一种多官能团化的吡唑酮类化合物及制备方法

1.本发明涉及一种多官能团化的吡唑酮类化合物及制备方法，属于化合物的制备技术领域。


背景技术：

2.吡唑酮类五元杂环化合物含有独特的环状酰肼结构单元，是优势的类药性分子骨架结构，具有广泛的生理活性和重要的药用开发价值，其多官能团化的螺环、稠环和链状衍生物多用于针对不同生物靶标的各类先导结构和候选药物的研制和开发，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、消炎和镇痛等生物活性。目前，采用基于不同反应机制的环合反应和环加成反应，可用于高效简捷地构建化学结构和空间结构复杂多样的吡唑酮的螺环和稠环衍生物。对比之下，选用吡唑酮环外烯烃作为合成砌块，在钯催化剂和膦配体的协同催化作用下，通过和烯丙基碳酸酯的交叉脱羧偶联反应来构建结构复杂的多官能团化的吡唑酮链状衍生物的研究目前还没有报道。更需要强调的是，利用额外添加的亲核试剂的化学调控作用，构建基于吡唑啉酮环外烯烃和烯丙基碳酸酯参与的三组份脱羧交叉偶联反应，将会更加有利于调控和构建吡唑酮链状衍生物化学结构和空间结构的复杂性和多样性；显然，这方面的研究工作更具有挑战性和原始创新性，目前完全没有相关文献报道。因此，利用金属钯和手性膦配体组成的催化体系，通过选取吡唑啉酮环外烯烃和烯丙基碳酸酯作为合成砌块，在外加活泼亚甲基亲核试剂的高效调控作用下，设计和构建新型高效的三组分脱羧交叉偶联反应，不仅能够极大地丰富和拓展基于烯丙基碳酸酯的脱羧交叉偶联反应的有机合成方法学的研究，而且能够有效地推动和促进结构类型各异的吡唑酮类候选药物的研制和开发。
3.烯丙基碳酸酯及其类似物在钯催化剂和膦配体的催化作用下，通过高效的脱羧作用，可发生反应路径和机制各异的偶联反应，并且这些偶联反应能够用于多种类药性分子骨架和优势有机合成砌块的高效简捷构建。通常，利用钯催化剂和膦配体构建的催化体系，可使烯丙基碳酸酯及其类似物发生高效的脱羧作用，原位同时产生具有亲电和亲核特性的合成子。这些原位生成的合成子，可通过分子内直接偶联的方式重新结合，产生化学结构独特的新型化学实体。而且，它们也可被多种结构类型不同的不饱和反应底物同时捕获，发生分子间的交叉偶联反应。目前，基于烯丙基碳酸酯和各类不饱和反应底物的交叉偶联反应研究实例还比较少见；同时，更应该注意到，在外加亲核试剂的调控和参与下，构建基于烯丙基碳酸酯和各类共轭杂环化合物的多组分的分子间交叉偶联反应的研究实例更是完全没有文献报道。本发明首次采用芳基烯丙基碳酸酯、吡唑啉酮环外烯烃和亲核性的活泼亚甲基化合物作为反应底物，在钯催化剂和膦配体的催化作用下，通过构建新型高效的三组份分子间脱羧交叉偶联反应，实现了高度官能团化的类药性分子骨架吡唑酮环外链状衍生物的高效简捷构建。该反应化学选择性和区域选择性良好，具有反应条件温和、操作简单、化学收率高等特点。


