一种缓解癌因性疲乏和慢性疲劳综合征的药物组合物及制备方法和用途

1.本发明涉及中药领域，具体涉及一种缓解癌因性疲乏和慢性疲劳综合征的药物组合物及制备方法和用途。


背景技术：

2.癌因性疲乏(cancer-related fatigue，crf)，又称癌症相关疲劳，是一种痛苦的、持续的、主观的躯体、情感和/或认知疲乏或疲惫感，与近期的活动不成比例，与癌症或者癌症的治疗有关，并伴有功能障碍(美国癌症综合网nccn定义)。crf每年新增患者数344.54万例，普遍存在于肿瘤患者中。第十次国际疾病分类修订会议(icd-10)将crf的症状描述为非特异性乏力、疲劳、虚弱、全身衰弱、肢体沉重、行动迟缓、嗜睡、失眠、不能集中注意力、易怒、易于悲伤。调查发现有疲乏经历的患者中，有91％认为疲乏妨碍了正常生活，88％认为疲乏改变了日常生活规律，75％调换了工作。crf作为一种长期的、持续性的身心不良反应，严重影响了患者的身心健康，不利于患者的家庭和社会功能恢复。
3.慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome，cfs)为现代紧张节奏生活方式下出现的一组以长期疲劳为突出表现的全身性症候群，主要表现为不明原因的出现头痛、咽喉痛、肌肉关节痛、虚弱、无力、倦怠、犯困、不耐烦、记忆力下降、注意力不集中、对任何事物都缺乏兴趣等多种症状，严重影响人的身体健康和生活质量。随着社会经济发展，人类生活节奏加快，社会竞争和心理压力等加大，慢性疲劳综合征发病率不断增加。
4.目前并无针对crf的生物药物、化学药物、中成药、保健食品和食品等成熟产品，crf的临床治疗没有公认的标准，诊断和治疗不足，常用替代医学疗法包括针灸、中药、太极拳、气功、按摩疗法等，药物干预包括肉碱、他替瑞林、促红细胞生成树、哌醋甲酯、安非他酮等，非药物干预包括运动、光疗法、心理干预、饮食疗法等，但疗效上褒贬不一。
5.慢性疲劳综合征已成为21世纪影响人类健康的主要问题之一，目前广泛受到国内外医学界的关注。然而目前对cfs的研究还存在一些不足：到目前为止国内尚没有大面积和大范围针对cfs流行病学的调查和分析；cfs的病因、发病机制还尚未研究清楚；目前主要通过补充抗氧化营养素硒、维生素a、维生素c和维生素e等，心理疗法以及中医治疗，临床上缺乏治疗cfs和高危人群预防的统一方案。
6.目前癌因性疲乏和慢性疲劳综合征发病人群众多，临床上并无针对性治疗癌因性疲乏和慢性疲劳综合征的产品，也未形成统一有效的治疗方案，患者症状不能得到有效缓解，严重影响了患者的生活质量。


技术实现要素：

7.针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种组成简单，配方新颖，疗效确切的一种缓解癌因性疲乏和慢性疲劳综合征的药物组合物，可用于癌因性疲乏和慢性疲劳综合征的疲乏力懒言、食欲不振、头重肢倦、心悸失眠等症状。
8.本发明的目的在于提供一种缓解癌因性疲乏和慢性疲劳综合征的药物组合物及其制备方法和用途。
9.本发明提供了一种用于缓解癌因性疲乏和慢性疲劳综合征的药物组合物，它是由下列重量配比的原料药制备而成：沙棘8-12份、枳椇子8-12份、黄精8-12份、大枣8-12份、覆盆子8-12份、桑椹8-12份、茯苓8-12份、苡仁8-12份、人参2.4-3.6份、玫瑰花4-6份。
10.进一步地，前述药物组合物是由下列重量配比的原料药制备而成：沙棘10份、枳椇子10份、黄精10份、大枣10份、覆盆子10份、桑椹10份、茯苓10份、苡仁10份、人参3份、玫瑰花5份。
11.进一步地，前述药物组合物是由所述重量配比的原料药的药粉、原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
12.进一步地，所述制剂为口服制剂。
13.进一步地，所述口服制剂为汤剂、散剂、口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂等。
14.本发明还提供了一种制备前述药物组合物的方法，它包括如下步骤：
15.a、称取各重量配比的原料；
