本发明基于以下惊人发现：与IGSF11(VSIG3)的细胞外结构域(ECD)的免疫球蛋白样(Ig)结构域结合的抗体还可以抑制IGSF11和IGSF11受体(如VSIR(VISTA))之间的相互作用，这种相互作用的抑制可以使肿瘤细胞对抗肿瘤免疫反应敏感。具体而言，本发明提供了使用IGSF11调节剂治疗疾病的产品、组合物和方法，所述调节剂特别是靶向IGSF11-ECD的Ig结构域的抗原结合蛋白，包括作为IGSF11与VSIR相互作用的抑制剂的那些。还提供了使用IGSF11抑制剂，例如与IGSF11-ECD的Ig结构域结合的抗体，使涉及增殖性疾病的细胞对细胞介导的免疫应答的细胞毒性作用敏感的方法、和/或杀死这些细胞的方法和/或治疗增殖性疾病的方法，以及某些相关方面，包括检测、诊断和筛选方法。在癌症的治疗中，治疗可以通过许多方法导致肿瘤细胞的消除，包括直接或间接涉及或利用免疫系统的一种或多种组分的方法。与此类疗法相关的限制之一是癌细胞经常利用免疫检查点来逃避患者的免疫系统，例如通过阻止免疫识别或下调肿瘤特异性细胞毒性T细胞(CTL)反应，从而产生对免疫反应的耐性(Rabinovichetal2007,AnnuRevImmunol25:267；Zitvogeletal2006,NatRevImmunol6:715)。在正常情况下，此类免疫调节检查点对于维持生理条件下的自我耐受至关重要，但人们越来越认识到它们在癌症中也可以发挥重要作用(HanahanandWeinberg2011,Cell；144:646)；癌细胞可以接管这些机制来逃避和抑制免疫系统，从而发展成肿瘤(Drakeetal2006,AdvImmunol90:51)。在现有技术中，癌症疗法包括阻断目前已知的少数免疫调节检查点，并且其作用机制是已知的。例如，阻断针对表面表达的免疫调节蛋白(例如CTLA4和PD-L1)的抗体(Chambersetal2001,AnnuRevImmunol19:565；Blanketal2004,CancerRes64:1140)可以增强抗肿瘤免疫并已显示出针对多种癌症类型的临床成功(Pageetal2014,AnnuRevMed65:185)。然而，大部分癌症患者对这种检查点阻断疗法没有反应(Buetal2016,TrendsMolMed22:448；Hugoetal2016,Cell165:35；Topalianetal2012,NewEnglJMed366:2443)，表明其他免疫检查点途径可能是活跃的。事实上，几种免疫调节途径之间的协同合作维持了对肿瘤的免疫耐受，这可能解释了为什么仅阻断一个免疫调节检查点节点仍可导致肿瘤逃逸(Wooetal2012,CancerRes72:917；Berrien-Elliottetal2013,CancerRes73:605)。然而，对于这种免疫调节途径的作用机制至关重要的分子因素知之甚少。事实上，成功的癌症免疫疗法需要系统地描绘由肿瘤表达的整个免疫调节回路——“免疫调节组(immunemodulatome)”。因此，今天，对于识别可作为免疫调节检查点的进一步分子靶标的需求仍未得到满足，特别是对调节、检测和以其他方式利用此类可能的检查点靶标的手段和方法的需求未得到满足，例如在医药、诊断和研究中。V组(V-set)免疫调节受体(VSIR)，最初被Wang等人(2011；JExpMed208:777)描述并命名为“T细胞活化的V域Ig抑制因子”(VISTA)，是一种负调节T细胞反应的免疫球蛋白(Ig)超家族配体。VISTA主要在造血细胞上表达，而VISTA的表达在骨髓抗原呈递细胞(APC)和T细胞上受到高度调节。Wang等人描述了APC上的可溶性VISTA-Ig融合蛋白或VISTA表达在体外抑制了T细胞增殖和细胞因子的产生，并且VISTA特异性单克隆抗体在体外干扰了VISTA诱导的表达VISTA的APC对T细胞反应的抑制。这些发现表明，VISTA具有与其他Ig超家族成员不重复的功能活性，Wang等人进一步假设VISTA可能在癌症中自身免疫和免疫监视的发展中发挥作用。VISTA自此被已知为癌症免疫治疗的广谱阴性检查点调节剂(Linesetal,2014；CancerImmunolRes2:510)。例如，最初的研究将VISTA描述为在造血细胞上表达的T细胞功能的有效负调节剂。VISTA水平在肿瘤微环境(TME)中升高，其中它的阻断可以增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。结果表明，VISTA是一种负检查点调节剂，可抑制T细胞活化，诱导Foxp3表达，并在肿瘤微环境中高表达，提示VISTA阻断可能提供人类癌症的免疫治疗策略(Linesetal,2014；CancerRes74:1924)。事实上，VISTA阻断已被证明会削弱抑制功能并减少肿瘤特异性Foxp3 CD4 调节性T细胞的出现。因此，作为单一疗法的VISTAmAb给药显著抑制了可移植和可诱导黑色素瘤的生长。探索使用VISTA阻断剂和以TLR激动剂为佐剂的基于肽的癌症疫苗的组合方案的初步研究表明，VISTA阻断剂与疫苗协同有效地损害已建立肿瘤的生长。因此，这些研究为设计VISTA靶向方法作为单一疗法或与癌症免疫疗法的其他免疫靶向策略组合奠定了基础(LeMercieretal,2014；CancerRes74:1933)。随后，发现VISTA与转移性黑色素瘤患者对抗PD-1治疗的获得性耐药相关(Kakavandetal,2017；ModernPathol89,doi:10.1038/modpathol.2017.89；在线发表于2017年8月4日)，并且作为伊匹单抗(ipilimumab)治疗后前列腺肿瘤中的一种补偿性抑制途径(Gaoetal,2017；NatMed23:551)。此外，免疫检查点蛋白VISTA已被描述为关键调节IL-23/IL-17炎症轴(Lietal,2017；SciRep7:1485)。WO2016/090347描述了含V组和免疫球蛋白结构域的蛋白8(VSIG8)作为VISTA的受体，以及VSIG8在识别或合成激动剂或拮抗剂化合物中的用途，其优选激动或拮抗VSIG8和/或VISTA和/或VSIG8/VISTA结合相互作用的作用的抗体、多肽和融合蛋白。这种VSIG8拮抗剂在其中被假定用于抑制VISTA对T细胞免疫的抑制作用，更具体地用于治疗癌症或传染病；并且其中假定此类激动剂化合物用于加强或增强VISTA对T细胞免疫的抑制作用，从而抑制T细胞免疫，例如用于治疗自身免疫、过敏或炎症状况。WO2016/090347中还描述了用于鉴定和/或VISTA和/或VSIG8/VISTA结合相互作用化合物的激动剂和拮抗剂的筛选测定。Johnston等人最近描述了P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)作为VISTA在酸性pH条件下的独立配体(Johnstonetal2019,Nature574:565)。显示了经过工程改造以在酸性条件下选择性结合并阻断这种相互作用的VISTA特异性抗体在体外和体内挽救免疫抑制。此外，WO2019/165233公开了VISTA与富含亮氨酸的重复序列和免疫球蛋白样结构域1(LRIG1)的相互作用。LRIG1是一种跨膜蛋白，已显示通过受体酪氨酸激酶负调节信号传导。WO2019/165233公开了在异种移植小鼠模型中LRIG1结合抗体破坏与VISTA的相互作用并介导抗肿瘤活性。WO2015/179799还假设了VISTA和VISTA之间的同源相互作用。免疫球蛋白超家族蛋白的Ig超折叠的特点是一个跨越约100个氨基酸的一级序列基序。在三维上，这个序列基序转化为一个紧凑的域结构，由两个面对面的反平行β折叠组成。虽然Ig超折叠有一个定义的拓扑结构和连接性，但β链的数量是可变的。考虑到这种可变性，Ig样结构域已根据β链的数量和排列分为不同的组。命名法是标准化的，从A到G依次标记β链，不同组中结构等效的β链保留相同的字母。I组被定义为在一个β折叠中具有链ABED，在另一个中具有A'GFCC'。V组在后一个β折叠中具有额外的C-δ链，而C1和C2集分别缺少链A'、A'和D。免疫球蛋白样V型结构域的正面(特别是GFC、CFCC'或AGFCC'Igβ-夹心正面)在免疫球蛋白超家族成员之间的相互作用中的关键作用是本领域通常理解的，并且这种GFC面部介导的Ig结构域相互作用是Ig结构域结合的最常见方式，并且已通过X射线晶体学捕获，几乎存在于细胞表面免疫调节受体之间的每个最小结合复合物中(Stengeletal2012,PNAS109:5399)，甚至是抗体和T细胞受体(TCR)复合物(Linetal,2008；PNAS105:3011)。事实上，V型结构域在免疫球蛋白超家族受体/配体对之间的细胞间结合中的作用已被普遍接受和广泛描述，包括涉及肿瘤细胞免疫逃避的几个免疫球蛋白超家族受体/配体对，例如：(i)PD1与PDL1或PDL2相互作用(例如，Linetal2008；Lazar-Molnaretal2009,PNAS105:10483)；(ii)CD80与CD28或CTLA4相互作用(例如，Sanchez-Lockhartetal2014,PLoSOne9:e89263；tamperetal2001,Nature410:608)；以及(iii)CD86与CD28或CTLA4相互作用(例如Rennertetal1997,IntImmunol9:805)。WO2018/027042(Bio-TechneCorp)公开了与IGSF11(VSIG3)的IgV结构域结合的抗体，WO2019/152810公开了与重组人IGSF11(VISIG3)结合并调节VISTA和重组人VSIG3相互作用的抗体。这些文件不包括其中公开的抗体的体内抗肿瘤活性的显示；特别是，不适用于与重组IGSF11的特定结构域结合的那些以及这种结合结构域之间的关联、调节VISTA和重组VSIG3之间的相互作用和体内活性。最近，据报道，与低骨髓浸润的相比，高骨髓浸润的鳞状非小细胞肺癌(sqNSCLC)样本中IGSF11(VSIG3)的表达显著降低(Cruzaleguietal20020,In:Proceedingsofthe111thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationforCancerResearch；2020年6月22-24日.Philadelphia(PA):AACR；2020.摘要编号3327)。据报道，IGSF11(VSIG3)(以及PSGL1，VISTA的另一种推定配体)在人类NSCLC中上调并经常与VISTA共表达，并在EGFR突变的肺腺癌中表现出更高的共定位，并且描述了VSIG3/VISTA(和PSGL1/VISTA)共定位在未经免疫治疗的NSCLC患者中始终与更好的预后相关，但在使用PD-1轴阻滞剂治疗的患者中预后更差(Dingetal2020,于:Proceedingsofthe111thAnnualMeetingoftheAmericanAssociationforCancerResearch；2020年6月22-24日.Philadelphia(PA):AACR；2020.摘要编号5525)。因此，从上述一个或多个角度来看，需要新的方法来使与某些疾病(如肿瘤)有关的细胞对免疫系统更加(或更少)易感，特别是规避肿瘤免疫逃逸机制。本发明特别寻求提供新的治疗方法和涉及现有或新化合物的方法；例如，使这些细胞对免疫系统或其组分的细胞毒性反应敏感的化合物和ABP。此外，本发明寻求提供诊断、预测和/或监测细胞对这种免疫反应或组分的抗性的新策略，以及作为用于鉴定可用于治疗某些疾病的化合物的筛选方法。因此，本发明的一个目的是提供替代的、改进的、更简单的、更便宜的和/或集成的装置或方法来解决这些或其他问题中的一个或多个。本发明所基于的这样一个目的通过本文任何地方所公开或定义的主题来解决，例如通过所附权利要求的主题来解决。本发明基于令人惊讶的发现，即免疫球蛋白超家族成员11“IGSF11”(或VSIG3)的免疫球蛋白样C2型结构域与IGSF11和B7家族成员V组免疫调节受体(“VSIR”)(其最初被描述并指定为T细胞活化的V域Ig抑制因子，或VISTA)之间的相互作用有关，并且与IGSF11的这种免疫球蛋白样C2型结构域结合的抗体影响在肿瘤细胞上表达的IGSF11的功能，例如通过减弱这些细胞对免疫反应表现出的抵抗力。因此，大体上，通过简要描述，本发明的主要方面可以描述如下：在一方面，本发明涉及一种将ABP鉴定和/或表征为特异性结合IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体的方法，该方法包括以下步骤：检测ABP与IGSF11蛋白的这种结构域的(或包含在其中的)的表位的结合；从而将所述ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或其变体)特异性结合的ABP。在另一方面，本发明涉及用于鉴定和/或表征用于医药的ABP的方法，该方法包括以下步骤：(x)提供与IGSF11蛋白结合的ABP；以及(y)将所提供的ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP，从而鉴定和/或表征用于医药的ABP。本发明的其他方面包括涉及IGSF11蛋白的IgC2结构域的用途和各种方法。此外，在涉及ABP的第一方面，本发明涉及特异性结合IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域的抗原结合蛋白(ABP)，并且任选地，其中所述ABP能够抑制相互作用蛋白(如VSIR(VISTA)蛋白)或其变体与IGSF11蛋白或其变体的结合。在第二方面，本发明涉及与第一方面的ABP竞争结合IGSF11蛋白的IgC2结构域的ABP。在相关方面，本发明涉及与第一方面的ABP结合相同表位的ABP。在另一方面，本发明涉及本发明的ABP的抗原结合结构域(ABD)。在第三方面，本发明涉及编码本发明的ABP或ABD或其组分的核酸，并且在相关方面，本发明涉及包含这种核酸的核酸构建体(NAC)，并且涉及包含本发明的核酸或NAC的宿主细胞。在第四方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明的ABP、ABD、核酸、NAC或宿主细胞，或包含特异性结合免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11或VSIG3)的IgC2结构域或IGSF11的这种结构域的变体和/或作为其表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂的化合物，以及药学上可接受的载体、稳定剂和/或赋形剂。在第五方面，本发明涉及通过向对象施用产品来治疗对象的某些疾病、病症或病状的方法，其中所述产品选自本发明的ABP、ABD、核酸、NAC和宿主细胞，或者是特异性结合免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11或VSIG3)的IgC2结构域或IGSF11的这种结构域的变体和/或作为其表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂的化合物。在相关方面，本发明涉及用于医药的产品，并且涉及产品用于制造药物的用途，其中所述产品选自本发明的ABP、ABD、核酸、NAC或宿主细胞，或者是特异性结合免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11或VSIG3)的IgC2结构域或IGSF11的这种结构域的变体和/或作为其表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂的化合物。本发明还涉及产生本发明的重组细胞系或ABP、能够产生本发明的ABP的杂交瘤或宿主细胞的各种方法，以及涉及各种确定和/或诊断方法或用途，以及可用于此类确定和/或诊断方法的试剂盒，以及用于鉴定和/或表征化合物的各种方法和/或用于鉴定、产生和/或生成ABP(例如适用于医药的)的方法。附图显示了：图1：IGSF11(VSIG3)域结构的图示。Ig-V/C2＝免疫球蛋白V/C2样；TM＝跨膜；和PB＝PDZ结合。改编自Jangetal(2016；NatNeurosci19:84)(A)。人类IGSF11的预测结构。显示了人IGSF11蛋白的信号肽、IgV样和IgC2样结构域、跨膜区和细胞质尾部(来自Wang等人，2018年)(B)。图2：IGSF11(VSIG3)敲低使肺肿瘤细胞对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)介导的细胞毒性敏感。用上述siRNA处理用pEGFP-luc报告质粒稳定转染的H23NSCLC细胞系，然后在患者来源的TIL存在(A)或不存在(B)的情况下共培养，然后测量肿瘤细胞的存活率以了解剩余的荧光素酶活性。图3：检测IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)之间结合的抑制的ELISA试验。人IGSF11(VSIG3)(HIS6-标签)的纯化和固定化胞外结构域(ECD)可以与VSIR(VISTA)相互作用，并且这种相互作用可以用小鼠抗VISTA单克隆抗体(圆圈)而不是同种型对照抗体(正方形)来阻断。此外，IGSF11的可溶性ECD(三角形)可以抑制相互作用。图4：本发明的scFv-Fc-形式ABP可以抑制IGSF11和VSIR(Fc-蛋白)之间的相互作用：(A)在VSIR-Fc浓度为6.6ug/mL(约74nM二聚体浓度)时IC50小于约1.5nM。圆圈＝本发明抗体A-015的scFv-Fc-形式，正方形＝无关抗体同种型对照；以及(B)在VSIR-Fc浓度为约20ug/mL至1.6ug/mL(约22nM至8nM二聚体浓度)时IC50分别为约2.2nM至1.6nM。VSIR-Fc浓度：实心圆圈＝20ug/mL，实心正方形＝6.66ug/mL，实心菱形＝2.22ug/mL，空心圆圈＝0.74ug/mL，空心正方形＝0.062ug/mL，空心三角形＝0.027ug/mL，分别对应于VSIR-Fc二聚体浓度或约222nM、74nM、24.7nM、8.2nM、2.7nM、0.9nM和0.3nM。图5：IGSF11(Fc蛋白)可以抑制受刺激的T细胞产生IL-2。“*”＝P<0.05，“**”＝P<0.01。图6：在来自健康志愿者PBMC的单核细胞的表面可检测到IGSF11。FACS直方图曲线显示，在以下浓度的抗体A-015的抗IGSF11scFv-Fc形式下，两名志愿者(A和B)的单核细胞上IGSF11的检测：1＝150ug/mL，2＝37.5ug/mL，3＝9.38ug/mL。标有“*”的那些是在相应浓度下使用的小鼠IgG2a同种型对照的直方图曲线。图7：IGSF11在以下范围内的表达：(A)发明人测试的各种特定癌细胞系，使用qPCR测量的表达水平。X轴：相对IGSF11表达(相对于GAPDH)；Y轴：细胞系名称；(B)IGSF11在TCGA泛癌基因组表达数据库中的几种肿瘤类型中均有表达，如RNA表达所示(来自TCGA泛癌基因组表达数据库的图/数据，并使用cBioportalforCancerGenomics进行分析：Gaoetal2013,SciSignal6:pl1:Ceramietal2012,CancerDiscov2:401)。X轴：相对IGSF11表达–RNASeqV2(log2)；Y轴：1＝肝脏，2＝AML；3＝结直肠；4＝DLBC；5＝宫颈；6＝乳房；7＝前列腺；8＝胃；9＝肺腺瘤；10＝肉瘤；11＝嫌色；12＝ccRCC；13＝甲状腺；14＝胆管癌；15＝子宫；16＝间皮瘤；17＝食道；18＝子宫CS；19＝头部和颈部；20＝膀胱；21＝pRCC；22＝睾丸生殖细胞；23＝胰腺；24＝卵巢；25＝ACC；26＝胸腺瘤；27＝PCPG；28＝肺squ；29＝黑色素瘤；30＝葡萄膜黑色素瘤；31＝LGG；32＝GBM。图8：通过siRNA池和从池中解卷积的单个siRNA敲低IGSF11表达(mRNA水平/qPCR)，用于：(A)黑色素瘤细胞系M579；(B)肺癌细胞系A549。X轴：相对表达(来自qPCR的Delta-Delta-Ct，归一化为乱序对照siRNA)。图9：(A)通过siRNA进行IGSF11敲低后黑色素瘤细胞M579-A2-luc对T细胞的细胞毒性增强(“X”：TIL209；“Y”：TIL412；和“Z”：流感特异性)。(B)低表达IGSF11的肺癌细胞系A459-luc对流感特异性T细胞的细胞毒性增加有限。X轴：细胞毒性：活力(无T细胞)的比率；“m”：模拟转染；“-”：负乱序对照；“ ”：阳性PD-L1siRNA对照；“1”：IGSF11siRNA1；“2”：IGSF11siRNA2；“3”：IGSF11siRNA3；“4”：IGSF11siRNA14；“P”：IGSF11siRNA池。结果是一式三份进行的3次独立实验的累积。图10：来自本发明抗体的可变结构域的氨基酸序列的比对：(A)抗体A-012和A-013的VH结构域；(B)抗体A-002、A-005、A-006、A-012和A-013的VL结构域。相应CDR的位置被标记，序列分歧的特定位置用“*”表示。图11：抗体和链交换抗体与His-IGSF11的结合：(A)抗体A-006和包含来自A-006的重链或轻链可变区的其他抗体的结合；(B)抗体A-012与包含来自A-012的重链或轻链可变区的其他抗体的结合。X轴：IgG抗体的浓度(nM)；Y轴：吸光度。“SN”：上清液对照。图12：抗体和链交换抗体对IGSF11与VSIR结合的抑制：(A)抗体A-006和包含来自A-006的重链或轻链可变区的其他抗体的抑制；(B)抗体A-012和包含来自A-012的重链或轻链可变区的其他抗体的抑制。X轴：IgG抗体浓度(nM)；Y轴：与VSIR结合的剩余IGSF11百分比。“SN”：上清液对照。图13：FACS-检测本发明的抗体与癌细胞系DMS273(“D”)、M579-A2-luc(“M”)和CL-11(C”)的结合，用IGSF11siRNA(“KD”)或乱序对照(“SC”)进行处理，使用本发明的IgG1形式抗体以及人同种型阴性对照(“-”)、阳性对照(“ ”)和仅二抗(“2°”)检测结合。(A)以点图表示的FACS输出示例；(B)以热图表示的百分比结合的类似实验。图14：本发明的抗体增强T细胞对癌细胞的细胞毒性。十字：仅BiTE；空心三角形：BiTE 同型对照；空心圆圈：BiTE 抗PD-L1抗体；空心正方形：BiTE 抗VISTA抗体；实心三角形：BiTE 本发明的A-006抗体；实心圆圈：BiTE 本发明的A-012抗体。X轴：测定中BiTE分子的浓度；Y轴：肿瘤细胞活力表示为相对荧光素酶值(RLU)，归一化为“BiTE 同种型对照”(％)。图15：MDA-MB-231-luc细胞用编码IGSF11的慢病毒载体(A)基于p443MYCIN(proQinase)或模拟转导(B)转导。使用流式细胞术染色确认细胞表面上的IGSF11过表达，用A-006抗体染色，然后用抗人IgG-AF647二抗染色。X轴：IGSF11信号；Y轴：事件(单元)的数量。图16：IGSF11在同基因小鼠模型中的体内相关性(A)。模拟转导的野生型(“WT”)、IGSF11敲除(“KO”)和IGSF11过表达(“OE”)MC38鼠肿瘤细胞的肿瘤生长曲线。KO肿瘤(三角形)比WT肿瘤(圆圈)更容易被免疫系统排斥，而IGSF11OE肿瘤(正方形)显示出更强的生长，因为它们抑制了小鼠的免疫系统。X轴：接种后天数；Y轴：肿瘤体积(mm3)。“**”＝与WT模拟转导对照相比P<0.01，“*”＝与WT模拟转导对照相比P<0.05。与OE肿瘤和/或WT(模拟对照)相比，KO肿瘤中的肿瘤内gMDSC减少(B)，肿瘤内CTL增加(C)。Y轴：存活的肿瘤内细胞百分比。图17：比较例的IgG抗体与IGSF11的全长ECD的结合(A)。比较例的IgG抗体与IGSF11的IgC2结构域的结合(B)。比较例的IgG抗体与IGSF11的IgV结构域的结合(C)。X轴：IgG浓度(nM)；Y轴：吸收(任意单位)。BLI实验测试A-006样(左栏)或A-024样(右栏)IGSF结合的ABP(IgG1格式)与IGSF11的整个ECD(顶行)、IGSF11的IgV结构域(中间行)和IGSF11的IgC2结构域(底行)的结合(D)。BLI实验测试VSIR蛋白(多聚体形式)与IGSF11的整个ECD(顶行)、IGSF11的IgV结构域(中间行)和IGSF11的IgC2结构域(底行)的结合(E)。X轴：时间(s)；Y轴：响应(nm)。图18：A-006样ABP与IGSF11的全长ECD(圆圈)或与IGSF11的IgC2结构域(正方形)的结合(A)，BLI曲线显示它们与VSIR竞争结合到表面结合的IGSF11(B)。A-024样ABP与IGSF11的全长ECD(圆圈)或与IGSF11的IgC2结构域(正方形)的结合(C)，BLI曲线显示与VSIR没有竞争结合到表面结合的IGSF11(D)。BLI曲线显示IgC2结构域结合的ABPC-004与VSIR竞争结合到表面结合的IGSF11(上)，并显示IgV结构域结合的ABPC-001与VSIR不竞争结合到表面结合的IGSF11(E)。(A)和(C)，X轴：IgG浓度(nM)；Y轴：吸收(任意单位)。(B)、(D)和(E)，X轴：时间(s)；Y轴：响应(nm)；“BL”＝基线；“Max”＝最大VSIR结合；“SB”＝VSIR同时结合。图19：与IgV结构域结合A-024样ABP(圆圈)和“Ref001”(同种型对照ABP)(星号)相比，IgC2结构域结合的A-006样ABP(菱形)对IGSF11与结合的VSIR结合的抑制。X轴：IgG浓度(nM)；Y轴：剩余IGSF11结合百分比。图20：与IgV结构域结合A-024样ABP(三角形)和“Ref001”(同种型对照ABP)(圆圈)相比，在抗EpCamxCD3“BiTE”(正方形)存在下，通过IgC2结构域结合A-006样ABP增强T细胞介导的IGSF11表达MBA-MB-231细胞的杀伤(正方形)(A)。X轴：抗体浓度(ug/mL)，Y轴：肿瘤溶解(％)–归一化。这种肿瘤细胞杀伤与T细胞活化相关(B)。X轴：抗体浓度(ug/mL)，Y轴：CD69染色的平均荧光强度。A＝肿瘤细胞 BiTE T细胞；B＝肿瘤细胞 T细胞；C＝仅T细胞；D＝仅肿瘤细胞。图21：与“Ref001”(同种型对照ABP)(正方形)相比，在抗EpCamxCD3“BiTE”(圆圈)存在下，可溶性IGSF11消除了IgC2结构域结合A-006样ABP对表达IGSF11的MBA-MB-231细胞的T细胞介导的杀伤(A)。X轴：IGSF11-His蛋白(ug/mL)，Y轴：RLU(相对发光单位)。与“Ref001”(同种型对照ABP)(正方形)相比，可溶性IGSF11抑制A-006样ABP(圆形)的肿瘤细胞结合(B)。X轴：IGSF11-His蛋白(ug/mL)，Y轴：IGSF11结合RLU(相对发光单位)；A＝仅肿瘤细胞；B＝肿瘤细胞 T细胞；C＝肿瘤细胞 BiTE T细胞；D＝肿瘤细胞 BiTE IGSF11 T细胞；E＝肿瘤细胞 BiTE IGSF11(高) A-006样ABP；F＝肿瘤细胞 IGSF11(高) T细胞 A-006样ABP；*＝没有蛋白质的情况(肿瘤细胞 BiTE T细胞 ABP)。图22：与IgV结构域结合A-024样ABP(2)、“Ref001”(同种型对照ABP)(3)和抗PDL1抗体(4)相比，IgC2结构域结合A-006样ABP(1)显示T细胞介导的对天然表达IGSF11的COLO-741细胞的细胞杀伤增强(A)。Y轴：RLU(相对发光单位)；A＝仅肿瘤细胞；B＝肿瘤细胞 T细胞。使用IgC2结构域结合ABP(左上)和IgV结构域结合ABP(右上)对COLO-741细胞进行IGSF11表达的FACS染色；用于PDL1表达(底部)(B)。图23：与没有T细胞(圆圈)以及不仅仅是T细胞上清液(三角形)相比，两个IgC2结构域结合A-006样ABP对COLO-741细胞的细胞杀伤取决于T细胞(正方形)的存在(A)和(B)。对于两个IgV结构域结合ABP，没有观察到T细胞介导的杀伤(C)和(D)。X轴：抗体浓度(ug/mL)。Y轴：RLU(相对发光单位)；A＝仅T细胞；B＝肿瘤细胞 T细胞悬液；C＝肿瘤细胞 T细胞；D＝仅肿瘤细胞；E＝肿瘤细胞 “Ref001”(同种型对照ABP，200ug/ml) T细胞悬液；F＝肿瘤细胞 “Ref001”(200ug/ml) T细胞；G＝肿瘤细胞 “Ref001”(200ug/ml)。图24：ABPC-003和C-004的轻链的氨基酸序列比对，显示L-CDR1、L-CDR2和L-CDR3的位置。图25：VISTA(X)和IGSF(Y)在各种免疫细胞上的表达。Y轴＝阳性细胞百分比(归一化为同种型对照)。免疫细胞类型：A＝CD14 ；B＝CD56 ；C＝CD3 ；D＝CD19 ；E＝M1巨噬细胞；F＝M2巨噬细胞；G＝M0巨噬细胞。图26：IGSF11仅在多个实体瘤的肿瘤细胞上表达(A)和(B)，但不在浸润性基质上表达(C)。肿瘤类型：1＝黑色素瘤；2＝头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)；3＝卵巢癌；4＝鳞状肺癌；5＝胰腺；6＝膀胱；7＝前列腺；8＝结直肠；9＝乳房和10＝肾脏。(B)Y轴；IGSF11表达率(范围x％阳性细胞)。(C)T＝HNSCC病例中的肿瘤组织；S＝基质。图27：在治疗前(A)和治疗后(B)，接受纳武单抗(Riazetal2017)治疗的33名有反应和无反应的黑色素瘤患者中IGSF11的表达。Y轴＝IGSF11表达[log2(TPM)]；PD＝进行性疾病；CR/PR＝完全或部分反应；SD＝疾病稳定。C)IGSF11与肿瘤炎症的多基因测量(X轴)的负相关。图28：描绘了与结合IGSF11的IgV结构域的ABPC-001(C)相比，结合IGSF11的IgC2结构域的ABPD-114(A)和D-222(B)对IGSF11-VISTA结合的抑制。APB与IGSF11的结合(空心圆圈；右手Y轴；IgG结合反应(nm))针对剩余的VISTA结合(实心三角形；左手Y轴；VISTA-comp结合(％)；同时结合VISTA的结合反应被归一化为没有事先抗体结合的VISTA的结合反应)进行绘图。X轴＝APB浓度(nM)。本发明及其特定的非限制性方面和/或实施方案可以更详细地描述如下：在一方面，并且如本文进一步描述、定义、要求保护或以其他方式公开的，本发明涉及一种(用于)将ABP鉴定和/或表征为特异性结合IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体的方法，该方法包括以下步骤：(X)检测ABP与IGSF11蛋白的这种结构域(或其变体)的(或包含在其中的)的表位的结合，从而将所述ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或其变体)特异性结合的ABP。在一个替代的其他方面，并且如本文进一步描述、定义、要求保护或以其他方式公开的，本发明涉及一种(用于)将ABP鉴定和/或表征为特异性结合IGSF11(VSIG3)蛋白的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域或其变体的方法。在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：(X)检测ABP与IGSF11蛋白的这种结构域(或其变体)的(或包含在其中的)的表位的结合，从而将所述ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgV或其变体特异性结合的ABP。在该方面的一个实施方案中，该方法还包括以下步骤：(Y)测试ABP与IGSF11蛋白的IgV结构域或其变体的(或包含在其中的)的表位的结合(或者，在另一方面，与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体的或包含在其中的表位的结合)，其中ABP与IGSF11蛋白的这种结构域(或其变体)的(或包含在其中的)的表位的结合的不存在，进一步将所述ABP表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP(或者，在另一方面，表征为与IGSF11蛋白的IgV结构域或其变体特异性结合的ABP)。测试与IGSF11蛋白、IGSF11蛋白的结构域或IGSF11蛋白的结构域的(或包含在其中的)表位的结合，例如IGSF11蛋白的IgC2结构域(或IGSF11蛋白的IgV结构域)，可以通过普通技术人员已知的任何合适的方法来进行。例如，(例如测试)ABP和给定抗原(例如IGSF11蛋白、其结构域或此类蛋白质或结构域的表位或包含在其中的表位)之间的结合或相互作用可以通过诸如ELISA、生物层干涉测量或表面等离子共振的技术进行检测。本文的实施例和/或比较例提供了可用于进行此类测试以检测ABP和抗原之间的结合或相互作用的技术和方法的概要细节。此类方法的其他实施方案包括那些，其中：检测步骤(X)包括检测ABP与第一测试蛋白质的结合，其中第一测试蛋白质：(i)包含IGSF11的IgC2结构域或该结构域的变体或片段；并且(ii)不包含IGSF11的IgV结构域或任选地该结构域的变体(或者，在另一方面：(i)包含IGSF11的IgV结构域或该结构域的变体或片段；并且(ii)不包含IGSF11的IgC2结构域或任选地该结构域的变体)；和/或测试步骤(Y)包括测试ABP与第二测试蛋白质的结合，其中第二测试蛋白质：(a)包含IGSF11的IgV结构域或该结构域的变体或片段；并且(b)不包含IGSF11的IgC2结构域或该结构域的变体或片段(或者，在另一方面，(a)包含IGSF11的IgC2结构域或该结构域的变体或片段；并且(b)不包含IGSF11的IgV结构域或该结构域的变体或片段)。在此类方法的背景下，测试蛋白质通常是经过工程改造(例如，通过基因重组)以包含IGSF11蛋白的IgC2或IgV结构域(或变体或该结构域的片段)的蛋白质。本文其他地方(例如在实施例中)描述了IgC2和IgV结构域，以及可以如何制备/产生它们和用于此类结合测定。例如，在方法的某些实施方案中：第一测试蛋白质不包含IGSF11的IgV结构域(或者，在另一方面，不包含IGSF11的IgC2结构域)或该结构域的变体或片段；和/或第二测试蛋白质包含IGSF11的IgV结构域(或者，在另一方面，包含IGSF11的IgC2结构域)或其变体。在特定实施方案中，ABP和任选的第一测试蛋白质可以在检测步骤之前提供和/或在特定实施方案中，ABP和任选的第二测试蛋白质可以在检测步骤之前提供。在此类方法中，将被鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP(或另一方面，作为与IGSF11的IgV结构域特异性结合的ABP)的ABP进一步鉴定和/或表征为用于医药的ABP可能是特别有用的。因此，在另一方面，并且如本文进一步描述、定义、要求保护或以其他方式公开的，本发明涉及一种(用于)鉴定和/或表征用于医药的ABP的方法，所述方法包括步骤：提供与IGSF11蛋白结合的ABP；以及将所提供的ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP(或另一方面，作为与IGSF11蛋白的IgV结构域特异性结合的ABP)，从而鉴定和/或表征用于医药的ABP。在相关方面，并且如本文进一步描述、定义、要求保护或以其他方式公开的，本发明涉及一种(用于)产生用于医药的ABP的方法，该方法包括以下步骤：·提供能够表达与IGSF11蛋白结合的ABP的杂交瘤或(宿主)细胞，例如包含至少一种包含编码所述ABP的编码序列的基因构建体的重组细胞系；和·在允许所述ABP表达的条件下培养所述杂交瘤或宿主细胞；·任选地，分离由所述杂交瘤或宿主细胞表达的ABP；和·将表达的ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP(或在另一方面，特异性结合IGSF11蛋白的IgV结构域的ABP)，从而产生所述用于医药的ABP。在这些另一个和相关方面的具体实施方案中，通过上述方面的方法将ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的这种结构域(或变体)特异性结合的ABP。在另一个相关方面，并且如本文进一步描述、定义、要求保护或以其他方式公开的，本发明涉及IGSF11蛋白的IgC2结构域(或另一方面，IGSF的IgV结构域)或这种结构域的变体或片段(例如，这种结构域的或包含在其中的至少一个表位)用于鉴定、表征和/或产生例如用于医药的ABP的用途，合适地其中所述ABP特异性结合IGSF11蛋白的这种结构域或其变体。在这样的用途中，某些实施方案可以进一步包括使用IGSF11蛋白的IgV结构域(或者，在另一方面，使用IGSF11蛋白的IgC2结构域)或任选的其变体，合适地其中ABP不与IGSF11蛋白的这种结构域(或变体)结合。在特定实施例中，所述用途还包括以下的使用：·第一测试蛋白质，其中该测试蛋白质：(i)包含IGSF11的IgC2结构域或这种结构域的变体或片段；并且(ii)不包含IGSF11的IgV结构域(或者，在另一方面，(i)包含IGSF11的IgV结构域或所述结构域的变体或片段；并且(ii)不包含IGSF11的IgC2结构域)；和/或·第二测试蛋白质，其中该第二测试蛋白质：(a)包含IGSF11的IgV结构域或其这种结构域的变体或片段；并且(b)不包含IGSF11的IgC2结构域或这种结构域的变体或片段(或者，在另一方面，(a)包含IGSF11的IgC2结构域或其该结构域的变体或片段；并且(b)不包含IGSF11的IgC2结构域或这种结构域的变体或片段)。例如，在这种用途中：·所述第一测试蛋白质可以不包含IGSF11的IgV结构域或这种结构域的变体或片段(或者，在另一方面，可以不包含IGSF11的IgC2结构域或这种结构域的变体或片段)；和/或·所述第二测试蛋白质可以包含IGSF11的IgV结构域(或者，在另一方面，可以包含IGSF11的IgC2结构域)或任选的其变体。在这种使用IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(或其变体)来鉴定、表征和/或产生ABP的具体实施方案中，包括筛选展示多个候选ABP的噬菌体或其他文库(例如噬菌体抗体文库)，并且由此鉴定发现与这种结构域结合的ABP。另一种这样的用途包括用这种结构域作为蛋白质或作为编码所述结构域的核酸免疫动物，特别是哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、山羊、骆驼、羊驼或美洲驼)，以及分离含有与该结构域结合的ABP的血清或表达该ABP的B细胞。因此，在一个特定方面，本发明还涉及一种(用于)鉴定、产生和/或生产与IGSF11的IgC2结构域(或IGSF11的IgV结构域)或其变体或片段/表位结合(例如，特异性地)的ABP的方法，所述方法包括使用这种结构域(或变体或片段/表位)来：(i)筛选多个ABP的展示文库(例如噬菌体展示文库)；或者(ii)免疫动物，特别是哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、山羊、骆驼或美洲驼)。该方面的进一步步骤和实施例在本文别处描述，特别是讨论ABP的类型、它们的产生和修饰的部分。在这些实施方案的优选中，当IGSF11的IgC2结构域(或其变体或片段/表位)用于筛选或免疫时(作为蛋白质或编码该结构域或其或包含在其中的至少一个或多个表位的核酸)，则这种蛋白质不包含IGSF11的IgV结构域或不包含其表位(或核酸不编码包含IGSF11的IgV结构域或其表位的蛋白质)或其变体。相应地，这些实施方案中优选的，当IGSF11的IgV结构域(或其变体或片段/表位)用于筛选或免疫时(作为蛋白质或编码这种结构域或其表位的核酸)，则这种蛋白质不包含IGSF11的IgC2结构域或不包含其表位(或核酸不编码包含IGSF11的IgC2结构域或其表位的蛋白质)或其变体。特别是在这样的实施方案中，筛选展示多种ABP的展示文库(例如，噬菌体展示文库)，其中，优选地，针对结合这种蛋白质的ABP筛选这种文库。在优选的实施方案中，免疫动物包括向动物施用免疫组合物的步骤，该免疫组合物包含IGSF11的这种IgC2(或IgV)结构域或其变体或其或包含在其中的至少一个或多个表位(例如，作为蛋白质或作为编码这种结构域或其表位的核酸)，并且任选地与药学上可接受的载体和/或赋形剂一起，更优选地，这种免疫组合物包含一种或多种佐剂。根据本发明的免疫组合物在免疫动物中引发对IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(或其变体)特异的免疫反应，优选通过产生针对这种蛋白质的抗体。免疫后，本发明的某些此类实施方案可包括以下的进一步步骤：从动物分离：(i)包含特异性结合IGSF11的所述结构域(或其变体)的ABP的血清；和/或(ii)表达与IGSF11(或其变体)的所述结构域特异性结合的ABP的B细胞。在任何此类方法或用途方面，用于医药的ABP通常是(并且例如如本文别处进一步详细描述的)：·用于治疗增殖性疾病的ABP，所述增殖性疾病与IGSF11阳性细胞或对IGSF11的变体呈阳性的细胞的不希望的存在相关，和/或与针对细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关，和/或与IGSF11或IGSF11的其变体的表达或活性相关，适当地其中涉及所述增殖性病症的细胞对细胞介导的免疫反应具有抗性；·用于增强哺乳动物对象中的免疫反应的ABP，优选用于帮助对象中的细胞介导的免疫反应，例如对象中的T细胞介导的免疫反应，例如用于治疗增殖性疾病，例如癌症疾病，用于治疗传染病；和/或·用于治疗对PD1/PDL1和/或CTLA4阻断疗法耐药和/或难治的增殖性疾病的ABP。