技术实现要素：

4.本发明目的在于提供一种多官能团化的吡唑酮类化合物的制备方法。
5.为达到上述发明目的，本发明采取的技术方案是：
6.一种多官能团化的吡唑酮类化合物的制备方法，所述制备方法为：以吡唑啉酮环外烯烃、芳基烯丙基碳酸酯和亲核性的活泼亚甲基类化合物为反应物，并加入金属催化剂以及含磷配体，在极性为2～6的有机溶剂中，常温下反应得到产物多官能团化的吡唑酮类化合物；优选所述吡唑啉酮环外烯烃、芳基烯丙基碳酸酯和亲核性的活泼亚甲基类化合物的摩尔比为1:1.5:2；
7.所述多官能团化的吡唑酮类化合物的结构式为：
[0008][0009]
其中，r1为芳基、芳杂环基、链状烷基、环状烷基；r2为芳基、链状烷基、环状烷基；r3为氢原子、烷烃基、芳基或杂环基；r4为氢原子、烷烃基、芳基或杂环基；ewg1和ewg2为各种吸电子基团(ewg1＝ewg2，或ewg1≠ewg2)。
[0010]
上述的芳基是指萘基、苯基或具有1～3个取代基的苯基。例如：一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基。
[0011]
上述苯基上的取代基选自：甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴或三氟甲基。
[0012]
上述的芳杂环基是指无取代的包含1～4个杂原子的五元环或六元杂环基，所述的杂原子选自n、s、o，例如：吡啶基、呋喃基、哌啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基。
[0013]
上述的链状烷基选自：甲基、乙基。
[0014]
上述的环状烷基选自：环己基、环戊基。
[0015]
上述技术方案中，所述有机溶剂为1,4-环氧乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、三氯甲烷、甲醇、乙醇、吡啶、n,n-二甲基甲酰胺、六氟异丙醇、环己烷、丙酮等。
[0016]
上述技术方案中，所述的金属催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、fac-三(2-苯基吡啶)合铱、(三苯基膦)氯化金、辛酸铑聚合物、氯化金、醋酸钌。
[0017]
上述技术方案中，所述含磷配体为三苯基膦(pph3)、三环己基膦(pcy3)、1,3-双(二苯基膦)丙烷(dppp)、1,4-双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,1
’‑
双(二苯基膦)二茂铁(dppf)；基于联二萘酚(binol)为骨架的手性磷酸配体或手性联萘型双磷配体(binap)，例如：s-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、r-( )-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、(s,s,s)-(3,5-二氧杂-4-磷环庚并[2,1-a:3,4-a']二萘-4-基)双(1-苯基乙基)胺、(r,s,s)-(3,5-二氧杂-4-磷环庚并[2,1-a:3,4-a']二萘-4-基)双(1-苯基乙基)胺等；trost配体，例如：(1r,2r)-( )-1,2-二胺基环己基-n,n'-双(2'-二苯基磷基苯甲酰)、(1s,2s)-(-)-n,n'-双(2-二苯基膦基-1-萘酰基)-1,2-环己二胺、(-)-n,n'-(1r,2r)-1,2-二氨基环己烷二基双(2-吡啶甲酰胺)等；
pybox配体，例如：2,6-二[(4s)-4-苯基-2-恶唑啉基]吡啶、(s,s)-(-)-2,2'-异丙叉双(4-特丁基-2-噁唑啉)、(s,s)-2,6-双(4-异丙基-2-恶唑啉-2-基)吡啶等；phox配体，例如：(s)-( )-2-[2-(二苯基膦)苯基]-4-苯基-2-噁唑啉、(s)-(-)-2-[2-二苯基膦]苯基]-4-异丙基-2-噁唑啉等。
[0018]
上述技术方案中，所述反应时间为1小时～48小时。
[0019]
上述技术方案中，所述金属催化剂的用量为芳基烯丙基碳酸酯化合物摩尔量的2.5％～10％。
[0020]
上述技术方案中，所述配体的用量为芳基烯丙基碳酸酯化合物摩尔量的10％～20％。
[0021]
上述技术方案中，反应过程包括向反应瓶中加入吡唑啉酮环外烯烃、芳基烯丙基碳酸酯和活泼亚甲基类化合物以及过渡金属催化剂和配体，再加入有机溶剂在室温下进行反应，用tlc检测反应进程，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析(洗脱剂选为体积比1:3～1:5的乙酸乙酯/石油醚混合溶液)即可得到目标产物。
[0022]
本发明中，所述含磷配体的制备方法属于现有技术，其中一种结构式如下所示：
[0023][0024]
本发明中，吡唑啉酮环外烯烃的制备方法属于现有技术，其结构式如下所示：r1为芳基、芳杂环基、链状烷基、环状烷基；r2为芳基、链状烷基、环状烷基。
[0025]
本发明中，芳基烯丙基碳酸酯化合物的制备方法属于现有技术，其结构式如下所示：
[0026]
ar1为苯基或芳香杂环基；r3为氢原子、烷烃基、芳基或杂环基；r4为氢原子、烷烃基、芳基或杂环基。
[0027]
本发明中，活泼亚甲基类化合物的制备属于现有技术，其结构式如下所示：ewg1和ewg2为各种吸电子基团(ewg1＝ewg2或ewg1≠ewg2)。
[0028]
本发明公开的反应过程如下所示：
[m h]