16.b、将原料直接打粉，或加水或有机溶剂提取后，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成。
17.本发明还提供了前述药物组合物在制备益气养血，健脾祛痰，补中有泻，契合疲劳气血亏虚，兼夹痰瘀的药物中的用途。
18.进一步地，所述药物为缓解或治疗癌因性疲乏和/或慢性疲劳综合征的药物。
19.进一步地，所述癌因性疲乏和慢性疲劳综合征的临床表现为疲乏力懒言、食欲不振、头重肢倦、心悸失眠等症状。
20.进一步地，本发明药物还可以抗抑郁、提高认知和/或探索能力。
21.本发明是由沙棘、枳椇子、黄精、大枣、覆盆子、桑椹、茯苓、苡仁、人参、玫瑰花十味药物组成。方中本方以人参益气健脾为君，以大枣、覆盆子、桑葚、黄精养血滋阴为臣。佐以茯苓健脾宁心；沙棘祛痰散瘀；玫瑰花解郁活血；薏仁、枳椇子清利湿热，制前药之温腻。共奏益气养血，健脾祛痰之功，补中有泻，契合疲劳气血亏虚，兼夹痰瘀的病理。能有效缓解肿瘤及慢性疲劳患者疲乏力懒言、食欲不振、头重肢倦、心悸失眠。
22.临床研究表明，本发明提供的药物组合物能有效缓解肿瘤及慢性疲劳患者的疲乏力懒言、食欲不振、头重肢倦、心悸失眠，且本发明药物组合物安全性好，无毒副作用，使用方便，为临床提供了一种新的药物选择，具有较强的实际应用价值。
23.显然，根据本发明的上述内容，按照本发明相关领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
24.以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
25.实施例1本发明药物组合物的制备
26.(1)原料：沙棘10g、枳椇子10g、黄精10g、大枣10g、覆盆子10g、桑椹10g、茯苓10g、
苡仁10g、人参3g、玫瑰花5g。
27.(2)制备方法：
28.按上述重量配比称取原料药，加水煎煮2-3次，制成300ml汤剂。
29.实施例2本发明药物组合物的制备
30.(1)原料：沙棘8g、枳椇子8g、黄精8g、大枣8g、覆盆子8g、桑椹8g、茯苓8g、苡仁8g、人参2.4g、玫瑰花4g。
31.(2)制备方法：
32.按上述重量配比称取原料药，加水煎煮2-3次，制成300ml汤剂。
33.实施例3本发明药物组合物的制备
34.(1)原料：沙棘12g、枳椇子12g、黄精12g、大枣12g、覆盆子12g、桑椹12g、茯苓12g、苡仁12g、人参3.6g、玫瑰花6g。
35.(2)制备方法：
36.按上述重量配比称取原料药，加水煎煮2-3次，制成300ml汤剂。
37.以下通过具体临床试验和动物实验证明本发明的有益效果。
38.试验例1本发明药物组合物缓解癌因性疲乏的临床疗效
39.1.一般资料
40.1.1纳入标准：
41.①
根据中国抗癌协会主编的《新编常见恶性肿瘤诊疗规范》确诊为实体瘤者；
②
参照第十次国际疾病分类标准(icd)修订会议中的符合癌性疲乏的诊断标准者；
③
意识清楚，无精神系统疾病，可独立完成调查问卷的填写；
④
预计存活期≥3个月；
⑤
签署知情同意书，自愿参加本次试验，依从性好。
⑥
karnofsky评分≥50分。
42.1.2排除标准：
43.①
患者岁数在20岁以下，70岁以上者；
②
评估生存期不足3个月者；
③
排除消化道出血等不适用于胃肠道给药或严重心血管疾病合并症者；
④
精神异常及不愿合作者。
44.1.3一般资料
45.观察病例来源于2018年3月1日到2019年12月31日在四川省中西医结合医院门诊就诊以及在住院部接受治疗的符合上述标准的患者60例。随机分为对照组和治疗组各30例，治疗组男性16例，女性14例；年龄27-66岁，平均年龄45.0
±
10.53岁。对照组男性17例，女性13例，年龄29-64岁，平均年龄45.6
±
9.44岁。两组年龄、性别、karnofsky评分、癌症疲乏量表等差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。
46.1.4方法
47.对照组：根据患者情况予以基础治疗，心理辅导，必要时对症治疗；治疗组：在对照组治疗基础上，给予本发明实施例1的药物，每日300ml，分3次服用，30日后观察疗效。