备选地或另外地，在任何此类方法或用途方面，所述ABP(并且例如如本文别处进一步详细描述的)：·能够增强或增加(例如增强或增加)表达IGSF11或IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体的细胞的杀伤和/或溶解；·能够增强或增加(例如增强或增加)肿瘤细胞、优选癌细胞或源自肿瘤细胞的细胞和/或表达IGSF1或IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体的细胞的杀伤和/或溶解；·是抗肿瘤抗体；·是治疗性抗体，能够治疗、改善和/或延缓疾病、病症或病状，特别是本文其他地方提到的疾病、病症或病状的进展；·能够体内抑制(例如抑制)肿瘤生长，优选地在小鼠癌症模型中；·能够抑制(例如抑制)相互作用蛋白与IGSF11蛋白或其变体的结合，适当地其中：(i)所述相互作用蛋白是VSIR(VISTA)蛋白或其变体；或者(ii)其中所述相互作用蛋白不是VSIR(VISTA)蛋白或其变体；·能够抑制(例如抑制)VSIR(VISTA)蛋白或其变体与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体之间的相互作用，或者(ii)不能抑制(例如，不抑制)VSIR(VISTA)蛋白或其变体与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体之间的相互作用；·能够增强(例如增强)细胞毒性T细胞和/或TIL对表达IGSF11或IGSF11的变体的细胞的杀伤和/或溶解；·能够增强(例如增强)对表达所述IGSF11或IGSF11的变体的哺乳动物细胞的细胞介导的免疫反应，例如由活化的细胞毒性T细胞(CTL)介导的免疫反应；·在存在表达所述IGSF11或IGSF11的变体的哺乳动物细胞的情况下能够增加(例如增加)免疫细胞、例如T细胞的活性和/或存活；·能够改变(例如改变)肿瘤的微环境，适当地增加存在于肿瘤中的免疫细胞的数量和/或类型，并且更适当地减少肿瘤内MDSC的数量和/或增加肿瘤内CTL的数量；·减少肿瘤相关巨噬细胞(TAM)(M2的数量)和/或增加(肿瘤内)CTL的数量，任选地，在每种情况下，在肿瘤微环境中：·能够募集和/或激活(例如募集和/或激活)NK细胞和/或(能够)介导(例如介导)抗体依赖性细胞毒性(ADCC)；·能够募集和/或激活(例如募集和/或激活)巨噬细胞和/或(能够)介导(例如介导)抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)；·能够募集(例如募集)补体和/或(能够)介导(例如介导)补体依赖性细胞毒性(CDC)；和/或·能够诱导IGSF11蛋白从细胞(例如表达IGSF11的肿瘤细胞)表面的内化(例如诱导内化，或内化)(例如，当ABP与能够表达(例如表达)IGSF11的细胞(例如肿瘤细胞)结合时)。在任何此类方面(并且例如如本文别处进一步详细描述的)，ABP可以是抗体或其抗原结合片段。特别地，抗体可以是单克隆抗体，或者其中抗原结合片段可以是单克隆抗体的片段。例如，这样的抗体可以是人抗体、人源化抗体或嵌合人抗体，或者抗原结合片段可以是人抗体、人源化抗体或嵌合人抗体的片段。在任何此类方面(并且例如如本文别处进一步详细描述的)，ABP可以在免疫细胞(例如T细胞，例如自体T细胞)的表面上表达。特别是这样的实施方案，ABP可以包含和/或表达为嵌合抗原受体(CAR)。本发明还涉及一个方面，如本文进一步描述、定义、要求保护或以其他方式公开的，是一种(用于)抑制IGSF11蛋白(或其变体)与IGSF11蛋白的相互作用蛋白之间的相互作用的方法，例如与IGSF11蛋白的IgC2结构域结合的相互作用蛋白(或在另一方面，结合IGSF11蛋白的IgV结构域的)或其变体，该方法包括以下步骤：·将IGSF11蛋白(或其变体)暴露至作为IGSF11蛋白的IgC2结构域的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂(或者，在另一方面，作为IGSF11蛋白的IgV结构域的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂)的化合物或其变体，条件是该化合物不是作为本文其他地方列出的条件(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和/或(F)中的一项或多项的主题的ABP，从而抑制IGSF11蛋白(或其变体)与IGSF11蛋白的相互作用蛋白之间的相互作用。在某些实施方案中，这种方法可以作为体外方法实施。本发明还涉及另外的方面，并且如本文进一步描述、定义、要求保护或以其他方式公开的，是一种用于治疗有需要的对象的方法，所述治疗包括抑制IGSF11蛋白(或其变体)与IGSF11蛋白的相互作用蛋白、例如与IGSF11蛋白的IgC2结构域结合(或者，在另一个方面，与IGSF11蛋白的IgV结构域结合)的相互作用蛋白或其变体之间的相互作用，所述方法包括以下步骤：·向所述对象施用(例如，治疗有效量的)化合物，所述化合物是IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂(或者，在另一个方面，是IGSF11蛋白的IgV结构域的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂)，条件是该化合物不是作为本文其他地方列出的条件(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和/或(F)中的一项或多项的主题的ABP，以抑制IGSF11蛋白(或其变体)与IGSF11蛋白的相互作用蛋白之间的相互作用。在涉及ABP的第一方面，如本文进一步描述、定义、要求保护或以其他方式公开的，本发明涉及特异性结合IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域的抗原结合蛋白(ABP)，并且任选地，其中该ABP能够抑制(例如，抑制)相互作用蛋白(如VSIR(VISTA)蛋白)或其变体与IGSF11蛋白或其变体(例如，与IGSF11蛋白的IgC2结构域或此类结构域的变体)之间的相互作用。在替代的第一方面，并且如本文进一步描述、定义、要求保护或以其他方式公开的，本发明涉及特异性结合IGSF11(VSIG3)蛋白的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域的抗原结合蛋白(ABP)，并且任选地，其中该ABP能够抑制(例如，抑制)相互作用蛋白或其变体与IGSF11蛋白或其变体(例如，与IGSF11蛋白的IgV结构域或此类结构域的变体)之间的相互作用。在某些实施方案中，ABP任选地能够抑制(例如，抑制)IGSF1蛋白或其变体与作为IGSF11蛋白的内源结合配偶体(partner)的相互作用蛋白的结合。例如，在一个实施方案中，相互作用蛋白是VSIR(VISTA)蛋白或其变体。然而，在其他实施方案中，相互作用蛋白是另一种免疫球蛋白超家族成员，例如VSIG8，或者是IGSF11或连接蛋白(例如，间隙连接蛋白)的共受体。在其他实施方案中，相互作用蛋白是参与免疫突触的形成、调节和/或维持的蛋白质，和/或参与免疫突触传递和/或可塑性的蛋白质，在每种情况下，例如在免疫细胞和和肿瘤细胞(例如表达IGSF11的肿瘤细胞)之间。靶向IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的抗原结合蛋白如本文所用，“抗原结合蛋白”(“ABP”)是指特异性结合靶抗原的蛋白质，所述抗原例如是靶抗原展示或存在于靶抗原上的一个或多个表位。本发明的ABP的抗原是IGSF11的IgC2结构域或其直向同源物(或旁系同源物)或其他变体(或包含在其中)；或者在另一个方面，本发明的ABP的抗原是IGSF11的IgV结构域或其直向同源物(或旁系同源物)或其他变体(或包含在其中)；(例如表位可以由所述IGSF11或变体的这种结构域展示或存在于该结构域上)。通常，抗原结合蛋白是抗体(或其片段)，然而本发明还设想了其他形式的抗原结合蛋白。例如，ABP可以是另一种(非抗体)受体蛋白，来源于小而坚固的非免疫球蛋白“支架”，例如通过使用组合蛋白设计方法配备结合功能的那些(Gebauer&Skerra,2009；CurrOpinChemBiol,13:245)。此类非抗体ABP的具体实例包括：基于蛋白A的Z结构域的Affibody分子(Nygren,2008；FEBSJ275:2668)；基于γ-B结晶和/或泛素的Affilin(Ebersbachetal,2007；JMoBiol,372:172)；基于胱抑素的亲和物(Johnsonetal,2012；AnalChem84:6553)；基于来自Sulfolobusacidcaldarius的Sac7d的Affitin(Krehenbrinketal,2008；JMolBiol383:1058)；基于三螺旋盘绕线圈的Alphabody(Desmetetal,2014；NatureComms5:5237)；基于lipocalins的Anticalin(Skerra,2008；FEBSJ275:2677)；基于各种膜受体的A结构域的Avimer(Silvermanetal,2005；NatBiotechnol23:1556)；基于锚蛋白重复基序的DARPin(Strumppetal,2008；DrugDiscovToday,13:695)；基于Fyn的SH3结构域的Fynomer(Grabulovskietal,2007；JBiolChem282:3196)；基于各种蛋白酶抑制剂的Kunitz结构域的Kunitz结构域肽(Nixonetal,CurropinDrugDiscovDevel,9:261)和基于纤连蛋白的第10个III型结构域的Centyrin和单体(Diemetal.,2014；ProteinEngDesSel27:419doi:10.1093/protein/gzu016；Koide&Koide,2007；MethodsMolBiol352:95)。在本发明的特异性结合IGSF11的ABP的上下文中，这种ABP不是作为V组免疫调节受体“VSIR”(或VISTA)的蛋白质，或IGSF11结合片段或VSIR(VISTA)的其他变体(特别是，与人VSIR(VISTA)的氨基酸序列具有超过70％、80％或90％序列同一性的变体。术语“表位”包括能够被抗原结合蛋白(例如抗体)结合的任何决定簇。表位是由靶向该抗原的抗原结合蛋白结合的抗原区域，并且当抗原是蛋白质时，包括与抗原结合蛋白结合的特定氨基酸(例如通过所述蛋白质的抗原结合结构域)。表位决定簇可以包括分子的化学活性表面基团，例如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基，并且可以具有特定的三维结构特征和/或特定的电荷特征。通常，对特定靶抗原特异的抗原结合蛋白将优先识别蛋白质和/或大分子的复杂混合物中靶抗原上的表位。靶抗原的或之内(例如包含在其中)的表位可以是：(i)连续表位，其通常是氨基酸的线性序列和/或氨基酸线性序列的表面分组；或(ii)不连续的表位，它们通常仅在蛋白质折叠成特定构象时才存在。例如，如本文所指的不连续表位可以理解为给定多肽链内的至少两个不相邻的氨基酸序列段，它们同时且特异性地(如上文所定义)被一个抗体分子结合。如本文所用，术语“细胞外结构域”(“ECD”或“EC”结构域)是指暴露于细胞外空间并且通常负责配体结合的蛋白质的一个或多个区域。免疫球蛋白(Ig)超家族基因通常具有免疫球蛋白样ECD，例如Ig样V型结构域。当抗原结合蛋白与一种抗原(例如IGSF11；例如人IGSF11、其直系同源物和其他变体)的结合比它与第二种抗原的结合更优先(例如，更强烈或更广泛)时，它是“特异性的”。本文在ABP的上下文中使用的术语“特异性结合”(或“特异性地结合”等)是指所述ABP将优先结合所需抗原(例如IGSF11，特别是IGSF11的ECD的结构域，例如IGSF11的IgC2(或IgV)结构域)而不是与其他蛋白质(或其他分子)结合，例如与一种或多种其他免疫球蛋白(Ig)超家族基因或一种或多种Ig样结构域，例如IGSF11的IgV(或IgC2)结构域相比，优先结合此类IGSF11或此类结构域。因此，优选地，与其对其他靶标(例如不相关的蛋白质，例如小鼠或人Fc结构域，或链霉抗生物素蛋白)的亲和力相比，ABP对一种抗原(例如IGSF11)的结合亲和力是至少2倍、5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍、至少1000倍、至少2000倍、至少5000倍、至少10000倍、至少105倍或甚至至少106倍，最优选至少2倍。因此，在一个特别优选的实施方案中，与其对其他靶标(例如，不相关的蛋白质，例如小鼠或人Fc结构域，或链霉抗生物素蛋白)和/或抗原，例如IGSF11的另一个结构域，例如IGSF11的IgV结构域(或IGSF11的IgC2结构域)的亲和力相比，ABP对作为IGSF11的IgC2结构域(或IGSF11的IgV结构域)的一种抗原的结合亲和力是至少2倍、5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍、至少1000倍、至少2000倍、至少5000倍、至少10000倍、至少105倍或甚至至少106倍，最优选至少2倍。免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11)——也称为脑和睾丸特异性免疫球蛋白超家族蛋白(Bt-IGSF或BTIGSE)、含V组和免疫球蛋白结构域的蛋白3(VSIG3)以及柯萨奇病毒和腺病毒受体样1(CXADRL1)——首次由Suzu等人(2002；BiochemBiophysResComm296:1215)描述为“BT-IgSF”，这是一种来自人和小鼠的新基因，编码免疫球蛋白超家族的新成员优先在脑和睾丸中表达(因此，BT-IgSF：脑和睾丸特异性免疫球蛋白超家族)，并且与柯萨奇和腺病毒受体(CAR)以及内皮细胞选择性粘附分子(ESAM)显示出显著的同源性。人类Bt-IgSF蛋白(431个氨基酸)被描述为与小鼠蛋白(428个氨基酸)有88％的同一性。来自此类研究的人类基因和蛋白质是至少EP1321475的主题(例如其SEQIDNO1和2)，描述了用于诊断和治疗胼胝体发育不全和生精症的基因及其用途。然而，相同序列的替代变体是更早的专利申请的主题，其基于来自大规模cDNA测序的预测蛋白质序列(例如，422个氨基酸，WO2001/54474的SEQIDNO667；431个氨基酸，WO2003/027228的SEQIDNO22)以及后来类似的大规模项目(例如428个氨基酸，US2004/0005560的SEQIDNO4,513)。Katoa&Katoa(2003；IntJOnc23:525)描述了IGSF11基因的两种同种型(前17个氨基酸不同)，该基因编码与CXADR、FLJ22415和ESAM同源的粘附分子，并且经常在肠型胃癌中上调；进一步表明IGSF11可能是肠型胃癌早期诊断(例如通过抗体)以及将药物递送至癌细胞的靶标。Harada等人(2005；JCellPhysiol204:919)将BT-IgSF描述为一种新的免疫球蛋白超家族蛋白，它以不依赖钙的方式介导同源性粘附。通过siRNA抑制IGSF11(VSIG3)可延缓胃癌细胞的生长，这表明IGSF11(VSIG3)是使用IGSF11肽作为癌抗原的癌症免疫治疗的良好候选者，特别是用于胃癌、结肠癌和肝癌(Watanabe等人，2005；CancerSci96:498；WO2003/104275及其SEQIDNO2，431个氨基酸)。WO2004/022594描述了IGSF11的人第二种同种型的克隆(例如，其SEQIDNO6，430个氨基酸；并在其中将这种蛋白质命名为“B7-H5”[注意，这是专利命名法，不要与用作VSIR同义词的“B7-H5”混淆])和生产人和小鼠的可溶性(分泌)形式，例如“B7-H5”。特别地，WO2004/022594的实施例13描述了通过这种小鼠“B7-H5”刺激B细胞增殖而不是T细胞增殖，实施例15和16描述了在施用这种鼠“B7-H5-Fc”融合蛋白后体内B细胞的调节，以及WO2004/022594的进一步预测性实例假设了此类“B7-H5”的其他免疫学作用，包括在治疗中。最近，IGSF11(BT-IgSF)被描述为在小鼠雄性生育力中起主要作用(Pelzetal2017,JBiolChem292:21490)。该研究表明，在全局和条件性小鼠突变体中，支持细胞中缺乏BT-IgSF会导致雄性不育、睾丸萎缩伴空泡形成、无精子症和精子发生停滞。尽管某些连接蛋白的转录本在没有BT-IgSF的情况下上调，但血睾丸屏障的功能完整性受损。在神经元发育中，已显示IGSF11通过其与某些支架蛋白和神经递质受体的相互作用来调节突触传递和可塑性(Jangetal,2016；NatNeurosci19:84)。一项广泛的功能性ELISA结合筛选试验表明，IGSF11(VSIG3)与B7家族成员V组免疫调节受体(VSIR)(最初被描述并指定为“T细胞激活的V域Ig抑制因子”(VISTA))结合(例如，IGSF11与其相互作用)，但不与B7家族的其他已知成员相互作用(Wangetal,2017；JImmunol198[1Supplement]154.1，海报发表于2016Wangetal2018,Immunology156:74)。其中描述了VSIR(VSIG3)在存在T细胞受体信号传导的情况下抑制人T细胞增殖，并显著减少人T细胞产生的细胞因子和某些趋化因子。此外，抗VISTA中和抗体减弱了IGSF11(VSIG3)与VSIR(VISTA)的结合，以及VSIR诱导的T细胞抑制。因此，Wang等人提出他们已经鉴定了一种能够抑制人类T细胞增殖和细胞因子产生的新型B7通路，并且这种IGSF11/VSIR(VSIG3/VISTA)共抑制通路可能为治疗人类癌症、自身免疫性疾病、感染和移植排斥提供新策略，并可能有助于设计更好的疫苗。IGSF11(VSIG3)与VSIR(VISTA)之间的相互作用随后使用高通量筛选受体配对进行了独立描述(Yangetal,2017；JBiotechhttp://dx.doi.org/10.1016/j.jbiotec.2017.08.023)。Yang等人推测癌细胞利用IGSF11来抑制T细胞的活化并逃避免疫细胞的免疫监视，并且进一步认为IGSF11可能是癌症免疫治疗的潜在靶点，因为它是VSIR(VISTA)的结合伙伴。WO2018/027042A1描述了VISTA(VSIR)的配体被确定为VSIG3(IGSF11)。本公开预测在IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)之间的相互作用中，仅涉及它们的N端结构域，并且它们的细胞间结合由IGSF11(VSIG3)的IgV结构域介导，VSIR(VISTA)和IGSF11(VSIG3)之间的化学计量比为4:2。IGSF11(VSIG3)的IgV结构域的“GFC”Igβ-夹心正面被表明参与与VSIR(VISTA)的相互作用，而IGSF11(VSIG3)的IgV结构域的“ABE”Igβ-夹心背面被表明参与IGSF11(VSIG3)分子之间的同二聚化或IGSF11-VSIG8V异二聚化之间的二聚化(参见WO2018/027042A1的图17A和17B)。实际上，WO2018/027042A1仅描述了通过抗IGSF11抗体阻断IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)相互作用组装的两种不同方法(参见WO2018/027042A1的图17E)：(1)结合IGSF11的IgV结构域的抗体阻断GFC前端IGSF11-VISTA相互作用；或(2)结合IGSF11的IgV结构域的抗体阻断ABE反向IGSF11-IGSF11同二聚化(或IGSF11-VSIG8V异二聚化)。特别地，WO2018/027042A1特别描述了与IGSF11的ABEIg面或GFCIg面相互作用的抗IGSF11抗体的实施方案(参见WO2018/027042A1的[00151)；这些面存在于IGSF11(VSIG3)的N端Ig样V型域中。在IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)之间的相互作用中，GFC面(Ig样V型结构域)的关键作用得到本领域普遍理解的支持，即此类GFC面-介导的Ig结构域相互作用是Ig结构域结合的最常见方式，并且已被X射线晶体学捕获，几乎存在于细胞表面免疫调节受体(Stengeletal2012)甚至抗体和T细胞受体(TCR)复合物之间的所有最小结合复合物中(Lin等人，2008，进一步支持于WO2018/027042，其中图17C和17D分别描绘了PVR-TIGIT和PD1-PDL1/PDL2的GFC面定向相互作用)。WO2018/027042似乎并未暗示IGSF11(VSIG3)的IgC2结构域在其与其他分子的相互作用中的作用，并且限制了将IgC2结构域作为可能存在于IGSF11的ECD中的IGSF11(VSIG3)的一部分的传闻提及(例如，WO2018/027042的[00135])。然而，值得注意的是，发明人后来发表了质疑他们的测定是否具有任何域特异性的实验(Wang等人2019)：表明IGSF1(VSIG3)的IgV和IgC2域作为Fc融合蛋白都在功能ELISA测定和人PBMC裂解物的共免疫沉淀测定中与人VSIR(VISTA)结合。事实上，V型结构域在免疫球蛋白超家族受体/配体对之间的细胞间结合中的作用已被普遍接受和广泛描述，包括涉及肿瘤细胞免疫逃避的几个免疫球蛋白超家族受体/配体对，例如：(i)PD1与PDL1或PDL2相互作用(例如，Linetal2008；Lazar-Molnaretal2009)；(ii)CD80与CD28或CTLA4相互作用(例如，Sanchez-Lockhartetal2014；Stamperetal2001)；(iii)CD86与CD28或CTLA4相互作用(例如，Rennertetal1997)。因此，相当多的现有技术教导Ig样V型结构域是那些(几乎完全)参与免疫球蛋白超家族成员(包括，特别是IGSF11)之间的细胞间(反式)相互作用，并且还可以参与此类免疫球蛋白超家族成员之间在顺式相互作用中的同型和异型二聚化。有证据表明IgC结构域参与免疫球蛋白超家族成员的顺式相互作用，例如以下的同二聚化：(i)SIRPalpha(Leeetal2010,JBiolChem285:37953)；(ii)CD80(Girardetal2014,ImmunolLett161:65)；(iii)CD86(Girardetal2014,ImmunolLett161:65)；(iv)CD277(Plaakodetietal2012,JBiolChem287:32780)。特别是，虽然人类细胞粘附分子CEACAM1的同源性粘附直接涉及N端结构域(例如IgV结构域)，但这只有在存在IgC结构域时才有可能(Wattetal,2001；Blood98:1469)。“免疫球蛋白超家族成11”或“IGSF11”(或“VSIG3”)作为蛋白质，在本发明的上下文中，是免疫球蛋白超家族成员，并且通常能够结合(例如结合)对一种或多种相互作用的蛋白质(特别是对内源结合配偶体)，例如本文所述的那些VSIR(VISTA)。人类IGSF11基因的相关信息可在以下地方找到：EntrezGeneID:152404；HGNCID：16669；装配GRCh38:CM000665.2的基因组坐标：染色体3：118,900,557-119,146,068反向链，有关人类IGSF11蛋白的信息可在UniProt：Q5DX21上获得(例如，2017年10月25日的条目版本115)。本发明上下文中的IGSF11蛋白通常具有图1A中所示的结构域结构，并且优选地(例如作为人IGSF11蛋白)包含其同种型之一的氨基酸序列，如SEQIDNO:371至373中的任一个，更优选SEQIDNO.371或372。参考SEQIDNO.371，氨基酸1至22代表N端信号肽，氨基酸23至241形成细胞外结构域(SEQIDNO.374)，氨基酸242至262形成螺旋跨膜(TM)区，氨基酸263到431形成细胞质结构域。如本文别处更详细描述的，(人)IGSF11的胞外结构域(ECD)形成两个(亚)结构域，其中氨基酸23至136(SEQIDNO.375)形成Ig样V型结构域，并且氨基酸144至234(SEQIDNO.376)形成Ig样C2型结构域。如本文所用，“IgV结构域”(或“Ig样V结构域”)和“IgC结构域”(或“Ig样C结构域”)泛指Ig超家族成员结构域。这些结构域对应于具有不同折叠模式的结构单元，称为Ig样折叠。Ig样折叠由两片反平行β链的夹层组成，在大多数(但不是全部)结构域中，两片之间具有保守的二硫键。Ig、TCR和MHC分子的IgC结构域具有相同类型的序列模式，被称为Ig超家族中的C1组结构域。其他IgC域属于IgC2组结构域(“IgC2型结构域”(或Ig样C2结构域”或“C2型Ig样结构域”等))。IgV域也共享序列模式，称为V组域。特别地，人IGSF11的IgC2结构域涵盖人IGSF11氨基酸序列(UniProt：Q5DX21(例如，2017年10月25日的第115号条目)的约氨基酸144至约氨基酸234；并且人IGSF11的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域包括人IGSF11的此类氨基酸序列的大约氨基酸23至大约氨基酸136。此外，被认为是蛋白质的给定“结构域”的部分(例如，ECD、IGSF11的IgV结构域或IgC2结构域)可以在本文所述的任何氨基酸段的氨基端、羧基端或两端有一个、两个、三个、四个或更多个氨基酸变化。在某些实施方案中，人IGSF11的IgC2结构域可以包括直到IgV结构域的氨基酸短链(例如，大约7个氨基酸)，使得人IGSF11的IgC2结构域可以从人IGSF11氨基酸序列的大约氨基酸137开始，和/或可以包含人IGSF11序列中的氨基酸，直到TM结构域，使得人IGSF11的IgC2结构域可以结束于人IGSF11氨基酸序列的大约241位氨基酸。在某些实施方案中，人IGSF11的IgV结构域可以包括直到IgC2结构域的氨基酸的短片段，使得人IGSF11的IgV结构域可以在人IGSF11的氨基酸序列的大约氨基酸143处结束。在一个具体实施方案中，人IGSF11的IgC2结构域涵盖人IGSF11(SEQIDNO.388)氨基酸序列的约137至约氨基酸241。在一个具体实施方案中，人IGSF11的IgV结构域涵盖人IGSF11的氨基酸序列(SEQIDNO.389)的约23至约氨基酸143。Wangetal,2018(Immunology156:74)将人IGSF11的“C型免疫球蛋白样结构域”描述为位于氨基酸144和241之间(SEQIDNO.390)，并将人IGSF11的各个区域标记为如图1B所示。在未明确指定IGSF11的域(例如使用短语“IGSF11-域”或在“IGSF/域”或“IGSF域...”的上下文中使用短语“域”的)的本发明的所有方面(和/或其实施例)中，包括：(1)其中IGSF11的这种结构域是IGSF11的IgC2结构域的实施方案；以及(2)IGSF11的这种结构域是IGSF11的IgV结构域的其他实施方案。人IGSF11基因位于染色体3q13.32位，在许多物种中，例如在黑猩猩和其他类人猿、恒河猴、食蟹猴和绿猴、狨猴、狗、猪、牛、鼠等中，具有直向同源物(例如，是保守的)。具体而言，食蟹猴中IGSF11蛋白的氨基酸序列(UniProt标识符G7NXN0，条目版本14，2017年10月25日；97.0％与人相同)如SEQIDNO.377所示，小鼠中的(UniProt标识符P0C673，条目版本78，2017年10月25日；88.4％与人相同)如SEQIDNO.378所示。与人类IGSF11最接近的人类旁系同源物是柯萨奇病毒和腺病毒受体CXAR(与人类IGSF11的同一性为33.3％)。在本发明的一些实施方案中，术语IGSF11还可以涉及IGSF11蛋白的这样的变体，该变体具有与SEQIDNO371-373中的任一中所示的氨基酸序列实质上相同、或至少70％、75％或80％，优选85％，更优选至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性(例如至少90％或95％的序列同一性)(如使用例如Tatusova&Madden1999(FEMSMicrobiolLett174:247-250)描述的“Blast2序列”算法确定的)的氨基酸序列，并且其(优选地)保持与相应参考IGSF11相同或基本相同的生物活性(例如结合VSIR(VISTA)蛋白和/或抑制T细胞(或其他免疫细胞)功能/活性。IGSF11蛋白的优选变体包括其序列变体，这是由于各个物种的种群之间和种群内的序列多态性，以及与IGSF11的野生型序列(例如SEQIDNO.371)相比的突变。IGSF11蛋白的优选变体是选自以下列表的IGSF11变体(与例如SEQIDNO.371相比)：P39T(对应于变体dbSNP:rs2903250)、E333D(对应于变体dbSNP:rs36052974)和S388N(对应于变体dbSNP:rs34908332)。如适用于上下文(如果没有更具体地指出)，术语IGSF11可以表示IGSF11蛋白(例如上述的一种)或编码这种IGSF11蛋白的mRNA分子。在某些实施方案中，结合人IGSF11蛋白的IgC2结构域(或，在另一个方面，结合人IGSF11蛋白的IgV结构域)的本发明的ABP与直向同源蛋白的IgC2结构域(或，在替代方面，与IgV结构域)交叉反应，例如与食蟹猴IGSF11蛋白的IgC2结构域(或，在替代方面，其IgV结构域)和/或与小鼠IGSF11蛋白的IgC2结构域(或，在替代方面，其IgV结构域)和/或与大鼠IGSF11蛋白的IgC2结构域(或，在替代方面，其IgV结构域)交叉反应。如本文所用，术语“直系同源物”是指源自相同祖先基因但由于物种形成事件而存在于另一生物体中的变体。通常期望IGSF11的直系同源物或其结构域保留与人类IGSF11或此类结构域相同的功能(或具有相似的功能)。人IGSF11的直系同源物包括黑猩猩(431个氨基酸；99.3％同一性)、牛(437个氨基酸；91.1％同一性)、小鼠(428个氨基酸；88.4％同一性)和大鼠(428个氨基酸；88.9％同一性)的直系同源物。人IGSF11的特定直系同源物是食蟹猴或小鼠的直系同源物。上面描述了人IGSF11的食蟹猴直系同源物的例子，并且上面描述了人IGSF11的小鼠直系同源物的例子。如本文所用，术语“旁系同源物”是指同一生物体中通过重复事件从同一祖先基因传下来的变体。IGSF11的旁系同源物通常被认为是一种免疫球蛋白超家族蛋白，特别是与IGSF11的氨基酸序列具有至少70％、80％、85％或90％序列同一性的蛋白质(如果人类中存在任何此类旁系同源物)。如本文在蛋白质(或其结构域)的上下文中使用的术语“变体”是指此类蛋白质(或此类结构域)的任何天然或非天然形式，其包含与参考蛋白(或参考结构域)相比的一个或多个氨基酸突变，但与参考蛋白(或参考结构域)具有显著的氨基酸序列同一性，例如至少70％或75％氨基酸序列同一性，优选至少80％氨基酸序列同一性，更优选至少90％氨基酸序列同一性，最优选至少95％、96％、97％、98％或99％氨基酸序列同一性。优选地，蛋白质(或结构域)的变体具有和/或维持至少一种与参考蛋白质(或参考结构域)相同、基本相同或相似的功能/活性。IGSF11的变体可以包括人IGSF11的直系同源物和天然变体，例如天然变体P39T、E333D和S388N，以及其他变体，例如Y267H、V374A和K395E。IGSF11的变体也可以对应于人类IGSF11，其中一个或多个氨基酸残基插入或从氨基酸序列中删除，例如在群体中天然发现的那些IGSF11变体或通过基因操作产生的那些变体，例如专门设计氨基酸变成变体的一个或多个结构域(例如细胞外结构域)。IGSF11的变体包括IGSF11的融合蛋白(例如，与异源多肽链如Fc免疫球蛋白结构域或标签融合的人IGSF11)，和/或与另一种化学部分如效应基团或标记基团缀合的IGSF11。在某些实施方案中，IGSF11的变体可以包含IGSF11的片段，例如由IGSF11的一个或多个EC结构域(或其区域或(亚)结构域)组成而没有IGSF11的一个或其他(或任何其他)EC、TM或胞内结构域的多肽。作为片段的优选的这种IGSF11变体包括那些包含IGSF11的ECD而没有任何IGSF11的TM或胞内结构域的变体；更优选那些包含IGSF11的Ig样V型结构域(SEQIDNO.375)或Ig样C2型结构域(SEQIDNO.376)而没有IGSF11的一个或多个(或所有)其他ECD、TM或细胞内结构域的变体。IGSF11的变体还包括人类IGSF11(或其直系同源物)的变体，它们已被修饰为仅显示特定域(例如细胞外)，或不显示一个或多个其他域，和/或显示某些域(例如ECD)人IGSF11与来自人IGSF11的旁系同源物和/或直系同源物或来自其他免疫球蛋白超家族蛋白的结构域组合。描述IGSF11的结构域或氨基酸变体的工程化方法是普通技术人员已知的。在某些实施方案中，IGSF11的变体是其功能变体。IGSF11的“功能变体”(例如IGSF11蛋白的功能域或片段)是IGSF11蛋白的变体，其提供、拥有和/或维持IGSF11的非变体蛋白(或结构域)的一种或多种本文描述的功能/活性。例如，此类功能变体可以如IGSF11蛋白(或其结构域)一样地结合IGSF11的相互作用蛋白(例如VSIR(VISTA)蛋白)和/或抑制T细胞(或其他免疫细胞)的功能/活性，例如具有作为受体与IGSF11蛋白(或作为其结构域)相同、基本相同或相似的特异性和/或功能。在其他实施方案中，这样的功能变体可以具有与非变体IGSF11蛋白(或其结构域)所具有的活性不同的活性，只要它优选地提供、拥有和/或维持至少一种功能/活性，即与IGSF11蛋白(或其结构域)相同、基本相同或相似。在更优选的实施方案中，IGSF11(或其结构域)的功能变体可充当免疫检查点抑制剂，例如通过抑制一种或多种基于细胞的免疫应答对表达这种功能变体的肿瘤或癌细胞的反应。术语“同一性”是指两个或多个多肽分子或两个或多个核酸分子的序列之间的关系，通过比对和比较序列确定。“同一性百分比”是指比较分子中氨基酸或核苷酸之间相同残基的百分比，并根据所比较的最小分子的大小计算。对于这些计算，比对中的间隙(如果有的话)优选通过特定的数学模型或计算机程序(即“算法”)来解决。可用于计算比对的核酸或多肽的同一性的方法包括在以下文献中描述的方法：ComputationalMolecularBiology,(Lesk,A.M.,ed.),1988,NewYork:OxfordUniversityPress；BiocomputingInformaticsandGenomeProjects,(Smith,D.W.,ed.),1993,NewYork:AcademicPress；ComputerAnalysisofSequenceData,PartI,(Griffin,A.M.,andGriffin,H.G.,eds.),1994,NewJersey:HumanaPress；vonHeinje,G.,1987,SequenceAnalysisinMolecularBiology,NewYork:AcademicPress；SequenceAnalysisPrimer,(Gribskov,M.andDevereux,J.,eds.),1991,NewYork:M.StocktonPress；以及Carilloetal.,1988,SIAMJ.AppliedMath.48:1073。在计算同一性百分比时，被比较的序列通常以在序列之间提供最大匹配的方式对齐。可用于确定同一性百分比的计算机程序的一个示例是GCG程序包，其包括GAP(Devereuxetal.,1984,Nucl.AcidRes.12:387；GeneticsComputerGroup,UniversityofWisconsin,Madison,WI)。计算机算法GAP用于比对要确定百分比序列同一性的两个多肽或多核苷酸。序列被比对以实现它们各自氨基酸或核苷酸的最佳匹配(“匹配跨度”，由算法确定)。空位开口罚分(计算为平均对角线的3倍，其中“平均对角线”是所使用的比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是分配给每个完美氨基酸匹配的分数或数字特定的比较矩阵)和空位扩展罚分(通常是空位开口罚分的1/10倍)，以及诸如PAM250或BLOSUM62之类的比较矩阵与算法结合使用。算法也可以使用标准比较矩阵(参见Dayhoffetal.,1978,AtlasofProteinSequenceandStructure5:345-352用于PAM250比较矩阵；Henikoffetal.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:10915-10919用于BLOSUM62比较矩阵)。可用于使用GAP程序确定多肽或核苷酸序列百分比同一性的参数示例如下：(i)算法：Needlemanetal.,1970,J.Mol.Biol.48:443-453；(ii)比较矩阵：来自Henikoffetal.,1992(同上)的BLOSUM62；(iii)空位罚分：12(但没有对端空位的罚分)；(iv)间隙长度罚分：4；(v)相似度阈值：0。确定蛋白质或核酸与(或其之间)人类IGSF11、旁系同源物、直系同源物或其他变体(例如IGSF11的结构域)之间相似性的优选方法是Uniprot支持的Blast搜索提供的方法(同上)(例如，http://www.uniprot.org/uniprot/Q5DX21)；特别是对于氨基酸同一性，使用以下参数：程序：blastp；矩阵：blosum62；阈值：10；过滤：假；差距：真；报告的最大命中数：250。用于比对两个氨基酸序列的某些比对方案可能导致仅匹配两个序列中的一个短区域，并且这个小比对区域可能具有非常高的序列同一性，即使两个全长之间没有显著关系序列。因此，如果需要，则可以调整选择的比对方法(GAP程序)以产生跨越靶多肽或其区域的至少约10、15、20、25、30、35、40、45、50个或其他数量的连续氨基酸的对齐。在本发明的特定实施方案中，IGSF11是人IGSF11，优选地是包含选自以下的氨基酸序列的蛋白质：SEQIDNO:371、SEQIDNO:342和SEQIDNO:343(特别是SEQIDNO.371)，或与这些序列相比具有不超过两个、四个、六个、八个或十个，例如不超过一个、两个或三个，例如不超过一个氨基酸取代、插入或缺失的蛋白质。在IGSF11变体的上下文中，本发明包括其中IGSF11变体是包含与SEQIDNO:371的序列具有至少80％、85％、90％、92％、95％或97％序列同一性(特别是，至少92％或95％的序列同一性)的氨基酸序列的蛋白质的那些实施方案。在IGSF11(或其结构域)的其他变体的上下文中，本发明还包括其中IGSF11的变体选自IGSF11的直向同源物(或旁系同源物)和IGSF11蛋白(或其结构域)的功能片段的实施方案。在某些这样的实施方案中，这样的IGSF11蛋白(或其结构域，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)的功能片段与IGSF11的相互作用蛋白(例如VSIR(VISTA)蛋白)结合，例如与人VSIR蛋白或VSIR的变体(例如本文别处描述的变体)或本文别处描述的另一种相互作用蛋白结合。在另一个此类实施方案中，此类IGSF1蛋白(或其结构域)的功能片段能够抑制(例如抑制)对表达此类功能片段的细胞(例如癌细胞)的基于细胞的免疫反应。特别是这样的实施方案，IGSF1的变体至少包含IGSF11蛋白的细胞外结构域(ECD)的片段，例如人IGSF11蛋白的ECD和/或其中VSIR蛋白的变体是VSIR蛋白的功能片段，例如包含VSIR蛋白质的ECD。例如，IGSF11的变体包含(人)IGSF11的IgC2结构域(和/或IGSF11的变体包含(人)IGSF11的IgV结构域)。在本发明的具体实施方案中，IGSF11的胞外结构域(ECD)是人IGSF11蛋白的ECD，例如其中人IGSF11蛋白的ECD是选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:374、SEQIDNO:375和SEQIDNO:376(优选SEQIDNO:375)，或与这些序列具有至少80％、85％、90％、92％、95％或97％序列同一性(优选地，至少92％或95％的序列同一性)的氨基酸序列，和/或与这些序列相比具有不超过两个、四个、六个或八个，例如不超过一个、两个或三个，例如不超过多于一个氨基酸取代、插入或缺失的氨基酸序列。在本发明的具体实施方案中，IGSF11的IgC2结构域是人IGSF11蛋白的IgC2，例如其中人IGSF11蛋白的IgC2是选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:376、SEQIDNO:388和SEQIDNO:390(优选SEQIDNO:388)，或与这些序列具有至少80％、85％、90％、92％、95％或97％序列同一性(优选地，至少92％或95％的序列同一性)的氨基酸序列，和/或与这些序列相比具有不超过两个、四个、六个或八个，例如不超过一个、两个或三个，例如不超过多于一个氨基酸取代、插入或缺失的氨基酸序列。在本发明的具体实施方案中，IGSF11的IgV结构域是人IGSF11蛋白的IgV，例如其中人IGSF11蛋白的IgV是选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:375和SEQIDNO:389(优选地，SEQIDNO:389)，或与这些序列具有至少80％、85％、90％、92％、95％或97％序列同一性(优选地，至少92％或95％的序列同一性)的氨基酸序列，和/或与这些序列相比具有不超过两个、四个、六个或八个，例如不超过一个、两个或三个，例如不超过多于一个氨基酸取代、插入或缺失的氨基酸序列。在特定实施方案中，本发明的ABP可以能够抑制(例如，抑制)IGSF11和与IGSF11相互作用的蛋白质之间的相互作用。