然后将经微粉化的材料用于制造喷雾干燥调配物(50:50、75:25、90:10)和基于载
体的调配物，50api:50ml001，如下所述。
[0277]
使用经微粉化的伊马替尼制造基于载体的干粉吸入器调配物
[0278]
乳糖ml001和伊马替尼按50:50比率的组合得到了积极评价，因此评估了更大规模的30g共混物尺寸。
[0279]
从空气喷射微粉化收集的部分经微粉化的材料用于使用低剪切共混来制造上述调配物。将stb-110容器用于制造。
[0280]
该批次是np-106-18104-002并且制造此调配物所遵循的过程在图16中示出。
[0281]
制造后的调配物评估
[0282]
共混调配物被制造成相当于每个胶囊内每20mg粉末的10mg标称剂量。
[0283]
为了确保调配物内api的含量均匀度，将其进行共混物含量均匀度测试。从最终调配物的十个区部(图17)中取样并测量每个样品中api的量以确认其在共混物的每一部分中的浓度相同。根据usp《905》评估最终共混物的均质性。
[0284]
在进行混合物含量均匀度(bcu)测量后，使用omnidose tt将最终共混物(20.0
±
1.0mg)填充到3号hpmc胶囊中。
[0285]
使用opc解剖喉咙测试填充胶囊的dusa的喷射剂量和apsd。使用hr-rs01(原始的高阻力装置，plastiape，意大利)以60升/分钟进行测试。
[0286]
悬浮液喷雾干燥
[0287]
使用buchi b290实验型喷雾干燥器以小规模(10g)制造可行性批次。将经微粉化的伊马替尼以75:25、50:50和90:10w/w的api:亮氨酸比率悬浮在水中。吸取速率是在最高设置、4.0巴的最大合适的雾化压力、2-4毫升/分钟的进料速率下以及75℃的出口温度内的吸取速率。通过在运行期间评估产率、粉末外观和psd来检查喷雾干燥条件。
[0288]
在降低湿度的条件下收集粉末并将粉末在2-8℃下冷藏储存在密封容器中。使用以下填充重量将所有调配物填充到3号hpmc胶囊中以进行评估：
[0289]-50:50，api:亮氨酸＝20.0
±
1.0mg
[0290]-75:25，api:亮氨酸＝13.3
±
0.7mg
[0291]-90:10，api:亮氨酸＝11.1
±
0.6mg
[0292]
结果：含有经微粉化的伊马替尼的基于高有效负载载体的调配物的共混调配物和悬浮液喷雾干燥调配物的调配物性能
[0293]
在可行性评估的第一部分之后，对50％为药物的含有伊马替尼的调配物的乳糖ml001的组合得到了积极地评价，因此评估了更大规模的30g共混物尺寸。使用解剖喉咙(n＝3)通过ngi测试调配物的空气动力学粒度分布，利用高阻力rs01通过dusa测试ed。该批次被标记为np-106-18104-002。
[0294]
喷雾干燥调配物的调配物性能
[0295]
此研究第二部分的目的是评估载药量为75％、50％和90％的含有伊马替尼的调配物的亮氨酸的组合。这些制剂是通过将经微粉化的伊马替尼悬浮在含有亮氨酸的水性系统中，然后对该系统进行喷雾干燥来制造的。使用高阻力rs01 plastiape装置，就空气动力学粒度分布(apsd)和dusa的喷射剂量对这些调配物进行测试。胶囊中调配物的目标剂量重量相当于10.00mg的标称api剂量。
[0296]
使用buchi b290喷雾干燥器对三个批次的含有不同重量比的伊马替尼:亮氨酸
(75:25、90:10和50:50％w/w)的调配物进行喷雾干燥。
[0297]
根据表13-喷雾干燥调配物的概述中的细节来制备进料溶液。对于每种溶液，最初在搅拌下将亮氨酸溶解在去离子水中。一旦亮氨酸完全溶解，就添加经微粉化的伊马替尼以产生不透明的白色悬浮液。api的添加导致一些泡沫的形成。在较高api浓度下喷雾干燥的批次(119#008a/b)中，情况似乎更糟。
[0298]
表13-喷雾干燥调配物的概述
[0299][0300][0301]
根据表中详述的条件将进料溶液进行喷雾干燥。在喷雾干燥期间不断搅拌进料溶液以避免在运行期间悬浮的api沉降。
