可用于抗分枝杆菌感染的含有苄胺的5,6-杂芳族化合物的制作方法

可用于抗分枝杆菌感染的含有苄胺的5,6-杂芳族化合物
[相关申请]
[0001]
本技术要求在2019年9月10日提交的美国临时申请号62/898,066的权益，其全部内容通过引用并入本文。
[技术领域]
[0002]
本发明涉及新型化合物。本发明还涉及此类化合物用作药物组合物，以及进一步用于治疗细菌性疾病，包括由病原性分枝杆菌诸如非结核分枝杆菌引发的疾病。此类化合物可通过干扰病原性分枝杆菌的atp合成而发挥作用，以抑制细胞色素bc1活性作为主要作用模式。
[

背景技术：
]
[0003]
分枝杆菌属(genus mycobacterium)有95个已明确表征的菌种。数个世纪以来，两种熟知的分枝杆菌种，即，结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)和麻风分枝杆菌(m.leprae)是人类遭受巨大痛苦的已知原因。大部分其他分枝杆菌存在于环境中，并且从上一世纪开始已认识到其致病潜力。这些分枝杆菌被称作非结核性分枝杆菌(ntm)。虽然结核(tb)的发生率正在减低，但全球因ntm已引发了新的健康问题。由ntm所引起的肺部疾病的特征为进行性、不可逆的肺损伤和死亡率增加。约80％的肺部ntm疾病是由鸟型分枝杆菌复合群(mac：鸟型分枝杆菌(m.avium)、胞内分枝杆菌(m.intracellulare)和嵌合体分枝杆菌(m.chimaera))引起的。ntm肺部疾病的年患病率在不同地区有所不同，范围为从0.2/100,000至14.7/100,000，总体增长速度惊人。这种疾病在60岁以后更为普遍，在美国，估算的患病率为从1994-1996年间的19.6/100,000到2004-2006年间的26.7/100,000。与tb不同，ntm是机会性病原体，在免疫功能低下的患者或具有预先存在的肺部病症(诸如囊性纤维化(cf)、支气管扩张或慢性阻塞性肺病(copd))的患者中主要引起tb样肺部疾病。此外，没有预先存在的结构性肺部疾病的绝经后妇女代表了ntm肺病的另一个风险群体。这些女性，主要是高加索或亚裔的老年女性，她们的ntm肺病表现为结节性支气管扩张症。
[0004]
本文描述了可以治疗tb和ntm感染之一或两者的药剂。对有效对抗tb和ntm病原体之一或两者的化合物存在未满足的医学需求，并且本发明化合物被认为作为单一药剂或联合治疗有效对抗抗药性菌株。
[0005]
专利文件1公开了多种具有细胞色素bc1抑制活性的化合物。例如，公开了以下化合物。
专利文件2至12公开了多种具有细胞色素bc1抑制活性的化合物。例如，在专利文件12中公开了以下化合物。[专利文件]
[0006]
专利文件1：wo 2017/049321专利文件2：wo 2011/057145专利文件3：wo 2014/015167专利文件4：wo 2011/113606专利文件5：wo 2015/014993专利文件6：wo 2017/001660
专利文件7：wo 2017/001661专利文件8：wo 2017/216281专利文件9：wo 2017/216283专利文件10：wo 2018/158280专利文件11：us 2017/0313697专利文件12：wo 2019/175737
[

技术实现要素：
]
[本发明要解决的问题]
[0007]
本发明的目的是提供可用于治疗或预防细菌性疾病的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有其的药物组合物，所述疾病包括由病原性分枝杆菌诸如非结核分枝杆菌引发的疾病。[解决问题的手段]
[0008]
为了解决以上问题，经过深入研究，本发明成功地合成用于预防和/或治疗分枝杆菌感染，尤其是非结核性分枝杆菌感染的优异化合物。[本发明若干实施方式的简要描述]
[0009]
(1)一种由式(i)表示的化合物：，或其药学上可接受的盐，其中由下式表示的基团：为由下式表示的基团：r1各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代
的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的烷基氧基、经取代或未经取代的烯基氧基、经取代或未经取代的炔基氧基、经取代或未经取代的烷基硫烷基、经取代或未经取代的烯基硫烷基、经取代或未经取代的炔基硫烷基、经取代或未经取代的烷基亚磺酰基、经取代或未经取代的烯基亚磺酰基、经取代或未经取代的炔基亚磺酰基、经取代或未经取代的烷基磺酰基、经取代或未经取代的烯基磺酰基、或经取代或未经取代的炔基磺酰基；m为0、1、2、3或4；r2为氢原子、卤素、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、或经取代或未经取代的炔基；r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、或经取代或未经取代的炔基，条件为r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
不同时为氢原子；环c表示如下：x为ch或n；y为ch或n；r4各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、或经取代或未经取代的炔基；附接至相邻碳原子的两个r4基团可与其所附接的碳原子一起形成经取代或未经取代的5元至6元非芳族碳环或经取代或未经取代的5元至6元非芳族杂环；附接至同一碳原子的两个r4基团可与其所附接的碳原子一起形成经取代或未经取代的3元至6元非芳族碳环或经取代或未经取代的3元至6元非芳族杂环；两个r4基团可一起形成(c2-c4)桥，在所述桥中，所述桥的碳原子之一可任选地被氧原子或氮原子替换；所述桥的碳原子各自独立地被选自r
4c
的取代基取代；并且所述桥的氮原子，如果存在，被选自r
4n
的取代基取代；r
4c
各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、或经取代或未经取代的烷基；r
4n
各自独立地为氢原子、或经取代或未经取代的烷基；p为0或1；q为0、1、2、3或4；r5为cr
5c
或n；r6为cr
6c
或n；
r7为cr
7c
或n；r8为cr
8c
或n；r9为cr
9c
或n；条件为r5、r6、r7、r8和r9不同时为n；r
5c
、r
6c
、r
7c
、r
8c
和r
9c
各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的烷基氧基、经取代或未经取代的烯基氧基、经取代或未经取代的炔基氧基、经取代或未经取代的芳族碳环基氧基、经取代或未经取代的非芳族碳环基氧基、经取代或未经取代的芳族杂环基氧基、经取代或未经取代的非芳族杂环基氧基、或五氟硫基；条件为下示化合物除外：(2)根据以上(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由下式表示的基团：为由下式表示的基团：
其中每个符号如以上(1)中所定义。(3)根据以上(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由下式表示的基团：为由下式表示的基团：其中每个符号如以上(1)中所定义。(4)根据以上(2)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为卤素或经取代或未经取代的烷基。(5)根据以上(3)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为经取代或未经取代的烷基氧基或经取代或未经取代的烷基。(6)根据以上(1)至(5)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。(7)根据以上(1)至(6)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为经取代或未经取代的烷基。(8)根据以上(1)至(7)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r
3b
为卤素。(9)根据以上(1)至(8)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r
3b
和r
3c
各自独立地为卤素。(10)根据以上(1)至(7)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r
3a
为卤素。(11)根据以上(1)至(10)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c表示如下：其中每个符号如以上(1)中所定义。(12)根据以上(1)至(11)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1。
(13)根据以上(1)至(12)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为0。(14)根据以上(1)至(12)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1。(15)根据以上(1)至(12)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为2。(16)根据以上(14)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c表示如下：其中每个符号如以上(1)中所定义。(17)根据以上(15)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c表示如下：其中每个符号如以上(1)中所定义。(18)根据以上(1)至(17)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x和y为n。(19)根据以上(1)至(17)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x和y中的一者为n，并且x和y中的另一者为ch。(20)根据以上(1)至(12)或(14)至(19)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4各自独立地为经取代或未经取代的烷基。(21)根据以上(1)至(20)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7为cr
7c
，并且r
7c
为经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的烷基氧基。(22)根据以上(21)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5、r6、r8和r9为ch。(23)根据以上(21)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为cr
5c
，r
5c
为卤素，并且r6、r8和r9为ch。(24)根据以上(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自化合物(i-1-3)、(i-1-25)、(i-1-29)、(i-1-38)、(i-1-39)、(i-1-42)、(i-1-43)、(i-1-45)、(i-1-95)和(i-1-118)。(25)根据以上(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自化合物(i-1-144)、(i-1-149)和(i-2-6)。(26)一种药物组合物，其包含根据以上(1)至(25)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。(27)根据以上(26)所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防分枝杆菌感染。(28)一种用于预防或治疗分枝杆菌感染的方法，其包括向受试者施用根据以上(1)至(25)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(29)根据以上(1)至(25)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防分枝杆菌感染。(1a)一种由式(i)表示的化合物：，或其药学上可接受的盐，其中环a和环b表示如下：r1各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的烷基氧基、经取代或未经取代的烯基氧基、经取代或未经取代的炔基氧基、经取代或未经取代的烷基硫烷基、经取代或未经取代的烯基硫烷基、经取代或未经取代的炔基硫烷基、经取代或未经取代的烷基亚磺酰基、经取代或未经取代的烯基亚磺酰基、经取代或未经取代的炔基亚磺酰基、经取代或未经取代的烷基磺酰基、经取代或未经取代的烯基磺酰基、或经取代或未经取代的炔基磺酰基；m为0、1、2、3或4；r2为氢原子、卤素、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、或经取代或未经取代的炔基；r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、或经取代或未经取代的炔基，条件为r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
不同时为氢原子；环c表示如下：x为ch或n；y为ch或n；r4各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、或经取代或未经取代的炔基；附接至相邻碳原子的两个r4可与其所附接的碳原子一起形成经取代或未经取代的5元至6元非芳族碳环或经取代或未经取代的5元至6元非芳族杂环；
附接至同一碳原子的两个r4可与其所附接的碳原子一起形成经取代或未经取代的3元至6元非芳族碳环或经取代或未经取代的3元至6元非芳族杂环；两个r4基团可一起形成(c2-c4)桥，在所述桥中，所述桥的碳原子之一可任选地被氧原子或氮原子替换；所述桥的碳原子各自独立地被选自r
4c
的取代基取代；并且所述桥的氮原子，如果存在，被选自r
4n
的取代基取代；r
4c
各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、或经取代或未经取代的烷基；r
4n
各自独立地为氢原子、或经取代或未经取代的烷基；p为0或1；q为0、1、2、3或4；r5为cr
5c
或n；r6为cr
6c
或n；r7为cr
7c
或n；r8为cr
8c
或n；r9为cr
9c
或n；条件为r5、r6、r7、r8和r9不同时为n；r
5c
、r
6c
、r
7c
、r
8c
和r
9c
各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的烷基氧基、经取代或未经取代的烯基氧基、经取代或未经取代的炔基氧基、经取代或未经取代的芳族碳环基氧基、经取代或未经取代的非芳族碳环基氧基、经取代或未经取代的芳族杂环基氧基、经取代或未经取代的非芳族杂环基氧基、或五氟硫基；条件为下示化合物除外：
(2a)根据以上(1a)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a和环b表示如下：(3a)根据以上(1a)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a和环b表示如下：(4a)根据以上(2a)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为卤素或经取代或未经取代的烷基。(5a)根据以上(3a)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为经取代或未经取代的烷基氧基或经取代或未经取代的烷基。(6a)根据以上(1a)至(5a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为1。(7a)根据以上(1a)至(6a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为经取代或未经取代的烷基。(8a)根据以上(1a)至(7a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r
3b
为卤素。(9a)根据以上(1a)至(8a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r
3b
和r
3c