例如，这种相互作用的配偶体可以是：(i)IGSF11的内源性结合(蛋白质)配偶体(或这种内源性结合配偶体的片段或变体)；或(ii)生化结合(蛋白质)配偶体，即在生化分析中结合IGSF11的配偶体。在一个实施方案中，相互作用蛋白是VSIR(VISTA)蛋白或其变体和IGSF11蛋白或其变体。例如，ABP任选地能够抑制(例如，抑制)IGSF11蛋白或其变体与相互作用蛋白(例如，VSIR(VISTA)蛋白或其变体)的结合。不受理论的束缚，本发明的这种ABP可以通过特异性结合IGSF11(例如，ECD)的涉及在IGSF1和相互作用蛋白(例如，VSIR)之间形成的分子间结合或复合物的区域，“阻断”IGSF11与相互作用蛋白(例如，VSIR)之间的相互作用。因此，在一些实施例中，本发明的这种ABP可以是阻断ABP。关于V组免疫调节受体(VSIR)的信息，最初被Wang等人(2011)描述并命名为“T细胞活化的V域Ig抑制”(VISTA)，如上所述，以及“V组免疫调节受体”或“VSIR”(或“VISTA”)作为蛋白质，在本发明的上下文中，是免疫球蛋白超家族成员，并且通常能够结合(例如结合)IGSF11(VSIG3)。有关人类VSIR基因的相关信息，请参见EntrezGeneID:64115；HGNCID:30085；组件GRCh38:CM000672.2的基因组坐标：10号染色体：71,747,559-71,773,498反向链，有关人类VSIR蛋白的信息可在UniProt：Q9H7M9上访问(例如，2017年10月25日的条目版本129)。本发明的上下文中的VSIR蛋白通常约为50kDa，是一种I型跨膜蛋白，具有一个IgV结构域。优选地(例如人VSIR蛋白)包含如SEQIDNO：379所示的氨基酸序列。参照SEQIDNO.379，氨基酸1至32代表N端信号肽，氨基酸33至194形成细胞外结构域(SEQIDNO.380)，氨基酸195至215形成螺旋跨膜(TM)区，氨基酸216到311形成细胞质结构域。(人)VSIR的胞外结构域(ECD)在氨基酸33至168(SEQIDNO.381)之间形成Ig样V型结构域。人类VSIR基因位于染色体位置10q22.1，在许多物种中，例如在黑猩猩和其他类人猿、恒河猴、食蟹猴和绿猴、狨猴、狗、猪、牛、鼠等中，具有直向同源物(例如，是保守的)。具体而言，小鼠中VSIR蛋白的氨基酸序列(UniProt标识符Q9D659，2017年12月20日的条目版本122；77.2％与人相同)显示在SEQIDNO.383中。与人类VSIR最接近的人类旁系同源物是程序性细胞死亡1配体1、CD274或PD-L1(与人类VSIR的同一性为24.8％)。在本发明的一些实施方案中，术语VSIR还可以涉及人VSIR蛋白的这样的变体，该变体与SEQIDNO.379所示的氨基酸序列具有至少70％、75％或80％，优选85％，更优选至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列同一性(例如至少90％或95％的序列同一性)(如使用例如本文别处描述的算法确定的)的氨基酸序列，并且其(优选地)保持与相应参考VSIR相同或基本相同的生物活性(例如结合IGSF11(VSIG3)蛋白和/或抑制T细胞(或其他免疫细胞)功能/活性)。VSIR蛋白的优选变体包括其序列变体，这是由于各个物种的种群之间和种群内的序列多态性，以及与IGSF11的野生型序列(例如SEQIDNO.379)相比的突变。VSIR蛋白的优选变体是VSIR变体(与例如SEQIDNO.379相比)D187E(对应于变体dbSNP:rs3747869)。如适用于上下文(如果没有更具体地指出)，术语VSIR可以表示VSIR蛋白(例如上述的一种)或编码这种VSIR蛋白的mRNA分子。在本发明的特定实施方案中，VSIR是人VSIR，优选地是包含以下的氨基酸序列的蛋白质：SEQIDNO:379，或与该序列相比具有不超过两个、四个、六个或八个，例如不超过一个、两个或三个，例如不超过一个氨基酸取代、插入或缺失的蛋白质。在VSIR变体的上下文中，本发明包括其中VSIR变体是包含与SEQIDNO:379的序列具有至少80％、85％、90％、92％、95％或97％序列同一性(特别是，至少92％或95％的序列同一性)的氨基酸序列的蛋白质的那些实施方案。在VSIR的其他变体的上下文中，本发明还包括其中VSIR的变体选自VSIR的直向同源物(或旁系同源物)和VSIR蛋白的功能片段的那些实施方案，优选地，其中VSIR蛋白的此类功能片段与IGSF11(VSIG3)结合，例如与人IGSF11蛋白或IGSF11的变体结合，和/或其中VSIR蛋白的此类功能片段用作免疫检查点。特别是这样的实施方案，VSIR的变体包含VSIR蛋白的胞外结构域(ECD)，例如人VSIR蛋白的ECD和/或其中IGSF11蛋白的变体是IGSF11蛋白的功能片段，例如包含IGSF11蛋白的ECD。在本发明的具体实施方案中，VSIR的胞外结构域(ECD)是人VSIR蛋白的ECD，例如其中人VSIR蛋白的ECD是选自以下的氨基酸序列：SEQIDNO:380和SEQIDNO:381(优选地SEQIDNO:381)，或与这些序列具有至少80％、85％、90％、92％、95％或97％序列同一性(优选地，至少92％或95％的序列同一性)的氨基酸序列，和/或与这些序列相比具有不超过两个、四个、六个或八个，例如不超过一个、两个或三个，例如不超过多于一个氨基酸取代、插入或缺失的氨基酸序列。在IGSF11(VSIG3)的上下文中，术语“相互作用蛋白”将是本领域公认的，但还包括可检测为与IGSF11结合(例如，基本上或明显与IGSF11结合)，或者特别是与IGSF11的结构域结合，例如与IGSF11的IgC2结构域结合(或与IGSF11的IgV结构域结合)的任何多聚(肽)。检测这种结合的方法包括体外和体内技术，例如，检测这种相互作用蛋白和IGSF11之间的结合，这种结合可能发生在远离细胞环境或在细胞环境内。例如，诸如酶联免疫吸附测定(ELISA)、表面等离子共振(SPR)或生物层干涉测量法(BLI)之类的方法(例如，与本文实施例中描述的那些类似)可以被认为是检测蛋白质和IGSF11(或其结构域)之间的结合的“体外”方法，从而使普通技术人员能够将这种多肽鉴定为IGSF11(或其结构域)的“相互作用蛋白”。本文的实施例(和现有技术)证明了VSIR(VISTA)可检测为与IGSF11结合，因此是IGSF11的相互作用蛋白的一个例子。其他方法如酵母双杂交、细胞结合和免疫共沉淀可被认为是检测蛋白质与IGSF11(或其结构域)之间结合的“体内”方法，因此本领域普通技术人员也能够鉴定此类多肽作为IGSF11(或其结构域)的“相互作用蛋白”。在本发明的任何(适用)方面的某些实施方案中，IGSF1的相互作用蛋白是IGSF11的内源性结合(蛋白)配偶体，例如内源性IGSF11配体或受体。在生物体或细胞的自然生理学或分子过程的背景中，IGSF11(或其结构域，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)的“内源性”结合配偶体(或受体/配体)是与IGSF11或者特别是与IGSF11的结构域(例如IGSF11的IgC2结构域(或IGSF11的IgV结构域))相互作用的分子(通常是多肽/蛋白质)。这种生理学或分子过程可以是当这种生物体或细胞具有(具有)健康状态时，或者在其他实施方案中，或者它可以是当这种生物体或细胞具有(具有)疾病状态时。在本发明的任何(适用)方面的其他某些实施方案中，IGSF11的相互作用蛋白是生化结合(蛋白)配偶体，即在生化测定如ELISA、SPR或BLI中与IGSF11结合的配偶体。在本发明任何(适用)方面的一个具体实施方案中，相互作用蛋白是VSIR(VISTA)，特别是VSIR的ECD(或其部分)。在本发明的任何(适用)方面的另一个具体实施方案中，相互作用蛋白是VSIG8，特别是VSIG8的ECD(或其部分)。在进一步的实施方案中，相互作用的蛋白质是这样的蛋白质(例如，除IGSF11之外的免疫球蛋白样蛋白质)，其由表达IGSF11的细胞以外的另一种细胞表达/在该另一种细胞上表达，例如由T细胞表达/在T细胞上表达。这种蛋白质和IGSF11之间的相互作用将被视为“反式相互作用”或“细胞间”相互作用。在另一个替代实施方案中，相互作用蛋白是这样的蛋白质(例如免疫球蛋白样蛋白)，其由与IGSF11相同的细胞表达/在该相同细胞上表达，例如在肿瘤细胞上表达。这种蛋白质和IGSF11之间的相互作用将被视为“顺式相互作用”或“细胞内”相互作用。这种顺式相互作用的例子(以及因此相互作用蛋白的其他例子)包括IGSF11分子之间的同源二聚化；因此，在一个实施方案中，IGSF11或其结构域的相互作用蛋白是IGSF11的另一个分子(例如形成IGSF11-IGSF11二聚体或更高的同源多聚体)。顺式相互作用还包括异二聚化，例如在IGSF11和VISIG8之间。在顺式相互作用的其他实施方案中，相互作用蛋白可以是IGSF11的共受体。在另一个实施方案中，IGSF11的相互作用蛋白可以是连接蛋白，例如间隙连接蛋白。在另一个实施方案中，相互作用蛋白可以是参与免疫突触的形成、调节和/或维持，和/或参与免疫突触传递和/或可塑性的蛋白质，在每种情况下，例如在免疫细胞和肿瘤细胞(例如表达IGSF11的肿瘤细胞)之间。IGSF11表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂在该方面的具体实施方案中，ABP是IGSF11或IGSF11的IgC2结构域(或，在替代方面，IGSF11的IgV结构域)或IGSF11(或此类结构域)的变体的表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂，例如其中ABP抑制IGSF11或此类结构域或IGSF11的变体(或此类结构域的变体)的表达、功能、活性和/或稳定性，或在特别是当ABP是所述IGSF11或此类结构域或IGSF11的变体(或此类结构域的变体)的功能和/或活性的抑制剂时。在这样的实施方案之一中，本发明的ABP是IGSF11或IGSF11的变体与其相互作用蛋白(例如，与其内源性结合配偶体如内源性受体或配体)(例如与VSIR或VSIR的变体)之间相互作用的抑制剂。在一个具体实施方案中，本发明的ABP能够抑制(例如，抑制或是抑制剂)相互作用蛋白(例如，VSIR(VISTA)蛋白或其变体)与IGSF11蛋白或其变体(例如与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或与IGSF11蛋白的IgV结构域)或该结构域的变体相互作用的蛋白质)的结合。在另一个具体的实施方案中，本发明的ABP能够抑制(例如，抑制或是抑制剂)本文中描述为相互作用蛋白的任何其他蛋白与IGSF11蛋白或其变体的结合，例如这种相互作用蛋白与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或IGSF11蛋白的IgV结构域)或这种结构域的变体的结合。因此，本发明的ABP可以是“调节剂”。如本文所用，术语“调节剂”是指改变、修饰或更改另一种分子的一个或多个特征、性质和/或能力的分子，或者例如改变、修饰或更改免疫反应(“免疫调节剂”)(例如细胞介导的免疫反应)的分子。例如，与在没有调节剂的情况下观察到的这种特征、特性或能力的大小相比，调节剂(例如，抑制性或拮抗性调节剂)可以削弱或干扰分子的表达、功能、活性和/或稳定性(例如某种活性或功能)的大小，或导致其降低。在一个替代实施例中，与在没有调节剂的情况下观察到的这种特征、特性或能力的大小相比，调节剂(例如，激活或激动调节剂)可以增强或促进或导致分子的表达、功能、活性和/或稳定性(例如某种活性或功能)的大小增加。分子的某些示例性特征、性质或能力包括但不限于表达、功能、活性和/或稳定性，例如结合能力或亲和力、酶活性和信号转导；例如，本文所述的IGSF11的任何功能或活性。调节分子(特别是调节性ABP)可以充当针对受体(例如IGSF11)的“抑制剂”(“拮抗剂”)，例如通过削弱(例如阻断)配体与该受体的结合，例如通过抑制IGSF11(或其结构域，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)和相互作用蛋白(例如，VSIR)或内源结合配偶体(例如本文别处描述的任何那些)之间的相互作用。或者，调节分子(特别是调节性ABP)可以充当受体(例如IGSF11)的“激活剂”(“激动剂”)，例如通过增强或促进此类受体的功能和/或活性，例如通过触发受体的信号通路，例如通过模拟这种受体的内源性配体的结合。如本文所用，术语“IGSF11表达的调节剂”等(例如“IGSF11表达的抑制剂[或拮抗剂]”等)应涉及任何分子(例如本文公开的任何ABP)，其对IGSF11蛋白的表达具有作用(例如拮抗活性)，即它改变(例如削弱、抑制、减少和/或降低)IGSF11蛋白(或其结构域，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)的表达，例如可以通过测量IGSF11蛋白或IGSF11mRNA的量(或量的变化)来确定。作为激活剂或激动剂的调节剂通常对IGSF11表达具有相应但相反的作用(与抑制剂或拮抗剂的作用相反)，例如这种调节剂增强、促进、增加和/或提高IGSF11表达。术语“表达”在本文中意指将基因转录成mRNA以及随后将mRNA翻译成蛋白质的细胞过程。因此，“基因表达”可以仅指mRNA的产生，而与如此产生的mRNA的命运无关，或者替代地/另外地指将表达的mRNA翻译成蛋白质。另一方面，术语“蛋白质表达”可以指蛋白质合成的完整细胞过程。术语“IGSF11[或其结构域]的[直系同源物][旁系同源物][变体]的表达调节剂”等应具有相对于任何此类IGSF11变体(或此类结构域的变体)的相应含义。术语“IGSF11[或其结构域]稳定性的调节剂”等(如“IGSF11(或其结构域)稳定性的抑制剂[或拮抗剂]等)应指对IGSF11蛋白(或其结构域，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)的稳定性具有影响(例如负活性)的任何分子(例如本文公开的任何ABP)。在本公开的上下文中，该术语应当以其最广泛的意义来理解。此类调节剂包括在该术语中，例如，其干扰和减少IGSF11蛋白的半衰期或干扰和扰乱IGSF11蛋白(或其结构域，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)折叠或蛋白质呈递在细胞表面。在一个优选的例子中，本发明的抑制性调节剂，例如ABP，可以诱导IGSF11蛋白从细胞表面的内化和任选的降解。IGSF11蛋白的这种内化可以通过类似于本文实施例D中描述的那些方法来检测和/或测量。作为激活剂或激动剂的调节剂通常对IGSF11稳定性具有相应但相反的作用(与抑制剂或拮抗剂的作用相反)，例如这种调节剂增强、促进、增加和/或提高IGSF11(或其结构域)稳定性。术语“IGSF11[或其结构域]的[直系同源物][旁系同源物][变体]的稳定性调节剂”等对于任何此类IGSF11变体(或此类结构域的变体)应具有相应的含义。术语“IGSF11(或其结构域)功能[或活性]的调节剂”等(例如“IGSF11(或其结构域)功能[或活性]的抑制剂[或拮抗剂]”和类似物)应指任何分子(例如本文公开的任何ABP)，其改变例如削弱(例如诱导降低或降低)IGSF11(或其结构域，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)的一种或多种活性的效率、效果、数量或比率(例如，通过损害IGSF11蛋白或其结构域的表达和/或稳定性)，例如本文所述的那些活性中的一种或多种，例如，IGSF11(或其结构域)作为T细胞活化和/或活力的调节剂的活性。在一个实施方案中，这样的调节性ABP可能削弱一种或多种IGSF11蛋白的内源结合配偶体的结合。例如，这种调节剂可能会削弱IGSF11蛋白和VSIR蛋白之间的相互作用(例如，这种调节剂可以减少、抑制或阻断IGSF11蛋白(或其结构域，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)和相互作用蛋白(例如本文其他地方描述的任何蛋白质)(例如VSIR蛋白)之间的结合。作为激活剂或激动剂的调节剂通常对IGSF11功能和/或活性具有相应但相反的作用(与抑制剂或拮抗剂的作用相反)，例如，这种调节剂增强、促进、增加和/或提高IGSF11功能和/或活性。例如，这种调节剂可以促进或增加IGSF11受体的功能或活性，例如通过触发IGSF11的信号传导途径.术语“IGSF11(或其域)的[直系同源物][旁系同源物][变体]的功能调节剂”等对于IGSF11的任何此类变体(或此类结构域的变体)应具有相应的含义。IGSF11(或其结构域，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)的一个具体实施方案是“IGSF11(或其结构域)的抑制剂”(或“IGSF11抑制剂”、“IGSF11的IgC2结构域抑制剂”或“IGSF11的IgV结构域抑制剂”)，意思是包括抑制IGSF11的任何部分(或IGSF11的结构域，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)，这可能意味着抑制IGSF11(或此类结构域)的，尤其是IGSF11(或其结构域)的mRNA和/或蛋白质的表达(例如量)、功能、活性和/或稳定性。在这样的实施方案的一个具体中，IGSF11(或其结构域)的抑制剂可以降低IGSF11蛋白(或其结构域)的功能(和/或活性)，并且在另一个这样的实施方案中，IGSF11的抑制剂可以降低IGSF11mRNA和/或蛋白质的表达。这样的IGSF11抑制部分或IGSF11结构域抑制部分可以直接起作用，例如，通过与IGSF11或其结构域(例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)结合并降低IGSF11(或此类结构域)的一种或多种特性的量或比率，例如其表达、功能、活性和/或稳定性，特别是通过抑制(例如阻断)其与相互作用蛋白(例如，VSIR)的相互作用和/或增加表达IGSF11的肿瘤细胞对细胞介导的免疫反应的敏感性。IGSF11抑制剂或IGSF11结构域抑制剂还可以通过损害其表达或稳定性来降低IGSF11功能或活性的量或速率，例如，通过与IGSF11蛋白(或IGSF11蛋白的结构域)或mRNA结合并对其进行修饰，例如通过去除或添加部分，或改变其三维构象；通过与IGSF11蛋白(或IGSF11蛋白的结构域)或mRNA结合并降低其稳定性或构象完整性。或者，IGSF11(或IGSF11结构域)抑制剂可以间接起作用，例如，通过与调节分子或基因区域结合以调节这种调节蛋白或基因区域的功能，从而影响IGSF11表达量或速率的降低(例如量)、功能/活性和/或稳定性，特别是通过削弱IGSF11蛋白(或IGSF11蛋白的结构域)或mRNA的一种或多种活性(例如通过改变IGSF11蛋白或mRNA的表达的量或速率和/或稳定性))。因此，IGSF11(或IGSF11结构域)抑制剂可以通过任何损害的机制起作用，例如导致IGSF11表达的量或速率(例如量)、功能/活性和/或稳定性的降低。直接作用于IGSF11(或IGSF11结构域)的IGSF11(或IGSF11结构域)抑制剂的非限制性实例包括：(i)与IGSF11mRNA结合并降低其表达的siRNA或shRNA分子；(ii)与IGSF11蛋白的(例如EC结构域、IgC2结构域或IgV结构域)结合并降低IGSF11蛋白(或此类结构域)与相互作用蛋白(例如，VSIR蛋白)(例如IGSF11蛋白的内源性结合配偶体)相互作用。间接作用于IGSF11(或IGSF11结构域)的IGSF11(或IGSF11结构域)抑制剂的非限制性实例包括siRNA或shRNA分子，它们结合mRNA或增强IGSF11表达或活性的基因并降低其表达，从而降低IGSF11蛋白(或此类结构域)的量(以及因此降低其活性)。IGSF11抑制剂或其结构域抑制剂的一般和具体实例，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域的抑制剂(包括本发明的ABP的那些)在本文别处描述，包括可能以本文所述的适用的功能和/或结构特征为特征。因此，在本发明的特定实施方案中，本发明的ABP是这样的ABP，其能够特异性结合(例如，特异性结合)IGSF11(VSIG3)的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域(或者，在另一方面，特异性结合IGSF11(VSIG3)的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域)，以及，任选地，能够抑制(例如减少或阻断)IGSF11(VSIG3)蛋白(或其变体，例如上述的一种)和相互作用的蛋白质(例如VSIR(VISTA)蛋白(或其变体，例如本文其他地方描述的任何那些))之间的相互作用)。在特定实施方案中，这样的ABP能够抑制(例如抑制)相互作用蛋白(例如VSIR(VISTA)蛋白或其变体，例如上述的一种)与IGSF11(VSIG3)蛋白(或变体，例如上述的一种)的结合。确定IGSF11(VSIG3)的IgC2结构域(或IgV结构域)与相互作用蛋白(例如，VSIR(VISTA)蛋白)(或其变体之间)之间相互作用(例如结合)的方法是本领域普通技术人员已知的，并且包括ELISA测定法(例如在下面的实施例中描述的)，以及技术例如尤其是：流式细胞术、表面等离子共振、表面声波和微尺度热泳。此类确定方法不仅可用于(或适于)检测此类相互作用/结合的存在，还可用于测量(例如定量)相互作用的伙伴IGSF11(或其结构域，例如IGSF11的IgC2或IgV结构域)和相互作用蛋白(例如VSIR蛋白质或内源性结合配偶体)(或其变体)之间的结合的程度。这种相互作用(结合)的(定量)测量可以在本发明的竞争性(例如抑制性)ABP存在的情况下确定或测量，因此本发明的ABP抑制(例如阻断)这种相互作用的潜力可以被测量，并且例如报告为IC50。可以在溶液中合适浓度的相互作用蛋白(例如VSIR蛋白(或其变体))存在的情况下并通过表面结合的IGSF11(或其结构域)，例如使用ELISA方法(例如，使用对应于或基本上与比较例5中描述的ELISA的测定法)来确定这样的IC50值。VSIR蛋白(或其变体)的合适浓度包括：约100pM至约100uMVSIR蛋白(或其变体)，例如约0.75ug/mL至约20ug/mL的Fc-VSIR融合物(例如，如比较例5中所述)，其对应于Fc-VSIR的约8.2nM至约222nM二聚体浓度。优选的合适浓度的VSIR蛋白(或其变体)包括约20nM至约100nM二聚体浓度的Fc-VSIR(例如，如比较例5中所述)，例如约75nM的这种Fc-VSIR。(抑制剂/拮抗剂)调节剂(例如，本发明的ABP)的IC50可以通过如下方法来确定：检查增加浓度的抑制剂/拮抗剂调节剂对作为生物反应研究的功能和/或活性的影响(从这种反应的最大值开始)(例如，抑制IGSF11或IGSF11结构域(或其变体)与VSIR(或其变体)的结合，或导致和/或通过增强细胞介导的免疫反应和/或免疫细胞活性和/或存活的增加，例如可以使用对应于或基本上如比较例7和/或8中描述的那些方法来确定)。然后将反应标准化为最大值，并针对抑制剂/拮抗剂调节剂的对数浓度作图，以构建剂量反应曲线，从中可以确定对最大生物反应产生50％抑制的浓度。在本发明的某些此类实施方案中，本发明的ABP(例如，结合IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)或旁系同源物、直系同源物或其其他变体[的一个或多个由其展示的表位]的ABP)能够抑制(例如将抑制)VSIR蛋白或其变体与IGSF11蛋白(或此类结构域或IGSF11)或其变体的结合，IC50为100nM、50nM或优选20nM或更小，例如15nM或更小、10nM或更小、5nM或更小、2nM或更小、1nM或更小、500pM或更小、250pM或更小、或100pM或更小。特别是这样的实施方案，本发明的ABP能够以10nM或更小、例如5nM或更小、优选2nM或更小的IC50抑制(例如将抑制)VSIR蛋白或其变体与IGSF11蛋白(或此类结构域或IGSF11)或其变体的结合。特别是这样的实施方案，其中本发明的ABP抑制VSIR和IGSF11蛋白(或IGSF11的结构域，例如IGSF11的IgC2结构域或IgV结构域)(或其变体)之间的相互作用(例如结合)，VSIR蛋白是人VSIR蛋白和/或IGSF11蛋白是人IGSF11蛋白。优选地(例如在确定这种ABP的IC50的结合测定中)VSIR蛋白是人VSIR蛋白并且IGSF11蛋白是人IGSF11蛋白，并且在其他特定实施方案中，VSIR蛋白的变体包含VSIR蛋白的ECD，优选人VSIR蛋白的，和/或IGSF11蛋白的变体包含IGSF11蛋白，优选人IGSF11蛋白的IgC2结构域(或IgV结构域)，例如其中VSIR蛋白的变体包含人VSIR蛋白的ECD，IGSF11蛋白的变体包含人IGSF11蛋白的IgC2结构域(或IgV结构域)。特别是这样的实施方案，本发明的ABP能够抑制(例如抑制)以下之间的相互作用：(i)作为人IGSF11蛋白的ECD的IGSF11蛋白变体(任选地标记his以用于纯化)，例如实施例15中所述；(ii)VSIR蛋白变体，它是人VSIR-Fc(人IgG1)，例如可从R&DSystems(Cat#7126-B7)获得，特别是可以在使用这种蛋白质的ELISA测定中检测到这种相互作用的抑制，例如对应于或基本如比较例5中所述的ELISA的测定。在此类实施方案的其他具体实施方式中，本发明的ABP能够抑制(例如抑制)以下之间的相互作用：(i)IGSF11蛋白变体的IgC2结构域(任选地标记his以用于纯化)，例如实施例15中所述；(ii)VSIR蛋白变体，它是人VSIR-Fc(人IgGl)，例如可从R&DSystems(Cat#7126-B7)获得或如实施例15中所述，特别是在可以在使用此类蛋白质的ELISA或SPR测定中检测到这种相互作用的抑制，例如对应于或基本上如实施例15中所述的ELISA或SPR测定的)。在其他实施方案中，作为抑制剂或拮抗剂的本发明的调节剂(例如，结合IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的ABP)可以替代地或还：·抑制、削弱、减少或逆转IGSF11介导的细胞介导的免疫反应的抑制(例如在体外测定中或在对象中，例如有需要的对象中)；和/或·抑制、削弱、减少或逆转IGSF11介导的体液免疫抑制(例如在体外测定中或在对象中，例如有需要的对象中)。如本文所用，术语“细胞介导的免疫反应”可包括但不限于：宿主生物体中的反应，涉及、利用和/或促进T细胞成熟、增殖、活化、迁移、浸润和/或分化中的任何一种或组合，和/或巨噬细胞、自然杀伤细胞、T淋巴细胞(或T细胞)、辅助T淋巴细胞、记忆T淋巴细胞、抑制性T淋巴细胞、调节性T淋巴细胞和/或细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化/调节/迁移/浸润，和/或一种或多种细胞可分泌或细胞分泌因子如细胞因子或类自体液(特别是促炎细胞因子)的产生、释放和/或作用，和/或任何此类过程的一种或多种组分(例如细胞因子或自体液，特别是促炎细胞因子)。如本文所用，术语“细胞介导的免疫反应”可以包括涉及基因工程、体外培养、自体、异源、修饰和/或转移的T淋巴细胞的细胞反应，或者它可以包括由基因工程产生的细胞可分泌的或细胞分泌因子(如细胞因子或自体细胞因子，特别是促炎细胞因子)。细胞介导的免疫反应优选不是体液免疫反应，例如涉及抗体释放的免疫反应。在某些实施方案中，特别是当增殖性疾病是癌症或肿瘤时，细胞介导的免疫反应是抗肿瘤细胞介导的免疫反应。例如，导致肿瘤(细胞)生长减少的，例如杀死癌症或肿瘤细胞的细胞毒性细胞介导的免疫反应(例如细胞毒性T细胞暴露)。在某些实施方案中，介导细胞介导的免疫反应的细胞可以由能够分泌(例如分泌)促炎细胞因子的细胞(例如免疫细胞)介导，所述细胞因子例如选自以下的一种：白细胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-12、IL-17和IL-18、肿瘤坏死因子(TNF)α、干扰素γ(IFN-γ)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。在某些实施方案中，细胞介导的免疫反应可以由促炎细胞因子分泌细胞介导，例如淋巴细胞(例如T细胞)，特别是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。在特定的实施方案中，细胞介导的免疫反应可以诱导杀死与疾病、病症或病状(例如增殖性病症(例如癌症))相关或涉及的细胞。术语“体液免疫”(或“体液免疫反应”)也将很容易被普通技术人员理解，并且包括由在细胞外液中发现的大分子例如分泌的抗体、补体蛋白和某些抗菌肽介导的免疫反应的方面。体液免疫之所以如此命名，是因为它涉及在体液或体液中发现的物质。其涉及抗体的方面可以称为抗体介导的免疫。如本文所用，“对象/受试者”包括所有哺乳动物，包括但不限于人类，但也包括非人类灵长类动物，例如食蟹猴。它还包括狗、猫、马、绵羊、山羊、牛、兔子、猪和啮齿动物(如老鼠和大鼠)。应当理解，根据本发明的特别优选的对象是人类对象，例如患有(或有风险患有)病症、疾病或病状的人，例如人类患者。在进一步的其他实施方案中，作为抑制剂或拮抗剂的本发明的调节剂(例如，与IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)结合的ABP)可以替代地或还：·增加B细胞增殖或B细胞反应，包括但不限于抗原特异性抗体反应(例如在体外测定中或在对象中，例如有需要的对象中)；·促进针对抗原或细胞或治疗性抗体引发的体液免疫反应(例如在体外测定中或在对象中，例如有需要的对象中)；·促进由治疗性或预防性疫苗引发的体液免疫反应(例如，在体外测定中或在对象中，例如有需要的对象中)；·介导以下任何一种或至少一种效果的组合：(i)增加免疫反应，(ii)增加T细胞活化，(iii)增加细胞毒性T细胞活性，(iv)增加NK细胞活性，(v)减轻T细胞抑制，(vi)增加促炎细胞因子分泌，(vii)增加IL-2分泌；(viii)增加干扰素-γ的产生，(ix)增加Th1反应，(x)降低Th2反应，(xi)减少或消除调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSC)、iMC、间充质基质细胞、表达TIE2的单核细胞中的至少一种的细胞数量和/或活性，(xii)降低髓源性抑制细胞(MDSC)、iMC、间充质基质细胞、TIE2-的表达单核细胞中的一种或多种的调节细胞活性和/或活性，(xiii)减少或减轻(例如，数量)或消除M2巨噬细胞，(xiv)减少M2巨噬细胞促肿瘤活性，(xv)减少或消除N2嗜中性粒细胞，(xvi)减少N2嗜中性粒细胞促肿瘤活性，(xvii)减少对T细胞活化的抑制，(xviii)减少对CTL活化的抑制，(xix)减少对NK细胞活化的抑制，(xx)逆转T细胞耗竭，(xxi)增加T细胞反应，(xxii)增加细胞毒性细胞的活性，(xxiii)刺激抗原特异性记忆反应，(xxiv)引发癌细胞凋亡或溶解，(xxv)刺激对癌细胞的细胞毒性或细胞抑制作用，(xxvi)诱导直接杀死癌细胞，(xxvii)增加Th17活性和/或(xxviii)诱导补体依赖性细胞毒性和/或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性；(例如在体外测定中或在对象中，例如有需要的对象中)，任选的条件是所述调节剂可以引发与(i)-(xxviii)中的一项或多项相反的作用。在进一步的其他实施方案中，本发明的调节剂(例如，与IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)结合的ABP)可以改变肿瘤的微环境。例如，本发明的这种调节剂可以调节存在于肿瘤中的免疫细胞的数量和/或类型，例如：(i)作为抑制剂或拮抗剂的这种调节剂可以替代地或还减少肿瘤内髓源性抑制细胞(MDSC)的数量，特别是粒细胞MDSC(gMDSC)或单核细胞MDSC(mMDSC)的数量，和/或增加肿瘤内CTL的数量；(ii)作为激活剂或激动剂的这种调节剂可以替代或还增加肿瘤内髓源性抑制细胞(MDSCs)的数量，特别是粒细胞MDSCs(gMDSCs)或单核细胞MDSCs(mMDSCs)的数量，和/或减少肿瘤内CTL的数量。术语肿瘤的微环境(或“肿瘤微环境”(TME))是公认的，包括肿瘤周围环境的含义，包括周围的血管、免疫细胞(如T细胞和髓源性抑制因子细胞)、成纤维细胞、信号分子和细胞外基质。肿瘤与周围微环境密切相关，不断相互作用。肿瘤可以通过释放细胞外信号、促进肿瘤血管生成和诱导外周免疫耐受来影响微环境，而TME中的免疫细胞(如CTL)可以影响癌细胞的生长和进化。在替代实施方案中，作为激活剂或激动剂的本发明的调节剂(例如，与IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)结合的ABP)可以替代或还：·增强、提高、促进或增加IGSF11介导的对细胞介导的免疫反应的抑制(例如在体外测定中或在对象中，例如有需要的对象中)；和/或·增强、提高、促进或增加IGSF11介导的体液免疫抑制(例如在体外测定中或在对象中，例如有需要的对象中)。在进一步的替代实施方案中，作为激活剂或激动剂的本发明的调节剂(例如，结合至IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的ABP)可以替代地或还：·抑制B细胞增殖或B细胞反应，包括但不限于抗原特异性抗体反应(例如在体外测定中或在对象中，例如有需要的对象中)；和/或·介导以下任何一种或至少一种效果的组合：(i)降低免疫反应，(ii)降低T细胞活化，(iii)降低细胞毒性T细胞活性，(iv)降低自然杀伤(NK)细胞活性，(v)降低T细胞活性，(vi)降低促炎细胞因子分泌，(vii)降低IL-2分泌；(viii)减少干扰素-γ的产生，(ix)减少Th1反应，(x)减少Th2反应，(xi)增加调节性T细胞的细胞数量和/或活性，(xii)增加调节性细胞活性和/或髓源性抑制细胞(MDSC)、iMC、间充质基质细胞、表达TIE2的单核细胞中的一种或更多种，(xiii)增加髓源性抑制细胞(MDSC)、iMC、间充质基质的细胞、表达TIE2的单核细胞中的一种或多种的调节细胞活性和/或活性，(xiii)增加M2巨噬细胞，(xiv)增加M2巨噬细胞活性，(xv)增加N2中性粒细胞，(xvi)增加N2中性粒细胞活性，(xvii)增加对T细胞活化的抑制，(xviii)增加对CTL活化的抑制，(xix)增加对NK细胞活化的抑制，(xx)增加T细胞耗竭，(xxi)降低T细胞反应，(xxii)降低细胞毒性细胞的活性，(xxiii)减少抗原特异性记忆反应,(xxiv)抑制细胞凋亡或细胞裂解，(xxv)降低对细胞的细胞毒性或细胞抑制作用，(xxvi)降低对细胞的直接杀伤，(xxvii)降低Th17活性，和/或(xxviii)降低补体依赖性细胞毒性和/或抗体依赖性细胞介导细胞毒性；(例如在体外测定中或在对象中，例如有需要的对象中)，任选的条件是所述调节剂可以引发与(i)-(xxviii)中的一项或多项相反的作用。本发明的ABP包含一个或多个互补决定区在具体实施方案中，本发明的化合物是特异性结合免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11或VSIG3)的IgC2结构域(或IgV结构域)或IGSF11的此类结构域的变体的ABP。这种ABP是“IGSF11/结构域结合剂”的一个例子(如本文所用的术语)。在具体实施方案中，本发明的ABP可优选包含至少一个互补决定区(CDR)，例如来自抗体(特别是来自人抗体)的，并且在具体实施方案中，ABP可包含的CDR具有与本文表13.1A中列出的CDR序列相比至少80％、85％、90％或95％序列同一性(优选至少90％序列同一性)，或具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，例如具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)的氨基酸序列。如本文所用，术语“互补决定区”(或“CDR”或“高变区”)泛指抗体轻链或重链可变区中的一个或多个高变区或互补决定区(CDR)。参见，例如：“IMGT”,Lefrancetal,20003,DevCompImmunol27:55；Honegger&Plückthun,2001,JMolBiol309:657,Abhinandan&Martin,2008,MolImmunol45:3832,Kabat,etal.(1987):SequencesofProteinsofImmunologicalInterestNationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md。这些表达包括由Kabatetal(1983)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,USDeptofHealthandHumanServices定义的高变区，或抗体3维结构中的高变环(ChothiaandLesk,1987；JMolBiol196:901)。每条链中的CDR被框架区保持在非常接近的位置，并且与来自另一条链的CDR一起有助于抗原结合位点的形成。在CDR内，选择的氨基酸被描述为选择性决定区(SDR)，它们代表CDR在抗体-抗原相互作用中使用的关键接触残基(Kashmiri,2005；Methods36:25)。如上所述，在本发明的特定实施方案中，ABP可以包含至少一个互补决定区(CDR)。在某些此类实施方案中，本发明的ABP包含至少一个互补决定区3(CDR3)，例如与选自表13.1A中所示的那些重链和轻链CDR3序列的序列(例如，选自SEQIDNo:393、397、403、407、413、417、423、427、433、437、443、447、453、457、463、467、473、477、483、487、493、497、503、507、513、517、523、527、533、537、543、547、553、557、563、567、573、577、583、587、593、597、603、607、613、617、623、627、633、637、643、647、653、657、663、667、673和677的序列；和/或特别是例如氨基酸序列表13.1A中所示的CDR3的氨基酸序列，抗体的相应重链或轻链CDR3选自以下中的任何一种抗体：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下中的任何一种抗体：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007；例如选自SEQIDNo.:403、407、413、417、423、427、433、437、443、447、483、487、493、497、513、517、523、527、533、537、563、567、593、597、603、607、613和617的序列(或者，在另一方面，例如选自SEQIDNo:393、397、453、457、463、467、473、477、543、547、553、557、623、627、633、637、643和647的序列))相比具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性或具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，例如不超过三个或两个(例如，对于H-CDR3)，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)的氨基酸序列。如上所述，在本发明的特别进一步的实施方案中，进一步的ABP可以包含至少一个互补决定区(CDR)。在某些这样的实施方案中，本发明的ABP包含至少一个互补决定区3(CDR3)，例如与选自表13.3中所示的那些重链和轻链CDR3序列的序列(例如，选自SEQIDNo：683、687、693、697、703、707、713、717、723、727、733、737、743、747、753、757、763、767、773、777、783、787、793、797、803、807、813、817、823、827、833、837、843、847、853、857、863、867、873、877、883、887、893、897、903、907、913、917、923、927、933、937、943、947、953、957、963、967、973、977、983、987、993、997、1003、1007、1013、1017、1023、1027、1033、1037、1043、1047、1053、1057、1063和1067的序列；和/或特别是例如表13.3中所示的CDR3的氨基酸序列，抗体的相应重链或轻链CDR3选自以下中的任何一种抗体：D-101、D-102、D-103、D-104、D-105、D-106、D-107、D-108、D-109、D-110、D-111、D-112、D-113、D-114、D-115、D-116、D-201、D-202、D-203、D-204、D-205、D-206、D-207、D-208、D-209、D-210、D-211、D-212、D-213、D-214、D-215、D-216、D-217、D-218、D-219、D-220、D-221、D-222和D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自以下中的任何一种抗体：D-222或D-223，优选D-222；例如选自SEQIDNo.:813、817、823、827、833、837、1053、1057、1063和1067的序列)相比具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性或具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，例如不超过三个或两个(例如，对于H-CDR3)，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)的氨基酸序列。