[0302]
表14-喷雾干燥调配物的概述
[0303][0304]
所有三个批次的调配物都成功地制造出白色细粉，该细粉是从收集罐中以相似的产率收集的。损失的出现主要是由于材料沉积在喷雾室的壁上。
[0305]
共混物含量均匀度
[0306]
进行了共混物含量均匀度(bcu)测试，并且结果汇总于取自十个区部(图17)的下表(表15)中。这些数据表明调配物np-106-18104-002是均质的并且符合usp《905》验收标准。
[0307]
表15-共混物制造后的共混物含量均匀度结果
[0308]
批次理论产率％％w/wusp《905》avrsd(％)结果np-106-18104-00298.52％49.25％6.222.63％通过
[0309]
胶囊含量均匀度
[0310]
使用harro hoffliger omnidose tt填充系统将所有调配物填充到胶囊中。使用20mg的目标填充重量，其范围为 /-5％。这些填充试验的结果可以在表17中找到。这些数据表明胶囊含量均匀度符合usp《905》验收标准。
[0311]
表16-所有填充调配物的胶囊填充数据
[0312][0313]
表17-成功制造的所有调配物的胶囊含量均匀度
[0314]
批次理论产率％usp《905》avrsd(％)结果np-106-18104-0029.4110.252.60通过
[0315]
dusa的喷射剂量
[0316]
使用高阻力rs01从单次致动含量测量中确定的喷射剂量在表中示出。与乳糖共混的调配物的平均喷射剂量为大约7mg，这产生74％的喷射分数。喷雾干燥调配物的平均喷射剂量为大约8.74mg，这产生87％的喷射分数。
[0317]
表18-共混物制造后的dusa的喷射剂量结果
[0318][0319]
通过ngi测量的空气动力学粒度分布(apsd)
[0320]
首先在60升/分钟下使用标准高阻力rs01并使用opc解剖喉咙进行apsd分析，并且结果汇总示出于表19并且错误！未找到参考来源，对于基于载体的dpi调配物50ml001:50伊马替尼。
[0321]
喷射剂量为6mg，并且小于5μm(fpm《5μm)的细颗粒质量为2.6mg。mmad为3.1μm，并且gsd为2μm。
[0322]
下文同一表和图20-26中示出了三种喷雾干燥调配物的结果汇总，其喷射剂量介于8.55-7.61μm之间并且小于5μm(fpm《5μm)的细颗粒质量介于3.01与3.18mg之间。
[0323]
mmad为4.48-4.25μm，并且gsd为1.76-2.18μm。
[0324]
表19-共混物制造后通过ngi测量的apsd性能度量结果
[0325][0326]
结果：在25℃/60％rh和40℃/75％rh下1个月时的稳定性
[0327]
dusa的喷射剂量
[0328]
使用高阻力rs01从单次致动含量测量中确定喷射剂量并且将该喷射剂量在表中示出。
[0329]
表20-共混物制造后的dusa的喷射剂量结果
[0330][0331]
通过ngi测量的空气动力学粒度分布(apsd)
[0332]
对于基于载体的dpi调配物和各种喷雾干燥调配物，首先在60升/分钟下使用标准高阻力rs01并使用opc解剖喉咙进行apsd分析，并且结果汇总示出于表2和图12-15中。
[0333]
表21-共混物制造后通过ngi测量的apsd性能度量结果
[0334]
[0335][0336]
高效液相色谱法的相关物质
[0337]
通过高效液相色谱法(hplc)进行进一步分析，并且检测到微量相关物质，并以其它方式将该相关物质量化并在下表22中与其一起报告了喷雾干燥调配物和基于载体的dpi调配物np-106-18104-002在25℃/60％rh和40℃/75％rh下1m后的相对测定面积百分比(表23)。
[0338]
正如报告限制所建议的那样，没有一个超过0.10％。此外，对于经微粉化的api和所有分析的调配物，所有相关物质的总百分比低于0.50％。