各自独立地为卤素。(10a)根据以上(1a)至(9a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c表示如下：(11a)根据以上(1a)至(10a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1。(12a)根据以上(1a)至(11a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1。(13a)根据以上(1a)至(12a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c表示如下：(14a)根据以上(1a)至(13a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x和y为n。(15a)根据以上(1a)至(13a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x和y中的一者为n，并且x和y中的另一者为ch。(16a)根据以上(1a)至(15a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为经取代或未经取代的烷基。(17a)根据以上(1a)至(16a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r7为cr
7c
，并且r
7c
为经取代或未经取代的烷基氧基。(18a)根据以上(17a)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5、r6、r8和r9为ch。(19a)根据以上(17a)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为cr
5c
，r
5c
为卤素，并且r6、r8和r9为ch。(20a)根据以上(1a)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自化合物(i-1-3)、(i-1-25)、(i-1-29)、(i-1-38)、(i-1-39)、(i-1-42)、(i-1-43)、(i-1-45)、(i-1-95)和(i-1-118)。(21a)一种药物组合物，其包含根据以上(1a)至(20a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。(22a)根据以上(21a)所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防分枝杆菌感染。(23a)一种用于预防或治疗分枝杆菌感染的方法，其包括向受试者施用根据以上(1a)至(20a)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(24a)根据以上(1a)至(20a)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗和/或预防分枝杆菌感染。[发明效果]
[0010]
本发明化合物可用于治疗或预防分枝杆菌感染，尤其是非结核性分枝杆菌感染。
[具体实施方式]
[0011]
在本说明书中使用的各术语将描述如下。在本说明书中，即使当各术语单独地使用或连同其他术语一起使用时，该术语具有相同意义。术语“由
…
组成(consisting of)”是指只具有所述组分或元素。术语“包含(comprising)”是指不受限于组分，并且不排除未描述的因素。在权利要求书和/或说明书中，当与术语“包含(comprising)”结合使用时，词语“一个/一种(a或an)”的使用可以指“一个/一种(one)”，但也与“一个/一种或多个/多种(one or more)”、“至少一个/一种(at least one)”和“一个/一种或超过一个/一种(one or more than one)”的含义一致。
[0012]
式(i)表示的化合物或其药学上可接受的盐如前文以及后文描述。
[0013]
术语“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。氟原子和氯原子是尤其优选的。
[0014]
术语“烷基”包括c1至c15，优选c1至c10，更优选c1至c6，并且进一步优选c1至c4直链或支链烃基。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基。“烷基”的优选实施方式为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或正戊基。更优选的实施方式为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
[0015]
术语“烯基”包括在任何位置具有一个或多个双键的c2至c15，优选c2至c10，更优选c2至c6，并且进一步优选c2至c4直链或支链烃基。实例包括乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基和十五碳烯基。“烯基”的优选实施方式为乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基或丁烯基。
[0016]
术语“炔基”包括在以上“烷基”中具有一个或多个三键的c2至c8直链或支链炔基，并且其实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。此外，“炔基”可具有双键。
[0017]
术语“烷基氧基”是指其中以上“烷基”键合至氧原子的基团。实例包括甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、叔丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、戊基氧基、异戊基氧基和己基氧基。“烷基氧基”的优选实施方式为甲基氧基、乙基氧基、正丙基氧基、异丙基氧基或叔丁基氧基。
[0018]
术语“烯基氧基”是指其中以上“烯基”键合至氧原子的基团。实例包括乙烯基氧基、烯丙基氧基、1-正丙烯基氧基、2-正丁烯基氧基、2-正戊烯基氧基、2-正己烯基氧基、2-正庚烯基氧基和2-正辛烯基氧基。
[0019]
术语“炔基氧基”是指其中以上“炔基”键合至氧原子的基团。实例包括乙炔基氧
基、1-正丙炔基氧基、2-正丙炔基氧基、2-正丁炔基氧基、2-正戊炔基氧基、2-正己炔基氧基、2-正庚炔基氧基和2-正辛炔基氧基。
[0020]
术语“芳族碳环”是指作为单环或具有二个或多个环的多环的环状芳族烃。例如，它包括苯环、萘环、蒽环、菲环等。“芳族碳环”的优选实施方式为苯环。
[0021]
术语“芳族碳环基”是指为单环或具有二个或多个环的多环的环状芳族烃基。例如，它包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。“芳族碳环基”的优选实施方式为苯基。
[0022]
术语“非芳族碳环”是指环状饱和烃环或环状不饱和非芳族烃环，其为单环或具有二个或多个环的多环。作为具有二个或多个环的多环的“非芳族碳环”包括稠合环，其中为单环或具有二个或多个环的多环的非芳族碳环与以上“芳族碳环”的环稠合。此外，“非芳族碳环”也包括以下具有桥的环或具有形成螺环的环。作为单环的非芳族碳环优选为c3至c16碳环，更优选为c3至c12碳环，并且进一步优选为c3至c6碳环。例如，它包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、环己二烯等。作为具有二个或多个环的多环的非芳族碳环包括，例如，二氢化茚、茚、苊、四氢化萘、芴等。
[0023]
术语“非芳族碳环基”是指环状饱和烃基或环状不饱和非芳族烃基，其为单环或具有二个或多个环的多环。作为具有二个或多个环的多环的“非芳族碳环基”包括稠合环基，其中作为单环或具有二个或多个环的多环的非芳族碳环基与以上“芳族碳环基”的环稠合。此外，“非芳族碳环基”还包括以下具有桥的基团或形成螺环的基团：作为单环的非芳族碳环基优选为c3至c16，更优选为c3至c12，并且进一步优选为c3至c6碳环基。例如，它包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。作为具有二个或多个环的多环的非芳族碳环基包括，例如，二氢化茚基、茚基、苊基、四氢化萘基、芴基等。
[0024]
术语“芳族杂环”是指含有一个或多个独立选自o、s以及n的相同或不同的杂原子的芳族环，其为单环或具有二个或多个环的多环。作为具有二个或多个环的多环的“芳族杂环”包括稠合环，其中作为单环或具有二个或多个环的多环的芳族杂环与以上“芳族碳环”的环稠合。作为单环的芳族杂环优选为5至8元环并且更优选为5至6元环。例如，它包括“5元芳族杂环”，诸如，吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、异噁唑、噁唑、噁二唑、异噻唑、
噻唑、噻二唑等；以及“6元芳族杂环”，诸如，吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等。作为双环的芳族杂环包括，例如，吲哚、异吲哚、吲唑、吲哚嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶等。作为具有三个或多个环的多环的芳族杂环包括，例如，咔唑、吖啶、氧杂蒽、吩噻嗪、吩噁噻、吩噁嗪、二苯并呋喃等。
[0025]
术语“芳族杂环基”是指含有一个或多个独立选自o、s以及n的相同或不同的杂原子的芳族环基，其为单环或具有二个或多个环的多环。作为具有二个或多个环的多环的“芳族杂环基”包括稠合环基，其中作为单环或具有二个或多个环的多环的芳族杂环基与以上“芳族碳环基”的环稠合。为单环的芳族杂环基优选为5至8元环并且更优选为5至6元环。例如，它包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作为双环的芳族杂环基包括，例如，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。作为具有三或多个环的多环的芳族杂环基包括，例如，咔唑基、吖啶基、氧杂蒽基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。
[0026]
术语“非芳族杂环”是指含有一个或多个独立选自o、s以及n的相同或不同的杂原子的非芳族环，其为单环或具有二个或多个环的多环。作为具有二个或多个环的多环的“非芳族杂环”包括稠合环，其中作为单环或具有二个或多个环的多环的非芳族杂环与以上“芳族碳环”、“非芳族碳环”和/或“芳族杂环”的环稠合。作为具有二个或多个环的多环的“非芳族杂环”进一步包括稠合环，其中作为单环或具有二个或多个环的多环的芳族杂环与以上“非芳族碳环”的环稠合。此外，“非芳族杂环”还包括以下具有桥的环或形成螺环的环。为单环的非芳族杂环优选为3至8元，更优选为3至6元，并且更优选为5至6元环。例如，它包括“5元非芳族杂环”诸如噻唑啶、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、四氢呋喃、二氢噻唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、二氧戊环、dioxoline等，“6元非芳族杂环”诸如二噁烷、硫杂环己烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢吡喃、二氢噁嗪、四氢哒嗪、六氢嘧啶、噻嗪等，以及硫杂环丙烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、氧硫杂环戊烷、氮杂环丁烷、六氢吖庚因、四氢二吖庚因、二噁嗪、氮杂环丙烷、氧杂环庚烷、硫杂环戊烷、硫杂环己烯(thiine)等。
作为具有二个或多个环的多环的非芳族杂环包括，例如，吲哚啉、异吲哚啉、色满、异色满、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、二氢喹啉、二氢异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉等。
[0027]
术语“非芳族杂环基”是指含有一个或多个独立选自o、s以及n的相同或不同的杂原子的非芳族环基，其为单环或具有二个或多个环的多环。作为具有二个或多个环的多环的“非芳族杂环基”包括稠合环基，其中作为单环或具有二个或多个环的多环的非芳族杂环与以上“芳族碳环基”、“非芳族碳环基”和/或“芳族杂环基”的环稠合。此外，“非芳族杂环基”还包括以下具有桥的基团或形成螺环的基团：为单环的非芳族杂环基优选为3至8元环并且更优选为5至6元环。例如，它包括二噁烷基、硫杂环丙基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氧硫杂环戊基、氮杂环丁基、硫杂环己基(thianyl)、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁唑基、六氢吖庚因基、四氢二吖庚因基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二氧戊环基、二噁嗪基、氮杂环丙基、二氧杂环戊烯基、氧杂环庚基、硫杂环戊基、硫杂环己烯基、噻嗪基等。作为具有二个或多个环的多环的非芳族杂环基包括，例如，吲哚啉基、异吲哚啉基、色满基、异色满基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
[0028]
术语“芳族碳环基氧基”是指其中“芳族碳环”键合至氧原子的基团。实例包括苯基氧基和萘基氧基。
[0029]
术语“非芳族碳环基氧基”是指其中“非芳族碳环”键合至氧原子的基团。实例包括环丙基氧基、环己基氧基和环己烯基氧基。
[0030]
术语“芳族杂环基氧基”是指其中“芳族杂环”键合至氧原子的基团。实例包括吡啶基氧基和噁唑基氧基。
[0031]
术语“非芳族杂环基氧基”是指其中“非芳族杂环”键合至氧原子的基团。实例包括哌啶基氧基和四氢呋喃基氧基。
[0032]“经取代的烷基”、“经取代的烯基”、“经取代的炔基”、“经取代的烷基氧基”、“经取代的烯基氧基”和“经取代的炔基氧基”的取代基包括下列取代基。在任何位置的碳原子可键合至选自在下列取代基中的一个或多个基团。取代基：卤素、羟基、羧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、甲酰基、甲酰基氧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基甲硅烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、烷基亚氨基、烯基亚氨
基、炔基亚氨基、烷基羰基亚氨基、烯基羰基亚氨基、炔基羰基亚氨基、烷基氧基亚氨基、烯基氧基亚氨基、炔基氧基亚氨基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫烷基、烯基硫烷基、炔基硫烷基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、烷基氨基磺酰基、烯基氨基磺酰基、炔基氨基磺酰基、芳族碳环基、非芳族碳环基、芳族杂环基、非芳族杂环基、芳族碳环基氧基、非芳族碳环基氧基、芳族杂环基氧基、非芳族杂环基氧基、芳族碳环基羰基、非芳族碳环基羰基、芳族杂环基羰基、非芳族杂环基羰基、芳族碳环基氧基羰基、非芳族碳环基氧基羰基、芳族杂环基氧基羰基、非芳族杂环基氧基羰基、芳族碳环基烷基氧基、非芳族碳环基烷基氧基、芳族杂环基烷基氧基、非芳族杂环基烷基氧基、芳族碳环基烷基氧基羰基、非芳族碳环基烷基氧基羰基、芳族杂环基烷基氧基羰基、非芳族杂环基烷基氧基羰基、芳族碳环基烷基氨基、非芳族碳环基烷基氨基、芳族杂环基烷基氨基、非芳族杂环基烷基氨基、芳族碳环基硫烷基、非芳族碳环基硫烷基、芳族杂环基硫烷基、非芳族杂环基硫烷基、非芳族碳环基磺酰基、芳族碳环基磺酰基、芳族杂环基磺酰基和非芳族杂环基磺酰基。优选取代基：卤素、羟基、羧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、甲酰基、甲酰基氧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基甲硅烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、烷基亚氨基、烯基亚氨基、炔基亚氨基、烷基羰基亚氨基、烯基羰基亚氨基、炔基羰基亚氨基、烷基氧基亚氨基、烯基氧基亚氨基、炔基氧基亚氨基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫烷基、烯基硫烷基、炔基硫烷基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、烷基氨基磺酰基、烯基氨基磺酰基和炔基氨基磺酰基。更优选取代基：卤素、羟基、氨基、氰基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷基氧基、烷基氨基、烯基氨基和炔基氨基。特别优选取代基：卤素和非芳族碳环基。