本发明的ABP可替代地或与CDR3序列一样包含至少一个CDR1和/或至少一个CDR2(例如来自抗体，特别是来自人抗体的)。优选地，并且本发明的ABP包含至少一个这样的CDR3，以及至少一个这样的CDR1和至少一个这样的CDR2，更优选地，其中每个这样的CDR具有与选自以下中所示的相应(重链和轻链)CDR1、CDR2和CDR3序列的序列相比至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，例如具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)的氨基酸序列：表13.1A(例如，与如表13.1A中所示的对应的(重链和轻链)CDR1、CDR2和CDR3序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列的氨基酸序列相比，抗体选自以下中的任何一种抗体：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下中的任何一种抗体：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007；或(ii)表13.3(例如与如表13.3中所示的对应的(重链和轻链)CDR1、CDR2和CDR3序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列的氨基酸序列相比，D-101至D-116，或D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自以下中的任何一种抗体：D-222或D-223，优选D-222)。在特定实施方案中，本发明的ABP可以是抗体或其抗原结合片段。如本文所用，术语“抗体”可以在最广义上理解为能够与其表位结合的任何免疫球蛋白(Ig)。抗体本身是一种ABP。全长“抗体”或“免疫球蛋白”通常是约150kDa的异四聚体糖蛋白，由两条相同的轻链和两条相同的重链组成。每条轻链通过一个共价二硫键连接到一条重链，而二硫键的数量在不同免疫球蛋白同种型的重链之间有所不同。每个重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫键。每条重链都有一个氨基末端可变结构域(VH)，后跟三个羧基末端恒定结构域(CH)。每条轻链都有一个可变的N端结构域(VL)和一个单一的C端恒定结构域(CL)。VH和VL区可以进一步细分为高变区(称为互补决定区(CDR))，散布着更保守的区域(称为框架区(FR))。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与细胞或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq)。其他形式的抗体包括重链抗体，即仅由两条重链组成且缺少抗体中常见的两条轻链的抗体。重链抗体包括单峰骆驼、骆驼、美洲驼和羊驼等骆驼科动物的hcIgG(IgG样)抗体，以及软骨鱼类(例如鲨鱼)的IgNAR抗体。还有其他形式的抗体包括单域抗体(sdAb，开发者Ablynx称为Nanobody)，是由单个单体可变抗体域组成的抗体片段。单域抗体通常由重链抗体产生，但也可能源自常规抗体。抗体(或可从中分离其片段的那些)可以包括，例如，具有双重或多重抗原或表位特异性的嵌合、人源化、(完全)人或杂合抗体、抗体片段和抗体亚片段，例如，Fab、Fab'或F(ab')2片段、单链抗体(scFv)等(如下所述)，包括任何免疫球蛋白或任何天然、合成或基因工程蛋白质的杂合片段，其作用类似于抗体，与特定抗原结合形成复合物。VSIR、VSIG8和IGSF11以及类似类型的蛋白质每个都是免疫球蛋白样蛋白质，因此，出于本发明的目的，每个(或其变体)都不认为是与IGSF11结合的抗体。在本文公开的发明的一些实施方案中，ABP和进一步的ABP由与本文发现的抗体的具体实例的CDR和/或可变域区的序列相似性定义，本文发现的抗体即：(i)抗体C-001至C-029，特别是抗体C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下中的任何一种抗体：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007；(ii)抗体D-101至D-116，或D-201至D-223，特别是抗体D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或特别是以下的抗体：D-222或D-223，优选D-222。特别优选的是这样的实施方案，其中与本文公开的序列相比，定义本发明的ABP的相应序列包含一个或多个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代))；例如：(i)定义本发明ABP的CDR序列可以与本文所公开的相应CDR序列相比具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)的序列同一性，或可以具有不超过五个或四个，例如可以具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；和/或(ii)定义本发明ABP的可变链序列可以与本文公开的相应可变链序列相比，具有至少80％、85％、90％、或95％(优选至少90％)序列同一性，或可具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，例如可具有不超过约20、18、16、14或12，或不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个，优选不超过3、2或1个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)，在每种情况下独立地，任选地保守氨基酸取代。在这些实施例中，以下是特别优选的。在优选实施方案中，CDR3序列(例如H-CDR3)与以下所示的相应(优选轻链)CDR3序列相比可以变化不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)：(i)表13.1A(特别是选自以下的抗体的CDR3序列：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下中的任何一种抗体：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007，和/或不位于L-CDR3的氨基酸位置1、4和/或11；和/或是保守氨基酸取代；和/或是与所述CDR3序列相比的氨基酸取代，最优选是从s到t、t到s、s到g、g到s和/或s到a或a到s的取代)；(ii)或表13.3(特别地，选自以下抗体的任何一种的CDR3序列：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222；和/或不位于L-CDR3的1、4和/或11位氨基酸位置；和/或为保守氨基酸取代；和/或为与所述CDR3序列相比的氨基酸取代，最优选为从s至t、t至s、s至g、g到s和/或s到a或a到s的取代)。替代地或额外地，在优选的实施方案中，CDR2序列与以下所示的相应(优选轻链)CDR2序列相比可以变化不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)：(i)表13.1A(特别是选自以下的抗体的CDR2序列：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下中的任何一种抗体：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007，和/或是保守氨基酸取代)；(ii)或表13.3(特别地，选自以下抗体的任何一种的CDR2序列：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222；和/或为保守氨基酸取代。替代地或额外地，在优选的实施方案中，CDR1序列与以下所示的相应(优选轻链)CDR1序列相比可以变化不超过四个，优选不超过三个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)：(i)表13.1A(特别是选自以下的抗体的CDR1序列：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下中的任何一种抗体：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007，和/或是保守氨基酸取代)；(ii)或表13.3(特别地，选自以下抗体的任何一种的CDR1序列：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222；和/或为保守氨基酸取代)。替代地或额外地，在优选的实施方案中，可变区序列与以下所示的相应(优选轻链)可变序列相比可以变化不超过约20、18、16、15或14个，例如不超过约13个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)(例如，在每种情况独立地，任选保守氨基酸取代)：(i)表13.1A(特别是选自以下的抗体的可变区序列：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下中的任何一种抗体：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007，优选地，其中独立于上述对于CDR1至CDR3所述，不超过约16、14、12或10，或不超过9、8、7个氨基酸取代、缺失或插入(特别地，位于可变区框架中的取代，和/或在抗体重链可变区不超过两个氨基酸取代、缺失或插入的情况下(特别是位于FR1区域的取代)；(ii)或表13.3(特别地，选自以下抗体的任何一种的可变区序列：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222；优选地，其中独立于上述对于CDR1至CDR3所述，不超过约16、14、12或10，或不超过9、8、7个氨基酸取代、缺失或插入(特别地，位于可变区框架中的取代，和/或在抗体重链可变区不超过两个氨基酸取代、缺失或插入的情况下(特别是位于FR1区域的取代)。因此，在某些实施方案中，本发明的ABP可包含抗体重链或其抗原结合片段，和/或抗体轻链或其抗原结合片段。在进一步的实施方案中，本发明的ABP可以包含抗体重链可变区，或其抗原结合片段，和/或抗体轻链可变区，或其抗原结合片段，并且在更进一步的实施方案中，本发明的ABP可以包含抗体重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，和/或抗体轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本发明的具体实施方案中，当ABP包含抗体重链序列和/或抗体轻链序列，或其抗原结合片段时；抗体重链序列或其片段可包含的CDR3与选自表13.1A中所示的重链CDR3序列的CDR3序列(例如，选自以下SEQIDNo的序列：393、403、413、423、433、443、453、463、473、483、493、503、513、523、533、543、553、563、573、583、593、603、613、623、633、643、653、663和673；和/或特别是例如表13.1A中所示的重链CDR3的氨基酸序列，用于抗体的相应重链CDR3，所述抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007，例如选自以下SEQIDNo的序列：403、413、423、433、443、483、493、513、523、533、563、593、603和613(或者，在另一方面，例如选自SEQIDNo:393、453、463、473、543、553、623、633和643的序列)相比具有至少80％、85％、90％、或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)，和/或其中抗体轻链序列或其片段可包含的CDR3与选自表13.1A中所示轻链CDR3序列的CDR3序列(例如选自以下SEQIDNo的序列：397、407、417、427、437、447、457、467、477、487、497、507、517、527、537、547、557、567、577、587、597、607、617、627、637、647、657、667和677；和/或特别是例如表13.1A中所示的轻链CDR3的氨基酸序列，用于抗体的相应轻链CDR3，所述抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007，例如作为选自SEQIDNo.:407、417、427、437、447、487、497、517、527、537、567、597、607和617的序列(或者，在另一方面，例如选自SEQIDNo：397、457、467、477、547、557、627、637和647的序列)相比具有至少80％、85％、90％；或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过八个、七个、六个、五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代(特别是取代)。在本发明的具体实施方案中，当ABP包含抗体重链序列和/或抗体轻链序列，或其抗原结合片段时；抗体重链序列或其片段可包含的CDR3与选自表13.3中所示的重链CDR3序列的CDR3序列(例如，选自以下SEQIDNo的序列：683、693、703、713、723、733、743、753、763、773、783、793、803、813、823、833、843、853、863、873、883、893、903、913、923、933、943、953、963、973、983、993、1003、1013、1023、1033、1043、1053和1063；和/或特别是例如表13.3中所示的重链CDR3的氨基酸序列，用于抗体的相应重链CDR3，所述抗体选自以下抗体中的任一种：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222，例如选自SEQIDNo.：813、823、833、1053和1063的序列)相比具有至少80％、85％、90％、或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)，和/或其中抗体轻链序列或其片段可包含的CDR3与选自表13.3中所示轻链CDR3序列的CDR3序列(例如选自以下SEQIDNo的序列：687、697、707、717、727、737、747、757、767、777、787、797、807、817、827、837、847、857、867、877、887、897、907、917、927、937、947、957、967、977、987、997、1007、1017、1027、1037、1047、1057和1067；和/或特别是例如表13.3中所示的轻链CDR3的氨基酸序列，用于抗体的相应轻链CDR3，所述抗体选自以下抗体中的任一种：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222，例如选自SEQIDNo.：817、827、837、1057和1067的序列)相比具有至少80％、85％、90％；或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过八个、七个、六个、五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代(特别是取代)。在本发明的进一步实施方案中，当ABP包含抗体重链或其抗原结合片段时，抗体重链序列或其片段可进一步包含：CDR1，其与选自SEQIDNO.391、401、411、421、431、441、451、461、471、481、491、501、511、521、531、541、551、561、571、581、591、601、611、621、631、641、651、661和671的序列(例如表13.1A中公开的重链CDR1序列)；和/或特别是例如表13.1A中所示的重链CDR1的氨基酸序列，用于抗体的相应重链CDR1，该抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005))相比具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；和/或CDR1，其选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007；和/或CDR2，其与选自SEQIDNO.392、402、412、422、432、442、452、462、472、482、492、502、512、522、532、542、552、562、572、582、592、602、612、622、632、642、652、662和672的序列(例如表13.1A中公开的CDR2序列)；和/或特别是例如表13.1A中所示的重链CDR2的氨基酸序列，用于抗体的相应重链CDR2，所述抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007)相比具有80％、85％、90％、或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。在本发明的进一步实施方案中，当ABP包含抗体重链或其抗原结合片段时，抗体重链序列或其片段可进一步包含：CDR1，其与选自SEQIDNO.681、691、701、711、721、731、741、751、761、771、781、791、801、811、821、831、841、851、861、871、881、891、901、911、921、931、941、951、961、971、981、991、1001、1011、1021、1031、1041、1051和1061的序列(例如表13.3中公开的重链CDR1序列)；和/或特别是例如表13.3中所示的重链CDR1的氨基酸序列，用于抗体的相应重链CDR1，该抗体选自以下抗体中的任一种：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222，例如选自SEQIDNo.：811、821、831、1051和1061的序列)相比具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；和/或CDR2，其与选自SEQIDNO.682、692、702、712、722、732、742、752、762、772、782、792、802、812、822、832、842、852、862、872、882、892、902、912、922、932、942、952、962、972、982、992、1002、1012、1022、1032、1042、1052和1062的序列(例如表13.3中公开的CDR2序列)；和/或特别是例如表13.3中所示的重链CDR2的氨基酸序列，用于抗体的相应重链CDR2，所述抗体选自以下抗体中的任一种：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222，例如选自SEQIDNo.:812、822、832、1052和1062的序列)相比具有80％、85％、90％、或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。在本发明的进一步实施方案中，当ABP包含抗体轻链或其抗原结合片段时，抗体轻链序列或其片段可进一步包含：CDR1，其与选自SEQIDNO.395、405、415、425、435、445、455、465、475、485、495、505、515、525、535、545、555、565、575、585、595、605、615、625、635、645、655、665和675的序列(例如表13.1A中公开的轻链CDR1序列)；和/或特别是例如表13.1A中所示的轻链CDR1的氨基酸序列，用于抗体的相应轻链CDR1，该抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005))相比具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性，或具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，例如具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；和/或CDR1，其选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007；和/或CDR2，其与选自SEQIDNO.396、406、416、426、436、446、456、466、476、486、496、506、516、526、536、546、556、566、576、586、596、606、616、626、636、646、656、666和676的序列(例如表13.1A中公开的CDR2序列)；和/或特别是例如表13.1A中所示的轻链CDR2的氨基酸序列，用于抗体的相应轻链CDR2，所述抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007)相比具有80％、85％、90％、或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。在本发明的进一步实施方案中，当ABP包含抗体轻链或其抗原结合片段时，抗体轻链序列或其片段可进一步包含：CDR1，其与选自SEQIDNO.685、695、705、715、725、735、745、755、765、775、785、795、805、815、825、835、845、855、865、875、885、895、905、915、925、935、945、955、965、975、985、995、1005、1015、1025、1035、1045、1055和1065的序列(例如表13.3中公开的轻链CDR1序列)；和/或特别是例如表13.3中所示的轻链CDR1的氨基酸序列，用于抗体的相应轻链CDR1，该抗体选自以下抗体中的任一种：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222，例如选自SEQIDNo.：815、825、835、1055和1065的序列)相比具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；和/或CDR2，其与选自SEQIDNO.686、696、706、716、726、736、746、756、766、776、786、796、806、816、826、836、846、856、866、876、886、896、906、916、926、936、946、956、966、976、986、996、1006、1016、1026、1036、1046、1056和1066的序列(例如表13.3中公开的CDR2序列)；和/或特别是例如表13.3中所示的轻链CDR2的氨基酸序列，用于抗体的相应轻链CDR2，所述抗体选自以下抗体中的任一种：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222，例如选自SEQIDNo.:816、826、836、1056和1066的序列)相比具有80％、85％、90％、或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。在本发明的其他实施方案中，本发明的ABP可以包含：抗体可变链序列，其与选自SEQIDNO.394、398、404、408、414、418、424、428、434、438、444、448、454、458、464、468、474、478、484、488、494、498、504、508、514、518、524、528、534、538、544、548、554、558、564、568、574、578、584、588、594、598、604、608、614、618、624、628、634、638、644、648、654、658、664、668、674和678的序列(例如，表13.1A中公开的VH或VL序列)相比具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性，或具有不超过十五、十四、十三、十二或十一(例如，对于可变轻链)，例如不超过约20、18、16、14、或12、或不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个，优选不超过3、2或1个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；和/或特别是例如与表13.1A中所示的抗体可变链序列的氨基酸序列相比，用于抗体的相应重链或轻链可变链，该抗体选自以下抗体中的的任何一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的的任何一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007。在本发明的其他实施方案中，本发明的ABP可以包含：抗体可变链序列，其与选自SEQIDNO.684、688、694、698、704、708、714、718、724、728、734、738、744、748、754、758、764、768、774、778、784、788、794、798、804、808、814、818、824、828、834、838、844、848、854、858、864、868、874、878、884、888、894、898、904、908、914、918、924、928、934、938、944、948、954、958、964、968、974、978、984、988、994、998、1004、1008、1014、1018、1024、1028、1034、1038、1044、1048、1054、1058、1064和1068的序列(例如，表13.3中公开的VH或VL序列)相比具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性，或具有不超过十五、十四、十三、十二或十一(例如，对于可变轻链)，例如不超过约20、18、16、14、或12、或不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个，优选不超过3、2或1个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；和/或特别是例如与表13.3中所示的抗体可变链序列的氨基酸序列相比，用于抗体的相应重链或轻链可变链，该抗体选自以下抗体中的的任何一种：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222。在本发明的特定实施方案中，本发明的ABP包含抗体的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含CDR1、CDR2和CDR3。在某些这样的实施例中，CDR1选自表13.1A中公开的那些，CDR2选自表13.1A中公开的那些并且CDR3选自表13.1A中公开的那些(例如，CDR1、CDR2和CDR3选自具有SEQIDNo.391、392、393或395、396、397或401、402、403或405、406、407或411、412、413或415、416、417或421、422、423或425、426、427或431、432、433或435、436、437或441、442、443或445、446、447或451、452、453或455、456、457或461、462、463或465、466、467或471、472、473或475、476、477或481、482、483或485、486、487或491、492、493或495、496、497或501、502、503或505、506、507或511、512、513或515、516、517或521、522、523或525、526、527或531、532、533或535、536、537或541、542、543或545、546、547或551、552、553或555、556、557或561、562、563或565、566、567或571、572、573或575、576、577或581、582、583或585、586、587或591、592、593或595、596、597或601、602、603或605、606、607或611、612、613或615、616、617或621、622、623或625、626、627或631、632、633或635、636、637或641、642、643或645、646、647或651、652、653或655、656、657或661、662、663或665、666、667或671、672、673或675、676、677的相应氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列；和/或特别是例如CDR1、CDR2和CDR3序列的氨基酸序列和/或如表13.1A中所示CDR1、CDR2和CDR3序列的氨基酸序列，用于抗体的相应的CDR1、CDR2和CDR3，所示抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007；在每种情况下独立地，任选与这些序列相比具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在本发明的特定实施方案中，本发明的ABP包含抗体的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含CDR1、CDR2和CDR3。在某些这样的实施例中，CDR1选自表13.3中公开的那些，CDR2选自表13.3中公开的那些并且CDR3选自表13.3中公开的那些(例如，CDR1、CDR2和CDR3选自具有SEQIDNo.681、682、683或685、686、687或691、692、693或695、696、697或701、702、703或705、706、707或711、712、713或715、716、717或721、722、723或725、726、727或731、732、733或735、736、737或741、742、743或745、746、747或751、752、753或755、756、757或761、762、763或765、766、767或771、772、773或775、776、777或781、782、783或785、786、787或791、792、793或795、796、797或801、802、803或805、806、807，或811、812、813或815、816、817或821、822、823或825、826、827或831、832、833或835、836、837或841、842、843或845、846、847或851、852、853或855、856、857或861、862、863或865、866、867或871、872、873或875、876、877或881、882、883或885、886、887或891、892、893或895、896，897或901、902、903或905、906、907或911、912、913或915、916、917或921、922、923或925、926、927或931、932、933或935、936、937或941、942、943或945、946、947或951、952、953或955、956、957或961、962、963或965、966、967或971、972、973或975、976、977或981、982、983或985、986、987或991、992、993或995、996、997或1001、1002、1003或1005、1006、1007或1011、1012、1013或1015、1016、1017或1021、1022、1023或1025、1026、1027或1031、1032、1033或1037、1041、或、1042、1043或1045、1046、1047或1051、1052、1053或1055、1056、1057或1061、1062、1063或1065、1066、1067的相应氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3序列；和/或特别是例如CDR1、CDR2和CDR3序列的氨基酸序列和/或如表13.3中所示CDR1、CDR2和CDR3序列的氨基酸序列，用于抗体的相应的CDR1、CDR2和CDR3，所示抗体选自以下抗体中的任一种：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222；在每种情况下独立地，任选与这些序列相比具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在本发明的进一步具体实施方案中，本发明的ABP可以包含抗体重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，和/或抗体轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3，其中CDRl具有表13.1A中所示的重链或轻链CDRl的氨基酸序列(例如具有选自SEQIDNo391、395、401、405、411、415、421、425、431、435、441、445、451、455、461、465、471、475、481、485、491、495、501、505、511、515、521、525、531、535、541、545、551、555、561、565、571、575、581、585、591、595、601、605、611、615、621、625、631、635、641、645、651、655、661、665、671和675的氨基酸序列；和/或特别地，例如具有如表13.1A中所示的抗体重链或轻链可变区CDR1序列的氨基酸序列，用于抗体的相应重链或轻链CDR1，所示抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007)，并且其中CDR2具有表13.1A中所示的重链或轻链CDR2的氨基酸序列(例如具有选自SEQIDNo392、396、402、406、412、416、422、426、432、436、442、446、452、456、462、466、472、476、482、486、492、496、502、506、512、516、522、526、532、536、542、546、552、556、562、566、572、576、582、586、592、596、602、606、612、616、622、626、632、636、642、646、652、656、662、666、672和676的氨基酸序列；和/或特别地，例如具有如表13.1A中所示的抗体重链或轻链可变区CDR2序列的氨基酸序列，用于抗体的相应重链或轻链CDR2，所述抗体以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007)，并且其中CDR3具有如表13.1A中所示的重链或轻链CDR3的氨基酸序列(例如具有选自SEQIDNo:393、397、403、407、413、417、423、427、433、437、443447、453、457、463、467、473、477、483、487、493、497、503、507、513、517、523、527、533、537、543、547、553、557、563、567、573、577、583、587、593、597、603、607、613、617、623、627、633、637、643、647、653、657、663、667、673、677的氨基酸序列；和/或特别地，例如具有如表13.1A中所示的抗体重链或轻链可变区CDR3序列的氨基酸序列，用于抗体的相应重链或轻链CDR3，所述抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007)；在每种情况下独立地，任选与这些序列相比具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在本发明的进一步具体实施方案中，本发明的ABP可以包含抗体重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，和/或抗体轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3，其中CDRl具有表13.3中所示的重链或轻链CDRl的氨基酸序列(例如具有选自SEQIDNo681、685、691、695、701、705、711、715、721、725、731、735、741、745、751、755、761、765、771、775、781、785、791、795、801、805、811、815、821、825、831、835、841、845、851、855、861、865、871、875、881、885、891、895、901、905、911、915、921、925、931、935、941、945、951、955、961、965、971、975、981、985、991、995、1001、1005、1011、1015、1021、1025、1031、1035、1041、1045、1051、1055、1061和1065的氨基酸序列；和/或特别地，例如具有如表13.3中所示的抗体重链或轻链可变区CDR1序列的氨基酸序列，用于抗体的相应重链或轻链CDR1，所示抗体选自以下抗体中的任一种：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222，并且其中CDR2具有表13.3中所示的重链或轻链CDR2的氨基酸序列(例如具有选自SEQIDNo682、686、692、696、702、706、712、716、722、726、732、736、742、746、752、756、762、766、772、776、782、786、792、796、802、806、812、816、822、826、832、836、842、846、852、856、862、866、872、876、882、886、892、896、902、906、912、916、922、926、932、936、942、946、952、956、962、966、972、976、982、986、992、996、1002、1006、1012、1026、1022、11032、1036、1042、1046、1052、1056、1062和1066的氨基酸序列；和/或特别地，例如具有如表13.3中所示的抗体重链或轻链可变区CDR2序列的氨基酸序列，用于抗体的相应重链或轻链CDR2，所述抗体以下抗体中的任一种：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222，并且其中CDR3具有如表13.3中所示的重链或轻链CDR3的氨基酸序列(例如具有选自SEQIDNo:683、687、693、697、703、707、713、717、723、727、733、737、743、747、753、757、763、767、773、777、783、787、793、797、803、807、813、817、823、827、833、837、843、847、853、857、863、867、873、877、883、887、893、897、903、907、913、917、923、927、933、937、943、947、953、957、963、967、973、977、983、987、993、997、1003、1007、1013、1017、1023、1027、1033、1037、1043、1047、1053、1067和1067的氨基酸序列；和/或特别地，例如具有如表13.3中所示的抗体重链或轻链可变区CDR3序列的氨基酸序列，用于抗体的相应重链或轻链CDR3，所述抗体选自以下抗体中的任一种：D-101至D-116，和D-201至D-223，优选D-114、D-115或D-116(例如，D-114)，和/或选自D-222或D-223，优选D-222；在每种情况下独立地，任选与这些序列相比具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在优选的此类实施方案中，ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述至少一个、优选两个抗体重链序列和所述至少一个、优选两个抗体轻链序列包含选自表B.2中所示重链CDR的任何组合和/或选自表B.2中所示轻链CDR的任何组合的组合中的CDR1至CDR3序列(在每种情况下，组合CDRs-C001至CDRs-C-029；特别是抗体的此类重链CDR和/或轻链CDR组合，所述抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007)；在每种情况下独立地，任选与这些序列相比具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。