[0339]
表22-时间1个月时检测到的相关物质
[0340]
[0341][0342][0343]
表23-测定面积百分比
[0344][0345]
实例4：3个月稳定性表征
[0346]
本研究的目的是使用一系列技术对未微粒化的伊马替尼游离碱进行初始物理化学表征。然后通过微粉化处理未微粉化形式的药物，并与乳糖共混或喷雾干燥，并在40℃/75％rh和@25℃/60％rh下稳定放置1个月和3个月后进行表征。
[0347]
材料
[0348]
此研究内供使用的样品在表24中列出。
[0349]
表24.研究中使用的材料
[0350]
api批号量伊马替尼游离碱(干粉)np-106-0041kg基于载体的dpi调配物np-106-104-00230g喷雾干燥75:25#119-008a10g喷雾干燥50:50#119-008b10g喷雾干燥90:10#119-008c10g
[0351]
方法
[0352]
空气喷射微粉化
[0353]
使用2英寸空气喷射磨机(食品制药系统，pm-2，意大利)进行伊马替尼游离碱的粒度减小。该系统在文丘里管和环压分别为8巴和7巴的氮气下操作。总共600.00g的原始伊马替尼游离碱材料被微粉化(十二个子批次，每个批次50g)，以获得至少550g(产率)的经微粉化的材料。
[0354]
将材料引入磨机的速率为大约0.5克/分钟。收集所有样品并储存在琥珀玻璃瓶中，然后将其密封在铝制层压袋中。
[0355]
悬浮液喷雾干燥
[0356]
使用buchi b290实验型喷雾干燥器以小规模(10g)制造可行性批次。将经微粉化的伊马替尼以75:25、50:50和90:10w/w的api:亮氨酸比率悬浮在水中。吸取速率是在最高设置、4.0巴的最大合适的雾化压力、2-4毫升/分钟的进料速率下以及75℃的出口温度内的吸取速率。通过在运行期间评估产率、粉末外观和psd来检查喷雾干燥条件。
[0357]
在降低湿度的条件下收集粉末并将粉末在2-8℃下冷藏储存在密封容器中。
[0358]
使用以下填充重量将所有调配物填充到3号hpmc胶囊中以进行评估：
[0359]-50:50，api:亮氨酸＝20.0
±
1.0mg
[0360]-75:25，api:亮氨酸＝13.3
±
0.7mg
[0361]-90:10，api:亮氨酸＝11.1
±
0.6mg
[0362]-[0363]
干粉粒度分布分析
[0364]
对于粒度测定，将未微粉化的伊马替尼用压缩空气(2巴)分散并通过激光衍射(rodos干粉进料器；helos激光衍射仪，windox 4.0软件；德国新帕泰克有限公司)进行粒度测定。获得了10％、50％和90％筛下物粒度值(分别为x10、x50和x90)。为了评估颗粒之间的粘聚程度，在1-3巴的压力范围内测量经微粉化的材料的x50值(n＝3)。
[0365]
比表面积
[0366]
使用micrometries tristar 3000表面积分析仪(美国诺克罗斯美国麦克仪器公司)测量伊马替尼样品(0.6g)的比表面积(ssa)。在flowprep 060脱气机(美国诺克罗斯美国麦克仪器公司)中在25℃下将样品脱气16小时后，进行了一式二份的十一点bet氮吸附分析。
[0367]
x射线粉末衍射
[0368]
为了确定伊马替尼样品的x射线粉末衍射(xrpd)图案，将所有样品在布鲁克粉末衍射仪(d8；美国麦迪逊布鲁克公司)上使用cuka辐射进行分析。数据是通过单次2θ扫描收集的，其中范围2θ＝2-40
°
2θ并且步进时间为0.2秒。
[0369]
将样品在深填充硅样品架中进行分析。将每个样品装入孔中并平整以确保平坦的表面，而不会引入可能的优选朝向。使用具有cu源的设置为40kv和40ma的帕纳科衍射仪(panalytical diffractometer)并使用用于去除kβ干扰的0.5mm ni过滤器分析样品。在一次和二次光学器件中使用0.6mm发散狭缝、1mm抗散射狭缝和2.5
°
索勒狭缝。
[0370]
仪器配备有lynxeye检测器，并在10-80