[0033]“附接至相邻碳原子的两个r4与其所附接的碳原子一起形成的经取代或未经取代的5元至6元非芳族碳环”、“附接至相邻碳原子的两个r4与其所附接的碳原子一起形成的经取代或未经取代的5元至6元非芳族杂环”、“附接至同一个碳原子的两个r4与其所附接的碳原子一起形成的经取代或未经取代的3元至6元非芳族碳环”、“附接至同一个碳原子的两个r4与其所附接的碳原子一起形成的经取代或未经取代的3元至6元非芳族杂环”、“经取代或未经取代的芳族碳环基氧基”、“经取代或未经取代的非芳族碳环基氧基”、“经取代或未经取代的芳族杂环基氧基”以及“经取代或未经取代的非芳族杂环基氧基”的“芳族碳环”、“非芳族碳环”、“芳族杂环”以及“非芳族杂环”部分的环上的取代基包括以下取代基。环的任何位置的原子可键合至选自在下列取代基中的一个或多个基团。取代基：卤素、羟基、羧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、甲酰基、甲酰基氧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、
硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基甲硅烷基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷基氧基、烷基氧基烷基、烷基氧基烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、烷基亚氨基、烯基亚氨基、炔基亚氨基、烷基羰基亚氨基、烯基羰基亚氨基、炔基羰基亚氨基、烷基氧基亚氨基、烯基氧基亚氨基、炔基氧基亚氨基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫烷基、烯基硫烷基、炔基硫烷基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、烷基氨基磺酰基、烯基氨基磺酰基、炔基氨基磺酰基、芳族碳环基、非芳族碳环基、芳族杂环基、非芳族杂环基、芳族碳环基氧基、非芳族碳环基氧基、芳族杂环基氧基、非芳族杂环基氧基、芳族碳环基羰基、非芳族碳环基羰基、芳族杂环基羰基、非芳族杂环基羰基、芳族碳环基氧基羰基、非芳族碳环基氧基羰基、芳族杂环基氧基羰基、非芳族杂环基氧基羰基、芳族碳环基烷基、非芳族碳环基烷基、芳族杂环基烷基、非芳族杂环基烷基、芳族碳环基烷基氧基、非芳族碳环基烷基氧基、芳族杂环基烷基氧基、非芳族杂环基烷基氧基、芳族碳环基烷基氧基羰基、非芳族碳环基烷基氧基羰基、芳族杂环基烷基氧基羰基、非芳族杂环基烷基氧基羰基、芳族碳环基烷基氧基烷基、非芳族碳环基烷基氧基烷基、芳族杂环基烷基氧基烷基、非芳族杂环基烷基氧基烷基、芳族碳环基烷基氨基、非芳族碳环基烷基氨基、芳族杂环基烷基氨基、非芳族杂环基烷基氨基、芳族碳环基硫烷基、非芳族碳环基硫烷基、芳族杂环基硫烷基、非芳族杂环基硫烷基、非芳族碳环基磺酰基、芳族碳环基磺酰基、芳族杂环基磺酰基和非芳族杂环基磺酰基。优选取代基：卤素、羟基、羧基、氨基、亚氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、甲酰基、甲酰基氧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、磺基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、三烷基甲硅烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷基氧基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、烷基亚氨基、烯基亚氨基、炔基亚氨基、烷基羰基亚氨基、烯基羰基亚氨基、炔基羰基亚氨基、烷基氧基亚氨基、烯基氧基亚氨基、炔基氧基亚氨基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、烷基硫烷基、烯基硫烷基、炔基硫烷基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、烷基氨基磺酰基、烯基氨基磺酰基和炔基氨基磺酰基。更优选取代基：卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、卤代烷基和卤代烷基氧基。特别优选取代基：卤素、烷基、卤代烷基和卤代烷基氧基。
[0034]
术语“卤代烷基”包括其中附接至以上“烷基”的碳原子的一个或多个氢原子被以上“卤素”替换的基团。实例包括一氟甲基、一氟乙基、一氟-正丙基、2,2,3,3,3-正五氟丙基、一氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二溴乙基和1,1,1-三氟-正丙-2-基。“卤代烷基”的优选实施方式为三氟甲基和三氯甲基。
[0035]
术语“卤代烷基氧基”是指其中以上“卤代烷基”键合至氧原子的基团。实例包括一氟甲氧基、一氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟乙氧基和三氯乙氧基。“卤代烷氧基”的优选实施方式为三氟甲氧基和三氯甲氧基。
[0036]
术语“烷基羰基”是指其中以上“烷基”键合至羰基的基团。实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基和正己基羰基。“烷基羰基”的优选实施方式为甲基羰基、乙基羰基和正丙基羰基。
[0037]
术语“烯基羰基”是指其中以上“烯基”键合至羰基的基团。实例包括乙烯基羰基、烯丙基羰基和正丙烯基羰基。
[0038]
术语“炔基羰基”是指其中以上“炔基”键合至羰基的基团。实例包括乙炔基羰基和正丙炔基羰基。
[0039]
术语“烷基氨基”是指其中附接至氨基的氮原子的一个或两个氢原子被以上“烷基”替换的基团。实例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、n,n-二异丙基氨基和n-甲基-n-乙基氨基。“烷基氨基”的优选实施方式为甲基氨基和乙基氨基。
[0040]
术语“烷基磺酰基”是指其中以上“烷基”键合至磺酰基的基团。实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、异丁基磺酰基和仲丁基磺酰基。“烷基磺酰基”的优选实施方式为甲基磺酰基和乙基磺酰基。
[0041]
术语“烯基磺酰基”是指其中以上“烯基”键合至磺酰基的基团。实例包括乙烯基磺酰基、烯丙基磺酰基和正丙烯基磺酰基。
[0042]
术语“炔基磺酰基”是指其中以上“炔基”键合至磺酰基的基团。实例包括乙炔基磺酰基和正丙炔基磺酰基。
[0043]
术语“烷基羰基氨基”是指其中附接至氨基的氮原子的一个或两个氢原子被以上“烷基羰基”替换的基团。实例包括甲基羰基氨基、二甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、二乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、n,n-二异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、异丁基羰基氨基和仲丁基羰基氨基。
[0044]
术语“烷基磺酰基氨基”是指其中附接至氨基的氮原子的一个或两个氢原子被以上“烷基磺酰基”替换的基团。实例包括甲基磺酰基氨基、二甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、二乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、n,n-二异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基和仲丁基磺酰基氨基。“烷基磺酰基氨基”的优选实施方式为甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。
[0045]
术语“烷基亚氨基”是指其中附接至亚氨基的氮原子的氢原子被以上“烷基”替换的基团。实例包括甲基亚氨基、乙基亚氨基、正丙基亚氨基和异丙基亚氨基。
[0046]
术语“烯基亚氨基”是指其中附接至亚氨基的氮原子的氢原子被以上“烯基”替换的基团。实例包括乙烯基亚氨基和正丙烯基亚氨基。
[0047]
术语“炔基亚氨基”是指其中附接至亚氨基的氮原子的氢原子被以上“炔基”替换的基团。实例包括乙炔基亚氨基和正丙炔基亚氨基。
[0048]
术语“烷基羰基亚氨基”是指其中附接至亚氨基的氮原子的氢原子被以上“烷基羰
基”替换的基团。实例包括甲基羰基亚氨基、乙基羰基亚氨基、正丙基羰基亚氨基和异丙基羰基亚氨基。
[0049]
术语“烯基羰基亚氨基”是指其中附接至亚氨基的氮原子的氢原子被以上“烯基羰基”替换的基团。实例包括乙烯基羰基亚氨基和正丙烯基羰基亚氨基。
[0050]
术语“炔基羰基亚氨基”是指其中附接至亚氨基的氮原子的氢原子被以上“炔基羰基”替换的基团。实施例包括乙炔基羰基亚氨基和正丙炔基羰基亚氨基。
[0051]
术语“烷基氧基亚氨基”是指其中附接至亚氨基的氮原子的氢原子被以上“烷基氧基”替换的基团。实例包括甲基氧基亚氨基、乙基氧基亚氨基、正丙基氧基亚氨基和异丙基氧基亚氨基。
[0052]
术语“烯基氧基亚氨基”是指其中附接至亚氨基的氮原子的氢原子被以上“烯基氧基”替换的基团。实例包括乙烯基氧基亚氨基和正丙烯基氧基亚氨基。
[0053]
术语“炔基氧基亚氨基”是指其中附接至亚氨基的氮原子的氢原子被以上“炔基氧基”替换的基团。实例包括乙炔基氧基亚氨基和正丙炔基氧基亚氨基。
[0054]
术语“烷基羰基氧基”是指其中以上“烷基羰基”键合至氧原子的基团。实例包括甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基和仲丁基羰基氧基。“烷基羰基氧基”的优选实施方式为甲基羰基氧基和乙基羰基氧基。
[0055]
术语“烯基羰基氧基”是指其中以上“烯基羰基”键合至氧原子的基团。实例包括乙烯基羰基氧基和正丙烯基羰基氧基。
[0056]
术语“炔基羰基氧基”是指其中以上“炔基羰基”键合至氧原子的基团。实例包括乙炔基羰基氧基和正丙炔基羰基氧基。
[0057]
术语“烷基氧基羰基”是指其中以上“烷基氧基”键合至羰基的基团。实例包括甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、正丙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、正丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、异丁基氧基羰基、仲丁基氧基羰基、正戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基和正己基氧基羰基。“烷基氧基羰基”的优选实施方式为甲基氧基羰基、乙基氧基羰基和正丙基氧基羰基。
[0058]
术语“烯基氧基羰基”是指其中以上“烯基氧基”键合至羰基的基团。实例包括乙烯基氧基羰基和正丙烯基氧基羰基。
[0059]
术语“炔基氧基羰基”是指其中以上“炔基氧基”键合至羰基的基团。实例包括乙炔基氧基羰基和正丙炔基氧基羰基。
[0060]
术语“烷基硫烷基”是指其中附接至硫烷基的硫原子的氢原子被以上“烷基”替换的基团。实例包括甲基硫烷基、乙基硫烷基、正丙基硫烷基和异丙基硫烷基。
[0061]
术语“烯基硫烷基”是指其中附接至硫烷基的硫原子的氢原子被以上“烯基”替换的基团。实例包括乙烯基硫烷基和正丙烯基硫烷基。
[0062]
术语“炔基硫烷基”是指其中附接至硫烷基的硫原子的氢原子被以上“炔基”替换的基团。实例包括乙炔基硫烷基和正丙炔基硫烷基。
[0063]
术语“烷基亚磺酰基”是指其中以上“烷基”键合至亚磺酰基的基团。实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基和异丙基亚磺酰基。
[0064]
术语“烯基亚磺酰基”是指其中以上“烯基”键合至亚磺酰基的基团。实例包括乙烯基亚磺酰基和正丙烯基亚磺酰基。
[0065]
术语“炔基亚磺酰基”是指其中以上“炔基”键合至亚磺酰基的基团。实施例包括乙炔基亚磺酰基和正丙炔基亚磺酰基。
[0066]
术语“烷基氨基甲酰基”是指其中附接至氨基甲酰基的氮原子的一个或两个氢原子被以上“烷基”替换的基团。实例包括甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基。
[0067]
术语“烷基氨基磺酰基”是指其中附接至氨基磺酰基的氮原子的一个或两个氢原子被以上“烷基”替换的基团。实例包括甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基和二乙基氨基磺酰基。
[0068]
术语“芳族碳环基羰基”是指其中“芳族碳环”键合至羰基的基团。实例包括苯基羰基和萘基羰基。
[0069]
术语“非芳族碳环基羰基”是指其中“非芳族碳环”键合至羰基的基团。实例包括环丙基羰基、环己基羰基和环己烯基羰基。
[0070]
术语“非芳族碳环基羰基氧基”是指其中“非芳族碳环基羰基”键合至氧原子的基团。实例包括环丙基羰基氧基、环己基羰基氧基和环己烯基羰基氧基。
[0071]
术语“芳族杂环基羰基”是指其中“芳族杂环”键合至羰基的基团。实例包括吡啶基羰基和噁唑基羰基。
[0072]
术语“非芳族杂环基羰基”是指其中“非芳族杂环”键合至羰基的基团。实例包括哌啶基羰基和四氢呋喃基羰基。
[0073]
术语“芳族碳环基氧基羰基”是指其中“芳族碳环基氧基”键合至羰基的基团。实例包括苯基氧基羰基和萘基氧基羰基。
[0074]
术语“非芳族碳环基氧基羰基”是指其中“非芳族碳环基氧基”键合至羰基的基团。实例包括环丙基氧基羰基、环己基氧基羰基和环己烯基氧基羰基。
[0075]
术语“芳族杂环基氧基羰基”是指其中“芳族杂环基氧基”键合至羰基的基团。实例包括吡啶基氧基羰基和噁唑基氧基羰基。
[0076]
术语“非芳族杂环基氧基羰基”是指其中“非芳族杂环基氧基”键合至羰基的基团。实例包括哌啶基氧基羰基和四氢呋喃基氧基羰基。
[0077]
术语“芳族碳环基烷基氧基”是指被一个或多个上述“芳族碳环基”取代的烷基氧基。实例包括苄基氧基、苯乙基氧基、苯基-正丙基氧基、二苯甲基氧基、三苯甲基氧基、萘甲基氧基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0078]
术语“非芳族碳环基烷基氧基”是指被一个或多个上述“非芳族碳环基”取代的烷基氧基。“非芳族碳环基烷基氧基”还包括其中烷基部分被以上“芳族碳环基”取代的“非芳族碳环基烷基氧基”。实例包括环丙基甲基氧基、环丁基甲基氧基、环戊基甲基氧基、环己基甲基氧基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0079]
术语“芳族杂环基烷基氧基”是指被一个或多个上述“芳族杂环基”取代的烷基氧基。“芳族杂环基烷基氧基”还包括其中烷基部分被以上“芳族碳环基”和/或“非芳族碳环基”取代的“芳族杂环基烷基氧基”。实例包括吡啶基甲基氧基、呋喃基甲基氧基、咪唑基甲基氧基、吲哚基甲基氧基、苯并噻吩基甲基氧基、噁唑基甲基氧基、异噁唑基甲基氧基、噻唑基甲基氧基、异噻唑基甲基氧基、吡唑基甲基氧基、异吡唑基甲基氧基、吡咯烷基甲基氧基、苯并噁唑基甲基氧基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0080]
术语“非芳族杂环基烷基氧基”是指被一个或多个上述“非芳族杂环基”取代的烷基氧基。“非芳族杂环基烷基氧基”还包括其中烷基部分被以上“芳族碳环基”、“非芳族碳环基”和/或“芳族杂环基”取代的“非芳族杂环基烷基氧基”。实例包括四氢吡喃基甲基氧基、吗啉基甲基氧基、吗啉基乙基氧基、哌啶基甲基氧基、哌嗪基甲基氧基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0081]
术语“芳族碳环基烷基氧基羰基”是指被一个或多个上述“芳族碳环基”取代的烷基氧基羰基。实例包括苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基、苯基-正丙基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、三苯甲基氧基羰基、萘甲基氧基羰基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0082]
术语“非芳族碳环基烷基氧基羰基”是指被一个或多个上述“非芳族碳环基”取代的烷基氧基羰基。“非芳族碳环基烷基氧基羰基”还包括其中烷基部分被以上“芳族碳环基”取代的“非芳族碳环基烷基氧基羰基”。实例包括环丙基甲基氧基羰基、环丁基甲基氧基羰基、环戊基甲基氧基羰基、环己基甲基氧基羰基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0083]