优选地，重链CDR和轻链CDR的组合是选自组合CDRs-C-001至CDRs-AC029的组合(特别是抗体的此类重链CDR和/或轻链CDR组合，所述抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007)；在每种情况下独立地，任选与这些序列相比具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。表B.2：重链CDR的优选组合和轻链CDR的优选组合在优选的此类实施方案中，ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述至少一个、优选两个抗体重链序列和所述至少一个、优选两个抗体轻链序列包含选自表13.3中所示重链CDR的任何组合和/或选自表13.3中所示轻链CDR的任何组合的组合中的CDR1至CDR3序列；特别是抗体的此类重链CDR和/或轻链CDR组合，所述抗体选自以下抗体中的任一种：CDRs-D-101至CDRs-D-116，和CDRs-D-201至CDRs-D-223，优选CDRs-D-114、CDRs-D-115或CDRs-D-116(例如，CDRs-D-114)，和/或选自CDRs-D-222或CDRs-D-223，优选CDRs-D-222；在每种情况下独立地，任选与这些序列相比具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。优选地，重链CDR和轻链CDR的组合是选自组合CDRs-D-101至CDRs-D-116和CDRs-D-201至CDRs-D-223的组合(特别是抗体的此类重链CDR和轻链CDR组合，所述抗体选自以下抗体中的任一种：CDRs-D-101至CDRs-D-116，和CDRs-D-201至CDRs-D-223，优选CDRs-D-114、CDRs-D-115或CDRs-D-116(例如，CDRs-D-114)，和/或选自CDRs-D-222或CDRs-D-223，优选CDRs-D-222；在每种CDR中独立地，任选与这些序列相比具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。表B.3：重链CDR的优选组合和轻链CDR的优选组合在本发明的其他优选实施方案中，ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含表C.2中所示的重链和轻链可变结构域组合中的可变区序列(例如，选自可变链组合Chains-C-001至Chains-C-029中的任一种；特别是抗体的可变链组合，所述抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007)，在每种情况下独立地，任选地具有与这些序列相比不超过十五、十四、十三、十二或十一(例如，对于可变轻链)，例如不超过约20、18、16、14或12，或不超过十、九、八、七、六、五、四个，优选不超过三个、两个或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。表C.2：重链和轻链可变结构域的优选组合在本发明的其他优选实施方案中，进一步的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含表C.3中所示的重链和轻链可变结构域组合中的可变区序列(例如，选自可变链组合Chains-D-101至Chains-D-116和Chains-D-201至Chains-D-223中的任一种；特别是抗体的可变链组合，所述抗体选自以下抗体中的任一种：Chains-D-101至Chains-D-116，和Chains-D-201至Chains-D-223，优选Chains-D-114、Chains-D-115或Chains-D-116(例如，Chains-D-114)，和/或选自Chains-D-222或Chains-D-223，优选Chains-D-222，在每种情况下独立地，任选地具有与这些序列相比不超过十五、十四、十三、十二或十一(例如，对于可变轻链)，例如不超过约20、18、16、14或12，或不超过十、九、八、七、六、五、四个，优选不超过三个、两个或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。表C.3：重链和轻链可变结构域的优选组合在优选的此类实施方案中，ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述至少一个、优选两个抗体重链序列包含选自SEQIDNO:414、424和434(例如，434)中所示序列或选自SEQIDNO:394或454中所示序列的CDR1至CDR3序列；所述并且至少一个、优选两个抗体轻链序列包含选自表B.2中所示的轻链CDR的任何组合的组合中的CDR1至CDR3序列；在每种情况下独立地，任选与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。最优选地是针对行CDRs-C-003、CDRs-C-004或CDRs-C-005(例如，CDR-C-005)指示的组合，或者是针对行CDRs-C-001或CDRs-C-007指示的组合。在优选的此类实施方案中，ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述至少一个、优选两个抗体轻链序列包含选自SEQIDNO:415、416和417中所示序列；或425、426和427；或435、436和437(例如，435、436和437)，或选自SEQIDNO:395、396和397；或455、456和457中所示的序列的CDRl至CDR3序列；并且所述至少一个、优选两个抗体重链序列包含自表B.2中所示的重链CDR的任何组合的组合中的CDR1至CDR3序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如对于L-CDR3)，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在优选的此类实施方案中，ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列包含表B.2行：CDRs-C-003、CDRs-C-004或CDRs-C-005(例如CDR-C-005)中显示的重链和轻链CDR组合中的CDR1至CDR3序列，或者是CDRs-C-001或CDRs-C-007行的组合；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在本发明的其他优选实施方案中，ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链组成序列，其中所述至少一个、优选两个抗体重链序列包含选自根据SEQIDNO:411、412和413；或421、422和432；或431、432和433(例如，431、432和433)的序列，或选自SEQIDNO:391、392和393；或451、452和453中所示的序列的可变区序列；并且其中所述至少一个、优选两个抗体轻链序列包含表C.2中所示的轻链可变结构域；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，或不超过约20、18、16、14或12个，或不超过十、九、八、七、六、五、四个，优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在本发明的其他优选实施方案中，ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述至少一个、优选两个抗体轻链序列包含选自根据SEQIDNO:419、429和439(例如，439)的序列，或选自SEQIDNO:399和459所示的序列的可变区序列；并且其中所述至少一个、优选两个抗体重链序列包含表C.2中所示的重链可变结构域；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，或不超过约20、18、16、14或12个，或不超过十、九、八、七、六、五、四个，优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在本发明的其他优选实施方案中，ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含如表C.2Chains-C-003、Chains-C-004或Chains-C-005行所示的重链和轻链可变域组合中的可变区序列(例如，Chains-C-005，或者是为Chains-C-001或Chains-C-007行指示的组合；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，或不超过约20、18、16、14或12个，或不超过十、九、八、七、六、五、四个，优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，进一步的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含在SEQIDNO:811、812和813中显示的CDR1至CDR3序列；并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两个包含在SEQIDNO:815、816和817中所示的CDR1至CDR3序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，进一步的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含如SEQIDNO:814所示的可变结构域序列；并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两个包含SEQIDNO:818所示的可变结构域序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过约20、18、16、14或12，或不超过10、9、8、7、6、5、4，优选不超过3、2或1个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，进一步的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含在SEQIDNO:821、822和823中显示的CDR1至CDR3序列；并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两个包含在SEQIDNO:825、826和827中所示的CDR1至CDR3序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，进一步的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含如SEQIDNO:824所示的可变结构域序列；并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两个包含SEQIDNO:828所示的可变结构域序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过约20、18、16、14或12，或不超过10、9、8、7、6、5、4，优选不超过3、2或1个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，进一步的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含在SEQIDNO:831、832和833中显示的CDR1至CDR3序列；并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两个包含在SEQIDNO:835、836和837中所示的CDR1至CDR3序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，进一步的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含如SEQIDNO:834所示的可变结构域序列；并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两个包含SEQIDNO:838所示的可变结构域序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过约20、18、16、14或12，或不超过10、9、8、7、6、5、4，优选不超过3、2或1个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，进一步的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含在SEQIDNO:1051、1052和1053中显示的CDR1至CDR3序列；并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两个包含在SEQIDNO:1055、1056和1057中所示的CDR1至CDR3序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，进一步的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含如SEQIDNO:1054所示的可变结构域序列；并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两个包含SEQIDNO:1058所示的可变结构域序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过约20、18、16、14或12，或不超过10、9、8、7、6、5、4，优选不超过3、2或1个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，进一步的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含在SEQIDNO:1061、1062和1063中显示的CDR1至CDR3序列；并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两个包含在SEQIDNO:1065、1066和1067中所示的CDR1至CDR3序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，进一步的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含如SEQIDNO:1064所示的可变结构域序列；并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两个包含SEQIDNO:1068所示的可变结构域序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过约20、18、16、14或12，或不超过10、9、8、7、6、5、4，优选不超过3、2或1个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在特别优选的实施方案中，本发明的ABP可以包含如抗体C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，例如在表B.2中按行CDRs-C-005所示的组合中的重链CDR1、CDR2和CDR3序列的组合以及轻链CDR1、CDR2和CDR3序列的组合(例如，具有分别由SEQIDNo、431、432所示序列的重链CDR1、CDR2和CDR3，以及分别由SEQIDNo、435、436和437所示序列的轻链CDR1、CDR2和CDR3)，在每个CDR中独立地，任选地与这些序列相比具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如对于L-CDR3)，例如与不超过三个或两个，优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在另一个特别优选的实施方案中，本发明的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中至少一个、优选两个抗体重链序列各自包含组合CDRs-C-005中的重链CDR1至CDR3序列，并且至少一个、优选两个抗体轻链序列各自包含在以CDRs-C-005标记的表B.2的行所示的组合中的轻链CDR1至CDR3序列，在每个CDR中独立地，任选地与这些序列相比具有不超过一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在又一个特别优选的实施方案中，本发明的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含以CDRs-C-005标记的表B.2的行所示的重链和轻链可变域的组合中的可变区序列。在ABP的每个此类特别优选的实施方案中，任选地，ABP能够抑制相互作用蛋白(例如VSIR蛋白或其变体)与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体的结合，IC50为20nM或更小或10nM或更小，例如5nM或更小，或优选2nM或更小，或IC50与结合配偶体(例如VSIR蛋白)的浓度约等摩尔。可以使用本文别处描述的方法确定此类IC50。在具体实施方案中，本发明的ABP是具有重链CDR3氨基酸序列和/或具有轻链CDR3氨基酸序列的抗体，优选具有如表13.1A中所示的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列的组合，所述抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007，在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过八个、七个、六个、五个或四个(例如，对于L-CDR3)，或不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)，或其抗原结合片段或变体。在另一个和/或进一步特定的实施方案中，ABP是具有如表13.1A所示的抗体的可变重链氨基酸序列和/或可变轻链氨基酸序列的抗体，所述抗体选自以下抗体中的任一种：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004或C-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007，在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过超过十五、十四、十三、十二或十一(例如，对于可变轻链)，或不超过约20、18、16、14或12，或不超过十、九、八、七、六、五、四个、三个、两个或一个，优选不超过三个、两个或一个氨基酸取代插入或缺失(特别是取代)，或其抗原结合片段或变体。在一个替代实施方案中，本发明的ABP不抑制VSIR(VISTA)蛋白或其变体与IGSF11(VSIG3)蛋白的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体之间的相互作用，例如上面更详细地描述的。包含一个或多个互补决定区的ABP，其中一个或多个ABP可优选从本发明排除在特定实施方案中，本发明的ABP可以优选不是这样的一种或多种ABP(或本文也称为(优选)从本发明排除的ABP))，其包含至少一个来自抗体(特别是来自人抗体)的互补决定区(CDR)，并且具有本文表1A中列出的氨基酸序列，或与本文表1A中列出的CDR序列相比具有至少80％、85％、90％或95％的序列同一性(优选地，至少90％的序列同一性)，或具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，例如具有不超过三个或两个，优选不超过一个或多个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。术语“(优选地)从本发明排除的ABP”或语法上相似的表达，在本文公开的本发明的任何方面和/或实施例的上下文中，以任何方式涉及、结合或以其他方式涉及或提及ABP(包括ABP本身、编码ABP(或其组分)的核酸、涉及ABP的使用或产生的方法，或此类ABP(或此类核酸)的任何用途)，可以理解为是指ABP是优选的，条件是这样的ABP不是本文称为(优选地)从本发明排除的ABP的ABP。如上所述，在本发明的特定实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以包含至少一个互补决定区(CDR)。在某些这样的实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP包含至少一个互补决定区3(CDR3)，例如其氨基酸序列与选自表1A中所示的重链和轻链CDR3序列的序列(例如，选自SEQIDNo:3、7、13、17、23、27、33、37、43、47、53、57、63、67、73、77、83、87、93、97、103、107、113、117、123、127、133、137、143、147、153、157、163、167、173、177、183、187、193、197、203、207、213、217、223、227、233、237、243、247、253、257、263、267、273、277、283、287、293、297、303、307、313、317、323、327、333、337、343、347、353、357、363和367的序列；或特别是例如表1A中所示的CDR3的氨基酸序列，用于抗体的相应重链或轻链CDR3，该抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(如A-006或A-012)，或如表1A所示的抗体A-024的相应重链或轻链CDR3)相比，具有至少80％、85％、90％或95％(优选与至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。除了CDR3序列之外或替代地，(优选地)从本发明排除的ABP包含至少一个CDR1和/或至少一个CDR2(例如来自抗体，特别是来自人抗体的)。优选地，(优选地)从本发明排除的ABP包含至少一个这样的CDR3，以及至少一个这样的CDR1和至少一个这样的CDR2，更优选地，其中每个这样的CDR的氨基酸序列与选自如表1A所示的相应(重链和轻链)CDR1、CDR2和CDR3序列的序列(例如，与表1A中所示的相应(重链和轻链)CDR1、CDR2和CDR3序列的CDR1、CDR2和/或CDR3序列的氨基酸序列相比，所述抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)，或如表1A所示的抗体A-024的相应重链或轻链CDR3)相比，具有至少80％85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性，或具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，例如不超过三个或两个，优选不超过与一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。在特定实施方案中，(优选地)本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段。在本文公开的发明的一些实施方案中，优选不构成本发明一部分的ABP由与本文发现的抗体的具体实例(即抗体A-001到A-037或B-001到B-008)的CDR和/或可变域区的序列相似性定义。特别优选的排除的ABP是这样的实施方案的ABP，其中与本文公开的序列相比，定义(优选地)从本发明排除的ABP的相应序列包含一个或多个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；例如：(i)与本文公开的相应CDR序列相比，定义(优选地)从本发明排除的ABP的CDR序列可以具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)的序列同一性，或者可以具有不超过多于五个或四个，例如可以具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；和/或(ii)与本文公开的相应可变链序列相比，定义(优选地)从本发明排除的ABP的可变链序列可以具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)的序列同一性，或可具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，例如可具有不超过十、九、八、七、六、五、四、三、二或一，优选不超过三、二或一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)，在每种情况下独立地，任选地保守氨基酸取代。在这些实施方案中，以下是特别优选的。在优选实施方案中，与选自表1A中所示的相应(优选轻链)CDR3序列的序列(特别是选自以下抗体中的任一种的抗体的CDR3序列：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)，或抗体A-024)相比，(优选地)从本发明排除的ABP的CDR3序列可以变化不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)，和/或位于距CDR3C-末端不超过3个氨基酸位置；和/或是保守氨基酸取代；和/或是与所述CDR3序列相比的氨基酸取代，最优选是从a到d或d到a的取代。备选地或另外地，在优选实施方案中，与选自表1A中所示的相应(优选轻链)CDR2序列的序列(特别是选自以下抗体中的任一种的抗体的CDR2序列：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)，或抗体A-024)相比，(优选地)从本发明排除的ABP的CDR2序列可以变化不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)，和/或位于距CDR2C-末端不超过2个氨基酸位置；和/或是保守氨基酸取代；和/或是与所述CDR2序列相比的氨基酸取代，最优选是从h到d或d到h的取代。备选地或另外地，在优选实施方案中，与选自表1A中所示的相应(优选轻链)CDR1序列的序列(特别是选自以下抗体中的任一种的抗体的CDR2序列：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)，或抗体A-024)相比，(优选地)从本发明排除的ABP的CDR1序列可以变化不超过四个，优选不超过三个取代、缺失或插入(特别是取代)，和/或位于距CDR1C-末端不超过5个氨基酸位置；和/或是保守氨基酸取代；和/或是与所述CDR1序列相比的氨基酸取代，最优选是残基g到a、a到g、n到y、y到n、l到y和/或y到l之间的取代。替代地或另外地，在优选实施方案中，与选自表1A中所示的相应(优选轻链)可变序列的序列(例如，在每种情况下独立地，任选地保守氨基酸取代)(特别是所选抗体的可变区序列来自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)，或抗体A-024)相比，(优先地)从本发明排除的ABP的可变区序列可以变化不超过13个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)，优选地，其中独立于如上对于CDR1至CDR3所述，不超过七个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)位于可变区框架和/或在抗体重链可变区不超过两个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)的情况下位于FR1区。因此，在某些实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可包含抗体重链或其抗原结合片段和/或抗体轻链或其抗原结合片段。在进一步的实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可包含抗体重链可变区或其抗原结合片段和/或抗体轻链可变区或其抗原结合片段，在更进一步的实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以包含抗体重链可变区CDR1、CDR2和CDR3，和/或抗体轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3。在本发明的特定实施方案中，当(优选地)从本发明排除的ABP包含抗体重链序列和/或抗体轻链序列，或其抗原结合片段时；抗体重链序列或其片段可包含这样的CDR3序列，其与选自表1A中所示的重链CDR3序列的CDR3序列(例如选自SEQIDNo:3、13、2333、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、163、173、183、193、203、213、223、233、243、253、263、273、283、293、303、313、323、333、343、353和363的序列；或特别是例如表1A中所示的抗体的相应重链CDR3的重链CDR3的氨基酸序列，所述抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(如A-006或A-012)，或如表1A对应抗体A-024的重链CDR3所示)相比，具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)，和/或其中抗体轻链序列或其片段可包含这样的CDR3序列，其与选自表1A中所示的轻链CDR3序列的CDR3序列(例如选自SEQIDNo:7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、297、307、317、327、337、347、357和367的序列；或特别是例如表1A中所示的抗体的相应轻链CDR3的轻链CDR3的氨基酸序列，所述抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(如A-006或A-012)，或如表1A抗体A-024的对应轻链CDR3所示)相比，具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。在本发明的其他实施方案中，当(优选地)从本发明排除的ABP包含抗体重链或其抗原结合片段时，该抗体重链序列或其片段可进一步包含这样的CDR1，其与选自SEQIDNO.1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、161、171、181、191、201、211、221、231、241、251、261、271、281、291、301、311、321、331、341、351和361的序列(例如表1A中公开的重链CDR1序列；或特别是例如如表1A中所示的抗体的相应重链CDR1的重链CDR1的氨基酸序列，所述抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)，或如表1A抗体A-024的对应轻链CDR1所示)相比，具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或的插入(特别是取代)；和/或这样的CDR2，其与选自SEQIDNO.2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、292、302、312、322、332、342、352和362的序列(例如表1A中公开的CDR2序列；或特别是例如如表1A中所示的抗体的相应重链CDR2的重链CDR2的氨基酸序列，所述抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)，或如表1A抗体A-024的对应重链CDR2所示)相比，具有80％、85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或的插入(特别是取代)。在本发明的更进一步的实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP包含抗体轻链或其抗原结合片段，其中该抗体轻链序列或其片段还包含这样的CDR1，其与选自SEQIDNO.5、15、25、35、45、55、65、75、85、95、105、115、125、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355和365361的序列(例如表1A中公开的轻链CDR1序列；或特别是例如如表1A中所示的抗体的相应轻链CDR1的轻链CDR1的氨基酸序列，所述抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)，或如表1A抗体A-024的对应轻链CDR1所示)相比，具有至少80％、85％、90％；或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，例如具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)；和/或这样的CDR2，其具有与选自SEQIDNO.6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、156、166、176、186、196、206、216、226、236、246、256、266、276、286、296、306、316、326、336、346、356和366的序列(例如表1A中公开的轻链CDR2序列；或特别是例如如表1A中所示的抗体的相应轻链CDR2的轻链CDR2的氨基酸序列，所述抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)，或如表1A抗体A-024的对应轻链CDR2所示)相比，具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)的序列同一性，或具有不超过五个或四个，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或的插入(特别是取代)。在本发明的其他实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以包含这样的抗体可变链序列，其与选自SEQIDNO.4、8、14、18、24、28、34、38、44、48、54、58、64、68、74、78、84、88、94、98、104、108、114、118、124、128、134、138、144、148、154、158、164、168、174、178、184、188、194、198、204、208、214、218、224、228、234、238、244、248、254、258、264、268、274、278、284、288、294、298、304、308、314、318、324、328、334、338、344、348、354、358、364和368的序列相比(例如，表1A中公开的VH或VL序列；或特别是例如与表1A中所示的抗体的相应重链或轻链可变链的抗体可变链序列的氨基酸序列相比，所述抗体以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(如A-006或A-012)，或如表1A所示的抗体A-024的相应重链或轻链可变链)，具有至少80％、85％、90％或95％(优选至少90％)序列同一性，或具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，例如不超过十、九、八、七，六、五、四、三、二或一个，优选不超过三、二或一个氨基酸取代、缺失或插入(特别是取代)。在本发明的特定实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP包含抗体的抗原结合片段，其中所述抗原结合片段包含CDR1、CDR2和CDR3。在某些这样的实施例中，CDR1选自表1A中公开的那些，CDR2选自表1A中公开的那些并且CDR3选自表1A中公开的那些(例如，CDR1、CDR2和CDR3选自具有SEQIDNo.1、2、3或5、6、7或11、12、13或15、16、17或21、2223或25、26、27或31、32、33或35、36、37或41、42、43或45、46、47或51、52、53或55、56、57或61、62、63或65、66、67或71、72、73或75、76、77或81、82、83或85、86、87或91、92、93或95、96、97或101、102、103或105、106、107或111、112、113或115、116、117或121、122、123或125、126、127，或131、132、133或135、136、137或141、142、143或145、146、147或151、152、153或155、156、157或161、162、163或165、166、167或171、172、173或175、176、177或181、182、183或185、186、187或191、192、193或195、196、197或201、202、203或205、206、207或211、212、213或215、216、217或221、222、223或225、226、227或231、232、233或235、236，237或241、242、243或245、246、247或251、252、253或255、256、257或261、262、263或265、266、267或271、272、273或275、276、277或281、282、283或285、286、287或291、292、293或295、296、297或301、302、303或305、306、307，或311、312、313或315、316、317或321、322、323或325、326、327或331、332、333或335、336、337或341、342、343，或345、346、347或351、352、353或355、356、357或361、362、363或365、366、367的相应氨基酸序列的CDRl、CDR2和CDR3序列；或特别是例如CDR1、CDR2和CDR3序列的氨基酸序列和/或如表1A中所示CDR1、CDR2和CDR3序列的氨基酸序列，用于抗体的相应的CDR1、CDR2和CDR3，所示抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(如A-006或A-012)，或如表1A所示的抗体A-024对应的CDR1、CDR2和CDR3)；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，或具有不超过三个或两个，优选地不超过一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在本发明的进一步具体实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以包含抗体重链可变区CDR1、CDR2和CDR3和/或抗体轻链可变区CDR1、CDR2和CDR3，其中CDR1具有表1A中所示的重链或轻链CDR1的氨基酸序列(例如具有选自SEQIDNo1、5、11、15、21、25、31、35、41、45、51、55、61、65、71、75、81、85、91、95、101、105、111、115、121、125、131、135、141、145、151、155、161、165、171、175、181、185、191、195、201、205、211、215、221、225、231、235、241、245、251、255、261、265、271、275、281、285、291、295、301、305、311、315、321、325、331、335、341、345、351、355、361和365的氨基酸序列；或特别是例如具有如表1A所示的抗体的相应重链或轻链CDR1的抗体重或轻链可变区CDR1的氨基酸序列，所述抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、AA-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(如A-006或A-012)，或如表1A所示的抗体A-024的相应重链或轻链CDR1)，并且其中CDR2具有表1A中所示的重链或轻链CDR2的氨基酸序列(例如具有选自SEQIDNo2、6、12、16、2226、32、36、42、46、52、56、62、66、72、76、82、86、92、96、102、106、112、116、122、126、132、136、142、146、152、156、162、166、172、176、182、186、192、196、202、206、212、216、222、226、232、236、242、246、252、256、262、266、272、276、282、286、292、296、302、306、312、316、322、326、332、336、342、346、352、356、362和366的氨基酸序列；或特别是例如具有如表1A所示的抗体的相应重链或轻链CDR2的抗体重或轻链可变区CDR2的氨基酸序列，所述抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)，或如表1A所示的抗体A-024的相应重链或轻链CDR2)，并且其中CDR3具有表1A中所示的重链或轻链CDR3的氨基酸序列(例如具有选自SEQIDNo3、7、13、17、23、27、33、37、43、47、53、57、63、67、73、77、83、87、93、97、103、107、113、117、123、127、133、137、143、147、153、157、163、167、173、177、183、187、193、197、203、207、213、217、223、227、233、237、243、247、253、257、263、267、273、277、283、287、293、297、303、307、313、317、323、327、333、337、343、347、353、357、363和367的氨基酸序列；或特别是例如具有如表1A所示的抗体的相应重链或轻链CDR3的抗体重或轻链可变区CDR3的氨基酸序列，所述抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(如A-006或A-012)，或如表1A所示的抗体A-024的相应重链或轻链CDR3)；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，或具有不超过三个或两个，优选地不超过一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选二个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两者和抗体轻链序列中的至少一个、优选两者都包含组合中的CDR1至CDR3序列，所述组合选自如表B和或表B.1中所示的重链CDR的组合中的任一个和/或选自表B中所示的轻链CDR的组合中的任一个(在每种情况下，组合CDRs-A-001至CDRs-A-037)和/或选自表B.1中所示的轻链CDR的组合中的任一个(在每种情况下，组合CDRs-B-001至CDRs-B-008)；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，或具有不超过三个或两个，优选地不超过一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。