理论计算值463.2233,实测值463.2233。
[0042]
实施例2：
[0043][0044]
称取1a(26.2mg，0.1mmol)、2a(26.7mg，0.15mmol)、3b(26.0mg，0.2mmol)钯催化剂(5.2mg，0.005mmol)以及ligand配体(8.0mg，0.02mmol)溶于1.5ml四氢呋喃，在室温下搅拌2小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/3)即可得到目标产物4aab(36.7mg)，得率为85％。
[0045]
目标物的表征及分析：白色固体，dr＝2:1熔点＝116.3-116.6℃；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.62-7.55(m,2h),7.46-7.42(m,2h),7.37-6.33(m,2h),7.28-7.17(m,4h),5.45-5.34(m,2h),5.09-4.88(m,2h),4.47-4.42(m,1h),4.14-3.90(m,4h),2.33-2.28(m,5h),2.02(s,1h),1.23-0.98(m,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ203.6,202.6,168.3,168.1,167.8,165.3,165.2,152.9,152.8,141.3,140.7,134.8,132.3,131.0,130.0,129.8,129.1,129.0,128.9,128.7,128.47,128.41,128.37,126.9,126.8,126.6,126.5,124.3,124.2,119.54,119.46,111.1,110.8,65.6,61.3,61.22,61.16,60.1,50.0,49.9,41.7,41.1,32.1,30.58,30.55,29.7,19.2,14.0,13.8,13.8,11.0,10.9ppm；hrms(esi)m/z：c
26h28
n2o4[m h]

理论计算值433.2122,实测值433.2115。
[0046]
实施例3：
[0047][0048]
称取1a(26.2mg，0.1mmol)、2a(26.7mg，0.15mmol)、3c(13.2mg，0.2mmol)钯催化剂(5.2mg，0.005mmol)以及ligand配体(8.0mg，0.02mmol)溶于1.5ml四氢呋喃，在室温下搅拌4小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/3)即可得到目标产物4aac(26.9mg)，得率为73％。
[0049]
目标物的表征及分析：白色固体，熔点＝148.4-148.7℃；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.63-7.61(m,2h),7.52-7.48(m,2h),7.41-7.36(m,6h),5.78(d,j＝11.2hz,1h),5.56-5.46(m,1h),5.16(d,j＝10.4hz,1h),4.20(d,j＝16.8hz,1h),4.26(d,j＝11.2hz,1h),4.15(d,j＝5.6hz,1h),2.27(s,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ165.8,165.7,164.82,164.75,152.7,152.5,139.0,138.9,134.5,129.7,129.3,129.0,128.8,128.2,128.1,127.9,127.8,127.2,127.1,124.8,124.5,119.7,116.6,116.3,108.7,108.6,62.6,62.4,49.8,44.0,42.6,40.4,39.8,13.9,13.6,10.9,10.8ppm；hrms(esi)m/z：c
23h20
n4o[m h]