术语“芳族杂环基烷基氧基羰基”是指被一个或多个上述“芳族杂环基”取代的烷基氧基羰基。“芳族杂环基烷基氧基羰基”还包括其中烷基部分被以上“芳族碳环基”和/或“非芳族碳环基”取代的“芳族杂环基烷基氧基羰基”。实例包括吡啶基甲基氧基羰基、呋喃基甲基氧基羰基、咪唑基甲基氧基羰基、吲哚基甲基氧基羰基、苯并噻吩基甲基氧基羰基、噁唑基甲基氧基羰基、异噁唑基甲基氧基羰基、噻唑基甲基氧基羰基、异噻唑基甲基氧基羰基、吡唑基甲基氧基羰基、异吡唑基甲基氧基羰基、吡咯烷基甲基氧基羰基、苯并噁唑基甲基氧基羰基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0084]
术语“非芳族杂环基烷基氧基羰基”是指被一个或多个上述“非芳族杂环基”取代的烷基氧基羰基。“非芳族杂环基烷基氧基羰基”还包括其中烷基部分被以上“芳族碳环基”、“非芳族碳环基”和/或“芳族杂环基”取代的“非芳族杂环基烷基氧基羰基”。实例包括四氢吡喃基甲基氧基羰基、吗啉基乙基氧基羰基、哌啶基甲基氧基羰基、哌嗪基甲基氧基羰基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0085]
术语“芳族碳环基烷基氨基”是指其中附接至氨基的氮原子的一个或两个氢原子被以上“芳族碳环基烷基”替换的基团。实例包括苄基氨基、苯乙基氨基、苯基丙基氨基、二苯甲基氨基、三苯甲基氨基、萘基甲基氨基和二苄基氨基。
[0086]
术语“非芳族碳环基烷基氨基”是指其中附接至氨基的氮原子的一个或两个氢原子被以上“非芳族碳环基烷基”替换的基团。实例包括环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、环戊基甲基氨基和环己基甲基氨基。
[0087]
术语“芳族杂环基烷基氨基”是指其中附接至氨基的氮原子的一个或两个氢原子被以上“芳族杂环基烷基”替换的基团。实例包括吡啶基甲基氨基、呋喃基甲基氨基、咪唑基甲基氨基、吲哚基甲基氨基、苯并噻吩基甲基氨基、噁唑基甲基氨基、异噁唑基甲基氨基、噻唑基甲基氨基、异噻唑基甲基氨基、吡唑基甲基氨基、异吡唑基甲基氨基、吡咯基甲基氨基和苯并噁唑基甲基氨基。
[0088]
术语“非芳族杂环基烷基氨基”是指其中附接至氨基的氮原子的一个或两个氢原子被以上“非芳族杂环基烷基”替换的基团。实例包括四氢吡喃基甲基氨基、吗啉基乙基氨基、哌啶基甲基氨基和哌嗪基甲基氨基。
[0089]
术语“芳族碳环基硫烷基”是指其中附接至硫烷基的硫原子的氢原子被“芳族碳环”替换的基团。实例包括苯基硫烷基和萘基硫烷基。
[0090]
术语“非芳族碳环基硫烷基”是指其中附接至硫烷基的硫原子的氢原子被“非芳族碳环”替换的基团。实例包括环丙基硫烷基、环己基硫烷基和环己烯基硫烷基。
[0091]
术语“芳族杂环基硫烷基”是指其中附接至硫烷基的硫原子的氢原子被“芳族杂环”替换的基团。实例包括吡啶基硫烷基和噁唑基硫烷基。
[0092]
术语“非芳族杂环基硫烷基”是指其中附接至硫烷基的硫原子的氢原子被“非芳族杂环”替换的基团。实例包括哌啶基硫烷基和四氢呋喃基硫烷基。
[0093]
术语“非芳族碳环基磺酰基”是指其中“非芳族碳环”键合至磺酰基的基团。实例包括环丙基磺酰基、环己基磺酰基和环己烯基磺酰基。
[0094]
术语“芳族碳环基磺酰基”是指其中“芳族碳环”键合至磺酰基的基团。实例包括苯基磺酰基和萘基磺酰基。
[0095]
术语“芳族杂环基磺酰基”是指其中“芳族杂环”键合至磺酰基的基团。实例包括吡啶基磺酰基和噁唑基磺酰基。
[0096]
术语“非芳族杂环基磺酰基”是指其中“非芳族杂环”键合至磺酰基的基团。实例包括哌啶基磺酰基和四氢呋喃基磺酰基。
[0097]
术语“烷基氧基烷基”是指其中以上“烷基氧基”键合至以上“烷基”的基团。实例包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和乙氧基甲基。
[0098]
术语“烷基氧基烷基氧基”是指其中以上“烷基氧基”键合至以上“烷基氧基”的基团。实例包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基和乙氧基乙氧基。
[0099]
术语“芳族碳环基烷基”是指被一个或多个上述“芳族碳环基”取代的烷基。实例包括苄基、苯乙基、苯基-正丙基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：“芳族碳环基烷基”的优选实施方式为苄基、苯乙基或二苯甲基。
[0100]
术语“非芳族碳环基烷基”是指被一个或多个上述“非芳族碳环基”取代的烷基。“非芳族碳环基烷基”还包括其中烷基部分被以上“芳族碳环基”取代的“非芳族碳环基烷基”。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0101]
术语“芳族杂环基烷基”是指被一个或多个上述“芳族杂环基”取代的烷基。“芳族
杂环基烷基”还包括其中烷基部分被以上“芳族碳环基”和/或“非芳族碳环基”取代的“芳族杂环基烷基”。实例包括吡啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、苯并噻吩基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、异噻唑基甲基、吡唑基甲基、异吡唑基甲基、吡咯烷基甲基、苯并噁唑基甲基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0102]
术语“非芳族杂环基烷基”是指被一个或多个上述“非芳族杂环基”取代的烷基。“非芳族杂环基烷基”还包括其中烷基部分被以上“芳族碳环基”、“非芳族碳环基”和/或“芳族杂环基”取代的“非芳族杂环基烷基”。实例包括四氢吡喃基甲基、吗啉基乙基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0103]
术语“芳族碳环基烷基氧基烷基”是指被一个或多个上述“芳族碳环基”取代的烷基氧基烷基。实例包括苄基氧基甲基、苯乙基氧基甲基、苯基丙基氧基甲基、二苯甲基氧基甲基、三苯甲基氧基甲基、萘甲基氧基甲基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0104]
术语“非芳族碳环基烷基氧基烷基”是指被一个或多个上述“非芳族碳环基”取代的烷基氧基烷基。术语“非芳族碳环基烷基氧基烷基”还包括其中键合至非芳族碳环的烷基部分被以上“芳族碳环基”取代的“非芳族碳环基烷基氧基烷基”。实例包括环丙基甲基氧基甲基、环丁基甲基氧基甲基、环戊基甲基氧基甲基、环己基甲基氧基甲基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0105]
术语“芳族杂环基烷基氧基烷基”是指被一个或多个上述“芳族杂环基”取代的烷基氧基烷基。“芳族杂环基烷基氧基烷基”还包括其中键合至芳族杂环的烷基部分被以上“芳族碳环基”和/或“非芳族碳环基”取代的“芳族杂环基烷基氧基烷基”。实例包括吡啶基甲基氧基甲基、呋喃基甲基氧基甲基、咪唑基甲基氧基甲基、吲哚基甲基氧基甲基、苯并噻吩基甲基氧基甲基、噁唑基甲基氧基甲基、异噁唑基甲基氧基甲基、噻唑基甲基氧基甲基、异噻唑基甲基氧基甲基、吡唑基甲基氧基甲基、异吡唑基甲基氧基甲基、吡咯烷基甲基氧基
甲基、苯并噁唑基甲基氧基甲基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0106]
术语“非芳族杂环基烷基氧基烷基”是指被一个或多个上述“非芳族杂环基”取代的烷基氧基烷基。“非芳族杂环基烷基氧基烷基”还包括其中键合至非芳族杂环的烷基部分被以上“芳族碳环基”、“非芳族碳环基”和/或“芳族杂环基”取代的“非芳族杂环基烷基氧基烷基”。实例包括四氢吡喃基甲基氧基甲基、吗啉基甲基氧基甲基、吗啉基乙基氧基甲基、哌啶基甲基氧基甲基、哌嗪基甲基氧基甲基以及具有r或s立体化学或外消旋体的下式基团：
[0107]
式(i)表示的化合物中的环a、环b、r1,m、r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
、r
3d
、环c、x、y、r4、r
4c
、r
4n
、p、q、r5、r6、r7、r8、r9、r
5c
、r
6c
、r
7c
、r
8c
和r
9c
的优选实施方案描述如下。具有下文描述的任何可能组合的化合物是优选的。
[0108]
在式(i)中，由下式表示的基团：为由下式表示的基团：
[0109]
r1各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的烷基氧基、经取代或未经取代的烯基氧基、经取代或未经取代的炔基氧基、经取代或未经取代的烷基硫烷基、经取代或未经取代的烯基硫烷基、经取代或未经取代的炔基硫烷基、经取代或未经取代的烷基亚磺酰基、经取代或未经取代的烯基亚磺酰基、经取代或未经取代的炔基亚磺酰基、经取代或未经取代的烷基磺酰基、经取代或未经取代的烯基磺酰基、或经取代或未经取代的炔基磺酰基。优选地，r1各自独立地为卤素、氰基、经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的烷基氧基。进一步优选地，r1各自独立地为卤素、经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的烷基氧基。
在式(i)中由下式表示的基团：为由下式表示的基团的情况：优选地，r1各自独立地为卤素或经取代或未经取代的烷基。进一步优选地，r1各自独立地为卤素。在式(i)中由下式表示的基团：为由下式表示的基团的情况：优选地，r1各自独立地为经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的烷基氧基。
[0110]
当r1为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基氧基、烷基氨基等。当r1为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的进一步优选取代基选自卤素等。
[0111]
m为0、1、2、3或4。优选地，m为0、1或2。进一步优选地，m为1或2。特别优选地，m为1。
[0112]
在m为1的情况，在式(i)中，由下式表示的基团：优选为
[0113]
在m为1的情况，在式(i)中，由下式表示的基团：
优选为
[0114]
在m为2的情况，在式(i)中，由下式表示的基团：优选为
[0115]
在m为2的情况，在式(i)中，由下式表示的基团：优选为
[0116]
r2为氢原子、卤素、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基。优选地，r2为卤素或经取代或未经取代的烷基。进一步优选地，r2为经取代或未经取代的烷基。
[0117]
当r2为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基氧基、烷基氨基等。当r2为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的进一步优选取代基选自卤素等。
[0118]r3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、或经取代或未经取代的炔基，条件为r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
不同时为氢原子。
[0119]
优选地，r
3a
为氢原子或卤素。进一步优选地，r
3a
为氢原子。
[0120]
优选地，r
3b
为氢原子或卤素。进一步优选地，r
3b
为卤素。
[0121]
优选地，r
3c
为氢原子或卤素。进一步优选地，r
3c
为氢原子。
[0122]
优选地，r
3d
为氢原子或卤素。进一步优选地，r
3d
为氢原子。
[0123]
其中r
3b
为卤素，并且r
3a
、r
3c
和r
3d
为氢原子的实施方式也是优选的。
[0124]
其中r
3a
为卤素，并且r
3b
、r
3c
和r
3d
为氢原子的实施方式也是优选的。
[0125]
其中r
3b
和r
3c
各自独立地为卤素，并且r
3a
和r
3d
为氢原子的实施方式也是优选的。
[0126]
其中r
3a
和r
3b
各自独立地为卤素，并且r
3c
和r
3d
为氢原子的实施方式也是优选的。
[0127]
其中r
3a
和r
3c
各自独立地为卤素，并且r
3b
和r
3d
为氢原子的实施方式也是优选的。
[0128]
当r
3a
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素、羟基、烷基氧基等。
[0129]
当r
3b
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素、羟基、烷基氧基等。
[0130]
当r
3c
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素、羟基、烷基氧基等。
[0131]
当r
3d
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素、羟基、烷基氧基等。
[0132]
环c表示如下：其中左键键合至由下式表示的基团：，并且右键键合至由下式表示的基团：
优选地，环c表示如下：进一步优选地，环c表示如下：特别优选地，环c表示如下：最优选地，环c表示如下：其中环c表示如下：的实施方式也是优选的。其中环c表示如下：的实施方式也是优选的。
[0133]
x为ch或n。
[0134]
y为ch或n。
[0135]
其中x为n，并且y为n的实施方式也是优选的。
[0136]
其中x为n，并且y为ch的实施方式也是优选的。
[0137]
其中x为ch，并且y为n的实施方式也是优选的。
[0138]
r4各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、或经取代或未经取代的炔基；附接至相邻碳原子的两个r4基团可与其所附接的碳原子一起形成经取代或未经取代的5元至6元非芳族碳环或经取代或未经取代的5元至6元非芳族杂环；附接至同一碳原子的两个r4基团可与其所附接的碳原子一起形成经取代或未经取代的3元至6元非芳族碳环或经取代或未经取代的3元至6元非芳族杂环；
两个r4基团可一起形成(c2-c4)桥，在所述桥中，所述桥的碳原子之一可任选地被氧原子或氮原子替换；所述桥的碳原子各自独立地被选自r
4c
的取代基取代；并且所述桥的氮原子，如果存在，被选自r
4n
的取代基取代。
[0139]
优选地，r4各自独立地为卤素或经取代或未经取代的烷基。进一步优选地，r4各自独立地为经取代或未经取代的烷基。其中两个r4基一起形成(c2-c4)桥的实施方式也是优选的。例如，它包括以下：其中附接至相邻碳原子的两个r4基团与其所附接的碳原子一起形成经取代或未经取代的5元至6元非芳族碳环的实施方式也是优选的。例如，它包括以下(呈外消旋的或立体界定的顺式或反式稠合异构体)：其中附接至同一个碳原子的两个r4基团与其所附接的碳原子一起形成经取代或未经取代的3元至6元非芳族碳环的实施方式也是优选的。例如，它包括以下：
[0140]
当r4为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、烷基氧基、烷基氨基等。
[0141]r4c
各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、或经取代或未经取代的烷基。优选地，r
4c
各自独立地为氢原子、卤素、或经取代或未经取代的烷基。进一步优选地，r
4c
各自独立地为氢原子。
[0142]
当r
4c
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素、羟基、氨基、烷基氧基、烷基氨基等。
[0143]r4n
各自独立地为氢原子或经取代或未经取代的烷基。优选地，r
4n
各自独立地为经取代或未经取代的烷基。
[0144]
当r
4n
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素等。
[0145]
p为0或1。优选地，p为1。
[0146]
q为0、1、2、3或4。优选地，q为0、1或2。进一步优选地，q为1或2。特别优选地，q为1。
[0147]
r5为cr
5c
或n；r6为cr
6c
或n；r7为cr
7c
或n；r8为cr
8c
或n；r9为cr
9c
或n；条件是r5、r6、r7、r8和r9不同时为n。优选地，r5为cr
5c
。
优选地，r6为cr
6c
。优选地，r7为cr
7c
。优选地，r8为cr
8c
。优选地，r9为cr
9c
。
[0148]r5c
、r
6c
、r
7c
、r
8c
和r
9c
各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的烷基氧基、经取代或未经取代的烯基氧基、经取代或未经取代的炔基氧基、经取代或未经取代的芳族碳环基氧基、经取代或未经取代的非芳族碳环基氧基、经取代或未经取代的芳族杂环基氧基、经取代或未经取代的非芳族杂环基氧基、或五氟硫基。