优选地，所述重链CDR和轻链CDR的组合选自组合CDRs-A-001至CDRs-A-037中任一个标记的行，或者选自组合CDR-B-001至CDR-B-008中任一个标记的行，在每个CDR中独立地，任选与这些序列相比具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，或不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。表B：(优先地)从本发明排除的ABP的重链CDR的优选组合和轻链CDR的优选组合表B.1：(优先地)从本发明排除的ABP的重链CDR的进一步优选组合和轻链CDR的进一步优选组合CDRs-B-001111112113125126127CDRs-B-002515253115116117CDRs-B-003111112113454647CDRs-B-004111112113555657CDRs-B-005111112113151617CDRs-B-006515253454647CDRs-B-007515253125126127CDRs-B-008515253151617在本发明的其他优选实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列以及至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含表C和/或表C.1中所示的重链和轻链可变域组合中的可变区序列(例如，选自可变链组合Chains-A-001至Chains-A-037中的任一种，或选自可变链组合Chains-B-001至Chains-B-008中的任一种)；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，例如不超过十、九、八、七、六、五、四，优选地不超过，多于三个、两个或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。表C：(优先地)从本发明排除的ABP的重链和轻链可变结构域的优选组合表C.1：(优先地)从本发明排除的ABP的重链和轻链可变结构域的进一步优选的组合Chains-B-001114128Chains-B-00254118Chains-B-00311448Chains-B-00411458Chains-B-00511418Chains-B-0065448Chains-B-00754128Chains-B-0085418在优选的此类实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含选自SEQIDNO:51、52和53；或111、112和113；或211、212和213；或231、232和233中所示序列的CDR1至CDR3序列；并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两个包含选自表B中所示的轻链CDR的任意组合的组合中的CDR1至CDR3序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。最优选地(优先地)从本发明中排除的是针对行CDRs-A006、CDRs-A-012或CDRs-A-022；或行CDRs-A-024指示的组合。在这些实施方案的优选实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体轻链序列中至少一个、优选两个包含选自SEQIDNO：55、56和57；或115、116和117；或125、126和127；或45、46和47；或15、16和17；或235、236和237所示序列的CDR1至CDR3序列；并且抗体重链序列中的至少一个、优选两个包含选自表B中所示的任何重链CDR组合的组合中的CDR1至CDR3序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过五个或四个(例如对于L-CDR1)，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在这些实施方案的优选实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两者和抗体轻链序列中的至少一个、优选两者包含表B的以下行中所示的重链和轻链CDR组合的组合中的CDR1至CDR3序列：CDRs-A-002、CDRs-A-005、CDRs-A-015、CDRs-A-006、CDRs-A-007、CDRs-A-011、CDRs-A-012、CDRs-A-026、CDRs-A-027、CDRs-A-013、CDRs-A-022或CDRs-A-035；或CDRs-A-024；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在本发明的其他优选实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述至少一个、优选两个抗体重链序列包含选自根据SEQIDNO:54、114或214；或根据SEQIDNO234的序列的可变区序列；并且其中至少一个、优选两个抗体轻链序列包含表C中所示的轻链可变结构域；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，或不超过十、九、八、七、六、五、四，优选地不超过三个、两个或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在本发明的其他优选实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述至少一个、优选两个抗体轻链序列包含选自根据SEQIDNO:18、48、58、118、128或218；或根据SEQIDNO238的序列的可变区序列；并且其中至少一个、优选两个抗体重链序列包含表C中所示的重链可变结构域；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，或不超过十、九、八、七、六、五、四，优选地不超过三个、两个或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在本发明的其他优选实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含如表C的以下行中所示的重链和轻链可变结构域组合中的可变区序列：Chains-A-002、Chains-A-005、Chains-A-015、Chains-A-006、Chains-A-007、Chains-A-011、Chains-A-012、Chains-A-026、Chains-A-027、Chains-A-013、Chains-A-022或Chains-A-035；或Chains-A-024；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，或不超过十、九、八、七、六、五、四，优选地不超过三个、两个或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在本发明的其他优选实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含表C-1的行Chains-B-001至Chains-B-008，特别是行Chains-B-001或Chains-B-002所示的重链和轻链可变域组合中的可变区序列；在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，或不超过十、九、八、七、六、五、四，优选地不超过三个、两个或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在特别优选的实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以包含抗体A-015，例如表B中CDRs-A-015行所示组合中的重链CDR1、CDR2和CDR3序列的组合以及轻链CDR1、CDR2和CDR3序列的组合(例如，重链CDR1、CDR2和CDR3分别具有SEQIDNo141、142和143所示的序列，以及轻链CDR1、CDR2和CDR3具有分别具有SEQIDNo145、146和147所示的序列)，在每个CDR中独立地，任选地与这些序列相比具有不超过五个或四个(例如对于L-CDR1)，例如不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在另一个特别优选的实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两者包含组合CDRs-A-015中的重链CDR1至CDR3序列，并且抗体轻链序列中的至少一个、优选两者各自包含在表B的行中由CDRs-A-015标记显示的组合中的轻链CDR1至CDR3序列，在每个CDR中独立地，任选与这些序列相比具有不超过一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。在又一个特别优选的实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含如表B中以Chains-A-015标记的行所示的重链和轻链可变域组合中的可变区序列。在(优选地)从本发明排除的ABP的每个此类特别优选的实施方案中，任选地，(优选地)从本发明排除的ABP能够抑制VSIR蛋白或其变体与IGSF11蛋白或其变体的结合，具有20nM或更小或10nM或更小，例如5nM或更小，或优选2nM或更小的IC50。可以使用本文别处描述的方法确定此类IC50。在一个具体实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP可以是具有重链CDR3氨基酸序列和/或具有轻链CDR3氨基酸序列的抗体，并且优选地具有重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列的组合，如表1A中所示，用于选自以下抗体中的任一种的抗体：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)，(在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，或不超过三个或两个，优选地不多于一个氨基酸取代插入或缺失(特别是取代)，或其抗原结合片段或变体。在另一个和/或进一步特定的实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP是具有表1A中所示的可变重链氨基酸序列和/或可变轻链氨基酸序列的抗体，所述抗体选自以下抗体中的任一种：A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022和A-035，优选抗体A-006、A-012或A-022(例如A-006或A-012)(在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二个或十一个(例如，对于可变轻链)，或不超过十个、九个、八个、七、六、五、四、三、二或一个，优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)，或其抗原结合片段或变体。在另一个实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP是具有重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列的组合的抗体，如表1A中所示，用于选自以下抗体中的任一种的抗体：B-001、B-002、B-003、B-004、B-005、B-006、B-007和B-008，特别是对于B-001或B-002，(在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，或不超过三个或两个，优选地不超过一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)，或其抗原结合片段或变体。在另一个和/或进一步具体的实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP是具有如表1A中所示的可变重链氨基酸序列和可变轻链氨基酸序列的组合的抗体，所述抗体选自以下抗体中的任一种：B-001、B-002、B-003、B-004、B-005、B-006、B-007和B-008，特别是对于B-001或B-002，(在每种情况下独立地，任选与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，或不超过十、九、八、七、六、五、四、三、二或一个，优选不超过三个、两个或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)，或其抗原结合片段或变体。在一个替代实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP不抑制VSIR(VISTA)蛋白或其变体与IGSF11(VSIG3)蛋白或其变体之间的相互作用，例如如上文更详细描述的。在另一个特定的(和任选相关的)实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP是具有重链CDR3氨基酸序列和/或具有轻链氨基酸CDR3序列的抗体，并且优选地具有重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列的组合，如表1A中抗体A-024所示，(在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，或不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代插入或缺失(特别是取代)，或其抗原结合片段或变体。在另一个和/或进一步具体的实施方案中，(优选地)从本发明排除的ABP是具有如表1A中抗体A-024所示的可变重链氨基酸序列和/或可变轻链氨基酸序列的抗体，(在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一(例如，对于可变轻链)，或不超过十、九、八、七、六、五、四、三、二或一个，优选不超过三个、两个或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)，或其抗原结合片段或变体。在替代(或附加)示例性实施方案中，本发明的ABP(优选地)不是这样的ABP，其是一种或多种抗体，例如结合IGSF11蛋白，例如结合IGSF11的IgC2结构域(或者，在替代方面，例如结合IGSF11的IgV结构域)，并且选自WO2018/027042A1中公开的抗体(例如，如此类抗体的重链氨基酸序列在WO2018/027042A1的图20B中公开，此类抗体的轻链氨基酸序列在WO2018/027042A1的图20A中公开，此类抗体的重链CDR氨基酸序列在WO2018/027042A1的图18B中公开，此类抗体的轻链CDR氨基酸序列在WO2018/027042A1的图18A中公开，并总结在表D中)。表D：其中公开的抗-IGSF11抗体的WO2018/027042A1的SEQIDNO在另一个替代(或其他)示例性实施方案中，本发明的ABP(优选地)不是这样的ABP，其是一种或多种抗体，例如结合IGSF11蛋白，例如结合IGSF11的IgC2结构域(或，在另一个方面，例如与IGSF11的IgV结构域结合)，并且选自WO2019/152810A1中公开的抗体(例如，WO2019/152810A1的单克隆抗体在WO2019/152810A1的表2A中列出，或WO2019/152810A1的表3A中列出的多克隆抗体)。特别是在此类实施方案中，ABP不是由WO2019/152810A1中鉴定的抗体克隆产生的(小鼠或大鼠，如适用)单克隆抗体，如973404、973422、973423、973436、973435、993501、993502、993508、993512、993515、993518、993521、993527、993611、993619、993620、993622、993625、993626、993628、993630、993820、993821、993822、993826、993836、993839、993843、993848和993851。在此类实施方案的另一个具体实施方式中，ABP不是从WO2019/152810A1中鉴定的抗体克隆产生的(兔)多克隆抗体，如：Q111、H89、L138、I205、V216、Y176、G129、C44、S154、D194、G78、C120、Q33、N66、C165和K186。本发明的ABP的其他方面和实施方案，特别是其生物学/生化功能在第二方面，本发明涉及与第一方面的ABP竞争结合IGSF11蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域(或IGSF11蛋白的IgV结构域)或其变体的ABP，尤其可以涉及与上述特别优选的ABP之一竞争结合IGSF11蛋白的IgC2结构域(或IGSF11蛋白的IgV结构域或变体)或变体的ABP。当用于竞争结合相同抗原(或由此类抗原展示的表位)的ABP(例如调节剂ABP)的上下文中时，术语“竞争”是指ABP之间的竞争，如可通过测定确定的，其中被测试的ABP(例如，抗体或其结合片段)防止或抑制(例如，减少)参考ABP(例如，配体，或参考抗体)与共同抗原(例如，IGSF11或其片段，例如作为IGSF11的ECD，特别是IGSF11的IgC2域)的结合。在相关方面，本发明涉及与第一方面的ABP结合相同表位的ABP。在该第二(或相关)方面的某些实施方案中，该方面的ABP(即，与第一方面的ABP竞争结合和/或结合至相同表位)不是一个包含在第一方面的条件的任何ABP中的一个或多个。例如，在这样的实施方案之一中，该第二(或相关)方面的ABP不是以下一种或多种的ABP：(A)一种或多种抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含选自可变链组合Chains-A-001至Chains-A-037(如表C所示)中的任一种所示的重链和轻链可变结构域的组合中的可变区序列；(B)一种或多种抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含选自可变链组合Chains-B-001至Chains-B-008(如表C.1所示)中的任一种所示的重链和轻链可变结构域的组合中的可变区序列。在替代的(或另外的)示例性实施方案中，该第二(或相关)方面的ABP(优选地)不是这样的ABP，即一种或多种抗体，例如结合IGSF11的IgC2结构域(或者，在另一个方面，例如与IGSF11的IgV结构域结合)并选自以下抗体：#774206、#774208、#774213、#774221、#774226、#973401、#973408、#973422、#973428、#973433和#973435，各自如WO2018/027042A1中所公开(例如，如此类抗体的重链氨基酸序列在WO2018/027042A1的图20B中公开，此类抗体的轻链氨基酸序列在WO2018/027042A1的图20A中公开，此类抗体的重链CDR氨基酸序列在WO2018/027042A1的图18B中公开，此类抗体的轻链CDR氨基酸序列在WO2018/027042A1的图18A中公开，并且如表D中所述)。本发明第二方面的ABP可以包括上述ABP的一个或多个特征(或其特定组合)。特别地，本发明第二方面的ABP可以能够抑制(例如抑制)相互作用蛋白(例如，VSIR(VISTA)蛋白或其变体)与IGSF11(VSIG3)蛋白或IGSF11蛋白的IgC2结构域(或者，在另一方面，IGSF11蛋白的IgV结构域)或其变体的结合，如上文更详细描述的，和/或本发明第二方面的ABP可以调节IGSF11或IGSF11的此类结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性(例如本文别处无论如何描述的)。在本发明的特定实施方案中，除了(或代替)本发明的ABP抑制(例如阻断)相互作用的蛋白质(例如，VSIR(VISTA)蛋白或其变体)与IGSF11(VSIG3)蛋白或IGSF11蛋白的IgC2结构域(或在另一方面，IGSF11蛋白的IgV结构域)或其变体之间的相互作用的能力，本发明的ABP(包括以上第一或第二方面的那些)可以展示、展现或以其他方式拥有其他功能特征，特别是与它们在使细胞对细胞介导的免疫反应敏感方面的效用相关的那些。在某些这样的具体实施方案中，本发明的ABP能够降低(例如，其降低)所述IGSF11或IGSF11蛋白的IgC2结构域(或者，在另一方面，IGSF11蛋白的IgV结构域)或其存在于哺乳动物细胞表面的变体的量和/或表面浓度；优选通过ABP诱导的(所述结构域的)所述IGSF11或其存在于哺乳动物细胞表面上的变体的内化和任选的降解。在进一步的此类特定实施方案中，本发明的ABP能够增强(例如，其增强)细胞毒性T细胞和/或TIL对表达IGSF11或IGSF11变体的细胞的杀伤和/或裂解。例如，可以使用合适的测定法来评估这种增强，例如本文的比较例7中描述的测定法。本发明的ABP的特定功能特征可以是增加(例如，本发明的IBP增加)免疫细胞例如T细胞的活性，包括当这种T细胞识别表达IGSF11或IGSF11的变体的哺乳动物细胞时，或结合到表达所述IGSF11或IGSF11的变体的哺乳动物细胞表面。例如T细胞的增加可以是促炎细胞因子例如IL-2的产生增加(例如可以如比较例8和/或9中所述测量)。术语“免疫细胞”是本领域熟知的，用于描述参与该生物体的免疫系统的生物体的任何细胞，特别是哺乳动物如人的免疫系统。白细胞(白血细胞)是参与先天免疫系统的免疫细胞，而适应性免疫系统的细胞是特殊类型的白细胞，称为淋巴细胞。B细胞和T细胞是淋巴细胞的主要类型，它们来源于骨髓中的造血干细胞。B细胞参与体液免疫反应，而T细胞参与细胞介导的免疫反应。在本发明的优选实施方案中，免疫细胞可以是骨髓细胞，例如T细胞，特别是(例如当需要增加细胞介导的免疫反应时，例如治疗癌症时)T细胞可以是细胞毒性T细胞(也称为TC、细胞毒性T淋巴细胞、CTL、T杀伤细胞、溶细胞T细胞、CD8 T细胞或杀伤T细胞)。CTL是一种T细胞，它参与杀死癌细胞、被感染的细胞(尤其是被病毒)或以其他方式受损的细胞。此类实施方案的其他优选免疫细胞可以包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。TIL是离开血流并迁移到肿瘤中的白细胞。通常，TIL是不同类型的细胞(即T细胞、B细胞、NK细胞)以不同比例混合而成，其中T细胞是最丰富的细胞。TIL通常可以在基质和肿瘤本身中发现，并与杀死肿瘤细胞有关。肿瘤中淋巴细胞的存在通常与更好的临床结果相关。本发明的ABP的其他特定功能特征可以是：(i)增强细胞介导的免疫反应，例如由活化的细胞毒性T细胞(CTL)介导的对表达所述IGSF11(或所述结构域)或其变体的哺乳动物细胞的免疫反应；和/或(ii)在表达所述IGSF11(或所述结构域)或其变体的哺乳动物细胞存在下增加免疫细胞，例如T细胞的活性和/或存活(和/或增殖)。在一些实施方案中，表达IGSF11(或结构域)的哺乳动物细胞可以是与疾病、病症或病状相关的细胞，例如与癌症(直接)相关的癌细胞。在其他情况下，表达IGSF11(或结构域)的哺乳动物细胞可以是免疫细胞，例如T细胞(见下文)，例如与疾病、病症或病状直接或间接相关的免疫细胞。作为IGSF11的表达、功能、活性和/或稳定性，或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂的本发明的ABP的其他特定功能特征，可以是本文所述的抑制性或拮抗性调节剂的任何一种或组合或至少一种功能特征，特别是在上文“IGSF11表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂”部分中所述的。作为IGSF11的表达、功能、活性和/或稳定性，或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域的表达、功能、活性和/或稳定性的激活剂或激动剂的本发明的ABP的那些特定功能特征，可以是本文所述的激活剂或激动剂调节剂的任何一种或组合或至少一种功能特征，特别是在上文“IGSF11表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂”部分中所述的。在本发明的所有ABP的优选实施方案中，ABP是分离的和/或基本上纯的。在蛋白质例如ABP(其示例可以是抗体)的上下文中，如本文所用的术语“分离的”是指从蛋白质或多肽或其他会干扰其治疗、诊断、预防、研究或其他用途的污染物中纯化的蛋白质。根据本发明的分离的ABP可以是重组的、合成的或修饰的(非天然的)ABP。如本文在核酸或细胞的上下文中使用的术语“分离的”是指从DNA、RNA、蛋白质或多肽或会干扰其治疗、诊断、预防、研究或其他用途的其他污染物(例如其他细胞)中纯化的核酸或细胞，或者它是指重组的、合成的或修饰的(非天然)核酸。优选地，分离的ABP或核酸或细胞是基本上纯的。在这种情况下，“重组”蛋白质或核酸是使用重组技术制成的。用于生产重组核酸和蛋白质的方法和技术是本领域众所周知的。在蛋白质例如ABP(其示例可以是抗体)的上下文中，如本文所用的术语“分离的”是指从蛋白质或多肽或其他会干扰其治疗、诊断、预防、研究或其他用途的污染物中纯化的蛋白质。根据本发明的分离的ABP可以是重组的、合成的或修饰的(非天然的)ABP。如本文在核酸或细胞的上下文中使用的术语“分离的”是指从DNA、RNA、蛋白质或多肽或会干扰其治疗、诊断、预防、研究或其他用途的其他污染物(例如其他细胞)中纯化的核酸或细胞，或者它是指重组的、合成的或修饰的(非天然)核酸。优选地，分离的ABP或核酸或细胞是基本上纯的。在这种情况下，“重组”蛋白质或核酸是使用重组技术制成的。用于生产重组核酸和蛋白质的方法和技术是本领域众所周知的。在一些实施方案中，本发明的ABP可以结合(例如，通过由其一个或多个EC结构域展示的一个或多个表位)IGSF11或其旁系同源物、直系同源物或其他变体(例如如本文所述的任何IGSF11或变体)，或特别地，可以以小于20nM，例如小于小于约10nM、5nM或2nM(特别是小于约1nM)的KD结合IGSF11的IgC2结构域(或者，在其他方面，可以结合IGSF11的IgV结构域)。在优选的实施方案中，本发明的ABP将以小于100pM的KD结合所述IGSF11或所述结构域或其变体(例如，其所述表位)。在更优选的实施方案中，本发明的ABP将以小于10pM的KD结合所述IGSF11或所述结构域或其变体。在最优选的实施方案中，本发明的ABP将以小于2pM的KD结合所述IGSF11或所述结构域或其变体。在一些实施方案中，本发明的ABP(例如本发明的抗体)与表达所述IGSF11或所述结构域或其变体的人细胞系的结合可以在小于约10μg/mL、5μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL或0.2μg/mL的EC50下发生，优选EC50小于2μg/mL。在一些实施方案中，本发明的ABP(例如本发明的抗体)与表达所述IGSF11或所述结构域或其变体的直系同源物的食蟹猴细胞系的结合可以在小于约10μg/mL、5μg/mL、2μg/mL、1μg/mL、0.5μg/mL或0.2μg/mL的EC50下发生，优选EC50小于2μg/mL。在其他实施方案中，本发明的ABP可以：(i)结合IGSF11或IGSF11的(例如，IgC2)结构域或其变体，KD小于20nM，例如小于约10nM、5nM或2nM(特别是小于约1nM)，小于100pM，或小于10pM；和/或(ii)结合表达IGSF11或IGSF11结构域或其变体的人细胞系，EC50小于2ug/mL。在某些优选实施方案中，本发明的ABP，特别是下表13.3中所示的那些，以及它们各自的ABP变体，最优选D-114、D-115、D-116、D-222和/或D-223，的特征在于对其靶标(IGSF11的IgC2结构域)具有出乎意料的强亲和力。因此，在优选的实施方案中，本文公开的此类ABP或它们各自的变体具有小于150pM、更优选小于100pM的亲和力KD，并且在某些情况下，如本文表14.1中针对D-114所公开的，KD小于10pM或甚至低于可检测性的亲和力。这种亲和力优选地可使用动力学排除测定来测量。如本文所用，术语“KD”旨在指解离常数，其由Kd与Ka的比率(即Kd/Ka)获得，并表示为摩尔浓度(M)。抗体的KD值可以使用本领域充分建立的方法来确定，例如等离子共振ELISA和KINEXA。确定抗体KD的优选方法是通过使用表面等离子共振，优选使用生物传感器系统例如系统或通过ELISA。如本文所用，“Ka”(或“K-assoc”)泛指特定抗体-抗原相互作用的结合率，而如本文所用，术语“Kd”(或“K-diss”)是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。在一个实施方案中，本发明的ABP特异性结合IGSF11的IgC2结构域(例如人、小鼠和/或食蟹猴IGSF11的IgC2结构域)，并以小于约200nM或150nM，例如小于约125nM、75nm或50nm的(例如表观)亲和力，并且合适地以小于约25nM或15nM(例如小于约10nM或5nM)的(例如表观)亲和力)结合这种IgC2结构域。本发明的这种ABP将典型地、不是基本上、明显地或可检测地结合到这种IGSF11的IgV结构域。在替代实施方案中，本发明的ABP特异性结合IGSF11的IgV结构域(例如人、小鼠和/或食蟹猴IGSF11的IgV结构域)，并以小于约500nM、250nM或150nM，例如小于约125nM、75nm或50nm(例如表观)亲和力，并且合适地以小于约25nM或15nM(例如小于约10nM或5nM)的(例如表观)亲和力)结合这种IgV结构域。本发明的这种ABP将典型地、不是基本上、明显地或可检测地结合到这种IGSF11的IgC2结构域。在其他实施方案中，本发明的ABP可以与相互作用蛋白，例如内源性IGSF11配体或受体或配偶体竞争结合IGSF11、或IGSF11的变体、或IGSF11蛋白的IgC2结构域(或者，在另一方面，IGSF11蛋白的IgV结构域)，优选其中所述相互作用蛋白内源性IGSF11配体或受体是VSIR，或VSIR的变体。例如，在某些这样的实施方案中，本发明的ABP(例如，结合IGSF11的胞外结构域(如IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)[的一个或多个由其展示的表位]或其旁系同源物、直系同源物或其他变体的ABP)，能够抑制(例如将抑制)相互作用蛋白(例如VSIR蛋白或其变体)与IGSF11蛋白或IGSF11结构域或其变体的结合，IC50为100nM、50nM或优选20nM或更小，例如15nM或更小、10nM或更小、5nM或更小、2nM或更小、1nM或更小、500pM或更小、250pM或更小、或100pM或更小。特别是这样的实施方案，本发明的ABP能够以10nM或更小，例如5nM或更小，优选2nM或更小的IC50抑制(例如将抑制)相互作用蛋白，例如VSIR蛋白质或其变体与IGSF11蛋白质或IGSF11结构域或其变体的结合。ABP的示例类型、它们的识别/生成/发现和修饰在一个实施方案中，本发明的ABP是多克隆抗体(混合物)，或者抗原结合片段是多克隆抗体(混合物)的片段。在另一个实施方案中，本发明的ABP不是多克隆抗体，或者抗原结合片段不是多克隆抗体的片段。在更具体的实施方案中，本发明的ABP不是抗IGSF11多克隆绵羊IgG(或，不是来自R&DSystems的抗体编号AF4915)，和/或不是抗IGSF11多克隆兔IgG(或，不是抗体来自biorbyt的编号orb1928的抗体和/或不是来自NovusBiologicals的编号MBP1-59503的抗体)。在本发明的所有ABP的替代且优选的实施方案中，ABP是抗体或其抗原结合片段，并且抗体是单克隆抗体，或其中抗原结合片段是单克隆抗体的片段。如本文所用，术语“单克隆抗体”或“mAb”是指从基于其氨基酸序列的基本上相同的抗体群体中获得的抗体。单克隆抗体通常具有高度特异性。此外，与通常包括针对抗原的不同决定簇(例如表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制剂相比，每种mAb通常针对抗原上的单个决定簇。除了它们的特异性之外，mAb的优势在于它们可以通过不受其他免疫球蛋白污染的细胞培养物(杂交瘤、重组细胞等)合成。本文中的mAb包括例如嵌合的、人源化的或人抗体或抗体片段。根据本发明的单克隆抗体可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。例如，小鼠、大鼠、山羊、骆驼、羊驼、美洲驼或兔子可以用感兴趣的抗原(或编码感兴趣的抗原的核酸)连同佐剂进行免疫。从动物中收集脾细胞作为池，这些动物以一定的时间间隔进行数次免疫接种，并进行测试取血以评估血清抗体滴度。制备的脾细胞要么立即用于融合实验，要么储存在液氮中以供将来融合使用。然后根据Stewart&Fuller,J.Immunol.Methods1989,123:45-53的程序进行融合实验。通过例如酶联免疫吸附测定(ELISA)筛选来自具有生长杂交体的孔的上清液以寻找mAb分泌物。ELISA阳性培养物通过有限稀释或荧光激活细胞分选进行克隆，通常会产生从单个菌落建立的杂交瘤。抗体(包括抗体片段或亚片段)结合特定抗原的能力可以通过本领域已知的结合测定来确定，例如，使用感兴趣的抗原作为结合配偶体。根据本发明的抗体可以通过基因免疫方法制备，其中天然蛋白质在体内表达，具有正常的转录后修饰，避免抗原分离或合成。例如，裸质粒DNA表达载体的流体动力学尾部或肢体静脉递送可用于在小鼠、大鼠和兔体内产生感兴趣的抗原，从而诱导抗原特异性抗体(Tangetal,Nature356:152(1992)；Tigheetal,Immunol.Today19:89(1998)；Batesetal,Biotechniques,40:199(2006)；Aldevron-Genovac,FreiburgDE)。这允许高效生成可能对诊断和/或研究目的特别有用的高滴度抗原特异性抗体。对于这种基因免疫，可以使用多种基因递送方法，包括将裸质粒DNA直接注射到骨骼肌、淋巴结或真皮中、电穿孔、弹道(基因枪)递送和病毒载体递送。在进一步优选的实施方案中，本发明的ABP是抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合人抗体，或其中所述抗原结合片段是人抗体是人源化抗体或嵌合人抗体的片段。人抗体也可以通过体外方法获得。合适的例子包括但不限于噬菌体展示(CAT、Morphosys、Dyax、Biosite/Medarex、Xoma、Yumab、Symphogen、Alexion、Affimed)等。在噬菌体展示中，编码单个Fab或Fv抗体片段的多核苷酸在噬菌体颗粒的表面上表达(参见例如，Hoogenboometal.,J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marksetal.,JMolBiol222:581(1991)；美国专利号5,885,793)。“筛选”噬菌体以鉴定那些对靶标具有亲和力的抗体片段。因此，某些此类过程通过在丝状噬菌体表面上展示抗体片段库以及随后通过与靶标结合来选择噬菌体来模拟免疫选择。在某些此类程序中，分离高亲和力功能性中和抗体片段。因此，可以通过从外周血淋巴细胞克隆自然重排的人V基因来产生人抗体基因的完整库(参见，例如，Mullinaxetal.,ProcNatlAcadSci(USA),87:8095-8099(1990))或通过生成具有人抗体序列的完全合成或半合成的噬菌体展示文库(参见Knappiketal2000；JMolBiol296:57；deKruifetal,1995；JMolBiol248):97)。本文所述的抗体也可以通过利用技术来制备。此类小鼠能够产生人免疫球蛋白分子和抗体并且缺乏鼠免疫球蛋白分子和抗体的产生。特别地，小鼠和抗体的转基因生产的优选实施方案公开于1996年12月3日提交的美国专利申请序列号08/759,620和1998年6月11日公开的国际专利申请号WO98/24893和2000年12月21日公开的WO00/76310。另见Mendezetal.,NatureGenetics,15:146-156(1997)。通过使用这种技术，已经产生了针对多种抗原的全人源单克隆抗体。本质上，小鼠系是用感兴趣的抗原免疫的。例如从超免疫小鼠中回收IGSF11(VSIG3)、淋巴细胞(如B细胞)，回收的淋巴细胞与髓系细胞系融合，制备永生杂交瘤细胞系。筛选和选择这些杂交瘤细胞系以鉴定产生对感兴趣的抗原特异的抗体的杂交瘤细胞系。其他“人源化”小鼠也可商购获得：例如Medarex-HuMab小鼠、Kymab-Kymouse、Regeneron-Velocimmune小鼠、Kirin-TC小鼠、Trianni-Trianni小鼠、OmniAb-OmniMouse、HarborAntibodies-H2L2小鼠、Merus-MeMo小鼠。还可以使用“人源化”的其他物种：大鼠：OmniAb–OmniRat，OMT–UniRat。鸡：OmniAb–OmniChicken。根据本发明的术语“人源化抗体”是指免疫球蛋白链或其片段(如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或抗体的其他抗原结合亚序列)，其包含源自非人免疫球蛋白的最小序列(但通常仍至少部分)。在大多数情况下，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体抗体的CDR残基被来自非人类物种免疫球蛋白(供体抗体)(例如小鼠、大鼠或兔)的CDR残基取代，具有所需的特异性、亲和力和能力。因此，所述抗体或其片段的框架序列的至少一部分可以是人共有框架序列。在某些情况下，人免疫球蛋白的Fv框架残基需要被相应的非人残基取代以增加特异性或亲和力。此外，人源化抗体可以包含既不在受体抗体中也不在输入的CDR或框架序列中发现的残基。进行这些修改是为了进一步完善和最大化抗体性能。一般而言，人源化抗体将包含至少一个、通常至少两个可变域的基本全部，其中所有或基本所有的CDR区对应于非人免疫球蛋白的CDR区，并且所有或基本所有的框架区是人免疫球蛋白共有序列的框架区。人源化抗体还最佳地包含免疫球蛋白恒定区的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定区，该(例如人)免疫球蛋白恒定区可以被修饰(例如通过突变或糖工程)以优化此类的一种或多种特性区域和/或改善(例如治疗性)抗体的功能，例如增加或减少Fc效应功能或增加血清半衰期。示例性的此类Fc修饰(例如，Fc工程或Fc增强)在本文别处描述。