°
2θ范围内收集数据，其中步长为0.05
°
，扫描速度为0.03
°
/秒并且步进时间为494秒/步。将样品以15rpm的速率旋转以减少任何优选的朝向影响。在样品分析之前，对刚玉标准物进行分析以确保仪器对齐。
[0371]
差示扫描量热法和热重分析
[0372]
dsc分析是使用带有自动进样器和冷藏制冷配件的ta仪器q20 mdsc进行的。在n2流(50毫升/分钟)下，在t zero铝盘中测试大约1-4mg样品。使用t zero盘压力机将盘密封。使用了以下循环：
[0373]-数据存储：关闭
[0374]-在-20.00℃下平衡
[0375]-等温持续5.00分钟
[0376]-数据存储：打开
[0377]-以10.00℃/分钟升温到250.00℃等温持续5.00分钟
[0378]-以10.00℃/分钟升温到-20.00℃等温持续5.00分钟
[0379]-以10.00℃/分钟升温到250.00℃方法结束
[0380]
使用ta仪器通用分析2000软件(build 4.5.0.5)进行数据分析。
[0381]
在所有测量期间，将量热计头用0.2升/分钟的干燥氮气持续冲洗。
[0382]
热重分析是在珀金埃尔默pyris 1上使用陶瓷坩埚中的铝制排气盘进行的。将样品以10℃/分钟的速率从20℃加热到400℃。
[0383]
吸附/解吸分析(动态2.4.蒸汽吸附，dvs)
[0384]
使用ta仪器q5000 sa动态蒸汽吸附分析仪在25℃下等温进行蒸汽吸附实验。使喷
雾干燥调配物样品(约10mg)经受从环境到0％rh的初始解吸，然后吸附到90％rh，并随后解吸到0％rh。所有步骤变化均以10％rh的增量进行，并且在进行下一步骤之前，允许样品在每个相对湿度下平衡至重量变化《0.01％/分钟，持续至少5分钟(并且最多240分钟)。
[0385]
参见下表25中的方法规范概要：
[0386]
表25.吸附/解吸分析方法规范
[0387][0388][0389]
icp-oes
[0390]
使用赛默飞世尔公司(thermo fisher)icap 6500 icp-oes，将三个伊马替尼样品(1
×
进料和2
×
经微粉化)通过icp-oes进行铬、镍和铁含量分析。该仪器在溶剂模式下使用，其中isomist模块设置为5℃。相对于样品质量，校准范围为0到20ppm。通过将50mg
±
5mg溶解在甲醇(25ml)中制备用于分析的样品；获得无微粒的澄清溶液。满足所有系统适用性要求(分析质量控制、漂移、校准线性)。
[0391]
结果
[0392]
空气喷射微粉化
[0393]
将总共600.00g的原始伊马替尼游离碱材料微粉化，并从十二个子批次的微粉化中收集463.38g。通过最后两个子批次微粉化收集的剩余66.11g用于制造喷雾干燥调配物(50:50、75:25、90:10)和基于载体的调配物50api:50mf001。
[0394]
粒度分布和比表面积分析
[0395]
未微粉化的材料、经微粉化的材料、十个分别的子批次和共混在一起的463.38g的api的粒度分布(psd)分析汇总于下表26中。
[0396]
463.38g经微粉化的散装材料(伊马替尼)的中值粒度为1.95μm，并且10％筛下物为0.90μm且90％筛下物为4.32μm。经微粉化的材料的psd跨度为1.75。在第二时刻微粉化的100.1g另外的材料具有1.58μm的中值粒度和1.74的跨度。
[0397]
制造的所有子批次和450g的材料均满足以下提供的psd规格：
[0398]
●
d10：0.70-0.90μm
[0399]
●
d50：1.50-2.00μm
[0400]
●
d90：3.20-4.20μm
[0401]
从空气喷射微粉化的50g未微粉化的材料中，针对十个批次中的每个批次平均收集45.92g经微粉化的材料。
[0402]
表26.未微粉化、经微粉化的伊马替尼的粒度分布。
[0403]
[0404][0405]
对未微粉化和前两个经微粉化的子批次进行比表面积分析(ssa)以确保与表26中示出的psd结果相关。