[0149]
优选地，r
5c
和r
9c
各自独立地为氢原子或卤素。进一步优选地，r
5c
和r
9c
为氢原子。
[0150]
当r
5c
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素等。
[0151]
当r
9c
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素等。
[0152]
优选地，r
6c
和r
8c
各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的烷基氧基。进一步优选地，r
6c
和r
8c
各自独立地为氢原子、卤素、或经取代或未经取代的烷基氧基。特别优选地，r
6c
和r
8c
各自独立地为氢原子或经取代或未经取代的烷基氧基。最优选地，r
6c
和r
8c
为氢原子。
[0153]
当r
6c
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素等。
[0154]
当r
8c
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素等。
[0155]
优选地，r
7c
为氢原子、卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷基氧基、或经取代或未经取代的非芳族碳环基氧基。进一步优选地，r
7c
为卤素、经取代或未经取代的烷基、或经取代或未经取代的烷基氧基。特别优选地，r
7c
为经取代或未经取代的烷基或经取代或未经取代的烷基氧基。最优选地，r
7c
为经取代或未经取代的烷基氧基，包括三卤代烷基氧基(例如，ocf3)。
[0156]
当r
7c
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的优选取代基选自卤素、羟基、氨基、烷基氧基、烷基氨基、非芳族碳环基等。当r
7c
为经取代的基团时，在所述经取代的基团上的更优选取代基选自卤素等。
[0157]
由式(i)表示的化合物的取代基的优选组合包括以下1)至6)：1)一种化合物，其中由下式表示的基团：为如下表示的基团：
r1各自独立地为卤素或经取代或未经取代的烷基；r2各自独立地为卤素或经取代或未经取代的烷基；r
3b
为卤素；r
3a
、r
3c
和r
3d
为氢原子；环c表示如下，具有r或s立体化学或外消旋体：r4为经取代或未经取代的烷基；r5、r6、r8和r9为ch；r7为cr
7c
；r
7c
为经取代或未经取代的烷基氧基，包括三卤代烷基氧基(例如ocf3)：2)一种化合物，其中由下式表示的基团：为如下表示的基团：r1各自独立地为卤素；r2各自独立地为经取代或未经取代的烷基；r
3b
为卤素；r
3a
、r
3c
和r
3d
为氢原子；环c表示如下，具有r或s立体化学或外消旋体：r4为经取代或未经取代的烷基；r5、r6、r8和r9为ch；r7为cr
7c
；r
7c
为经取代或未经取代的烷基氧基，包括三卤代烷基氧基(例如ocf3)：3)一种化合物，其中由下式表示的基团：为如下表示的基团：
r1各自独立地为卤素；r2各自独立地为经取代或未经取代的烷基；r
3a
为卤素；r
3b
、r
3c
和r
3d
为氢原子；环c表示如下：r5、r6、r8和r9为ch；r7为cr
7c
；r
7c
为经取代或未经取代的烷基：4)一种化合物，其中由下式表示的基团：为如下表示的基团：r1各自独立地为卤素；r2各自独立地为经取代或未经取代的烷基；r
3b
为卤素；r
3a
、r
3c
和r
3d
为氢原子；环c表示如下，具有r或s立体化学或外消旋体：r4为经取代或未经取代的烷基；r5、r6、r8和r9为ch；r7为cr
7c
；r
7c
为经取代或未经取代的烷基氧基，包括三卤代烷基氧基(例如ocf3)：5)一种化合物，其中由下式表示的基团：为如下表示的基团：
compounds(part a),第6章(1987)”。经
14
c标记的化合物可使用具有
14
c的原料制备。
[0161]
式(i)的化合物的药学上可接受的盐包括例如，与碱金属(例如，锂、钠或钾)、碱土金属(例如，钙或钡)、镁、过渡金属(例如，锌或铁)、氨、有机碱(例如，三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶或喹啉)、氨基酸所生成的盐；或与无机酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸或氢碘酸)或有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸)所生成的盐。这些盐可通过常用方法形成。
[0162]
式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可形成溶剂合物(例如，水合物)、共晶和/或结晶多晶型物。本发明涵盖那些各种溶剂合物、共晶和/或结晶多晶型物。“溶剂合物”可以是其中任何数目的溶剂分子(例如，水分子)与式(i)的化合物配位的那些。当使式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在大气中静置时，化合物可吸收水分，导致吸附的水附着或形成水合物。式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的再结晶可产生结晶多晶型物。“共晶”是指式(i)的化合物或其盐与对偶分子(counter-molecule)存在于相同晶格内，并且其可用任何数目的对偶分子形成。
[0163]
本发明的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可形成前药。本发明也涵盖此类各种前药。前药是具有可化学降解基团或代谢降解基团的本发明的化合物的衍生物，以及通过在体内溶剂分解或在生理条件下被转换成本发明的药学上活性化合物的化合物。前药包括在体内在生理条件下，通过酶催氧化、还原、水解等而被转换成式(i)的化合物的化合物，通过通过胃酸水解等而被转换成式(i)的化合物的化合物等。选择和制备合适前药衍生物的方法描述于，例如，“design of prodrugs,elsevier,amsterdam,1985”中。前药本身可具有一定活性。
[0164]
当式(i)的化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个羟基时，前药包括酰氧基衍生物和磺酰基氧基衍生物，其例如通过使得具有一个或多个羟基的化合物与适当的酰基卤、适当的酸酐、适当的磺酰氯、适当的磺酰酸酐以及混合酐反应，或与缩合剂反应来制备。例如，它们包括ch3coo-、c2h5coo-、叔-bucoo-、c
15h31
coo-、phcoo-、(m-naoocph)coo-、naoocch2ch2coo-、ch3ch(nh2)coo-、ch2n(ch3)2coo-、ch3so
3-、ch3ch2so
3-、cf3so
3-、ch2fso
3-、cf3ch2so
3-、p-ch3o-phso
3-、phso
3-和p-ch3phso
3-。
[0165]
术语“药学上可接受的”是指预防上或治疗上无害的。
[0166]
合成本发明的化合物的通用程序在以下描述。此种合成中使用的起始材料和反应试剂是可商购的，或可使用可商购的化合物根据本领域众所周知的方法合成。进一步地，萃取、纯化等可根据本领域进行的方法进行。在接下来的全部步骤中，当具有妨碍反应的取代基时，例如，羟基、巯基、氨基、甲酰基、羰基、羧基，取代基可通过protective groups in organic synthesis,and theodora wgreene(john wiley&sons，后文称作参考文献a)中描述的方法预先进行保护，并且保护基团可在希望的阶段去除。此外，在所有步骤中，待执行的步骤顺序可适当改变，并且每种中间产物可被分离并且用于下一步骤。反应时间、反应温度、溶剂、试剂、保护基团等都仅是示例性的并且不受限制，只要它们不对反应造成不利影响。
[0167]
例如，本发明的式(i)表示的化合物可根据以下描述的通用程序生产。而且，本发
[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷、(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基磷烷)等。配体的用量可以是0.01至5摩尔当量，优选地0.01至1摩尔当量的化合物a3。碱的实例包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。碱的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a4。反应溶剂的实施例包括甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。反应温度可以是室温至200℃，优选地50℃至150℃，并且根据需要，反应可在密封管内进行。反应时间可以是0.1至24小时，优选地1至12小时。
[0170]
化合物a6的制备其中每个符号如上所定义。化合物a6可通过在钯、配体和碱的存在下a1与a4反应来获得。钯的实例包括乙酸钯、pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、pd2(dba)3等。钯的用量可以是0.01至5摩尔当量，优选地0.01至1摩尔当量的化合物a1。配体的实施例包括2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷、(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基磷烷)等。配体的用量可以是0.01至5摩尔当量，优选地0.01至1摩尔当量的化合物a1。碱的实例包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。碱的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a1。反应溶剂的实施例包括甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。反应温度可以是室温至200℃，优选地50℃至150℃，并且根据需要，反应可在密封管内进行。反应时间可以是0.1至24小时，优选地1至12小时。
[0171]
化合物a5的制备其中每个符号如上所定义。化合物a5可通过在化合物a6与脱保护剂反应之后，在碱的存在下与a2反应而获
得。脱保护反应的反应溶剂的实施例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。脱保护剂的实例包括盐酸/乙酸乙酯、甲烷磺酸、三氟乙酸、硫酸、碘代三甲硅烷、三氯化铝、溴邻苯二酚硼烷、三甲基甲硅烷基氯化物、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯等。脱保护剂的用量可以是1至100摩尔当量，优选地1至50摩尔当量的化合物a2。溶剂的实例包括甲苯、dmf、dma、二甲亚砜、四氢呋喃、乙醇、水、甲苯、乙腈、1,4-二噁烷等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。碱的实例包括叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺、dbu等。碱的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a2。反应温度可以是室温至200℃，优选地50℃至150℃，并且根据需要，反应可在密封管内进行。反应时间可以是0.1至24小时，优选地1至12小时。
[0172]
化合物a7的制备其中每个符号如上所定义。化合物a7可通过化合物a5与还原剂反应而获得。反应溶剂的实例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、甲醇、乙酸、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。还原剂的实例包括氢与pd碳、氢与pd(oh)2、硼氢化钠与nicl2(h2o)6、氢化铝锂等。还原剂的用量可以是1至100摩尔当量，优选地1至10摩尔当量的化合物a5。反应温度可以是0℃至200℃，优选地0℃至100℃。反应时间可以是0.1至24小时，优选地1至12小时。
[0173]
化合物a9的制备其中ra2
为卤素、三氟甲磺酸基、全氟丁磺酸基、甲磺酸基、甲苯磺酸基、硼酸(bornic acid)或硼酸根，r
a3
为三氟甲磺酸基、全氟丁磺酸基、甲磺酸基、甲苯磺酸基、硼酸或硼酸根，其他符号如以上定义。在钯和碱的存在下，化合物a1与a8反应而获得化合物a9。钯的实例包括乙酸钯、pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、pd2(dba)3、pdcl2(dppf)等。钯的用量可以是0.01至5摩尔当量，优选地0.01至1摩尔当量的化合物a1。碱的实施例包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等。碱的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a1。反应溶剂的实例包括水、dmf、dma、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。反应温度可以是室温至200℃，优选地50℃至150℃，并且根据需要，反应可在密封管内进行。反应时间可以是0.1至24小时，优选地1至12小时。
[0174]
化合物a10的制备其中每个符号如上所定义。化合物a10可通过在化合物a4与脱保护剂反应之后，在钯、配体和碱的存在下与a9反应而获得。脱保护反应的反应溶剂的实施例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。脱保护剂的实例包括盐酸/乙酸乙酯、甲烷磺酸、三氟乙酸、硫酸、碘代三甲硅烷、三氯化铝、溴邻苯二酚硼烷、三甲基甲硅烷基氯化物、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯等。脱保护剂的用量可以是1至100摩尔当量，优选地1至50摩尔当量的化合物a4。钯的实例包括乙酸钯、pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、pd2(dba)3等。钯的用量可以是0.01至5摩尔当量，优选地0.01至1摩尔当量的化合物a4。配体的实施例包括2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷、(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基磷烷)等。配体的用量可以是0.01至5摩尔当量，优选地0.01至1摩尔当量的化合物a4。碱的实例包括碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等。碱的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a4。反应溶剂的实施例包括甲醇、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。反应温度可以是室温至200℃，优选地50℃至150℃，并且根据需要，反应可在密封
管内进行。反应时间可以是0.1至24小时，优选地1至12小时。
[0175]
化合物a11的制备其中每个符号如上所定义。化合物a11可通过化合物a10与还原剂反应而获得。反应溶剂的实例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、甲醇、乙酸、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。还原剂的实例包括硼氢化钠与nicl2(h2o)6、氢化铝锂、硼烷四氢呋喃、硼烷二甲基硫醚等。还原剂的用量可以是1至100摩尔当量，优选地1至10摩尔当量的化合物a10。反应温度可以是0℃至200℃，优选地0℃至100℃。反应时间可以是0.1至24小时，优选地1至12小时。
[0176]
化合物a13的制备其中每个符号如上所定义。化合物a13可通过在缩合剂和碱的存在下，使化合物a7与羧酸(化合物a12)反应而获得。反应溶剂的实例包括n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。碱的实例包括三乙胺、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、dbu等。碱的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a12。缩合剂的实例包括hatu、wsc、dcc、hobt等。缩合剂的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a12。羧酸的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a7。反应温度可以在冰冷却至回流温度下，优选室温。反应时间可以是0.1至24小时，优选地1至5小时。