根据本发明的术语“嵌合抗体”是指其轻链和/或重链基因已经通过基因工程从与不同物种(例如小鼠和人类)的相应序列的相同或同源的免疫球蛋白可变区和恒定区构建而成的抗体。或者，可变区基因源自特定抗体类别或亚类，而链的其余部分源自相同或不同物种的另一抗体类别或亚类。它还涵盖了此类抗体的片段。例如，典型的治疗性嵌合抗体是由来自小鼠抗体的可变或抗原结合结构域和来自人抗体的恒定或效应结构域组成的杂合蛋白，但是可以使用其他哺乳动物物种。特别是这样的实施方案，本发明的ABP包含抗体的抗原结合结构域，其中抗原结合结构域是人抗体的。优选地，ABP包含抗体的抗原结合域或其抗原结合片段，其为人抗原结合域；(ii)抗体是单克隆抗体，或其中抗原结合片段是单克隆抗体的片段；(iii)抗体是人抗体或人源化抗体，或其中抗原结合片段是人抗体、人源化抗体或嵌合人抗体的片段。人抗体的轻链一般分为κ轻链和λ轻链，每一种都含有一个可变区和一个恒定区。重链通常分为μ、δ、γ、α或ε链，这些将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。人IgG有几种亚型，包括但不限于IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。人IgM亚型包括IgM和lgM2。人IgA亚型包括lgA1和lgA2。在人类中，IgA和IgD同种型包含4条重链和4条轻链；IgG和IgE同种型包含两条重链和两条轻链；IgM同种型包含十个或十二个重链和十个或十二个轻链。根据本发明的抗体可以是IgG、IgE、IgD、IgA或IgM免疫球蛋白。在一些实施方案中，本发明的ABP是IgG抗体或其片段。在一些实施方案中，本发明的ABP是IgE抗体或其片段。在一些实施方案中，本发明的ABP是IgD抗体或其片段。在一些实施方案中，本发明的ABP是IgA抗体或其片段。在一些实施方案中，本发明的ABP是IgM抗体或其片段。优选地，本发明的ABP是、包含或衍生自IgG免疫球蛋白或其片段；例如人、人来源的IgG免疫球蛋白，或兔或大鼠来源的IgG，和/或IgG2免疫球蛋白，或其片段。当本发明的ABP是、包含或源自大鼠来源的IgG时，则优选地，ABP是、包含或源自大鼠IgG2a或IgG2b免疫球蛋白。当本发明的ABP是、包含或源自人源IgG时，则更优选地，本发明的ABP是、包含或源自人IgG1、IgG2或IgG4，最优选地，本发明的ABP本发明是、包含或衍生自人IgG1或IgG2。因此，在本发明的具体实施方案中，ABP是抗体，其中该抗体是IgG、IgE、IgD、IgA或IgM免疫球蛋白；优选IgG免疫球蛋白。本发明的ABP，其中包含免疫球蛋白恒定区的至少一部分(通常是人免疫球蛋白的恒定区)可以具有修饰的(例如人)免疫球蛋白恒定区——例如通过糖工程或突变——以优化这种区域的一种或多种特性和/或改善(例如治疗性)抗体的功能，例如增加或减少Fc效应子功能或增加血清半衰期。本发明的ABP，特别是在本方法中有用的那些，包括诱导表达IGSF11的细胞的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的抗体。抗IGSF11抗体的ADCC可以通过使用具有低水平或缺乏岩藻糖的抗体来提高。缺乏岩藻糖的抗体与增强的ADCC(抗体依赖性细胞毒性)活性相关，尤其是在低剂量的抗体下(Shieldsetah,2002,J.Biol.Chem.277:26733-26740；Shinkawaetah,2003,J.Biol.Chem.278:3466)。制备无岩藻糖抗体或岩藻糖水平降低的抗体的方法包括在大鼠骨髓瘤YB2/0细胞(ATCCCRL1662)中生长。YB2/0细胞表达低水平的FUT8mRNA，其编码多肽岩藻糖基化所必需的酶(α1,6-岩藻糖基转移酶)。或者，在这种抗体的表达过程中，可以使用针对与糖链修饰有关的酶的抑制剂，包括：衣霉素，其选择性抑制GlcNAc-PP-Dol形成，这是形成作为N-糖苷连接糖链的前体的核心寡糖的第一步；粟精素和W-甲基-1-脱氧野尻霉素，其是糖苷酶I抑制剂；kifunensine，其是甘露糖苷酶I抑制剂；bromocondulitol，其是糖苷酶II抑制剂；1-脱氧野尻霉素和1,4-二氧-1,4-亚氨基-D-甘露醇，其是甘露糖苷酶I抑制剂；swainsonine，其是甘露糖苷酶II抑制剂；等。糖基转移酶特异性抑制剂的实例包括针对N-乙酰氨基葡糖转移酶V(GnTV)的底物的脱氧衍生物等。此外，已知1-脱氧野尻霉素抑制复合型糖链的合成并增加高甘露糖型和杂合型糖链的比例(Glycobiologyseries2-DestinyofSugarChaininCell,editedbyKatsutakaNagai,SenichiroHakomoriandAkiraKobata,1993)。基于这些数据，已经对几种细胞系进行了基因工程改造，以产生不含或含有低水平岩藻糖的抗体(Morietal,2004；Yamane-Ohnukietal.,2004)，以设计IgG的糖基化模式，从而选择表现出可用于各种病理学的特定Fc-γ-R参与特征的治疗性单克隆抗体。Umana等人和Davis等人表明，与亲本对应物相比，经过工程改造以包含增加量的二等分复合寡糖(二等分A/-乙酰氨基葡萄糖，GlcNAC)的IgG1抗体允许触发强ADCC(Umanaetal.,1999；Daviesetal.,2001)。其次，已显示人IgG1N-连接寡糖上缺乏岩藻糖可改善FCGRIII结合和ADCC。GLYCARTBIOTECHNOLOGYAG(Zurich,CH)在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中表达了N-乙酰氨基葡萄糖转移酶III(GnTIII)，该酶催化将二等分GlcNac残基添加到N-连接寡糖中，以及显示产生的IgG1抗体的ADCC更大(WO99/54342；WO03/011878；WO2005/044859)。WO20070166306涉及在用(i)用于抗CD19抗体的cDNA和(ii)用于GnTIII酶的cDNA转染的哺乳动物人293T胚胎肾细胞中产生的含有60％N-乙酰氨基葡萄糖二等分寡糖和10％非岩藻糖基化N-乙酰氨基葡萄糖二等分寡糖的抗体抗CD19的修饰。在YB2/0细胞(Shinkawaetal.,2003；Siberiletal.,2006)或CHO-Lec13(Shieldsetal.,2002)中产生的重组人IgG1与在野生型CHO细胞中产生的相同IgG1相比表现出低岩藻糖含量或缺乏岩藻糖，显示出增强的触发细胞细胞毒性的能力。相比之下，未观察到半乳糖和ADCC之间的相关性，二等分GlcNAC的含量仅对ADCC产生轻微影响(Shinkawaetal.,2003)。通过从抗体的Fc部分去除或替代岩藻糖，KYOWAHAKKOKOGYO(Tokyo,Japan)增强了Fc结合并改善了ADCC，从而提高了MAb的功效(US6,946,292)。这种改进的低岩藻糖基化IgG的Fc-γ-RIIIA依赖性效应器功能已被证明独立于Fc-γ-RIII等位基因形式(Niwaetal.,2005)。此外，最近表明，与高度岩藻糖基化的IgG相比，当IgG的岩藻糖含量较低时，诱导有效ADCC所需的抗原密度较低(Niwaetal.,2005)。LaboratoireFrancaisduFractionnementetdesBiotechnologies(LFB)(法国)表明，MAb寡糖中的Fuc/Gal比率应等于或低于0.6，以获得具有高ADCC的抗体(FR2861080)。Cardarellietal.,2019在缺少编码α-1,6-岩藻糖基转移酶的FUT8基因的Ms-704PFCHO细胞中产生抗CD19抗体。本文中抗体的非岩藻糖基化需要对酶缺陷细胞系进行工程改造。本文不考虑氨基酸突变。Herbst等人生成了在缺乏岩藻糖基转移酶的生产CHO细胞系中表达的人源化IgG1MAbMEDI-551。该文献不考虑氨基酸突变(Herbstetal.,2010)。Siberil等人使用大鼠骨髓瘤YB2/0细胞系生产了一种岩藻糖含量低的MAb抗RhD。虽然在野生型CHO中产生的MAb表现出高岩藻糖含量(81％)，但在YB2/0细胞中产生的相同MAb表现出较低的岩藻糖含量(32％)。该文献考虑了氨基酸突变(Siberiletal.,2006)。因此，可以制备本发明的ABP和/或可以具有上述糖工程(例如岩藻糖基化)方法/抗体的一种或多种特征。用于增加本发明的ABP的ADDC活性的替代方法包括在这种ABP的Fc部分中的突变，特别是增加抗体对Fc-γ-R受体的亲和力的突变。因此，可以用不同的抗体同种型或突变同种型来生产上述本发明的任何ABP，以控制与不同Fc-γ受体的结合程度。缺乏Fc区的抗体(例如，Fab片段)缺乏与不同Fc-γ受体的结合。同种型的选择也会影响与不同Fc-γ受体的结合。已经确定了各种人IgG同种型对三种不同Fc-γ受体Fc-γ-RI、Fc-γ-RII和Fc-γ-RIII的各自亲和力。(参见Ravetch&Kinet,Annu.Rev.Immunol.9,457(1991))。Fc-γ-RI是一种以单体形式结合IgG的高亲和力受体，后两者是仅以多聚体形式结合IgG的低亲和力受体。一般来说，IgG1和IgG3对所有三种受体都具有显著的结合活性，IgG4对Fc-γ-RI，而IgG2仅对一种称为IIaLR的Fc-γ-RII具有显著的结合活性(参见Parrenetal.,J.Immunol.148,695(1992))。因此，人同种型IgG1通常选择用于与Fc-γ受体更强的结合，而IgG2或IgG4通常选择用于较弱的结合。已使用基于靶向细胞毒性细胞的测定法证明了增加的Fc-γ-R结合与突变Fc之间的相关性(Shieldsetah,2001,J.Biol.Chem.276:6591-6604；Prestaetah,2002,BiochemSoc.Trans.30:487-490)。通过特定Fc区突变增加ADCC活性的方法包括在选自以下的位置处包含至少一个氨基酸取代的Fc变体：234、235、239、240、241、243、244、245、247、262、263、264、265、266、267、269、296、297、298、299、313、325、327、328、329、330和332，其中Fc区的残基编号是Kabat中的EU索引的编号(Kabatetah,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest(NationalInstituteofHealth,Bethesda,Md.1987))。在某些具体实施方案中，所述Fc变体包含选自L234D、L234E、L234N、L234Q、L234T、L234H、L234Y、L234I、L234V、L234F、L235D、L235S、L235N、L235Q、L235T、L235H、L235Y、L235I、L235V、L235F、S239D、S239E、S239N、S239Q、S239F、S239T、S239H、S239Y、V240I、V240A、V240T、V240M、F241W、F241L、F241Y、F241E、F241R、F243W、F243L、F243Y、F243R、F243Q、P244H、P245A、P247V、P247G、V262I、V262A、V262T、V262E、V263I、V263A、V263T、V263M、V264L、V264I、V264W、V264T、V264R、V264F、V264M、V264Y、V264E、D265G、D265N、D265Q、D265Y、D265F、D265V、D265I、D265L、D265H、D265T、V266I、V266A、V266T、V266M、S267Q、S267L、E269H、E269Y、E269F、E269R、Y296E、Y296Q、Y296D、Y296N、Y296S、Y296T、Y296L、Y296I、Y296H、N297S、N297D、N297E、A298H、T299I、T299L、T299A、T299S、T299V、T299H、T299F、T299E、W313F、N325Q、N325L、N325I、N325D、N325E、N325A、N325T、N325V、N325H、A327N、A327L、L328M、L328D、L328E、L328N、L328Q、L328F、L328I、L328V、L328T、L328H、L328A、P329F、A330L、A330Y、A330V、A330I、A330F、A330R、A330H、I332D、I332E、I332N、I332Q、I332T、I332H、I332Y和I332A的至少一个取代，其中Fc区中的残基编号是如Kabat中的EU索引的编号。Fc变体还可以选自V264L、V264I、F241W、F241L、F243W、F243L、F241L/F243L/V262I/V264I、F241W/F243W、F241W/F243W/V262A/V264A、F241L/V262I、F243L/V264I、F243L/V262I/V264W、F241Y/F243Y/V262T/V264T、F241E/F243R/V262E/V264R、F241E/F243Q/V262T/V264E、F241R/F243Q/V262T/V264R、F241E/F243Y/V262T/V264R、L328M、L328E、L328F、I332E、L3238M/I332E、P244H、P245A、P247V、W313F、P244H/P245A/P247V、P247G、V264I/I332E、F241E/F243R/V262E/V264R/I332E、F241E/F243Q/V262T/264E/I332E、F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E、F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E、S298A/I332E、S239E/I332E、S239Q/I332E、S239E、D265G、D265N、S239E/D265G、S239E/D265N、S239E/D265Q、Y296E、Y296Q、T299I、A327N、S267Q/A327S、S267L/A327S、A327L、P329F、A330L、A330Y、I332D、N297S、N297D、N297S/I332E、N297D/I332E、N297E/I332E、D265Y/N297D/I332E、D265Y/N297D/T299L/I332E、D265F/N297E/I332E、L328I/I332E、L328Q/I332E、I332N、I332Q、V264T、V264F、V240I、V263I、V266I、T299A、T299S、T299V、N325Q、N325L、N325I、S239D、S239N、S239F、S239D/I332D、S239D/I332E、S239D/I332N、S239D/I332Q、S239E/I332D、S239E/I332N、S239E/I332Q、S239N/I332D、S239N/I332E、S239N/I332N、S239N/I332Q、S239Q/I332D、S239Q/I332N、S239Q/I332Q、Y296D、Y296N、F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E、A330Y/I332E、V264I/A330Y/I332E、A330L/I332E、V264I/A330L/I332E、L234D、L234E、L234N、L234Q、L234T、L234H、L234Y、L234I、L234V、L234F、L235D、L235S、L235N、L235Q、L235T、L235H、L235Y、L235I、L235V、L235F、S239T、S239H、S239Y、V240A、V240T、V240M、V263A、V263T、V263M、V264M、V264Y、V266A、V266T、V266M、E269H、E269Y、E269F、E269R、Y296S、Y296T、Y296L、Y296I、A298H、T299H、A330V、A330I、A330F、A330R、A330H、N325D、N325E、N325A、N325T、N325V、N325H、L328D/I332E、L328E/I332E、L328N/I332E、L328Q/I332E、L328V/I332E、L328T/I332E、L328H/I332E、L328I/I332E、L328A、I332T、I332H、I332Y、I332A、S239E/V264I/I332E、S239Q/V264I/I332E、S239E/V264I/A330Y/I332E、S239E/V264I/S298A/A330Y/I332E、S239D/N297D/I332E、S239E/N297D/I332E、S239D/D265V/N297D/I332E、S239D/D265I/N297D/I332E、S239D/D265L/N297D/I332E、S239D/D265F/N297D/I332E、S239D/D265Y/N297D/I332E、S239D/D265H/N297D/I332E、S239D/D265T/N297D/I332E、V264E/N297D/I332E、Y296D/N297D/I332E、Y296E/N297D/I332E、Y296N/N297D/I332E、Y296Q/N297D/I332E、Y296H/N297D/I332E、Y296T/N297D/I332E、N297D/T299V/I332E、N297D/T299I/I332E、N297D/T299L/I332E、N297D/T299F/I332E、N297D/T299H/I332E、N297D/T299E/I332E、N297D/A330Y/I332E、N297D/S298A/A330Y/I332E、S239D/A330Y/I332E、S239N/A330Y/I332E、S239D/A330L/I332E、S239N/A330L/I332E、V264I/S298A/I332E、S239D/S298A/I332E、S239N/S298A/I332E、S239D/V264I/I332E、S239D/V264I/S298A/I332E和S239D/264I/A330L/I332E，其中Fc区中残基的编号是如Kabat中的EU索引的编号。另见WO2004029207，其通过引用并入本文。在特定的实施方案中，在所有同种型中，可以在铰链区中的位点上、邻近或附近进行突变(例如，将残基234、235、236和/或237替换为另一个残基)，以降低对Fc-γ受体，特别是Fc-γ-RI受体的亲和力(参见例如US6624821)。任选地，234、236和/或237位被丙氨酸取代并且235位被谷氨酸取代(参见例如US5624821)。人IgG2同种型中缺少236位。人IgG2的位置234、235和237的示例性氨基酸区段是AlaAlaGly、ValAlaAla、AlaAlaAla、ValGluAla和AlaGluAla。突变体的优选组合是L234A、L235E和G237A，或是人同种型IgG1的L234A、L235A和G237A。本发明特别优选的ABP是具有人同种型IgG1和这三个Fc区突变之一的抗体。其他降低与Fc-γ受体结合的替代是E233P突变(特别是在小鼠IgG1中)和D265A(特别是在小鼠IgG2a中)。降低Fc和/或Clq结合的突变和突变组合的其他例子是E318A/K320A/R322A(特别是在小鼠IgG1中)、L235A/E318A/K320A/K322A(特别是在小鼠IgG2a中)。类似地，人IgG4中的残基241(Ser)可以被取代，例如用脯氨酸取代来破坏Fc结合。可以对恒定区进行额外的突变以调节效应子的活性。例如，可以在A330S、P331S或两者处对IgG1或IgG2恒定区进行突变。对于IgG4，可以在E233P、F234V和L235A处进行突变，删除G236，或其任何组合。IgG4还可以具有以下突变S228P和L235E之一或两者。例如在WO2006118,959和WO2006036291中进一步描述了使用被破坏的恒定区序列来调节效应子功能。可以对人IgG的恒定区进行额外的突变以调节效应子活性(参见，例如，WO200603291)。这些包括以下取代：(i)A327G、A330S、P331S；(ii)E233P、L234V、L235A、删除G236；(iii)E233P、L234V、L235A；(iv)E233P、L234V、L235A、删除G236、A327G、A330S、P331S；(v)E233P、L234V、L235A、A327G、A330S、P331S，针对人IgG1；或特别地，(vi)L234A、L235E、G237A、A330S和P331S(例如，针对人IgG1)，其中Fc区中残基的编号是如Kabat中的EU索引的编号。还参见通过引用并入本文的WO2004029207。抗体对Fc-γ-R的亲和力可以通过突变重链恒定区的某些残基来改变。例如，人IgG1的糖基化位点的破坏可以降低抗体的Fc-γ-R结合，并因此降低效应器功能(参见例如WO2006036291)。三肽序列NXS和NXT，其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸，是N残基糖基化的酶识别位点。任何三肽氨基酸的破坏，特别是在IgG的CH2区域，都会阻止该位点的糖基化。例如，人IgG1的N297突变可防止糖基化并减少Fc-γ-R与抗体的结合。尽管ADCC和CDC的激活对于治疗性抗体通常是合乎需要的，但在某些情况下，不能激活效应子功能的本发明的ABP是优先的(例如，本发明的ABP是不可知的调节剂)。出于这些目的，通常使用IgG4，但近年来由于该亚类具有独特的Fab臂交换能力，其中重链可以在体内IgG4以及残留的ADCC活性之间交换，因此近年来已经失宠。因此，Fc工程方法也可用于确定Fc结构域与Fc-γ受体和Clq的关键相互作用位点，然后突变这些位置，例如在本发明的ABP的Fc中，以减少或消除结合。通过丙氨酸扫描，Duncan和Winter(1998；Nature332:738)首先分离出C1q与覆盖Fc结构域铰链和上部CH2的区域的结合位点。Genmab的研究人员确定了突变体K322A、L234A和L235A，它们结合起来足以几乎完全消除Fc-γ-R和C1q结合(Hezarehetal,2001；JVirol75:12161)。以类似的方式，MedImmune后来确定了一组三个突变，L234F/L235E/P331S(称为TM)，它们具有非常相似的效果(Oganesyanetal,2008；ActaCrystallographica64:700)。另一种方法是修饰Fc结构域的天冬酰胺297上的糖基化，已知这是最佳FcR相互作用所必需的。在N297点突变(Taoetal,1989；JImmunol143:2595)、酶促脱糖基化的Fc结构域(Mimuraetal,2001；JBiolChem276:45539)、糖基化抑制剂存在下的重组表达的抗体(Walkeretal,1989；BiochemJ259:347)和在细菌中Fc结构域的表达(Mazoretal2007；NatBiotechnol25:563)中观察到与Fc-γR的结合丧失。因此，本发明还包括ABP的实施方案，其中已经使用此类技术或突变来降低效应器功能。由于FcRn介导的再循环，IgG在(例如人)血清中自然存在较长时间，使其典型的半衰期约为21天。尽管如此，已经进行了许多努力来设计Fc结构域与FcRn的pH依赖性相互作用，以增加在pH6.0时的亲和力，同时在pH7.4时保持最小的结合。PDLBioPharma的研究人员确定了T250Q/M428L突变，这导致恒河猴的IgG半衰期增加了大约2倍(Hintoetal,2004；JBiolChem279:6213)，MedImmune的研究人员已经确定了突变M252Y/S254T/T256E(称为YTE)，其导致食蟹猴中IgG半衰期增加约4倍(Dall’Acqua,etal2006；JBiolChem281:23514)。M252Y/S254T/T256E突变与点突变H433K/N434F的组合导致类似的效果(Vaccaroetal.,2005,NatBiotechnol.Oct；23(10):1283-8)。本发明的ABP也可以是聚乙二醇化的。聚乙二醇化，即与合成聚合物聚乙二醇(PEG)的化学偶联，已成为一种公知的技术，可用于开发具有长效作用的生物制剂，迄今为止，约有10种临床批准的蛋白质和肽药物(Jevsevaretal.,2010；BiotechnolJ5:113)。本发明的ABP还可以进行PAS化，这是PEG化的一种生物学替代方法，用于延长药物活性蛋白的血浆半衰期(Schlapschyetal,2013；ProteinEngDesSel26:489；XL-proteinGmbH,Germany)。类似地，来自Amunix的XTEN半衰期延长技术提供了另一种PEG化的生物替代方案(Schellenberger,2009,NatBiotechnol.；27(12):1186-90.doi:10.1038/nbt.1588)。因此，本发明还包括ABP的实施方案，其中此类技术或突变已用于延长血清半衰期，特别是在人血清中。抗体片段包括“Fab片段”，其由重链和轻链各一个恒定区和一个可变区组成，由相邻的轻链恒定区和重链的第一个恒定区(CH1)连接在一起。这些可以通过蛋白酶消化形成，例如与木瓜蛋白酶，来自常规抗体，但类似的Fab片段也可以通过基因工程产生。Fab片段包括Fab'、Fab和“Fab-SH”(这是包含至少一个游离巯基的Fab片段)。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于，它们在重链第一个恒定结构域的羧基末端包含额外的残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'片段包括“Fab'-SH”(这是包含至少一个游离巯基的Fab'片段)。此外，抗体片段包括F(ab')2片段，其包含两条轻链和两条重链，其中包含CH1和CH2结构域之间的恒定区(“铰链区”)的一部分，因此链间二硫化物两条重链之间形成键。因此，F(ab')2片段由两个Fab'片段组成，这些片段通过两条重链之间的二硫键结合在一起。F(ab')片段可以通过用在铰链区下方切割的酶进行蛋白水解切割从常规抗体制备，例如用胃蛋白酶，或通过基因工程。“Fv区”包含重链和轻链的可变区，但缺少恒定区。“单链抗体”或“scFv”是其中重链和轻链可变区已通过柔性接头连接以形成单个多肽链的Fv分子，该多肽链形成抗原结合区。“Fc区”包含两个重链片段，其包含抗体的CH2和CH3结构域。两条重链片段通过两个或多个二硫键和CH3结构域的疏水相互作用保持在一起。因此，在一些实施方案中，本发明的ABP是选自以下的抗体片段：Fab'、Fab、Fab'-SH、Fab-SH、Fv、scFv和F(ab')2。在作为免疫球蛋白片段(例如抗体片段)的ABP的那些实施方案中，优选的是能够结合IGSF11的胞外结构域(例如，由其展示的表位)或旁系同源物、直系同源物或其其他变体的，例如本文所述的任何表位或其他结合特征：并且更优选地，所述片段是IGSF11或旁系同源物、直系同源物或IGSF11的其他变体的表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂(例如抑制剂或拮抗剂)。在优选的实施方案中，本发明的ABP是这样的抗体，其中所述抗体或其片段的框架序列的至少一部分是人共有框架序列，例如，包含人种系编码的框架序列。在一些实施方案中，本发明的ABP被修饰或工程化以增加抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。如普通技术人员现在将理解的，本发明的此类ABP将在治疗与针对免疫细胞如CTL的细胞抗性相关的疾病或病症(例如IGSF11阳性癌症)中具有特殊用途；因为ADCC机制(一种细胞介导的免疫防御，其中免疫系统的效应细胞主动裂解靶细胞，其膜表面抗原已被特异性抗体结合)对于对免疫细胞(如CTL)具有抗性的细胞将得到增强，因此导致免疫系统的效应细胞对这些细胞的附着和/或裂解增加。如本文所用，“疗法”与治疗疾病、病症或病状同义，包括减轻疾病、病症或病状的症状，抑制疾病、病症或病状的进展，导致疾病、病症或病状的消退，和/或治愈疾病、病症或病状。改变或设计本发明的ABP以增加ADCC的各种技术是已知的(Satohetal,2006；ExpertOpinBiolTher6:1161；WO2009/135181)，因此此类实施方案包括其中ABP的本发明可以是非岩藻糖基化的(GlycArtBiotechnology)，例如，其中抗体在其中内源性FUT8基因已被敲除CHO细胞中产生；或ABP可能是“糖工程抗体”(SeattleGenetics)，例如其中岩藻糖类似物被添加到表达抗体的CHO细胞中，导致岩藻糖基化显著降低。可应用于本发明的ABP的其他无岩藻糖基化方法在本文别处描述。修饰或改造本发明的ABP以增加ADCC的其他技术包括ABP的Fc部分中的突变(如本文别处更详细描述的)，特别是其中人Fc的残基234、235、236和/或237，和/或残基330、331中的一个或多个如此突变；其中Fc区中的残基编号是如Kabat中的EU索引编号(Kabatetah,SequencesofProteinsofImmunologicalInterest(NationalInstituteofHealth,Bethesda,Md.1987)。因此，在某些实施方案中，本发明的ABP被修饰或工程化以增加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，优选其中所述ABP被无岩藻糖基化和/或所述ABP的Fc被突变。在替代实施方案中，本发明的ABP被修饰或工程化以降低ADCC(例如，其中使用一种或多种以下残基变化来突变Fc：L234A、L235E、G237A、A330S和/或P331S)。在其他某些实施方案中，本发明的ABP被修饰以延长血清半衰期，尤其是在人血清中。例如，本发明的ABP可以是PEG化和/或PAS化的，或具有具有T250Q/M428L、H433K/N434F/Y436或M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F修饰的Fc区。在某些实施方案中，本发明的ABP结合(A)由IGSF11的细胞外结构域或IGSF11的变体展示的一个或多个表位；或与(B)由IGSF11的细胞外结构域或IGSF11的变体展示的两个或多个表位结合。优选地，一个或多个所述表位展示在SEQIDNO:371的氨基酸残基23和241(人IGSF11蛋白的ECD)之间，例如SEQIDNO:371的氨基酸残基23和136(人IGSF11蛋白的Ig样V型结构域)之间。本发明的ABP可以是单特异性的(即，它具有仅与一种抗原结合的抗原结合结构域)或可以是多特异性的(即，它具有结合不同的抗原的两种或更多种不同的抗原结合结构域)。例如，“双特异性”、“二特异性”或“双功能”ABP或抗体是分别具有两个不同抗原结合位点的杂合ABP或抗体。双特异性抗原结合蛋白和抗体是一种多特异性抗原结合蛋白抗体，并且可以通过多种方法产生，包括但不限于杂交瘤融合或Fab'片段的连接(参见例如SongsivilaiandLachmann,1990；Kostelnyetal.,1992)。双特异性抗原结合蛋白或抗体的两个结合位点将结合两个不同的表位，这些表位可以位于相同或不同的蛋白质靶标上。在某些这样的实施方案中，ABP可以是双特异性、三特异性或四特异性抗体，特别是双特异性抗体选自：双特异性T细胞接合剂(BiTE)抗体，双亲和重靶向分子(DART)、CrossMAb抗体、DutaMabTM抗体、DuoBody抗体；Triomab、TandAb、双特异性NanoBody、TandemscFv、双抗体、单链双抗体、HSA抗体、(scFv)2HSA抗体、scFv-IgG抗体、Dock和Lock双特异性抗体、DVD-IgG抗体、TBTIDVD-IgG、IgG-fynomer、四价双特异性串联IgG抗体、双靶向域抗体、化学连接的双特异性(Fab')2分子、交联mAb、双作用FabIgG(DAF-IgG)、orthoFab-IgG、双特异性CovX-Body、双特异性六价三聚体和ART-Ig。因此，在某些实施方案中，本发明的ABP是包含至少两个抗原结合结构域的多特异性抗体，其中每个抗原结合结构域特异性结合不同的抗原表位。在此类ABP的某些此类实施方案中，至少两个不同的抗原表位是由IGSF11(VSIG3)蛋白的ECD或由IGSF11的IgC2(或IgV)结构域展示的表位，或其中至少一个不同抗原表位中的一个是由IGSF11(VSIG3)蛋白的ECD展示的表位，或者由IGSF11的IgC2(或IgV)结构域展示的表位，并且不同抗原表位中的至少一个是由除IGSF11(VSIG3)之外的蛋白展示的表位，并且优选不是由除VSIR(VISTA)以外的蛋白质或与IGSF11蛋白相互作用的另一种蛋白质以外的蛋白质所展示的表位。因此，在一些实施方案中，本发明的ABP结合(例如，通过一个或多个第一抗原结合结构域)IGSF11(VSIG3)、旁系同源物、直系同源物或其他变体的胞外结构域，当在哺乳动物细胞的表面上表达时，其结合IgC2(或IgV)结构域的结构域，并且还包含一个或多个与除所述IGSF11(VSIG3)或变体或结构域之外的抗原结合的额外抗原结合结构域。在本发明的ABP的某些实施方案中，这种其他抗原可以是另一种免疫球蛋白超家族基因(优选不是VSIR)；和/或此类其他抗原可以是哺乳动物T细胞上存在的抗原。哺乳动物T细胞上存在的可被这种额外的抗原结合结构域结合的抗原包括CD3、CD40、OX-40、ICOS和4-1BB。在本发明ABP的某些实施方案中，此类其他抗原也可以是白蛋白，例如人白蛋白。它也可以是血液或血清的另一种成分，其通过ABP的结合将赋予ABP延长的血清半衰期，例如与结合白蛋白时的半衰期相似的半衰期。在其他实施方案中，本发明的ABP可以包含两个或更多个抗原结合区，优选包含两个、三个或四个抗原结合区。在其他实施方案中，本发明的ABP可以包含嵌合抗原受体(CAR)，并且优选包含细胞外抗原结合区、膜锚(例如跨膜结构域)和细胞内区域(例如细胞内信号区)。在优选的实施方案中，本发明的ABP可以包含至少一个抗体恒定域，特别是其中至少一个抗体恒定域是CH1、CH2或CH3域，或其组合。在进一步的此类实施方案中，具有抗体恒定结构域的本发明ABP包含突变的Fc区，例如用于增加Fc区与Fc受体(免疫效应细胞上的Fc受体)的相互作用(例如Saxena&Wu,2016；FrontImmunol7:580)。其实例和实施方案在本文别处描述。在其他实施方案中，本发明的ABP可以包含效应基团和/或标记基团。术语“效应基团”是指任何基团，特别是与另一种分子如抗原结合蛋白偶联的基团，其充当细胞毒剂。合适的效应基团的例子是放射性同位素或放射性核素。其他合适的效应基团包括毒素、治疗基团或化疗基团。合适的效应基团的例子包括卡利奇霉素、奥瑞他汀、格尔德霉素、α-鹅膏菌碱、吡咯并苯二氮卓类和美登素。术语“标记”或“标记基团”是指任何可检测的标记。一般来说，标记分为多种类别，具体取决于检测它们的方法：a)同位素标记，可以是放射性或重同位素；b)磁性标记(例如磁性颗粒)；c)氧化还原活性部分；d)光学染料；酶基团(例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)；e)生物素化基团；f)由二级报告分子识别的预定多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签等)。在一些实施方案中，效应基团或标记基团通过各种长度的间隔臂与另一个分子(例如ABP)偶联以减少潜在的空间位阻。另一方面，本发明涉及本发明ABP的抗原结合结构域(ABD)，例如上文或本文别处所述的任何ABP的。在某些实施方案中，当包含在适用的支架中时，本发明的ABD能够与IGSF11(或其变体)的ECD结合。在某些实施方案中，本发明的ABD可以是分离的和/或基本上纯的。核酸、核酸构建体和(宿主)细胞在第三方面，本发明涉及编码本发明的ABP(或ABD)(例如上述的一种)或其组分的核酸。例如，由本发明的核酸编码的成分可以是本发明抗体的一条链的全部或部分；或者该成分可以是所述ABP的scFV。由这种核酸编码的成分可以是本发明抗体的一条或其他链的全部或部分；例如，由这种核酸编码的成分可以是本发明的ABD。本发明的核酸还可编码本发明的ABP的片段、衍生物、突变体或变体，和/或代表适合和/或足以用作杂交探针、聚合酶链式反应(PCR)引物或测序引物的多核苷酸的组分，用于鉴定、分析、突变或扩增编码多肽的多核苷酸、用于抑制多核苷酸表达的反义或抑制性核酸(例如RNAi/siRNA/shRNA或gRNA分子)、以及前述的互补序列。在本发明的特定实施方案中，本发明的核酸包含具有编码重链或轻链CDR、重链和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3的组合或重链或轻链可变结构域的序列的核酸，在每种情况下如表13.1A所示，或其功能片段。在其他实施方案中，本发明的核酸包含与选自SEQIDSNo.399、400、409、410、419、420、429、430、439、440、449、450、459、460、469、470、479、480、489、490、499、500、509、510、519、520、529、530、539、540、549、550、559、560、569、570、579、580、589、590、599、600、609、610、619、620、629、630、639、640、649、650、659、660、669、670、679和680的核酸序列(特别是表13.1A中所示的相应重链和/或轻链可变结构域的核酸序列，用于选自以下抗体中的任一种的抗体：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，优选C-003、C-004orC-005(例如，C-005)，和/或选自以下抗体中的任一种：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026，优选C-001或C-007；优选地，其中此类核酸编码本发明的ABP的重链或轻链可变结构域，例如编码具有表13.1A中所列氨基酸序列的相应重链或轻链可变结构域)具有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％(优选至少75％)的序列同一性(或具有不超过五十、四十、三十、二十、十五、十或五个，优选不超过三个、两个或一个碱基取代、插入或缺失(特别是取代)，优选在其密码子的第三个碱基处)的核酸序列，并且任选地与这些序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一(例如，对于可变轻链)，例如不超过十、九、八、七、六、五、四，优选不超过三、二或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。根据本发明的核酸可以是基因组、mRNA、cDNA或合成来源的DNA或RNA或它们的一些组合，任选地连接到其在自然界中不连接的多核苷酸。在一些实施方案中，此类核酸可包含一种或多种(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或超过20，特别是1至约5，或优选地序列中的特定核苷酸的所有情况)非天然(例如合成)核苷酸；和/或此类核酸可包含(例如缀合至)另一化学部分，例如标记基团或效应基团；例如，如本文别处所述的标记基团或效应基团。在一个实施方案中，本发明的核酸可以是分离的或基本上纯的。在另一个实施方案中，本发明的核酸可以是重组的、合成的和/或修饰的，或以任何其他方式非天然的。例如，本发明的核酸可以包含相对于天然产物(例如人核酸)的至少一个核酸取代(或缺失)修饰(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10或多于10个这样的修饰，特别是1至约5个这样的修饰，优选2或3个这样的修饰)。核酸可以是任何合适的长度，例如约10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000或更多个核苷酸的长度。例如：siRNA核酸的长度可以优选地在约15到约25个碱基对之间(优选地在约19到约21个碱基对之间)；shRNA核酸可优选包含20-30个碱基对的茎、至少4个核苷酸的环和3'端的二核苷酸突出端；优选地，微小RNA的长度约为22个碱基对；编码本发明的ABP或其组分(例如重链或轻链或IgG抗体)的mRNA或DNA序列可以优选地在约500至1,500个核苷酸之间。更优选地，编码哺乳动物抗体轻链的核酸可以介于约630和约650个核苷酸之间，并且编码哺乳动物抗体重链的核酸可以介于约1,300和约1,650个核苷酸之间。核酸可以包含一个或多个附加序列，例如调节序列，和/或为较大核酸的一部分。核酸可以是单链或双链的，并且可以包含RNA和/或DNA核苷酸，及其人工变体(例如肽核酸)。编码抗体多肽(例如，重链或轻链、仅可变结构域或全长)的核酸可以从可从小鼠、大鼠、美洲驼、羊驼、山羊、鸡或兔的B细胞中分离，它们已用以下物质免疫：IGSF11(VSIG3)抗原或其片段，例如一个或多个EC结构域(或编码并能够表达IGSF11抗原或其片段的多核苷酸)，特别是IGSF11的IgC2结构域(或和IGSF11的IgV结构域))，或编码并能够表达此类结构域或其片段的多核苷酸。核酸可以通过常规程序如PCR分离。可以通过突变将改变引入本发明的核酸序列中。这种改变，取决于它们的性质和在密码子中的位置，可导致其编码的多肽(例如，抗原结合蛋白)的氨基酸序列发生变化。可以使用本领域已知的任何技术引入突变。在一个实施方案中，可以使用例如定点诱变方案改变一个或多个特定氨基酸残基。在另一个实施方案中，可以使用例如随机诱变方案改变一个或多个随机选择的残基。然而，它可以表达突变多肽并针对所需特性进行筛选。