理论计算值369.17099,实测值369.17172。
[0050]
实施例4：
[0051][0052]
称取1a(26.2mg，0.1mmol)、2a(26.7mg，0.15mmol)、3d(22.6mg，0.2mmol)钯催化剂(5.2mg，0.005mmol)以及ligand配体(8.0mg，0.02mmol)溶于1.5ml四氢呋喃，在室温下搅拌4小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/3)即可得到目标产物4aad(24.0mg)，得率为58％。
[0053]
目标物的表征及分析：半固体，dr＝1:1；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.64-7.54(m,2h),7.49-7.45(m,2h),7.40-7.25(m,6h),5.57-5.38(m,1h),5.30-5.21(m,1h),5.16-4.93(m,2h),4.39-4.29(m,1h),4.24.-3.97(m,4h),2.32-2.18(s,3h),1.76-1.43(m,2h),1.27-0.98(m,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ165.8,165.7,164.82,164.75,152.7,152.5,139.0,138.9,134.5,129.7,129.3,129.0,128.8,128.2,128.1,127.9,127.8,127.2,127.1,124.8,124.5,119.7,116.6,116.3,108.7,108.6,62.6,62.4,49.8,44.0,42.6,40.4,39.8,13.9,13.6,10.9,10.8ppm；hrms(esi)m/z：c
25h25
n3o3[m h]

理论计算值416.1969,实测值416.1965。
[0054]
实施例5：
[0055][0056]
称取1a(26.2mg，0.1mmol)、2a(26.7mg，0.15mmol)、3e(44.8mg，0.2mmol)钯催化剂(5.2mg，0.005mmol)以及ligand配体(8.0mg，0.02mmol)溶于1.5ml四氢呋喃，在室温下搅拌2小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/3)即可得到目标产物4aae(39.5mg)，得率为75％。
[0057]
目标物的表征及分析：半固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.12(d,j＝7.2hz,2h),7.93(d,j＝7.6hz,2h),7.65(d,j＝7.6hz,2h),7.49-7.47(m,2h),7.41-7.31(m,6h),7.27-7.24(m,3h),7.11(t,j＝7.2hz,2h),7.03-6.99(m,1h),5.17-5.07(m,1h),4.97(d,j＝10.8hz,1h),4.83(d,j＝10.4hz,1h),4.77(d,j＝17.2hz,1h),4.02-3.91(m,2h),2.35(s,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ195.2,195.0,165.7,152.8,140.6,137.0,136.9,134.7,133.2,133.1,129.6,129.1,129.0,128.9,128.6,128.4,128.2,126.7,126.6,124.4,119.4,111.2,56.6,50.0,43.4,10.9ppm；hrms(esi)m/z：c
35h30
n2o3[m h]

理论计算值527.2329,实测值527.2335。
[0058]
实施例6：
[0059][0060]
称取1a(26.2mg，0.1mmol)、2b(38.1mg，0.15mmol)、3a(32.0mg，0.2mmol)钯催化剂(5.2mg，0.005mmol)以及ligand配体(8.0mg，0.02mmol)溶于1.5ml四氢呋喃，在室温下搅拌12小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/3)即可得到目标产物4aba(29.5mg)，得率为62％。
[0061]
目标物的表征及分析：白色固体，熔点＝118.0-118.4℃；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.61(d,j＝7.2hz,2h),7.47-7.39(m,4h),7.30-7.17(m,9h),6.20(d,j＝15.6hz,1h),5.08(dd,j＝10.8hz,0.8hz,1h),4.94(dd,j＝17.2hz,0.8hz,1h),4.44(d,j＝12hz,1h),4.26-4.14(m,2h),4.05-3.90(m,4h),2.40(s,3h),1.08(t,j＝6.8hz,3h),0.94(t,j＝7.2hz,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ168.7,168.6,164.6,156.4,151.7,140.8,139.4,134.7,129.4,129.1,128.5,128.4,126.9,126.8,125.0,119.9,115.5,113.7,108.2,61.3,61.1,53.6,52.3,42.1,20.1,14.0,13.7,10.9ppm；hrms(esi)m/z：c
33h34
n2o5[m h]