[0406]
未微粉化的材料的ssa为0.88m2g，与10.42μm的中值粒径一致。最后通过bet对共混在一起的十个经微粉化的子批次(463.38g)进行最终分析以确保整个散装批次比表面积与制造的单个子批次一致，并在下表27中进行报告。
[0407]
数据示出在微粉化时增加的ssa为7.43m2/g。与开始分析的未微粉化的材料相比，这与1.95μm的中值粒度减小一致。
[0408]
表27.通过bet分析的未微粉化和经微粉化的伊马替尼的比表面积(ssa)。
[0409][0410]
表28.通过bet分析的463.38g经微粉化的伊马替尼的比表面积(ssa)。
[0411][0412]
差示扫描量热法
[0413]
在dsc分析之前，在tga上分析未微粉化的样品以确定分解温度。得出的结论是，样品在大约300℃时开始分解，并且因此针对20-300℃对dsc分析进行设置(图31)。
[0414]
未微粉化和经微粉化的子批次#1材料的dsc热谱图及其相应的热谱图的叠加示出于图31-32中。游离碱的dsc表明，观察到起始温度为约210℃(峰值为约213.01℃和212.23℃)的大吸热事件，这很可能与材料熔融有关。对于未微粉化和经微粉化的子批次#1材料，伊马替尼表现出相似的dsc热谱图，其中熔融起始温度为达约210℃并且峰值焓为大约
120j/g。
[0415]
463.38g材料(共混在一起的十个子批次)的dsc热谱图在图33中示出，其中观察到的峰值为212.52℃并且峰值焓大约维持在120j/g，这与未微粉化和第一个子批次类似。不同批次的吸附/解吸分析(动态2.4.蒸汽吸附，dvs)在图34-37中示出。
[0416]
x射线粉末衍射
[0417]
微粉化前和微粉化后的材料xrpd衍射图在图38中示出。经微粉化的伊马替尼表现出与微粉化前观察到的相似的衍射图案。微粉化后的峰位置保持不变，但微粉化后整体图案强度较低，并且另外地，峰与峰之间的强度不同。预微粉化样品在6.0
°
2θ和19
°
2θ处的峰强度明显高于经微粉化的样品中的峰强度，并且经微粉化的样品在17
°
2θ和21
°
2θ处的峰强度高于未微粉化的样品的峰强度。未微粉化的样品确实在24
°
2θ处表现出大的板单峰，然而一旦微粉化，此峰似乎分裂成两个强度较低的峰。
[0418]
icp-oes
[0419]
使用赛默飞世尔公司(thermo fisher)icap 6500icp-oes，将三个伊马替尼样品(1
×
进料和2
×
经微粉化)通过icp-oes进行铬、镍和铁含量分析。
[0420]
通过将50mg
±
5mg溶解在甲醇(25ml)中制备用于分析的样品；获得无微粒的澄清溶液。
[0421]
满足所有系统适用性要求(分析质量控制、漂移、校准线性)。
[0422]
表29.463.38g经微粉化的伊马替尼的icp-oes结果
[0423][0424][0425]
结果：共混调配物和悬浮液喷雾干燥调配物
[0426]
含有经微粉化的伊马替尼的基于高负载载体的调配物的调配物性能
[0427]
由于对50％为药物的含有伊马替尼的调配物的乳糖ml001的组合的可行性评估得到了积极地评价，因此调配了更大规模的30g共混物尺寸。在通过执行bcu确认调配物中的均质性后，用方法部分中呈现的技术对调配物进行表征。该批次被标记为np-106-18104-002。
[0428]
喷雾干燥调配物的调配物性能
[0429]
此研究第二部分的目的是评估载药量为75％、50％和90％的含有伊马替尼的调配物的亮氨酸的组合。这些制剂是通过将经微粉化的伊马替尼悬浮在含有亮氨酸的水性系统中，然后对该系统进行喷雾干燥来制造的。
[0430]
使用buchi b290喷雾干燥器对三个批次的含有不同重量比的伊马替尼:亮氨酸(75:25、90:10和50:50％w/w)的调配物进行喷雾干燥。
[0431]