48.1.5观察指标与方法
49.采用cfs疲乏量表和kps评分对患者服用对应食品前后的疲乏程度和生活质量进行评价。
50.1.5.1kps评分
51.karnofsky(卡氏，kps，百分法)功能状态评分标准
[0052][0053][0054]
1.5.2cfs癌症疲乏量表(见下表)：患者自行填写，研究者辅助指导，并记录各个条目得分，最后计算总平均数及各个维度平均数。
[0055]
癌症疲乏量表中文版
[0056]
[0057][0058]
说明：躯体维度得分＝(1 2 3 6 9 12 15题分值)-7；情感维度得分＝20-(5 8 11 14题分值)；认知维度得分＝(4 7 10 13题分值)-4；总分＝体能 情感 认知。其中得分越高说明病情疲乏症状越严重。
[0059]
1.6有效性评定指标：
[0060]
kps评分：改善，治疗后比治疗前kps评分大于10分；降低，治疗后比治疗前kps评分小于10分；稳定，治疗后与治疗前相比kps评分无明显变化。有效率＝(稳定例数 改善例数)/总例数
×
100％。
[0061]
cfs疲乏量表共计15项，每项用0-10分的分值表达程度(0分为无，10分为最重)，从情绪、感觉、认知、行为等4方面评估患者的主观疲乏程度，疲乏分值为总分除以15；最终得分分成3个等级：无(0分)，轻度(1-3分)，中度(4-6分)，重度(7-10分)。
[0062]
1.7统计学方法
[0063]
采用spss17.0软件处理，计量资料用均数t检验，计量资料以均数
±
标准差表示，计数资料用卡方检验，p值《0.05有统计学意义。
[0064]
2结果
[0065]
治疗组缓解癌因性疲乏的有效率为83.33％，对照组为50.00％，p＝0.003《0.01，两组比较有显著差异，治疗组缓解癌因性疲乏疗效明显优于对照组。
[0066]
治疗后两组总疗效对比
[0067][0068]
注:经卡方检验，与对照组比较，p＝0.003＜0.01。
[0069]
治疗后两组疲乏量表症状对比
[0070][0071]
[0072]
注：经独立样本t检验，治疗后疲乏总分得分、躯体维度得分、情感维度得分及认知维度得分对比得出p＝0.000＜0.01,具有显著性差异，说明治疗组与对照组相比，可以明显减轻患者疲乏症状。
[0073]
通过以上结果可以得知，本发明药物组合物对癌因性疲乏具有很好的缓解治疗作用。
[0074]
试验例2本发明药物组合物缓解慢性疲劳综合征的临床疗效
[0075]
1、临床资料
[0076]
研究对象60例，为四川省中西医结合医院门诊病人。随机分为治疗组和对照组，各30例。治疗组中女性14例，男性16例，平均年龄37.85岁；对照组中女性15例，男性15例，平均年龄37.26岁。病程6个月-10年。两组一般资料差异无统计学意义(p》0.05)。
[0077]
2、诊断标准
[0078]
纳入标准：符合1994年美国疾病控制与预防中心制定的关于“慢性疲劳综合征”的诊断标准。在排除其它疾病的情况下疲劳持续6个月或者以上，并且至少具备以下症状中的4项：
①
短期记忆力减退或者注意力不能集中；
②
咽痛；
③
淋巴结痛；
④
肌肉酸痛；
⑤
不伴有红肿的关节疼痛；
⑥
新发头痛；
⑦
睡眠后精力不能恢复；
⑧
体力或脑力劳动后连续24h身体不适。年龄20-60岁。知情同意。
[0079]
排除标准：存在明确原因疲劳，合并精神疾病、精神疾病家族史、食欲亢进或是厌食，有酗酒和药物滥用史。
[0080]
3、治疗方法
[0081]
对照组：服用六味地黄丸进行治疗。
[0082]
治疗组：服用六味地黄丸加本发明处方水煎液(本发明实施例1的药物，每日300ml，分3次服用)，30天为一个疗程，服用3个疗程后观察疗效。
[0083]
4、疗效评价标准
[0084]
治愈：症状消失或是基本消失，能适应正常的社会生活。显效：症状消失2/3以上。有效：症状消失1/3-2/3。无效：未达到“有效”标准。
[0085]
5、数据处理
[0086]
用spss17.0软件进行数据处理，计数资料用χ2检验，p＜0.05为差异有统计学意义。
[0087]
6、结果
[0088]