[0177]
化合物a14的制备
其中每个符号如上所定义。化合物a14可通过在缩合剂和碱的存在下，使化合物a11与羧酸(化合物a12)反应而获得。反应溶剂的实例包括n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。碱的实例包括三乙胺、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、dbu等。碱的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a12。缩合剂的实例包括hatu、wsc、dcc、hobt等。缩合剂的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a12。羧酸的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a11。反应温度可以在冰冷却至回流温度下，优选室温。反应时间可以是0.1至24小时，优选地1至5小时。
[0178]
化合物a15的制备其中每个符号如上所定义。化合物a15可通过化合物a10与还原剂反应而获得。反应溶剂的实例包括乙酸乙酯、水、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、四氢呋喃、甲醇、乙酸、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。还原剂的实例包括氢与钯碳、氢与pd(oh)2等。还原剂的用量可以是1至100摩尔当量，优选地1至10摩尔当量的化合物a10。反应温度可以是0℃至200℃，优选地0℃至100℃。反应时间可以是0.1至24小时，优选地1至12小时。
[0179]
化合物a16的制备
其中每个符号如上所定义。化合物a16可通过在缩合剂和碱的存在下，使化合物a15与羧酸(化合物a12)反应而获得。反应溶剂的实例包括n,n-二甲基甲酰胺、乙醇、水、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯等，并且这些溶剂可单独使用或组合使用。碱的实例包括三乙胺、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、dbu等。碱的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a12。缩合剂的实例包括hatu、wsc、dcc、hobt等。缩合剂的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a12。羧酸的用量可以是1至10摩尔当量，优选地1至5摩尔当量的化合物a15。反应温度可以在冰冷却至回流温度下，优选室温。反应时间可以是0.1至24小时，优选地1至5小时。
[0180]
本发明化合物可用于治疗或预防分枝杆菌感染，尤其是非结核性分枝杆菌感染。此类化合物可通过干扰病原性分枝杆菌的atp合酶而发挥作用，以抑制细胞色素bc1作为主要作用模式。本发明的化合物不仅具有上述活性，也可使用作药物，并且具有以下优异特性中的任一项或全部：a)cyp酶(例如，cyp1a2、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、cyp3a4等)的抑制活性弱。b)化合物显示良好药代动力学，诸如高生物利用度、适度清除率、高度分散至靶向组织等。c)化合物具有高代谢稳定性。d)当浓度在本发明说明书中描述为测量条件的范围内时，化合物对cyp酶(例如，cyp3a4)没有不可逆抑制效果。e)化合物不具有致突变性。f)化合物与低心血管风险相关。g)化合物具有高溶解度。h)化合物造成药物代谢酶的较少诱导i)化合物具有较小的光毒性风险，j)化合物具有较小的肝毒性风险，k)化合物具有较小的肾毒性风险，l)化合物具有较小的胃肠功能障碍风险，以及m)化合物具有强力功效。
[0181]
本发明的药物的施用途径可通过口服或肠胃外方法施用，而并无特殊限制。
[0182]
在口服施用的情况下，它可呈内服用固体制剂(例如，片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、薄膜剂)、内用溶液剂(例如，悬浮液剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精液剂、芳香溶液剂、萃取剂、煎剂、酊剂)等形式通过常见方式施用。片剂可以是糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、锭剂、舌下片剂、口含片剂、咀嚼片剂或口腔崩解片剂。散剂和颗粒剂可以是干燥糖浆剂。胶囊剂可以是软胶囊、微胶囊或缓释胶囊。
[0183]
在肠胃外施用的情况下，可适当施用通常使用的任何形式的注射剂、滴剂、外用制剂(例如，眼用滴剂、鼻用滴剂、耳用滴剂、气溶胶剂、吸入剂、洗剂、输注剂、涂覆剂、漱口剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、乳膏剂、贴片剂、糊剂、外用散剂、栓剂)。注射剂可以是乳剂，诸如o/w、w/o、o/w/o或w/o/w类型。
[0184]
任选地，用于本发明的药物中的有效量的化合物可视需要与适用于该剂型的各种药物添加剂，诸如赋形剂、粘结剂、崩散剂和/或润滑剂混合以获得药物组合物。此外，通过适当地改变用于本发明药物中的化合物的有效量、剂型和/或各种药物添加剂，药物组合物可用于儿童、老人、重症病人或手术。儿童用药物组合物优选地施用于12岁或15岁以下的病人。儿童用药物组合物也可施用于出生后小于4周、出生后4周至小于1岁、1岁至小于7岁、7岁至小于15岁、或15岁至18岁的病人。老人用药物组合物优选地施用于超过65岁的病人。
[0185]
虽然本发明的药物组合物的剂量应考虑病人年龄和体重、疾病类型与程度、施用途径等来确定，但常用口服剂量为0.05至100mg/kg/日并且优选地0.1至10mg/kg/日。对于肠胃外施用，虽然剂量因施用途径而高度改变，但常用剂量为0.005至10mg/kg/日，并且优选地0.01至1mg/kg/日。剂量可每日一次或分若干次施用。
[0186]
一般而言，药物组合物含有可实现其预期目的的有效量的活性化合物。在一个实施方式中，治疗有效量是指在接受治疗的受试者中有效预防或抑制以分枝杆菌感染或活性为特征的疾病的发展或进行的量。根据本文提供的描述，有效量的确定是在本领域技术人员的能力之内。
[0187]
在一些实施方式中，本发明的药物适合用于治疗和/或预防以分枝杆菌活性或感染为特征的疾病和障碍。分枝杆菌可以是病原性的或非病原性的。分枝杆菌可以是革兰氏阳性或革兰氏阴性。
[0188]
在一些实施方式中，本发明的药物适合用于治疗人类(免疫活性和免疫低下中的任一者或二者)和动物的结核性、麻风性和非结核性分枝杆菌。这些的非限制性实例包括但不限于下列菌种和菌株：结核性分枝杆菌，例如结核分枝杆菌(m.tuberculosis)、牛分枝杆菌(m.bovis)、非洲分枝杆菌(m.africanum)、田鼠分枝杆菌(m.microti)、卡氏分枝杆菌(m.canetti)；麻风性分枝杆菌，例如麻风分枝杆菌(m.leprae)、弥散性麻风分枝杆菌(m.lepromatosis)；非结核性分枝杆菌，例如脓肿分枝杆菌(m.abscessus)、脓肿分枝杆菌复合群(m.abcessus complex)、鸟型分枝杆菌(m.avium)、胞内分枝杆菌(m.intracellularae)、鸟型分枝杆菌复合群(m.avium complex)、堪萨斯分枝杆菌(m.kansasii)、玛尔摩分枝杆菌(m.malmoense)、蟾分枝杆菌(m.xenopi)、玛尔摩分枝杆菌(m.malmoense)、转黄分枝杆菌(m.flavences)、瘰疬分枝杆菌(m.scrofulaceum)、龟分枝杆菌(m.chelonae)、外来分枝杆菌(m.peregrinum)、嗜血分枝杆菌(m.haemophilum)、偶发分枝杆菌(m.fortuitum)、海洋分枝杆菌(m.marinum)、溃疡分枝杆菌(m.ulcerans)、戈登分枝杆菌(m.gordonae)、嗜血分枝杆菌(m.haemophilum)、产黏液分枝杆菌(m.mucogenicum)、不
产色分枝杆菌(m.nonchromogenicum)、土壤分枝杆菌(m.terrae)、土壤分枝杆菌复合群(m.terrae complex)、亚洲分枝杆菌(m.asiaticum)、隐匿分枝杆菌(m.celatum)、下出分枝杆菌(m.shimoidei)、猿分枝杆菌(m.simiae)、耻垢分枝杆菌(m.smegmatis)、苏尔加分枝杆菌(m.szulgai)、隐匿分枝杆菌(m.celatum)、出众分枝杆菌(m.conspicuum)、日内瓦分枝杆菌(m.genavense)、产免疫分枝杆菌(m.immunogenum)、蟾分枝杆菌(m.xenopi)。
[0189]
在一些实施方式中，本发明的药物适合用于治疗人类(免疫活性和免疫低下两者)和动物的非分枝杆菌感染疾病。
[0190]
在一些实施方式中，受试者为已知或怀疑需要治疗与非病原性分枝杆菌菌株：耻垢分枝杆菌(m.smegmatis)、母牛分枝杆菌(m.vaccae)、金色分枝杆菌(m.aurum)或其组合相关的一种或多种病症。
[0191]
在一些实施方式中，受试者为已知或怀疑需要治疗与革兰氏阳性菌、金黄色葡萄球菌(s.aureus)、藤黄微球菌(m.luteus)或其组合相关的一种或多种病症。
[0192]
在一些实施方式中，受试者为已知或怀疑需要治疗与革兰氏阴性细菌、绿脓杆菌(p.aeruginosa)、鲍曼不动杆菌(a.baumanii)或其组合相关的一种或多种病症。
[0193]
在一些实施方式中，受试者为已知或怀疑需要治疗与病原性分枝杆菌菌株：结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、海洋分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、h37rv、非洲分枝杆菌、卡式分枝杆菌、山羊分枝杆菌(m.caprae)、田鼠分枝杆菌、曼奇分枝杆菌(m.mungi)、海豹分枝杆菌(m.pinnipedii)、麻风分枝杆菌、鸟型分枝杆菌、结核分枝杆菌复合群或其组合相关的一种或多种病症。
[0194]
在一些实施方式中，受试者为已知或怀疑需要治疗与非病原性分枝杆菌菌株(耻垢分枝杆菌、母牛分枝杆菌、金色分枝杆菌)、革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌)、革兰氏阴性细菌(绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌)、病原性分枝杆菌菌株(结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、海洋分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、h37rv、非洲分枝杆菌、卡式分枝杆菌、山羊分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、曼奇分枝杆菌、海豹分枝杆菌、鸟型分枝杆菌、结核分枝杆菌复合群、结核分枝杆菌)或其组合相关的一种或多种病症。
[0195]
在一些实施方式中，提出一种方法，所述方法包括通过使以下中的一种或多种群体的一个或多个成员与本发明使用的化合物或或组合物接触来杀死所述群体或抑制所述群体的生长：非病原性分枝杆菌菌株(耻垢分枝杆菌、母牛分枝杆菌、金色分枝杆菌)、革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌)、革兰氏阴性细菌(绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌)、病原性分枝杆菌菌株(结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、海洋分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、h37rv、非洲分枝杆菌、卡式分枝杆菌、山羊分枝杆菌、田鼠分枝杆菌、曼奇分枝杆菌、海豹分枝杆菌、鸟型分枝杆菌、结核分枝杆菌复合群、结核分枝杆菌)或其组合相关的一种或多种病症。[实施例]
[0196]
以下通过实施例更详细地解释本发明，但本发明不限于这些实施例。
[0197]
本发明的式(i)表示的化合物可通过参考wo 2011/057145、wo 2017/049321、wo2 011/113606、wo 2014/015167来制备，其各自的全部内容通过引用并入本文，如同详细阐述一样。
[0198]
此外，本文中使用的缩写具有如下含义：me：甲基
et：乙基bu：丁基ph：苯基pph3：三苯基膦ac：乙酰基etoac：乙酸乙酯dmf：n,n-二甲基甲酰胺dma：n,n-二甲基乙酰胺tfa：三氟乙酸dmso：二甲亚砜thf：四氢呋喃wsc：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐hatu：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓；3-氧化物，六氟磷酸盐dcc：n,n'-二环己基碳二亚胺hobt：羟基苯并三唑boc：叔丁氧基羰基t：叔cbz：苄基氧基羰基dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯pdcl2(dppf)：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)pd(pph3)4：四(三苯基膦)钯(0)pdcl2(pph3)2：双(三苯基膦)氯化钯
[0199]
每个实施例的nmr分析使用氘化二甲亚砜(d6-dmso)或氘代氯仿(cdcl3)，通过400mhz进行。在指示nmr数据的情况下，可能有其中未描述所有测量峰的情况。在说明书中“rt”是指lc/ms：液相色谱/质谱的停留时间，并且测量条件如下。(方法a)化合物的uhplc/ms数据在以下条件下测量。柱：acquitybeh c18(1.7μm,i.d.50x 2.1mm)(waters)流速：0.8ml/minuv检测波长：254nm流动相：[a]为含0.1％甲酸的水性溶液，以及[b]为含0.1％甲酸的乙腈溶液。梯度：进行5％至100％溶剂[b]的线性梯度持续3.5分钟，并且将100％溶剂[b]维持0.5分钟。(方法b)化合物的uhplc/ms数据在以下条件下测量。柱：acquitybeh c18(1.7μm,i.d.50x 2.1mm)(waters)流速：0.8ml/min
uv检测波长：254nm流动相：[a]为含10mm碳酸铵的水性溶液，并且[b]为乙腈。梯度：进行5％至100％溶剂[b]的线性梯度持续3.5分钟，并且将100％溶剂[b]维持0.5分钟。在下文中，ms(m/z)指示质谱中观察到的数值。[实施例1]
[0200]
化合物i-1-3的制备步骤1向化合物1(1g，7.19mmol)在dma(5ml)中的溶液中添加k2co3(1.49g，10.78mmol)和化合物2(0.792g，7.91mmol)，并且将溶液在100℃搅拌4.5小时。在将反应溶液倾倒到水中后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并且过滤。在将有机层在减压下浓缩后，将残余物用己烷洗涤，获得呈固体的化合物3(1.01g，产率：64％)。1h-nmr(cdcl3)δ:7.38-7.33(1h,m),7.27(1h,dd,j＝12.9,1.9hz),6.91(1h,t,j＝8.2hz),3.50-3.41(2h,m),3.12-2.98(3h,m),2.88-2.77(1h,m),2.52-2.44(1h,m),1.12(3h,d,j＝6.0hz)。步骤2向化合物3(510mg，2.33mmol)在甲苯(5.0ml)中的溶液中添加1-溴-4-(三氟甲基)苯4(576mg，2.56mmol)、pd(oac)2(52.2mg，0.233mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(217mg，0.465mmol)和叔丁醇钠(447mg，4.65mmol)，将溶液在100℃搅拌1小时。向反应溶液中添加水和乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且过滤。将有机层在减压下浓缩，将残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，获得呈黄色固体的化合物5(543mg，产率：64％)。