理论计算值477.2384,实测值477.23868。
[0062]
实施例7：
[0063][0064]
称取1a(26.2mg，0.1mmol)、2c(28.8mg，0.15mmol)、3a(32.0mg，0.2mmol)钯催化剂(5.2mg，0.005mmol)以及ligand配体(8.0mg，0.02mmol)溶于1.5ml四氢呋喃，在室温下搅拌12小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/3)即可得到目标产物4aca(30.0mg)，得率为63％。
[0065]
目标物的表征及分析：半固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.62-7.61(m,2h),7.44-7.40(m,2h),7.32-7.18(m,6h),5.17(d,j＝12hz,1h),4.74(s,1h),4.44-4.41(m,2h),4.04(s,2h),3.90(q,j＝7.2hz,2h),2.34(s,3h),1.44(s,3h),1.22(t,j＝7.2hz,3h),0.93(t,j＝7.2hz,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ168.58,168.55,165.1,153.2,140.5,135.9,135.0,134.5,129.1,128.5,128.4,128.1,126.9,126.5,126.4,124.0,120.9,111.9,61.2,61.1,53.6,49.9,42.1,13.9,13.7,11.2ppm；hrms(esi)m/z：c
28h32
n2o5[m h]

理论计算值539.2541,实测值539.2541。
[0066]
实施例8：
[0067][0068]
称取1a(26.2mg，0.1mmol)、2d(33.0mg，0.15mmol)、3a(32.0mg，0.2mmol)钯催化剂(5.2mg，0.005mmol)以及ligand配体(8.0mg，0.02mmol)溶于1.5ml四氢呋喃，在室温下搅拌6小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/3)即可得到目标产物4ada(28.7mg)，得率为57％。
[0069]
目标物的表征及分析：半固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):δ1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.61(d,j＝7.2hz,2h),7.45-7.41(m,2h),7.37-7.35(m,2h),7.26(t,j＝7.2hz,3h),7.20-7.16(m,1h),5.34-5.27(m,1h),5.21(d,j＝12hz,1h),5.04-4.97(m,1h),4.42(d,j＝11.6hz,1h),4.18-4.08(m,2h),3.99-3.97(m,2h),3.91(q,j＝7.2hz,2h),2.33(s,3h),1.82(q,j＝7.2hz,2h),1.24-1.19(m,5h),0.93(t,j＝7.2hz,3h),0.77(t,j＝7.2hz,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ168.64,168.59,165.1,153.0,140.6,136.6,135.0,129.0,128.5,128.3,126.9,126.3,124.0,121.2,111.1,61.2,61.1,53.5,49.8,42.1,34.2,22.0,14.1,13.7,13.5,11.1ppm；hrms(esi)m/z：c
30h36
n2o5[m h]

理论计算值505.2697,实测值505.2696。
[0070]
实施例9：
[0071][0072]
称取1b(34.0mg，0.1mmol)、2a(26.7mg，0.15mmol)、3a(32.0mg，0.2mmol)钯催化剂(5.2mg，0.005mmol)以及ligand配体(8.0mg，0.02mmol)溶于1.5ml四氢呋喃，在室温下搅拌2小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/3)即可得到目标产物4baa(53.0mg)，得率为98％。
[0073]
目标物的表征及分析：白色固体，熔点＝93.2-93.4℃；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.53-7.50(m,2h),7.46-7.33(m,6h),7.30-7.26(m,1h),5.46.-5.36(m,1h),5.09-5.05(m,2h),4.94(d,j＝17.2hz,1h),4.38(d,j＝11.6hz,1h),4.16-4.10(m,2h),4.07-4.05(m,2h),3.95(q,j＝6.8hz,2h),2.33(s,3h),1.22(t,j＝7.2hz,3h),0.99(t,j＝7.2hz,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ168.4,168.3,164.9,152.7,139.6,134.8,131.4,130.3,129.9,129.1,126.7,124.2,120.9,119.5,110.2,61.4,61.3,53.5,49.9,41.5,14.1,13.8,10.9ppm；hrms(esi)m/z：c
27h29
brn2o5[m h]