两组临床疗效比较：治疗组缓解慢性疲劳综合征的有效率为90.00％，对照组为66.67％，p＝0.006《0.01，两组比较有显著差异，治疗组缓解慢性疲劳综合征疗效明显优于对照组。
[0089]
两组临床疗效比较(％)
[0090][0091]
注：经卡方检验，与对照组比较，p＝0.006＜0.01。
[0092]
7、结论
[0093]
通过以上结果可以得知，本发明药物组合物对慢性疲劳综合征具有很好的缓解治疗作用。
[0094]
试验例3本发明药物组合物动物试验有效性
[0095]
1、方法
[0096]
昆明小鼠，50只，雌雄各半，体重18-22g，随机分10只为空白组小鼠，40只小鼠采用慢性束缚 力竭游泳复合建立慢性疲劳综合征模型，造模因素每日施加1次，共12d。上午束缚：将小鼠放人自制束缚筒内，用注射器活塞调节筒内空间大小，以小鼠呼吸不受限制又能产生束缚效果为度，束缚时间每3天循序加量1次，分别为1、1.5、2、2.5h。下午游泳训练：将小鼠放入水温(26
±
2)℃的游泳池中进行游泳训练，水深30cm，前3d为适应性游泳，30min/d，其后为力竭性游泳，以鼻尖沉入水中8s不能浮出水面为力竭标准。造模成功后，将40只小鼠随机分为模型组和小、中、大剂量给药组(给药组分别为7.3、14.6、29.2g生药/kg，相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍，给与的本发明药物为本发明实施例1制备的药物)。给药组小鼠给予对应剂量的药物，空白组和模型组给予蒸馏水，0.2ml/10g体重，连续灌胃30d，每天1次。末次给药结束后小鼠进行行为学试验(悬尾试验、矿场试验、负重游泳)测定药物对小鼠慢性疲劳的改善作用。
[0097]
2、结果
[0098]
从下表中可以看出本发明药物水煎液14.6、29.2g生药/kg剂量口服灌胃小鼠后，小鼠悬尾试验的不动时间缩短，与对照组比较，具有显著性差异(p《0.05)。
[0099]
本发明处方对慢性疲劳模型小鼠悬尾试验的不动时间的影响
[0100][0101]
注：与空白组比较，“*”表示p《0.05；与模型组比较，“△”表示p《0.05。
[0102]
从表3中可以看出本发明水煎液7.3、14.6、29.2g生药/kg剂量口服灌胃小鼠后，与模型组比较，小鼠矿场试验时小鼠在矿场中的总路程均明显增加，其中中剂量和小剂量组具有显著性差异(p《0.05)，大剂量组具有极显著性差异(p《0.01)。
[0103]
表3本发明处方对慢性疲劳模型小鼠矿场试验总路程的影响
[0104][0105]
注：与空白组比较，“*”表示p《0.05；与模型组比较，“△”表示p《0.05，“△△”表示p《0.01。
[0106]
从表4中可以看出本发明水煎液灌胃小鼠后，与模型组比较，各给药组小鼠负重游泳时间均明显增加，其中中剂量组具有显著性差异(p《0.05)，大剂量组具有极显著性差异(p《0.01)。
[0107]
表4本发明处方对慢性疲劳小鼠负重游泳试验游泳时间的影响
[0108][0109]
注：与空白组比较，“**”表示p《0.01；与模型组比较，“△”表示p《0.05，“△△”表示p《0.01。
[0110]
3、小结
[0111]
从以上实验结果中可以看出，本发明药物能够延长悬尾小鼠不动时间，增加小鼠矿场试验总路程，延长小鼠负重游泳时间，说明本发明药物对疲乏小鼠具有抗疲乏、抗抑郁、提高认知和探索能力的作用。
[0112]
综上所述，通过临床试验证明本发明药物组合物能有效减轻癌因性疲乏病人的疲乏症状，提高患者生活质量；可有效缓解慢性疲劳综合征患者症状。通过动物实验证明能够延长悬尾小鼠不动时间，增加小鼠矿场试验总路程，延长小鼠负重游泳时间，说明本发明处方对疲乏小鼠具有抗疲乏、抗抑郁、提高认知和探索能力的作用。
[0113]
本发明药物组合物由沙棘、枳椇子、黄精、大枣、覆盆子、桑椹、茯苓、苡仁、人参、玫瑰花按照一定的剂量配比组合而成。本发明药物组合物配方精当，能益气养血，健脾祛痰，补中有泻，契合疲劳气血亏虚，兼夹痰瘀的病理，有效缓解肿瘤及慢性疲劳患者的疲乏力懒言、食欲不振、头重肢倦、心悸失眠，且本发明药物组合物安全性好，无毒副作用，使用方便，
为临床提供了一种新的药物选择，具有较强的实际应用价值。