1h-nmr(cdcl3)δ:7.39(1h,dd,j＝8.4,1.9hz),7.30(1h,dd,j＝12.5,1.9hz),7.14(2h,d,j＝8.3hz),6.95(1h,t,j＝9.2hz),6.92(2h,d,j＝8.3hz),3.99-3.90(1h,m),3.55-3.50(1h,m),3.42-3.40(1h,m),3.35-3.26(3h,m),3.20-3.11(1h,m),1.16(3h,d,j＝6.4hz)步骤3向化合物5(546mg，1.50mmol)在meoh(15ml)的溶液中添加5％pd-c(320g，0.150mmol)和浓hcl(1.5ml)，并且将溶液在室温在氢气气氛下搅拌5小时。过滤反应混合物，并且将滤液在减压下浓缩。向反应混合物中添加naoh水溶液和乙酸乙酯。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且过滤。将有机层在减压下浓缩，获得呈黄色固体的化合物6(440mg，产率：80％)。1h-nmr(cdcl3)δ:7.16-7.10(2h,m),7.07-7.00(2h,m),6.98-6.88(3h,m),3.99-3.91(1h,m),3.86-3.80(2h,m),3.40-3.21(4h,m),3.17-3.10(1h,m),3.05-2.99(1h,m),1.19(3h,d,j＝6.4hz)。步骤4向化合物6(80mg，0.209mmol)在乙腈(2.0ml)的溶液中添加化合物7(52mg，0.230mmol)、三乙基胺(0.087ml，0.626mmol)、3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-n,n-二甲基丙-1-胺(48.6mg，0.313mmol)和hobt(28.2mg，0.209mmol)，将溶液在80℃搅拌1小时。向反应溶液中添加水，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且过滤。将有机层在减压下浓缩，将残余物通过硅胶色谱(chcl3/甲醇)纯化，获得呈白色固体的化合物i-1-3(55mg，产率：45％)。lc/ms方法a：m/z＝590.2。[m h] ，停留时间：3.0min[实施例2]
[0201]
化合物8的制备向化合物7(20g，89mmol)在乙腈(200ml)中的溶液中添加n-甲基吗啉(19.6ml，178mmol)、3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-n,n-二甲基丙-1-胺盐酸盐(18.8g，98mmol)和hobt(18.01g，98mmol)，将溶液在室温搅拌超过15小时。向反应溶液中添加水，并且将反应混合物过滤。将残余物用水洗涤并且在减压下干燥，获得为固体的化合物8(19.4g，产率：64％)。1h-nmr(cdcl3)δ:9.26(1h,d,j＝1.3hz),8.14(1h,d,j＝8.4hz),7.74(1h,d,j＝9.4hz),7.62-7.44(4h,m),3.37(2h,q,j＝7.5hz),1.53(3h,t,j＝7.5hz)。[实施例3]
[0202]
化合物10的制备
向化合物9(4.9g，23.7mmol)在乙腈(99ml)中的溶液中添加n-甲基吗啉(2.86ml，26mmol)、3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-n,n-二甲基丙-1-胺盐酸盐(4.04g，26mmol)和hobt(3.2g，23.7mmol)，将溶液在室温搅拌超过22小时。向反应溶液中添加水，并且将反应混合物过滤。将残余物用水洗涤并且在减压下干燥，获得呈白色固体的化合物10(5.09g，产率：66％)。1h-nmr(cdcl3)δ:9.18(1h,dd,j＝7.5,5.4hz),8.14(1h,dt,j＝8.4,0.9hz),7.59(1h,dd,j＝16.1,8.0hz),7.54-7.40(3h,m),6.98(1h,td,j＝7.5,2.7hz),3.35(2h,q,j＝7.5hz),1.52(3h,t,j＝7.5hz)。[实施例4]
[0203]
化合物i-1-38的制备向化合物6(70mg，0.183mmol)在乙腈(1.0ml)的溶液中添加化合物9(41.8mg，0.201mmol)、三乙胺(0.051ml，0.365mmol)、3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-n,n-二甲基丙-1-胺盐酸盐(52.5mg，0.274mmol)和hobt(24.7mg，0.183mmol)，将溶液在50℃搅拌1小时。向反应溶液中添加饱和nahco3水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将有机层过滤并且在减压下浓缩，将残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，获得呈白色固体的化合物i-1-38(78mg，产率：75％)。1h-nmr(cdcl3)δ:9.44(1h,t,j＝5.6hz),7.22(1h,s),7.14-7.07(4h,m),6.97-6.92(3h,m),6.80(1h,t,j＝7.3hz),6.06(1h,s),4.63(2h,d,j＝3.8hz),3.95(1h,d,j＝2.0hz),3.38-3.27(4h,m),3.17-3.14(1h,m),3.06-2.95(3h,m),1.44-1.40(3h,m),1.19(3h,d,j＝4.5hz)。
lc/ms方法b：m/z＝574.25[m h] ，保留时间：2.99min[实施例5]
[0204]
化合物i-1-2的制备向化合物6(1.5g，3.91mmol)在二氯甲烷(1.0ml)的溶液中添加化合物11(1.32g，4.3mmol)和三乙胺(0.814ml，5.87mmol)，将溶液在室温搅拌15小时。将反应溶液通过氨基二氧化硅凝胶和硅胶色谱(chcl3/甲醇)纯化，获得呈白色固体的化合物i-1-2(1.76g，产率：81％)。lc/ms方法a：m/z＝574.25[m h] ，保留时间：2.99min[实施例6]
[0205]
化合物i-1-70的制备向化合物6(80mg，0.209mmol)在二氯甲烷(0.8ml)的溶液中添加化合物12(64g，0.209mmol)和三乙胺(0.087ml，0.626mmol)，将溶液在室温搅拌15小时。将反应溶液通过氨
基二氧化硅凝胶和硅胶色谱(chcl3/甲醇)纯化，获得呈白色固体的化合物i-1-70(47mg，产率：41％)。lc/ms方法a：m/z＝556.25[m h] ，保留时间：2.94min[实施例7]
[0206]
化合物i-1-25的制备向化合物6(50mg，0.130mmol)在二氯甲烷(0.8ml)的溶液中添加化合物13(29.8g，0.156mmol)、三乙基胺(0.054ml，0.391mmol)、3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-n,n-二甲基丙-1-胺(30.4mg，0.196mmol)和hobt(8.8mg，0.065mmol)，将溶液在室温搅拌15小时。将反应溶液中添加饱和nahco3水溶液，并且用二氯甲烷萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将有机层过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(chcl3/甲醇)纯化，获得呈白色固体的化合物i-1-25(47mg，产率：74.5％)。lc/ms方法a：m/z＝556.3[m h] ，保留时间：2.73min[实施例8]
[0207]
化合物i-1-1的制备
步骤1向化合物14(5.05g，21.7mmol)在1,4-二噁烷(76ml)中的溶液中添加化合物15(7.37g，23.8mmol)、pdcl2(pph3)2(1.52g，2.17mmol)和2m na2co3水溶液(32.5ml，65mmol)。将反应混合物在100℃搅拌1.5小时。在将反应溶液倾倒到水中后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤以及在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(己烷-etoac)纯化，获得呈白色固体的化合物16(6.59g，19.7mmol，91％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.78(dd,1h,j＝7.8,1.3hz),7.70(dd,1h,11.6,1.3hz),6.04(m,1h),4.15-4.05(m,2h),3.92(s,3h),3.62(t,2h,5.4),2.56-2.46(m,2h),1.48(s,9h)步骤2向用惰性气氛吹扫的化合物16(6.49g，19.4mmol)在thf(100ml)的溶液中添加10％pd(oh)2/c(5.44g，1.94mmol)。向反应混合物中充入氢气(1atm)。将所得悬浮液剧烈搅拌6.5小时。将反应混合物用惰性气氛吹扫，通过硅藻土垫过滤。将滤饼用etoac洗涤，并且将滤液在减压下浓缩，获得呈油状物的粗材料。此粗材料未经进一步纯化而用于下一反应。将粗材料溶解在thf(100ml)中并且在0℃添加至lialh4(1.46g，38.5mmol)在thf(100ml)中的悬浮液中。搅拌5分钟后，向反应混合物中添加硫酸钠十水合物(24.83g，77mmol)，并且将
反应搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤饼用etoac洗涤，并且将滤液在减压下浓缩，获得呈油状物的粗产物。此粗材料未经进一步纯化而用于下一反应中。在-78℃向粗材料在二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加et3n(7.93ml，57.2mmol)和甲烷磺酰氯(3.28g，28.6mmol)。向反应溶液中添加h2o，并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，获得呈油状物的粗产物。此粗材料未经进一步纯化而用于下一反应中。向粗材料在dmf(60ml)的溶液中添加nan3(2.47g，37.9mmol)，并且将混合物在在80℃搅拌1小时。向反应溶液中添加h2o，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，获得呈油状物的粗产物。此粗产物未经进一步纯化而用于下一反应。向粗产物在thf(50ml)的溶液中添加pph3(5.55g，21.2mmol)和h2o(3.18ml，176mmol)，并且将混合物回流搅拌2小时。然后将混合物在减压下浓缩，将残余物通过硅胶色谱(etoac-chcl
3-meoh)纯化，获得呈白色固体的化合物17(4.11g，13.3mmol，对于5个步骤为69％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.15(t,1h,j＝7.7hz),7.04(d,1h,j＝7.9hz),7.00(d,1h,j＝11.3hz),4,24(s,2h),3.84(s,2h),2.98-2.89(m,1h),2.84-2.70(m,2h),1.83-1.75(m,2h),1.68-1.55(4h,m),1.48(s,9h)lc/ms方法：a,lc-ms：m/z＝253。[m h] ，停留时间：1.67min步骤3向化合物17(1.84g，5.97mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加化合物11(2.02g，6.56mmol)和et3n(1.24ml，8.95mmol)，并且将反应在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱(chcl3/meoh)纯化，获得呈白色固体的化合物18(2.83g，5.89mmol，99％)。lc/ms方法：a,lc-ms：m/z＝481。[m h] ，停留时间：2.17min步骤4向化合物18(2.44g，5.08mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加tfa(3.91ml，50.8mmol)，并且将反应在室温搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过氨基硅胶色谱(chcl3/meoh)纯化，获得呈灰白色无定形的化合物19(1.83g，4.81mmol，95％)。lc/ms方法：a,lc-ms：m/z＝381。[m h] ，停留时间：1.00min步骤5向化合物19(100mg，0.263mmol)在thf中的溶液中添加化合物4(95mg，0.394mmol)、pd2(dba)3(24.1mg，0.0026mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(49.1mg，0.105mmol)和naotbu(0.789mmol)，并且然后将反应在60℃搅拌1小时。向反应溶液中添加h2o，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤以及在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(己烷/etoac)纯化，获得化合物i-1-1(81.7mg，0.151mmol，57.5％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:9.32(d,1h,j＝7.5hz),7.33(s,1h),7.28-7.22(m,1h),7.15-7.04(m,4h),6.94(d,2h,j＝7.9hz),6.77(d,1h,j＝6.5hz),6.06(s,1h),4.67(d,2h,j＝5.3hz),3.80-3.72(m,2h),3.05-2.95(m,1h),2.90-2.80(m,2h),2.69(s,3h),2.43(s,3h),1.95-1.83(m,4h)
lc/ms方法：a,lc-ms：m/z＝541。[m h] ，停留时间：2.42min
[0208]
以下化合物根据通用合成方法和实施例获得。化合物的化学结构和物理性质(lc/ms数据)描述如下。
[0209]
[表1]
[0210]
[表2]
[0211]
[表3]
[0212]
[表4]
[0213]
[表5]
[0214]
[表6]
[0215]
[表7]
[0216]
[表8]
[0217]
[表9]
[0218]
[表10]
[0219]
[表11]
[0220]
[表12]
[0221]
[表13]
[0222]
[表14]
[0223]
[表15]
[0224]
[表16]
[0225]
[表17]
[0226]
[表18]
[0227]
[表19]
[0228]
[表20]
[0229]
[表21]
[0230]
[表22]
[0231]
[表23]
[0232]
[表24]
[0233]
[表25]
[0234]
[表26]
[0235]
[表27]
[0236]
[表28]
[0237]
[表29]
[0238]
以下化合物也是优选的并且根据通用合成方法和实施例获得。化合物的化学结构和物理性质(lc/ms数据)描述如下。
[0239]
[表30]
[0240]
[表31]
[0241]
[表32]
[0242]
[表33]
[0243]
[表34]
[0244]
[表35]
[0245]
[表36]
[0246]
[表37]
[0247]
[表38]
[0248]
药理学实施例(测试实施例1)确定测试化合物对抗鸟型分枝杆菌的ic85。制备将1μl实验化合物的dmso储备溶液(200x终浓度)添加至圆底无菌96孔微量滴定板中。在微量滴定板中从第1到11列直接进行一系列四倍稀释(8至0.0000076μm)。将有和无接种物的未经处理的对照样品包括在每个板的第12列。鸟型分枝杆菌atcc700898样品取自7h9(5％oadc)琼脂板。这首先通过camhb培养基稀释，获得在600nm波长下为0.1的光学密度，并且然后稀释1/20，产生每ml约5x10 exp6集落形成单位的接种物。将微量滴定板用200μl接种物溶液填充。将板在不锈钢板条中在37℃孵育以防止蒸发。孵育3天后，将刃天青(resazurin)添加至所有孔中。一天后，在envision酶标仪上，用543激发和590nm发射波长测量荧光并计算ic85值。
[0249]
测试实施例1的结果显示如下。
[0250]
[表39]
[0251]
[表40]
[0252]
[表41]
[0253]