根据表30中的详细信息制备进料溶液。对于每种溶液，最初在搅拌下将亮氨酸溶解在去离子水中。一旦亮氨酸完全溶解，就添加经微粉化的伊马替尼以产生不透明的白色悬浮液。api的添加导致一些泡沫的形成。在较高api浓度下喷雾干燥的批次(119#008a/b)中，情况似乎更糟。
[0432]
表30-喷雾干燥调配物的概述
[0433][0434]
根据表31中详述的条件将进料溶液进行喷雾干燥。在喷雾干燥期间不断搅拌进料溶液以避免在运行期间悬浮的api沉降。
[0435]
表31-喷雾干燥调配物的概述
[0436][0437][0438]
所有三个批次的调配物都成功地制造出白色细粉，该细粉是从收集罐中以相似的产率收集的。损失的出现主要是由于材料沉积在喷雾室的壁上，同时由于每次喷雾使用的高雾化压力，过滤器也可能有一些细颗粒损失。
[0439]
加工后，注意到每种进料溶液在其被喷出的进料容器内留下泡沫残留物。这也可能导致了产率的损失。
[0440]
喷雾干燥调配物和基于载体的dpi调配物的粒度和比表面积分析
[0441]
表32报告了喷雾干燥调配物的粒度。所有三种调配物都具有适合肺递送的粒度。粒度也似乎随着亮氨酸含量的增加而略微增加。基于载体的调配物，批次np-106-18104-002，(50:50api:乳糖)小于喷雾干燥调配物。
[0442]
下表33示出了根据以上方法部分中所描述的方法通过bet分析的比表面积结果。90:10、75:25和50:50制剂的表面积分别为9.6、14.0和22.0m2/g。这些数据有趣地突出了亮氨酸浓度的降低使得喷雾干燥颗粒的表面积增大。这可能是由于在较低的亮氨酸浓度下形成了表面褶皱。
[0443]
表32-喷雾干燥调配物的psd结果
[0444][0445]
表33-通过bet分析的未微粉化和经微粉化的伊马替尼的比表面积(ssa)。
[0446][0447]
喷雾干燥调配物和基于载体的dpi调配物的dsc分析
[0448]
根据方法部分中所描述的方法通过dsc分析四个样品。
[0449]
对于批次119#008a-c，第一加热循环在约210-211℃下显示出与伊马替尼熔融有关的事件。随着亮氨酸含量的增加，发生熔融的温度似乎非常轻微地降低。第二加热循环显示出调配物中的每种调配物在约70-80℃温度下的玻璃化转变。这是调配物内的api在dsc方法的冷却阶段期间被淬火冷却的结果。
[0450]
对于np-106-18104-002，第一加热循环显示出两个关键的吸热事件。第一个在-149℃下的事件可能与乳糖脱水有关，而第二个在-208℃下的更广泛的事件可能是乳糖和伊马替尼熔融的结果。在第二加热循环中展示的在约101℃下观察到的tg可能非常弱，尽管很难从基线中辨别出来。
[0451]
亮氨酸和np-106经微粉化的伊马替尼的dsc分析
[0452]
亮氨酸在约76℃下的第1次循环和第2次循环中都示出了非常微弱的吸热事件。经微粉化的api在212℃下的第1次循环中示出了熔融并且在78℃的第2次循环中示出了微弱的玻璃化转变，这与喷雾干燥调配物中观察到的情况类似。
[0453]
基于载体的dpi调配物和喷雾干燥调配物的热重量分析
[0454]
基于载体的调配物和喷雾干燥调配物的热重分析(tga)(图40-43)示出了所有调配物在大约210℃下熔融，并且在超过250℃时发生分解。
[0455]
基于载体的调配物示出了约120-150℃的tga，这与此调配物制剂中乳糖的存在有关。
[0456]
喷雾干燥调配物和基于载体的dpi调配物的dvs分析
[0457]
对喷雾干燥调配物和基于载体的调配物进行吸附/解吸(dvs)分析。批次119#008a/b/c和np-106-104-002的迹线分别在图44-47中示出。
[0458]
喷雾干燥调配物通常具有非常低的吸湿性。在分析的吸附阶段期间，批次119#008a(75:25伊马替尼:亮氨酸)在90％rh下最大吸收了0.24％的水分，而119#008b(90:10伊马替尼:亮氨酸)吸收了1.22％的水分，并且119#008c(50:50api:亮氨酸)吸收了0.37％的水分。当rh降低回到0％rh时，调配物几乎释放了之前吸收的所有水分。
