一种反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
2.反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸，cas：189153-10-4。其制备方法，通常是用金属催化剂，利用4-硝基苯乙腈做原料催化氢化，从而得到反式含量占优的4-氨基环己烷乙酸，然后与boc酸酐反应，得到顺式和反式混合的4-boc-氨基环己烷乙酸。利用顺式和反式的4-boc-氨基环己烷乙酸在有机溶剂里的溶解度不同，通过重结晶得到纯的反式-4-boc-氨基环己烷乙酸。这种方法的致命缺点在于，为了得到反式含量占优的4-boc-氨基环己烷乙酸，用了价格昂贵的金属催化剂并需要重结晶多次才能得到纯的产品,导致收率很低,这种方法不适合大规模生产。
3.而在传统工艺中，该化合物合成路线繁琐且原料使用氰化钾这样的剧毒物，由于环境污染等原因在生产上不宜放大实现。反应方程式如下：
[0004][0005]
为了实现大规模工业化生产，解决避免重金属催化剂和有毒氰化物，并且制得高纯度反式-4-boc-氨基环己烷乙酸的问题，本发明提出了一种反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法。
技术实现要素：
[0006]
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法。将反式-4-boc-氨基环己烷甲酸的羧基还原得到反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲醇，随后与四溴化碳和三苯基磷在二氯甲烷溶液中反应得到反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙溴，随后格氏试剂交换通入二氧化碳得到反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸。本发明使用的原料廉价易得，产率高，避免大规模的有毒氰化物，步骤降低，适宜于大规模生产，避免用到带有基因毒性的对甲苯磺酸酯，可以广泛应用于制药领域。
[0007]
本发明所述一种反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法，反应方程式如下：
[0008][0009]
包括如下步骤：
[0010]
第一步：将反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲酸在有机溶剂中混合，随后加入还原试
剂，反应得到反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲醇；
[0011]
第二步：将反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲醇溶于有机溶剂中，与四溴化碳和三苯基磷反应得到反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙溴；
[0012]
第三步：将反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙溴溶于四氢呋喃中，-10℃至0℃滴加异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，格氏交换后通入二氧化碳反应得到反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸；
[0013]
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或甲醇，所述还原试剂选自硼烷四氢呋喃溶液或硼氢化钠。
[0014]
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲酸、还原试剂摩尔比为1：1.10-1.20。
[0015]
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲醇与四溴化碳、三苯基磷摩尔比例为1：1.50-1.80：1.50-1.80。
[0016]
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙溴、异丙基氯化镁与二氧化碳摩尔比为1：1.15-1.20：5.50-8.00。
[0017]
发明有益效果
[0018]
1.避免使用重金属催化剂加氢和避免使用有毒氰化物。
[0019]
2.步骤减少，反应物料易得，制得的产品纯度高。
具体实施例
[0020]
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
[0021]
反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸的制备
[0022]
实施例1
[0023][0024]
向反应瓶内加入反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲酸(24.3g,0.1mol)溶于100ml四氢呋喃和100ml甲醇中，温度降低为-5℃，分批加入硼氯化钠4.9g(0.13mol)，该温度下反应3小时。加饱和氯化铵水溶液淬灭，加入mtbe萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，有机相浓缩至不流液，得到反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲醇21.55g，hplc96.8％，收率94％。
[0025]
实施例2
[0026][0027]
向反应瓶内加入反式-(n-boc-4-氨基环已基)乙酸(24.3g,0.1mol)溶于300ml四氢呋喃中，温度降低为0℃，滴加1.0m/l硼烷四氢呋喃溶液150ml(0.15mol)，该温度下反应3小时。加水淬灭，加入mtbe，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，有机相浓缩至不流液，得到反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲醇21.1g，hplc96％，收率92％。
[0028]
实施例3
[0029][0030]
将反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲醇22.9g(0.1mol,1.0eq)溶在dcm 250ml中，加入四溴化碳50g(0.15mol,1.5eq)和三苯基膦39.3g(0.15mol,1.5eq)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物并将残余物与甲基叔丁基醚一起研磨以除去三苯基氧化膦。将获得的甲基叔丁基醚溶液真空浓缩，得到反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙溴白色固体23.7g，hplc99.1％，收率81％。
[0031]
实施例4
[0032][0033]
氮气保护下，将反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙溴23.7g和200ml四氢呋喃混合，降温至-5℃，控制温度-5℃至0℃缓慢滴加2.0mol/l异丙基氯化镁四氢呋喃溶液49ml，随后升温至5-10℃反应1小时。降温至-15℃，通入二氧化碳22g，随后缓慢升温至室温反应2小时，2n盐酸淬灭，mtbe萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩后减压蒸馏得到反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸17.1g，hplc纯度99.7％，收率82％。
[0034]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
技术特征：
1.一种反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：将反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲酸在有机溶剂中混合，随后加入还原试剂，反应得到反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲醇；第二步：将反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲醇溶于有机溶剂中，与四溴化碳和三苯基磷反应得到反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙溴；第三步：将反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙溴溶于四氢呋喃中，-10℃至0℃滴加异丙基氯化镁/四氢呋喃溶液，格氏交换后通入二氧化碳反应得到反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸。2.根据权利要求1所述反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或甲醇，所述还原试剂选自硼烷四氢呋喃溶液或硼氢化钠。3.根据权利要求1所述反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法，其特征在于：第一步中，所述反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲酸、还原试剂摩尔比为1：1.10-1.20。4.根据权利要求1所述反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法，其特征在于：第二步中，所述反式-(n-boc-4-氨基环已基)甲醇与四溴化碳、三苯基磷摩尔比例为1：1.50-1.80：1.50-1.80。5.根据权利要求1所述反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法，其特征在于：第三步中，所述反式-(n-4-boc-氨基环己烷)乙溴、异丙基氯化镁与二氧化碳摩尔比为1：1.15-1.20：5.50-8.00。
技术总结
本发明公开了一种反式-(N-4-Boc-氨基环己烷)乙酸的制备方法，属于有机合成技术领域。具体步骤如下：将反式-4-Boc-氨基环己烷甲酸的羧基还原得到反式-(N-Boc-4-氨基环已基)甲醇，随后与四溴化碳和三苯基磷在二氯甲烷溶液中反应得到反式-(N-4-Boc-氨基环己烷)乙溴，随后格氏试剂交换通入二氧化碳得到反式-(N-4-Boc-氨基环己烷)乙酸。本发明使用的原料廉价易得，产率高，避免大规模的有毒氰化物，步骤降低，适宜于大规模生产，避免用到带有基因毒性的对甲苯磺酸酯，可以广泛应用于制药领域。可以广泛应用于制药领域。
技术研发人员：李国伟 孙桂淦 徐清雨
受保护的技术使用者：泰州精英化成医药科技有限公司
技术研发日：2022.01.27
技术公布日：2022/5/5
再多了解一些
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