(测试实施例2)代谢稳定性测试使用可商购的合并人肝微粒体，本发明的化合物反应恒定时间，通过比较已反应样品和未反应样品，计算出剩余比率，因而评估在肝脏中的代谢程度。在含0.5mg蛋白质/ml人肝微粒体的0.2ml缓冲液(50mmol/l tris-hcl ph 7.4，150mmol/l氯化钾，10mmol/l氯化镁)中，在1mmol/l nadph存在下，反应(氧化反应)在37℃进行0分钟或30分钟。反应后，将50μl反应溶液添加至100μl甲醇/乙腈＝1/1(v/v)中，混合并且在3000rpm离心15分钟。将上清液中的本发明的化合物通过lc/ms/ms或固相萃取(spe)/ms定量，并且计算出反应后本发明化合物的剩余量，设在0分钟反应时间的化合物量为100％。
[0254]
测试实施例2的结果显示如下。
[0255]
[表42]编号ms_h_％编号ms_h_％编号ms_h_％编号ms_h_％i-1-175i-1-4186i-1-8194i-1-12195i-1-286i-1-4259i-1-8298i-1-12281i-1-366i-1-4375i-1-8385i-1-12377
i-1-488i-1-4469i-1-8486i-1-12463i-1-570i-1-4564i-1-8591i-1-12568i-1-660i-1-4696i-1-8677i-1-12677i-1-787i-1-4785i-1-8786i-1-12793i-1-886i-1-4869i-1-8889i-1-12885i-1-982i-1-4959i-1-8965i-1-12980i-1-1060i-1-5094i-1-9091i-1-13074i-1-1172i-1-5190i-1-9189i-1-13173i-1-1264i-1-5284i-1-9266i-1-13262i-1-1382i-1-5365i-1-9367i-1-13381i-1-1479i-1-5479i-1-9467i-1-13465i-1-1571i-1-5584i-1-9591i-1-13575i.1-1667i-1-5660i-1-9690i-1-13686i-1-1763i-1-5784i-1-9786i-1-13791i-1-1885i-1-5889i-1-9876i-1-13883i-1-1987i-1-5987i-1-9977i-1-13961i-1-2083i-1-6072i-1-10065i-1-14089i-1-2189i-1-6195i-1-10190i-1-14193i-1-2287i-1-6282i-1-10275i-1-14271i-1-2385i-1-6395i-1-10364i-1-14377i-1-2462i-1-6494i-1-10472i-1-14467i-1-2572i-1-6596i-1-10577i-1-14580i-1-2693i-1-6683i-1-10659i-1-14685i-1-2780i-1-6793i-1-10771i-1-14791i-1-2894i-1-6891i-1-10871i-1-14873i-1-2989i-1-6989i-1-10980i-1-14963i-1-3089i-1-7084i-1-11080i-1-15065i-1-3182i-1-7178i-1-11188i-1-15188i-1-3262i-1-7287i-1-11269i-1-15287i-1-3385i-1-7390i-1-11379i-1-15372i-1-3465i-1-7464i-1-11487
ꢀꢀ
i-1-3591i-1-7571i-1-11569
ꢀꢀ
i-1-3679i-1-7680i-1-11687
ꢀꢀ
i-1-3776i-1-7759i-1-11783
ꢀꢀ
i-1-3890i-1-7869i-1-11897
ꢀꢀ
i-1-3975i-1-7965i-1-11963
ꢀꢀ
i-1-4089i-1-8074i-1-12071
ꢀꢀ
[0256]
[表43]编号ms_h_％编号ms_h_％编号ms_h_％编号ms_h_％
i-2-1106i-2-581.8i-2-973.5i-2-1367.6i-2-297.7i-2-680.8i-2-1072.2i-2-1467i-2-390.3i-2-779.3i-2-1171.7i-2-1559.2i-2-490.1i-2-874.9i-2-1271.4i-2-1658.2
[0257]
[表44]
[0258]
作为药物的有用性可通过以下测试等检验。
[0259]
测试实施例3：cyp抑制测试使用可商购的合并人肝微粒体，评估本发明化合物对每种代谢产物的产生量的抑制程度，作为人类主要五种cyp同种型(cyp1a2、2c9、2c19、2d6和3a4)的标志反应：7-乙氧基试卤灵(resorufin)o-去乙基化(cyp1a2)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)甲基羟基化(cyp2c9)、美芬妥因(mephenytoin)4
′‑
羟基化(cyp2c19)、右美沙芬(dextromethorphan)o-去甲基化(cyp2d6)和特非那定(terfenedine)羟基化(cyp3a4)。
[0260]
反应条件如下：底物，0.5μmol/l乙氧基试卤灵(cyp1a2)、100μmol/l甲苯磺丁脲(cyp2c9)、50μmol/l s-美芬妥因(cyp2c19)、5μmol/l右美沙芬(cyp2d6)、1μmol/l特非那定(cyp3a4)；反应时间，15分钟；反应温度，37℃；酶，合并人肝微粒体0.2mg蛋白质/ml；本发明的化合物的浓度，1.0、5.0、10、20μmol/l(四个点)。
[0261]
将在50mmol/l hepes缓冲液中五种底物中的每一种、人肝微粒体、或本发明的化合物以如前所述的组成添加至96孔板中，并且添加作为辅因子的nadph以引发代谢反应。在37℃孵育15分钟后，添加甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液以停止反应。在3000rpm离心15分钟后，上清液中的试卤灵(cyp1a2代谢产物)通过荧光多标记计数器或lc/ms/ms定量，羟基甲苯磺丁脲(cyp2c9代谢产物)、4
’‑
羟基美芬妥因(cyp2c19代谢产物)、右啡烷(dextrorphan)(cyp2d6代谢产物)和特非那定醇代谢产物(cyp3a4代谢产物)通过lc/ms/ms定量。
[0262]
通过只添加dmso(其是溶解化合物而非本发明化合物的溶剂)至反应混合物中获
得的样品用作为对照(100％)。与对照相比，计算出在各种浓度的本发明化合物下的剩余活性(％)，并且ic
50
使用浓度和抑制率通过逻辑斯蒂模型通过反推计算。
[0263]
测试实施例4：cyp3a4(mdz)mbi测试cyp3a4(mdz)mbi测试是通过本发明的化合物的代谢反应造成抑制作用增强来研究本发明的化合物对cyp3a4抑制的机理性抑制(mbi)的测试。cyp3a4抑制使用合并人肝微粒体，通过咪达唑仑(mdz)的1-羟基化反应作为标志反应进行评估。
[0264]
反应条件如下：底物，10μmol/l mdz；预反应时间，0或30分钟；底物代谢反应时间，2分钟；反应温度，37℃；合并人肝微粒体的蛋白质含量，在预反应0.5mg/ml，在反应0.05mg/ml(在10倍稀释)；本发明的化合物的浓度，1、5、10、20μmol/l或0.83、5、10和20μmol/l(四个点)。
[0265]
将合并人肝微粒体和本发明的化合物在k-pi缓冲液的溶液(ph 7.4)作为预反应溶液以预反应组成添加至96孔板中。将一部分预反应溶液移转到另一个96孔板中，并且通过含有底物的k-pi缓冲液稀释1/10。添加作为辅因子的nadph以开始作为标志反应的反应(预孵育0分钟)。在标志反应的预定时间后，添加甲醇/乙腈＝1/1(v/v)的溶液以停止反应。此外，添加nadph至剩余预反应溶液中以开始预反应(预孵育30分钟)。在预反应预定时间后，将一部分移转到另一个96孔板中，并且通过含有底物的k-pi缓冲液稀释1/10，以开始作为标志反应的反应。在标志反应的预定时间后，添加甲醇/乙腈＝1/1(v/v)的溶液以停止反应。在3000rpm离心15分钟后，上清液中的1-羟基咪达唑仑通过lc/ms/ms定量。
[0266]
通过只添加dmso(其是溶解化合物而非本发明的化合物的溶剂)至反应混合物中获得的样品用作为对照(100％)。与对照相比，计算出在各种浓度的本发明的化合物下的剩余活性(％)，并且ic值使用浓度和抑制率通过逻辑斯蒂模型通过反推计算。移位ic值计算为“预孵育0分钟的ic/预孵育30分钟的ic”。当移位ic为1.5或更大时，这定义为阳性。当移位ic为1.0或更低时，这定义为阴性。
[0267]
测试实施例5：ba测试评估口服吸收的实验材料和方法(1)动物：使用大鼠(2)饲养条件：让小鼠或大鼠自由食用固体食物和无菌自来水。(3)剂量和分组：以预定剂量经口或经静脉施用；分组如下(剂量取决于化合物)口服施用：2至60μmol/kg或1至30mg/kg(n＝2至3)静脉施用：1至30μmol/kg或0.5至10mg/kg(n＝2至3)(4)给药溶液的制备：对于口服施用，呈溶液或悬浮液状态；对于静脉施用，呈溶解状态(5)施用方法：在口服施用中，用经口探头强制施用入胃；在静脉施用中，使用装配有针头的注射器，从尾静脉施用(6)评估项目：随时间的推移，采集血液，并且通过lc/ms/ms测量药物的血浆浓度(7)统计分析：关于本发明的化合物的血浆浓度变换，血浆浓度-时间曲线下方面积(auc)通过非线性最小平方程序winnonlin(注册商标)计算出，并且生物利用率(ba)从口服施用组和静脉施用组的auc计算出。
[0268]
测试实施例6：波动埃姆斯测试
评估本发明的化合物的致突变性。20μl冷冻贮存的鼠伤寒沙门菌(salmonella typhimurium)(ta98菌株，ta100菌株)接种到10ml液体营养培养基(2.5％oxoid营养肉汤2号)，并且将其在37℃在振荡下孵育10小时。将7.70至8.00ml ta98培养基离心(2000
×
g，10分钟)。将细菌悬浮在micro f缓冲液(k2hpo4：3.5g/l，kh2po4：1g/l，(nh4)2so4：1g/l，柠檬酸三钠二水合物：0.25g/l，和mgso4·
7h20:0.1g/l)中，该缓冲液体积与用于离心的培养基的体积相同。将悬浮液添加至120ml暴露培养基(含有生物素：8μg/ml，组氨酸：0.2μg/ml和葡萄糖：8mg/ml的micro f缓冲液)。将3.10至3.42ml ta100培养基菌株与120至130ml暴露培养基混合。将各12μl的本发明化合物的dmso溶液(以2至3倍比率，从最大剂量50mg/ml经数个阶段稀释)，dmso作为阴性对照；以及在无代谢活化的测定中，针对ta98菌株50μg/ml 4-硝基喹啉1-氧化物dmso溶液和针对ta100菌株0.25μg/ml 2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺dmso溶液；以及在有代谢活化的测定中，针对ta98菌株40μg/ml 2-氨基蒽dmso溶液和针对ta100菌株20μg/ml 2-氨基蒽dmso溶液作为阳性对照；和588μl测试细菌悬浮液(在代谢活化测定的情况下，498μl和90μl s9混合物)混合，并且将其在37℃在振荡下孵育90分钟。将460μl混合物与2300μl指示剂培养基(含有8μg/ml生物素，0.2μg/ml组胺酸，8mg/ml葡萄糖，37.5μg/ml溴甲酚紫的micro f缓冲液)混合，各50μl分配至微板48孔每剂，并且将其在37℃孵育3天。由于含有氨基酸(组胺酸)合成酶基因通过点突变而获得生长能力的细菌的孔由于ph变化而从紫色变为黄色，因此每剂量计数48个孔中的黄色孔数，并且与阴性对照组比较。(-)和( )分别指致突变性阴性和阳性。
[0269]
测试实施例7：herg测试为了评估本发明化合物的心电图qt间期延长风险的目的，使用表达人ether-a-go-go相关基因(herg)通道的cho细胞研究本发明的化合物对延迟整流k 电流(i
kr
)(其在心室复极化过程中发挥重要作用)的影响。在使用自动化膜片钳系统(qpatch；sophion bioscience a/s)，通过全细胞膜片钳法，将细胞保持在-80mv膜电位，并且给出-50mv漏电位之后，记录由在 20mv去极化脉冲刺激2秒以及进一步在-50mv复极化脉冲刺激2秒所引发的i
kr
。经调整而含有0.1％二甲亚砜的胞外液(nacl：145mmol/l，kcl：4mmol/l，cacl2：2mmol/l，mgcl2：1mmol/l，葡萄糖：10mmol/l，hepes(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)：10mmol/l，ph＝7.4)用作培养基。将胞外液(培养基和本发明的化合物已以各自目标浓度溶解在其中)在室温施用至细胞持续7分钟或以上。从记录i
kr
，使用分析软件(qpatch assay软件；sophion bioscience a/s)，基于静息膜电位下的电流值，测量尾峰值电流的绝对值。进一步地，将施用本发明化合物后的尾峰值电流相对于施用培养基后的尾峰值电流计算为％抑制，以评估本发明化合物对i
kr
的影响。
[0270]
测试实施例8：溶解度测试本发明的化合物的溶解度在1％dmso添加条件下测定。用dmso制备10mmol/l所述化合物的溶液。将2μl本发明的化合物溶液分别添加至198μl jp-1流体或jp-2流体中。将混合物在室温振荡1小时，并且将混合物真空过滤。将滤液用甲醇/水＝1/1(v/v)或乙腈/甲醇/水＝1/1/2(v/v/v)稀释10倍或100倍，并且将滤液中的化合物浓度通过绝对校准法用lc/ms或固相萃取(spe)/ms测量。
[0271]
jp-1流体的组成如下。将水添加至2.0g氯化钠和7.0ml盐酸中达到1000ml。jp-2流体的组成如下。将1体积的水添加至1体积的溶液(在其中3.40g磷酸二氢钾和3.55g无水磷酸氢二钠溶解在水)中达到1000ml。
[0272]
测试实施例9：粉末溶解度测试将适量本发明的化合物置于合适容器中。将200μl jp-1流体(将水添加至2.0g氯化钠和7.0ml盐酸中达到1000ml)、200μl jp-2流体(将1体积的水添加至1体积的溶液中(在其中3.40g磷酸二氢钾和3.55g无水磷酸氢二钠溶解在水，达到1000ml))或20mmol/l牛磺胆酸钠(tca)/jp-2流体(将jp-2流体添加至1.08g tca中达到100ml)独立地添加到每个容器中。在添加测试试剂后全部量溶解时，适当地添加本发明的化合物。密封且在37℃振荡1小时后，将溶液过滤，并且将100μl甲醇添加至100μl每种滤液中以稀释两倍。视需要改变稀释率。检查无泡沫和沉淀后，将容器密封并且振摇。本发明的化合物使用hplc通过绝对校准曲线法测量。
[0273]
测试实施例10：p-gp底物测试将本发明的化合物添加至transwell(注册商标，康宁(corning))的一侧，在这里，已单层培养mdr1表达细胞或亲代细胞。使细胞反应恒定时间。计算出mdr1表达细胞或亲代细胞的顶面朝向基底侧面(a
→
b)以及基底侧面朝向顶面(b
→
a)的膜渗透系数，并且计算出mdr1表达细胞和亲代细胞的外排比率(er：膜渗透系数b
→
a与a
→
b的比率)值。比较mdr1表达细胞和亲代细胞的外排比率(er)值，以确认本发明的化合物是否为p-gp底物。
[0274]
配方实施例以下配方实施例仅是示例性的，并且不旨在限制本发明的范围。
[0275]
配方实施例1：片剂将本发明中使用的化合物、乳糖和硬脂酸钙混合。将混合物轧碎、造粒并且干燥，获得适当尺寸的颗粒。其次，将硬脂酸钙添加到颗粒中，并且将混合物压制并且模塑获得片剂。
[0276]
配方实施例2：胶囊剂将本发明中使用的化合物、乳糖和硬脂酸钙均匀混合，获得呈粉末或细颗粒形式的粉状药物。将粉状药物填装入胶囊容器中，获得胶囊剂。
[0277]
配方实施例3：颗粒剂将本发明中使用的化合物、乳糖和硬脂酸钙均匀混合，并且将混合物压制和模塑。然后，将其轧碎、造粒并且过筛，获得适当尺寸的颗粒剂。
[0278]
配方实施例4：口腔崩解片剂将本发明中使用的化合物和结晶纤维素混合、造粒，并且制成片剂，获得口腔崩解片剂。
[0279]
配方实施例5：干燥糖浆剂将本发明中使用的化合物和乳糖混合、轧碎、造粒并且过筛，获得适当尺寸的干燥糖浆剂。
[0280]
配方实施例6：注射剂
将本发明中使用的化合物和磷酸盐缓冲液混合，获得注射剂。
[0281]
配方实施例7：输注剂将本发明中使用的化合物和磷酸盐缓冲液混合，获得注射剂。
[0282]
配方实施例8：吸入剂将本发明中使用的化合物和乳糖混合并且精细轧碎，获得吸入剂。
[0283]
配方实施例9：软膏剂将本发明中使用的化合物和矿脂混合，获得软膏剂。
[0284]
配方实施例10：贴片剂将本发明中使用的化合物和基剂诸如橡皮膏等混合，获得贴片剂。[工业实用性]
[0285]
基在上述测试结果，本发明的化合物可以是可用作由分枝杆菌感染所诱发的症状和/或疾病的治疗剂和/或预防剂的药物。