理论计算值541.1333,实测值541.1340。
[0074]
实施例10：
[0075][0076]
称取1c(30.6mg，0.1mmol)、2a(26.7mg，0.15mmol)、3a(32.0mg，0.2mmol)钯催化剂(5.2mg，0.005mmol)以及ligand配体(8.0mg，0.02mmol)溶于1.5ml四氢呋喃，在室温下搅拌2小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/3)即可得到目标产物4caa(43.2mg)，得率为85％。
[0077]
目标物的表征及分析：白色固体，熔点＝101.6-101.9℃；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.13(d,j＝8.8hz 2h),7.82(d,j＝8.8hz 2h),7.46-7.42(m,2h),7.33-7.27(m,3h),5.46-5.36(m,1h),5.12-5.07(m,2h),4.96-4.91(m,1h),4.54(d,j＝12hz,1h),4.18-4.12(m,2h),4.10-4.07(m,2h),4.01-3.92(m,2h),2.37(s,3h),1.23(t,j＝7.2hz,3h),1.01(t,j＝7.2hz,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ168.1,167.9,164.2,152.8,148.0,147.0,134.5,129.7,129.4,129.2,126.9,124.4,123.7,119.6,108.9,61.6,61.5,53.1,49.9,41.7,14.1,13.8,10.9ppm；hrms(esi)m/z：c
27h29
n3o7[m h]

理论计算值508.2078,实测值508.2086。
[0078]
实施例11：
[0079][0080]
称取1d(31.2mg，0.1mmol)、2a(26.7mg，0.15mmol)、3a(32.0mg，0.2mmol)钯催化剂(5.2mg，0.005mmol)以及ligand配体(8.0mg，0.02mmol)溶于1.5ml四氢呋喃，在室温下搅拌2小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/3)即可得到目标产物4daa(49.8mg)，得率为97％。
[0081]
目标物的表征及分析：半固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(s,1h),7.88-7.75(m,4h),7.45-7.35(m,6h),7.29-7.25(m,1h),5.46-5.36(m,1h),5.26(d,j＝12hz,1h),5.05(d,j＝10.4hz,1h),4.96.-4.92(m,1h),4.62(d,j＝11.6hz,1h),4.21-4.13(m,2h),4.06-4.04(m,2h),3.90-3.81(m,2h),2.37(s,3h),1.24(t,j＝7.2hz,3h),0.84(t,j＝7.2hz,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ168.6,168.5,165.1,152.9,138.1,135.0,133.3,132.5,129.9,129.1,128.2,128.0,127.5,127.0,126.8,126.5,125.8,125.5,124.2,119.5,110.8,61.3,61.1,53.6,50.0,42.2,14.1,13.6,11.0ppm；hrms(esi)m/z：c
31h32
n2o5[m h]

理论计算值513.2384,实测值513.2390。
[0082]
实施例12：
[0083][0084]
称取1e(29.6mg，0.1mmol)、2a(26.7mg，0.15mmol)、3a(32.0mg，0.2mmol)钯催化剂(5.2mg，0.005mmol)以及ligand配体(8.0mg，0.02mmol)溶于1.5ml四氢呋喃，在室温下搅拌2小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1/3)即可得到目标产物4eaa(44.2mg)，得率为89％。
[0085]
目标物的表征及分析：半固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.13(d,j＝8.8hz,1h),7.82(d,j＝8.8hz,1h),7.46-7.42(m,2h),7.33-7.27(m,3h),5.46-5.36(m,1h),5.12-5.07(m,2h),4.96.-4.91(m,1h),4.54(d,j＝12hz,1h),4.18-4.12(m,2h),4.10-4.07(m,2h),4.01-3.92(m,2h),2.37(s,3h),1.23(t,j＝7.2hz,3h),1.01(t,j＝7.2hz,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ168.1,168.0,164.6,152.8,148.0,146.9,134.5,129.7,129.4,129.2,126.9,124.4,123.7,119.6,108.9,61.6,61.5,53.1,49.9,41.7,14.1,13.8,10.9,ppm；hrms(esi)m/z：c
27h29
cln2o5[m h]

理论计算值497.1838,实测值497.1841。
[0086]
以上结果可以看出，本发明公开的制备方法反应条件温和、操作简单、反应速度快，后处理简单，并且合成的绝大多数目标物具有较高的产率。