[0459]
在批次119#008a和119#008c的重量变化百分比迹线中可以看到小的伪迹。这些可能是由于仪器周围区域的振动造成的，并且由于每条迹线的比例很小而显得夸张。
[0460]
喷雾干燥调配物的xrpd分析
[0461]
根据上述方法部分中所描述的方法，对喷雾干燥调配物进行xrpd分析。119#008a/b/c的扣除背景的迹线可以分别在图48、49和50中看到。所有三种调配物似乎大部分是结晶
的，并且这些xrd迹线的叠加可以在图52中看到。在图51中可以看到扣除的背景，其将是亮氨酸材料的迹线。
[0462]
np-106-18104-002的扣除背景的迹线可以在图53中看到。
[0463]
由tam(热活性监测器)进行的等温灌注量热法
[0464]
对所有原料药材料进行tam分析。分析在0％rh下进行6小时，并在90％rh下进行8小时。使系统在最后8小时内恢复到0％rh。对于与亮氨酸的经微粉化、喷雾干燥的50:50、75:25和90:10，随时间变化的润湿(吸附)和干燥(解吸)热谱图在图54-57中示出。
[0465]
润湿峰的曲线下的面积(auc)代表了再结晶焓。与亮氨酸的经微粉化、喷雾干燥50:50、75:25和90:10的润湿峰的auc的范围为9.2-11.1j/g。这些数据表明所有系统的非晶形含量是相似的。建议使用此方法对未微粉化的材料进行进一步的研究以确定这些系统中的非晶性量。目前的理解是非晶形含量低于定量限度。
[0466]
高效液相色谱法的相关物质
[0467]
在通过高效液相色谱法(hplc)进行进一步分析时，未检测到喷雾干燥调配物和基于载体的dpi调配物、np-106-18104-002的相关物质，也未对其进行定量。
[0468]
结果：在40℃/75％rh和25℃/60％rh下的1个月时间
[0469]
在40℃/75％rh和25℃/60％rh下调节的经微粉化的材料、喷雾干燥调配物和基于载体的调配物的粒度分布(psd)分析分别在图58和59中示出。这些数据也汇总于表34中。
[0470]
表34.经微粉化的伊马替尼、喷雾干燥调配物和基于载体的调配物在40℃/75％rh和25℃/60％rh下1m后的粒度分布
[0471][0472][0473]
对于所有批次，粉末都呈现出自由流动，没有明显的硬化/聚集。119#008a/b/c t＝1m样品的粒度与t＝0大致相似。下表35中报告了所有汇总数据。
[0474]
表35.通过bet分析的经微粉化的伊马替尼、喷雾干燥调配物和基于载体的dpi的
比表面积(ssa)。
[0475][0476]
由tam(热活性监测器)进行的等温灌注量热法
[0477]
对所有原料药材料进行tam分析。分析在0％rh下进行6小时，并在90％rh下进行8小时。使系统在最后8小时内恢复到0％rh。对于在25℃/60％rh和40℃/75％rh下调节1个月后的经微粉化的材料(np-106-104-m2)的随时间变化的润湿(吸附)和干燥(解吸)热谱图在图58-59中示出，
[0478]
润湿峰的曲线下的面积(auc)代表了再结晶焓。经微粉化的润湿峰的auc为9.4-9.8j/g。这些数据表明所有系统的非晶形含量是相似的。建议使用此方法对未微粉化的材料进行进一步的研究以确定这些系统中的非晶性量。目前的理解是非晶形含量低于定量限度。
[0479]
经微粉化的api、喷雾干燥调配物和基于载体的dpi调配物的dsc分析
[0480]
a.经微粉化的api
[0481]
根据上述方法部分中所描述的方法，通过dsc分析稳定性样品。第一热循环、放大的第一热循环和第二热循环的重叠迹线可以分别在图64-66中看到。
[0482]
np-106-104-m2 25/60的第一热循环显示了与伊马替尼相关的在212℃下的急剧熔融事件。在101.7℃下似乎也有非常小的结晶事件，这表明样品内有少量非晶形材料。第二热循环显示78.0℃的tg。这是伊马替尼在运行的冷却阶段期间被淬火冷却的结果。
[0483]
np-106-104-m2 40/75的第一热循环也显示了与伊马替尼相关的在212℃下的急剧熔融事件。在第一热循环中，还观察到在42.3℃和67.2℃下的一系列非常微弱的玻璃化转变，随后在101.8℃、121.5℃、152.1℃和175.2℃下的同样小的结晶事件。这再次表明样
品中有非常少量的非晶形材料。第二热循环显示78.0℃的tg，其是np-106在运行的冷却阶段期间被淬火冷却的结果。
[0484]
b.喷雾干燥调配物和基于载体的dpi
[0485]
根据方法部分中所描述的方法，通过dsc分析稳定性样品。储存在25℃/60％rh和40℃/75％rh下的样品的第一热循环和第二热循环的叠加迹线可以在图67-70中看到。
[0486]
如在t＝0时储存在25℃/60％rh(图67)和40℃/75％rh(图69)下的批次119#008a-c的dsc热谱图中所观察到的，第一加热循环在约211-212℃下显示出与伊马替尼熔融有关的事件。同样，随着亮氨酸含量的增加，发生熔融的温度似乎非常精细地降低。这些样品的第二加热循环显示出调配物中的每种调配物在约70-80℃的温度下的玻璃化转变。储存对这些样品的影响似乎很小。在仔细检查基线时，观察到非常小的事件。这些将沿着3个月的数据进行充分解释，但可能表明有非常少量的非晶形材料。
[0487]
对于批次np-106-104-002，dsc热谱图与在t＝0时的观察结果大致相似。第一加热循环显示了在约149℃下的两个关键的吸热事件以及第二个在约-208℃下的更广泛的事件。在第二加热循环中展示的在约101℃下再次观察到的tg可能非常弱，尽管很难从基线中辨别出来。
[0488]
基于载体的dpi调配物和喷雾干燥调配物的热重量分析
[0489]
如在图63中所看到的，在40℃/75％rh下的np-106-104-m2的热谱图(图71)示出了样品在约300℃时开始降解，之前并没有质量损失。在25℃/60％rh下的np-106-104-m2的热谱图(图72)示出了在150-300℃下的初始稳定质量损失为约3％，随后在约300℃下降解。
[0490]
经微粉化的api、喷雾干燥调配物和基于载体的dpi的dvs分析
[0491]
根据上述方法部分中所描述的方法对稳定性样品进行吸附/解吸(dvs)分析。
[0492]
a.经微粉化的api
[0493]
在25℃/60％rh下的批次np-106-104-m2和在40℃/75％rh下的np-106-104-m2的叠加滞后图可以在图73中看到。
[0494]
两个样品在测试期间都吸收了很少的水分。在分析的吸附阶段期间，在25℃/60％rh下的np-106-104-m2在90％rh下的质量增加了0.14％，而在40℃/75％rh下的np-106-104-m2的质量增加了0.67％。当rh降低回到0％rh时，两个样品都释放了其之前吸收的所有水分。
[0495]
在两种调配物的重量变化百分比迹线中都可以看到小的伪迹。这些很可能是由于仪器周围区域的振动造成的，并且由于每条迹线的比例很小而显得夸张。
[0496]
b.喷雾干燥调配物和基于载体的dpi
[0497]
数据显示，在25℃/60％rh或40℃/75％rh下储存1个月后，所有调配物基本上保持不变。参见图74-77。
[0498]
经微粉化的api、喷雾干燥调配物和基于载体的dpi调配物的xrpd分析
[0499]
经微粉化的api
[0500]
根据上述方法部分中所描述的方法对标记为np-106-104-m2的散装经微粉化的材料进行xrpd分析。
[0501]
np-106-104-m2 25℃/60％rh和np-106-104-m2 40℃/75％rh的扣除背景的迹线可以分别在图78和79中看到。两种调配物似乎大部分是结晶的。
[0502]
喷雾干燥和基于载体的调配物
[0503]
在两种条件下储存1个月后，所有调配物似乎都以结晶为主。在25℃/60％rh和40℃/75％rh下的喷雾干燥调配物和基于载体的dpi调配物的扣除背景的迹线可以在图80-87中看到。