可以将突变引入核酸而不显著改变其编码的多肽的生物学活性。例如，可以进行核苷酸取代，导致非必需氨基酸残基的氨基酸取代。可对本发明的核酸序列进行的其他改变(例如通过突变)可能不会改变所编码多肽的氨基酸序列，但可能导致其稳定性和/或编码的多肽的表达有效性的改变。例如，通过密码子优化，可以通过利用对要表达核苷酸的物种发现的给定氨基酸的更常见密码子来改进给定多肽序列的表达。例如，Hassetal,1996(CurrentBiology6:315)；WO1996/09378；WO2006/015789和WO2002/098443中描述了密码子优化的方法和替代方法(例如CpG和G/C含量的优化)。在一个相关方面，本发明涉及一种核酸构建体(NAC)，其包含至少一种本发明的核酸(如上文所述)。这样的NAC可以包含允许编码的ABP或所述ABP的组分(例如ABD)在细胞(例如宿主细胞)中表达的一个或多个附加特征。本发明的NAC的实例包括但不限于质粒载体、病毒载体、mRNA、非游离哺乳动物载体和表达载体，例如重组表达载体。本发明的核酸构建体可以包含本发明的核酸，其形式适合于在细胞(例如宿主细胞)中表达该核酸(见下文)。本发明的核酸构建体通常是重组核酸，和/或可以是分离的和/或基本上纯的。重组核酸通常是非天然的；特别是如果它们包含源自不同物种和/或合成、体外或诱变方法的部分。在一些实施方案中，本发明的NAC包含一个或多个构建体，其中任一个包含编码抗体重链或轻链的核酸。在一些实施方案中，本发明的NAC包含两种构建体，其中一种包含编码抗体重链的核酸，另一种包含编码抗体轻链的核酸，使得来自两种构建体的表达可以产生完整的抗体分子。在一些实施方案中，本发明的NAC包含构建体，该构建体包含编码抗体重链和轻链的核酸，使得完整的抗体分子可以从一个构建体中表达。在其他实施方案中，本发明的NAC可以包含编码足以形成本发明的ABP的单链的单个构建体；例如，如果编码的ABP是scFv或单域抗体(如骆驼抗体)。在一些实施方案中，本发明的NAC包括编码恒定区的全部或部分的序列，使得能够表达重链和/或轻链的全部或部分。根据本发明的NAC可以包含(或由其组成)mRNA分子，该mRNA分子包括编码本发明的ABP的开放阅读框，并且例如连同上游和下游元件(例如5'和/或3'UTR和/或poly-Astretch)，其使得能够表达ABP，并优选增强mRNA的稳定性和/或ABP的表达。例如，使用mRNA作为NAC将多核苷酸引入细胞并在细胞中表达描述于ZangietalinNat.Biotechnol.vol.31,898-907(2013),Sahinetal(2014)NatureReviewsDrugDiscovery13:759以及ThessetalinMol.Ther.vol.23no.9,1456-1464(2015。可包含在本发明的mRNANAC中的特定UTR包括：TOP基因的5'UTR(WO2013/143699)，和/或组蛋白茎环(WO2013/120629)。本发明的mRNANAC还可包含一种或多种化学修饰(EP1685844)；包括5'-帽，例如m7G(5')ppp、(5'(A,G(5')ppp(5')A或G(5')ppp(5')G和/或至少一种核苷酸，它是天然存在的核苷酸的类似物，例如硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、肽核苷酸、甲基膦酸酯、7-脱氮-鸟苷、5-甲基胞嘧啶或肌苷。NAC，例如本发明的基于DNA、逆转录病毒和mRNA的NAC，可用于基因治疗方法中以治疗或预防免疫系统疾病(参见下文的“治疗方法”)，其中将包含编码本发明ABP的可表达序列的NAC施用于细胞或生物体(例如通过转染)。具体而言，从WO2008/083949已知mRNA治疗剂用于抗体表达的用途。在另一个相关方面，本发明涉及包含本发明的一种或多种核酸或NAC的细胞(例如宿主细胞和/或重组宿主细胞)。优选地，这种细胞能够表达由所述NAC编码的ABP(或其组分)。例如，如果本发明的ABP包含两条单独的多肽链(例如IgG的重链和轻链)，则本发明的细胞可以包含编码(并且可以表达)这种ABP的重链第一NAC以及编码(并且可以表达)这种ABP的轻链的第二NAC；或者，细胞可以包含编码这种ABP的两条链的单个NAC。以这些方式，本发明的这种细胞将会能够表达本发明的功能性(例如结合性和/或抑制性)ABP。本发明的(宿主)细胞可以是如本文其他地方所述的哺乳动物、原核或真核宿主细胞之一，特别是当细胞是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞时。在该方面的某些实施方案中，(宿主)细胞是人类细胞；特别地，它可以是从特定个体中取样的人细胞(例如自体人细胞，例如经工程改造以表达本发明的ABP作为嵌合抗原受体的自体人T细胞)。在这样的实施方案中，这样的人细胞可以在体外繁殖和/或操作以引入本发明的NAC。来自特定个体的经操作的人类细胞的用途可以是产生本发明的ABP，包括将这样的经处理的人类细胞群重新引入人类对象，例如用于治疗。在某些此类用途中，可将经操作的人类细胞引入首先对其进行采样的同一人类个体中；例如，作为自体人体细胞。接受这种操作的人体细胞可以是体内的任何生殖细胞或体细胞类型。例如，供体细胞可以是生殖细胞或体细胞，其选自成纤维细胞、B细胞、T细胞、树突细胞、角质形成细胞、脂肪细胞、上皮细胞、表皮细胞、软骨细胞、卵丘细胞、神经细胞、胶质细胞、星形胶质细胞、心肌细胞、食道细胞、肌肉细胞、黑素细胞、造血细胞、巨噬细胞、单核白细胞和单核细胞。供体细胞可取自体内任何器官或组织；例如，它可以是来自选自肝脏、胃、肠、肺、胰腺、角膜、皮肤、胆囊、卵巢、睾丸、肾脏、心脏、膀胱和尿道的器官的细胞。药物组合物为了用于治疗，本发明的ABP、核酸或NAC(或细胞，例如宿主细胞)可以配制成适合于促进对动物或人给药的药物组合物。术语“药物组合物”是指用于药物用途的包括治疗活性物质(例如本发明的ABP)的物质混合物。因此，在第四方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含化合物和药学上可接受的载体、稳定剂和/或赋形剂，该化合物特异性结合免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11，或VSIG3)或IGSF11的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体和/或为其表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂(或在另一方面，特异性结合IGSF11的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域和/或为其表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂)。在某些实施方案中，特异性结合和/或调节剂的化合物不是作为如本文其他地方所述的条件(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和/或(F)中的一个或多个的主题的ABP。例如，IGSF11化合物和/或调节剂是本发明的ABP，和/或本发明的至少一种NAC，和/或本发明的(宿主)细胞。因此，在相关方面，本文提供了一种药物组合物，其包含本发明的ABP、和/或本发明的至少一种NAC、和/或本发明的(宿主)细胞，以及药学上可接受的赋形剂或载体.在一个优选的实施方案中，药物组合物包含本发明的ABP，例如在这样的实施方案中，IGSF11化合物和/或调节剂是本发明的ABP(例如本发明的IGSF11抑制性ABP，例如IGSF11的IgC2结构域的抑制剂、IGSF11的IgV结构域的抑制剂)。举例来说，本发明的药物组合物可以包含0.1％至100％(w/w)之间的活性成分(例如，特异性结合IGSF的ABP、IGSF11调节剂或特异性结合IGSF11的IgC2或IgV结构域和/或其调节剂的ABP)，例如约0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、8％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％，优选在约1％和约20％之间，约10％和50％之间或约40％和90％之间。如本文所用，术语“药学上可接受的”赋形剂、稳定剂或载体旨在包括任何和所有溶剂、增溶剂、填充剂、稳定剂、粘合剂、吸收剂、基质、缓冲剂、润滑剂、控释载体、稀释剂、乳化剂、保湿剂、分散介质、涂层、抗菌剂或抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，与药物施用相容。将此类介质和试剂用于药物活性物质是本领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则考虑其在组合物中的用途。补充剂也可以掺入组合物中。本发明的药物组合物(或与本发明一起使用的药物组合物)通常被配制成与其预期的给药途径相容。给药途径的实例包括口服、肠胃外，例如鞘内、动脉内、静脉内、皮内、皮下、口服、经皮(局部)和经粘膜给药。用于肠胃外、皮内或皮下应用以及包含本发明的化合物(或与本发明的化合物一起使用)(例如IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂)的溶液或悬浮液，可包含以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油；丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。pH值可以用酸或碱调节，例如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可以封装在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。适用于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性)或分散体和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、EL(以前称为CremophorELTM；BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，可注射组合物通常应该是无菌的并且是流体到存在易于注射的程度。通常，它应该在制造和储存条件下是稳定的，并且可以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，以及它们的合适混合物。例如，可以通过使用包衣如卵磷脂、通过在分散体的情况下保持所需的粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇和氯化钠。可通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射组合物的吸收。可通过将本发明的化合物(或与本发明的化合物一起使用)(例如，IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂)以所需的量与所需的本文所述的一种成分或成分的组合在适当的溶剂中混合，然后进行过滤灭菌，从而制备无菌可注射溶液。通常，分散体是通过将活性化合物掺入无菌载体中来制备的，该载体含有基本分散介质和来自本文所述的那些所需的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其从其先前无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何其他所需成分的粉末。口服组合物，以及包含本发明的化合物(或与本发明一起使用)(例如IGSF11/结构域抑制剂)，通常包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以封装在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗给药的目的，活性化合物可以与赋形剂结合并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可使用流体载体制备以用作漱口剂，其中流体载体中的化合物被口服施用并漱口并吐出或吞咽。药学相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分包括在内。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有以下任何成分或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖，崩解剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Stertes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。此外，本发明的化合物(或与本发明一起使用)(例如IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂)可以直肠给药。直肠组合物可以是任何直肠可接受的剂型，包括但不限于乳膏、凝胶、乳剂、灌肠剂、混悬剂、栓剂和片剂。一种优选的剂型是具有设计用于引入人体直肠孔的形状和尺寸的栓剂。栓剂通常在体温下软化、熔化或溶解。栓剂赋形剂包括但不限于可可油(可可脂)、甘油化明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。对于通过吸入给药，本发明的化合物(或与本发明的化合物一起使用)(例如，IGSF11结合剂和/或调节剂)通常以气溶胶喷雾的形式从含有合适推进剂的加压容器或分配器中递送，例如，二氧化碳等气体或雾化器。用于本发明的细胞，例如免疫细胞(例如，CART细胞，例如本发明的宿主细胞，例如经工程改造以表达本发明的ABP作为嵌合抗原受体的自体人T细胞)可以包括在适合给药到血流中或直接给药到组织或器官中的药物制剂中。合适的格式由技术人员(例如医生)根据标准程序为每个患者、组织和器官确定。合适的药学上可接受的载体及其制剂是本领域已知的(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences16thedition,Osol,A.Ed.,1980)。这种细胞，当在药物组合物中形成时，优选配制在pH为约6.5至约8.5的溶液中。也可以添加赋形剂以使溶液达到等渗，例如，4.5％甘露醇或0.9％氯化钠，用本领域已知的缓冲溶液(如磷酸钠)缓冲pH。其他药学上可接受的试剂也可用于使溶液达到等渗，包括但不限于葡萄糖、硼酸、酒石酸钠、丙二醇、多元醇(例如甘露醇和山梨糖醇)或其他无机或有机溶质。在一个实施方案中，培养基配方被定制以保存细胞，同时保持细胞健康和特性。例如，将包含抗凝剂(ACD-A)的水溶液、等量的葡萄糖(50％)和磷酸盐缓冲盐水(PBS)等的预混合物预混合并以体积等分从而通常匹配或近似从组织或器官中提取细胞的细胞基质或环境。全身给药也可以通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮给药，制剂中使用适合待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域中通常是已知的，并且包括例如用于经粘膜给药的去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来完成。对于经皮给药，药物组合物可配制成本领域公知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。在某些实施方案中，药物组合物被配制用于持续或控制释放本发明的化合物(或与本发明的化合物一起使用)(例如IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂)。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对于本领域技术人员将是显而易见的。这些材料也可以商业获得(包括靶向感染细胞的脂质体，具有针对病毒抗原的单克隆抗体)，也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。将口服、直肠或肠胃外组合物配制成剂量单位形式是特别有利的，以便于给药和剂量的均匀性。如本文所用的剂量单位形式包括适合作为待治疗对象的单位剂量的物理离散单位；每个单位含有预定量的活性化合物，其经计算可产生所需的治疗效果，以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格由并直接取决于活性化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果，以及将这种活性化合物复合用于治疗个体的技术中固有的局限性。在一些实施方案中，包含IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂的药物组合物是10至1000mgIGSF11结合剂和/或调节剂的单位剂量形式。在一些实施方案中，包含IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂的药物组合物是10至200mg结合剂和/或调节剂的单位剂量形式。在一些实施方案中，包含ABP的药物组合物是200至400mg结合剂和/或调节剂的单位剂量形式。在一些实施方案中，包含IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂的药物组合物是400至600mg结合剂和/或调节剂的单位剂量形式。在一些实施方案中，包含IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂的药物组合物是600至800mg结合剂和/或调节剂的单位剂量形式。在一些实施方案中，包含IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂的药物组合物是800至100mg结合剂和/或调节剂的单位剂量形式。用于包含IGSF11/结构域调节剂的药物组合物的示例性单位剂型是片剂、胶囊剂(例如作为粉末、颗粒剂、微片剂或微丸剂)、混悬剂或作为一次性预装注射器。在某些实施方案中，提供了用于生产单剂量给药单元的试剂盒。该试剂盒可以包含具有干燥活性成分的第一容器和具有水性制剂的第二容器。或者，该试剂盒可以包含单腔和多腔预装注射器。此类活性成分的毒性和治疗功效(例如有效性)可以通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定，例如，用于确定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比是治疗指数，它可以表示为比值LD50/ED50。优选表现出大治疗指数的活性剂。虽然可以使用表现出毒副作用的化合物，但应注意设计一种将此类化合物靶向受影响组织部位的递送系统，以尽量减少对未感染细胞的潜在损害，从而减少副作用。从细胞培养试验和动物研究中获得的数据可用于制定一系列剂量的活性成分(例如IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂)，例如用于人类。这种活性成分的剂量优选地位于包括ED50在内的循环浓度范围内，几乎没有毒性或没有毒性。根据所用剂型和所用给药途径，剂量可在此范围内变化。对于在本发明的治疗方法中使用的任何活性成分，(治疗)有效剂量可以最初从细胞培养测定来估计。可以在动物模型中配制剂量以达到循环血浆浓度范围，该范围包括在细胞培养物中测定的IC50(即，实现症状的最大抑制一半的活性成分的浓度)。此类信息可用于更准确地确定有用的(例如有效的)量或剂量，例如用于对人给药。药物组合物可以与给药说明一起包含在容器、包装或分配器中。在本发明的上下文中，有效量的IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂或药物组合物可以是这样的量，其引起研究人员、科学家、药理学家、药剂师、兽医、医生或其他临床医生正在寻找的细胞、组织、系统、身体、动物、个体、患者或人的生物学、生理学、药理学、治疗或医学反应的一种，例如，减轻疾病、病症或病状的影响/症状，例如增殖性疾病，例如癌症或肿瘤，或杀死或抑制与增殖性疾病有关的细胞，例如肿瘤细胞的生长。有效量可以通过标准程序确定，包括下面描述的那些。根据本文提供的医疗用途和治疗方法的所有方面和实施方案，给予需要用IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂治疗的对象至少一次的有效量通常介于每次给药约0.01mg/kg至约100mg/kg，例如每次给药约1mg/kg至约10mg/kg。在一些实施方案中，向所述对象施用至少一次的IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂的有效量为每次给药约0.01mg/kg至约0.1mg/kg，每次给药约0.1mg/kg至约1mg/kg，每次给药约1mg/kg至约5mg/kg，每次给药约5mg/kg至约10mg/kg，每次给药约10mg/kg至约50mg/kg，或每次给药约50mg/kg至约100mg/kg。对于疾病的预防或治疗，IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂(或由其组成的药物组合物)的适当剂量将取决于要治疗的疾病类型、疾病的严重程度和病程IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂和/或药物组合物是否为预防或治疗目的而施用、先前的治疗、患者的临床病史、年龄、体型/体重和对IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂和/或药物组合物的反应，以及主治医师的判断。IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂和/或药物组合物在一次或在一系列治疗中适当地施用于患者。如果在一系列治疗中施用此类IGSF11/结构域抑制剂和/或药物组合物，则给定疗程的施用总数可以由总共约2、3、4、5、6、7、8、9、10或多于约10次治疗组成。例如，可以每天进行一次治疗(或每天2、3或4次)，持续一周、一个月甚至几个月。在某些实施方案中，治疗过程可以无限期地继续。IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂和/或药物组合物的给药量将取决于变量，例如疾病的类型和程度或要治疗的适应症、整体健康状况、年龄、患者的大小/体重患者、IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂和/或药物组合物的体内效力，以及给药途径。初始剂量可以增加超过上限，以快速达到所需的血液水平或组织水平。或者，初始剂量可以小于最佳剂量，并且可以在治疗过程中逐渐增加每日剂量。可以优化人体剂量，例如，在常规的I期剂量递增研究中，该研究设计为从相对低的初始剂量开始，例如从约0.01mg/kg到约20mg/kg的活性成分。给药频率可以变化，这取决于诸如给药途径、剂量和所治疗的疾病等因素。示例性的给药频率是每天一次、每周一次和每两周一次。本发明的(或与本发明一起使用)的IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂的配制在本领域普通技术范围内。在本发明的一些实施方案中，此类IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂被冻干并在施用时在缓冲盐水中重构。IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂和/或药物组合物可进一步导致减少待治疗疾病的复发或降低耐药性的发生率或增加耐药性形成的时间；在癌症的情况下，可能会导致无进展生存期和/或总生存期的增加。IGSF11(VSIG3)和IGSF11/结构域结合剂的表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂，包括用于药物组合物和治疗在这些方面的一个实施方案中，作为IGSF/结构域结合剂和/或是免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11或VSIG3)或IGSF11的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体(例如上文所述)的表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂(或者，在另一方面，作为IGSF11的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域(VSIG3)的表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂)的化合物，是作为IGSF11或此类结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂的化合物，尤其是抑制相互作用蛋白(例如VSIR蛋白或其变体)与IGSF11蛋白(或其变体)结合，特别是抑制人VSIR蛋白(或其变体)与人IGSF11蛋白或人IGSF11蛋白(或其变体)的IgC2(或IgV)结构域结合的化合物，例如抑制VSIR蛋白的ECD与人IGSF11蛋白的IgC2(或IgV)结构域之间的结合，例如，如上所述。在这些方面的一个替代实施方案中，作为IGSF/结构域结合剂和/或是免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11或VSIG3)或IGSF11的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体(例如上文所述)的表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂(或者，在另一方面，作为IGSF11的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域(VSIG3)的表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂)的化合物，是作为IGSF11或此类结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的活化剂或激动剂的化合物，特别是触发IGSF11或其变体的受体信号通路的化合物。在任一此类实施方案中，所述化合物可以是选自多肽、肽、糖蛋白、肽模拟物、抗原结合蛋白(ABP)(例如，抗体、抗体样分子或其他抗原结合衍生物，或其抗原结合片段)、核酸如DNA或RNA，例如反义或抑制性DNA或RNA、核酶、RNA或DNA适体、RNAi、siRNA、shRNA等，包括变体或其衍生物例如肽核酸(PNA)、用于靶向基因编辑的遗传构建体，例如CRISPR/Cas9构建体和/或指导核酸(gRNA或gDNA)和/或tracrRNA和异源双功能化合物例如PROTAC或HyT分子。在优选的实施方案中，所述化合物是本发明的抗原结合蛋白(ABP)，例如第一或第二方面中的ABP。例如，化合物可以是这样的ABP，其不是作为如本文其他地方所述的条件(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和/或(F)中的一项或多项的主题的ABP。在特定实施方案中，所述化合物增强细胞毒性T细胞和/或TIL对表达IGSF11或IGSF11变体的细胞的杀伤和/或溶解。在其他具体实施方案中，作为IGSF11表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂的本发明的化合物调节剂，可以介导本文所述的抑制或拮抗调节剂的功能特性中的任一个、其组合或至少一个，特别是在上文“IGSF11表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂”部分中。作为IGSF11表达、功能、活性和/或稳定性的激活剂或激动剂、或者作为IGSF11的IgC2(或IgV)结构域的表达、功能、活性和/或稳定性的激活剂或激动剂的本发明的化合物，可介导本文所述的激活或激动调节剂的功能特性中的任一个、其组合或至少一个，特别是在上文“IGSF11表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂”部分中。在一个实施方案中，所述化合物可以包含IGSF11蛋白的ECD(例如，可以包含IGSF11蛋白的IgC2(或IgV)结构域)或VSIR蛋白的ECD，特别是人IGSF11蛋白的ECD或人类VSIR蛋白。此类ECD和IgC2(或IgV)结构域在本文别处描述。在一个优选的实施方案中，所述化合物可以包含结合所述IGSF11或所述IGSF11结构域或其变体的ABP(例如，抗体、抗体样分子或其他抗原结合衍生物，或其抗原结合片段)，特别是本文别处描述的本发明的ABP。或者，在另一个优选的实施方案中，化合物可以是核酸(例如，反义核苷酸分子，例如siRNA或shRNA分子)，其与编码或调节基因表达的核酸结合，该基因控制IGSF11或IGSF11的此类结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性。例如，特别是在这样的实施方案中，与编码IGSF11或编码IGSF11此类结构域或其变体的核酸结合的核酸(例如，反义核苷酸分子，例如siRNA或shRNA分子)，或与调节编码IGSF11或IGSF11的此类结构域或IGSF11其变体的表达的核酸结合的核酸，或与编码调节IGSF11的此类结构域或其变体的表达的基因的核酸结合的核酸。核酸调节化合物如上所述，在一组特定的实施方案中，化合物调节剂是核酸。术语“核酸”、“多核苷酸”和“寡核苷酸”在本文中可互换使用，包括DNA分子(例如cDNA或基因组DNA)、RNA分子(例如mRNA)、使用核苷酸类似物(例如肽核酸和非天然存在的核苷酸类似物)及其杂合体产生的DNA或RNA。核酸分子可以是单链或双链的。在IGSF11/结构域调节剂化合物是CRISPR/Cas9构建体和/或引导RNA/DNA(gRNA/gDNA)和/或tracrRNA的情况下，设计CRISPR/Cas9介导的基因编辑方法的基本规则对于本领域技术人员是已知的，例如在WilesMVetal(MammGenome2015,26:501)或NandSchwankG(TranslRes2016,168:15)中进行了综述。或者，可以使用BroadInstitute开发的在线算法(https://portals.broadinstitute.org/gpp/public/analysis-tools/sgrna-design)设计用于使用CRISPR/Cas9技术敲除目标基因的基因特异性指导RNA(gRNA)。在特定实施方案中，IGSF11/结构域调节剂化合物可以是抑制性核酸分子，例如包括siRNA或shRNA分子的反义核苷酸分子，例如下文中详细描述的。作为核酸的IGSF11/结构域的调节剂(例如抑制剂)化合物可以是例如反义核苷酸分子、RNA、DNA或PNA分子或适体分子。由于它包含反义核苷酸序列，反义核苷酸分子可以结合细胞内的靶核酸分子(例如基于序列互补性)并调节IGSF11/结构域的表达(转录和/或翻译)水平，或者它可以调节控制IGSF11/结构域的表达、功能和/或稳定性的另一个基因的表达。类似地，RNA分子，例如催化核酶，可以结合并改变IGSF11基因的表达，或者它可以结合并改变控制IGSF11/结构域的表达、功能和/或稳定性的其他基因的表达，例如IGSF11/结构域的转录因子或阻遏蛋白。适体是具有序列的核酸分子，该序列赋予其形成能够与分子靶标结合的三维结构的能力。作为核酸的IGSF11/结构域的调节剂(例如抑制剂)调节剂化合物可以是，例如，还可以是用于RNA干扰的双链RNA分子。RNA干扰(RNAi)是通过转录后RNA降解或沉默(防止翻译)实现序列特异性基因沉默的过程。RNAi是通过使用在序列上与要沉默的靶基因同源的双链RNA(dsRNA)启动的。适合用于RNAi的双链RNA(dsRNA)包含约21个连续核苷酸的正义链和反义链，对应于目标基因，形成19个RNA碱基对，在每个3'端留下两个核苷酸的突出端(Elbashiretal.,Nature411:494-498(2001)；Bass,Nature411:428-429(2001)；Zamore,Nat.Struct.Biol.8:746-750(2001))。约25-30个核苷酸的dsRNA也已成功用于(Karabinosetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA98:7863-7868(2001))。dsRNA可以在体外合成并通过本领域已知的方法引入细胞中。本发明的反义分子的一个特别优选的例子是小干扰RNA(siRNA)或内切核糖核酸酶制备的siRNA(esiRNA)。esiRNA是siRNA寡核苷酸的混合物，由长双链RNA(dsRNA)用内切核糖核酸酶(如大肠杆菌RNaseIII或切丁酶)切割而成。esiRNA是使用化学合成siRNA进行RNA干扰(RNAi)的替代概念。esiRNA是在体外对长双链RNA进行酶消化。如上所述，作为RNAi分子(例如siRNA)的本发明的调节剂可以结合并直接抑制或拮抗IGSF11或其结构域的mRNA的表达。然而，作为RNAi分子(例如siRNA)的本发明调节剂可以结合并抑制或拮抗另一个基因的mRNA表达，该基因本身控制IGSF11/结构域的表达(或功能或稳定性)。此类另一个基因可包括IGSF11或此类结构域的转录因子或阻遏蛋白。为了靶向IGSF11/结构域mRNA(或靶向控制IGSF11/结构域的表达、功能和/或稳定性的基因的mRNA)，本发明的反义分子的序列同一性越来越优选为与如本文所公开的编码IGSF11/结构域蛋白的序列的区域(或此类其他控制基因)具有至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％和100％的同一性。优选地，靶基因和调节反义分子之间的序列同一性区域是对应于调节反义分子的位置和长度的靶基因区域。例如，在对应于调节siRNA或shRNA分子的约19至21bp长度区域上的这种序列同一性。用于确定序列同一性的手段和方法是本领域已知的。优选地，BLAST(基本局部比对搜索工具)程序用于确定关于本领域已知的一种或多种IGSF11RNA的序列同一性。另一方面，本发明的优选的反义分子如siRNA和shRNA优选使用适当保护的核糖核苷亚磷酰胺和常规RNA合成仪化学合成。RNA合成试剂的供应商包括Proligo(Hamburg,Germany)、DharmaconResearch(Lafayette,CO,USA)、PierceChemical(partofPerbioScience,Rockford,IL,USA)、GlenResearch(Sterling,VA,USA)、ChemGenes(Ashland,MA,USA和Cruachem(Glasgow,UK)。反义分子、siRNA和shRNA在体内有效但可逆地使基因沉默的能力使这些分子特别适合用于本发明的药物组合物，其也将在下文描述。DeFougerollesetal.,CurrentOpinioninPharmacology,2008,8:280-285中描述了向人类施用siRNA的方式。这种方式也适用于施用其他小RNA分子，如shRNA。因此，此类药物组合物可直接配制为盐水、通过基于脂质体和基于聚合物的纳米颗粒方法、作为缀合或复合药物组合物或通过病毒递送系统给药。直接给药包括注射入组织、鼻内和气管内给药。基于脂质体和基于聚合物的纳米颗粒方法包括阳离子脂质GenzymeLipid(GL)67、阳离子脂质体、壳聚糖纳米颗粒和阳离子细胞穿透肽(CPP)。缀合或络合的药物组合物包含PEI络合的反义分子、siRNA、shRNA或miRNA。此外，病毒递送系统包括流感病毒包膜和病毒体。反义分子、siRNA、shRNA可以包含修饰的核苷酸，例如锁定核酸(LNA)。LNA核苷酸的核糖部分用连接2'氧和4'碳的额外桥进行修饰。桥将核糖“锁定”在3'-endo(North)构象中，这在A型双链体中很常见。LNA核苷酸可以在需要时与寡核苷酸中的DNA或RNA残基混合。这种低聚物是化学合成的并且是可商购的。锁定的核糖构象增强了碱基堆叠和骨架预组织。这显著提高了寡核苷酸的杂交特性(熔化温度)。siRNA的特别优选的例子是GapmeR(LNATMGapmeRs(Exiqon))。GapmeR是有效的反义寡核苷酸，用于高效抑制IGSF11/结构域mRNA(或控制IGSF11的表达、功能和/或稳定性的基因的mRNA)。GapmeR包含一段中央DNA单体，两侧是LNA块。Gapme的长度优选为14-16个核苷酸并且任选地被完全硫代磷酸酯化。DNA缺口激活RNAseH介导的靶向RNA降解，也适用于直接在细胞核中靶向转录物。用于靶向IGSF11(或用于靶向IGSF11结构域)的优选反义分子是反义分子或构建体，其具有与IGSF11/结构域mRNA的核酸序列的区域(例如上述区域)互补的序列，优选与编码SEQIDNO：371至373所示氨基酸序列的序列的区域互补的序列，更优选与编码SEQIDNO：371至373所示氨基酸序列的序列的约15至25bp(例如约19至21bp)的区域互补的序列，或编码SEQIDNO：376、388或399所示氨基酸序列的序列，或编码SEQIDNO：375或389所示氨基酸序列的序列。在特定实施方案中，用于靶向IGSF11/结构域的反义分子可以不是(或者，可以是)一种或多种siRNA，该siRNA选自此处标识为“s1”、“s2”、“s3”或“s4”的IGSF11siRNA分子(例如在表A中；分别为SEQIDNO：384、385、386和387)。表A：使用的示例性siRNA序列在特定实施方案中，用于靶向IGSF11/结构域的反义分子可以不是(或者，可以是)一种或多种在本文中被鉴定为“shIGSF11”的shRNA分子(例如可从Sigma-Aldrich购买，例如RNAiConsortium(TRC)编号：TRCN0000431895、TRCN0000428521或TRCN0000425839用于IGSF11CDS，SHC002用于对照shRNA)。在一个实施方案中，本发明的反义分子可以是分离的。在另一个实施方案中，本发明的反义分子可以是重组的、合成的和/或修饰的，或以任何其他方式非天然的或不是天然产物。例如，相对于天然产物(例如人类核酸)，本发明的核酸可以含有至少一个核酸取代(或缺失)修饰，例如1至约5个此类修饰，优选不超过1、2或3个此类修饰。如上所述，本发明的反义分子可以通过使用非天然核苷酸进行修饰，或者可以与另一种化学部分缀合。例如，这样的化学部分可以是赋予增加的稳定性或细胞/核渗透或靶向的异源核酸，或者可以是赋予这样的性质的非核酸化学部分，或者可以是标记。某些优选实施方案涉及用于基因编辑的基因构建体，其在本文描述的发明的上下文中用作IGSF11/结构域的表达、功能和/或稳定性的调节剂(例如抑制剂)。通过使用基因组编辑构建体，可以调节IGSF11的表达、稳定性和/或活性。基因组编辑方法在本领域中是众所周知的，并且当各自的靶基因组序列已知时可以容易地应用。优选地，此类方法可用于使用例如基因疗法的基因治疗。根据上述描述特异性靶向肿瘤细胞的病毒载体。在基因组编辑的情况下，使用人工设计的核酸酶或所谓的“分子剪刀”从基因组中插入、替换或移除DNA。核酸酶在基因组的所需位置产生特定的双链断裂(DSB)，并利用细胞的内源机制通过同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)的自然过程修复诱导的断裂。为此，工程核酸酶如锌指核酸酶(ZFN)、转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)、CRISPR/Cas系统和工程大范围核酸酶重新设计的归巢核酸内切酶通常用于基因组编辑。根据另一个优选的实施方案，对于用于调节/抑制IGSF11的基因组编辑方法，稀有切割核酸内切酶是Cas9、Cpfl、TALEN、ZFN或可以使用归巢核酸内切酶。此外，使用DNA引导的Argonaute干扰系统(DAIS)进行工程设计可能会很方便。基本上，所述Argonaute(Ago)蛋白在至少一种外源寡核苷酸(DNA向导)的存在下由引入所述细胞的多核苷酸异源表达，所述外源寡核苷酸提供将所述Ago蛋白切割至预选基因座的特异性。TALEN和Cas9系统分别描述于WO2013/176915和WO2014/191128。锌指核酸酶(ZFN)最初描述于Kim,YG；Cha,J.；Chandrasegaran,S.(\"Hybridrestrictionenzymes:zincfingerfusionstoFokIcleavagedomain\"(1996)。Cpfl是Zhang等人(CpflisasingleRNA-guidedEndonucleaseofaClass2CRIPR-CasSystem(2015)Cell163:759)描述的2类CRISPRCas系统。argonaute(AGO)基因家族最初描述于GuoS,KemphuesKJ.(\"par-1,agenerequiredforestablishingpolarityinC.elegansembryos,encodesaputativeSer/Thrkinasethatisasymmetricallydistributed\"(1995)Cell81:611)。CRISPR/Cas9、CRISPR/Cpfl或Argonaute基因组编辑系统的使用特别适合与指导RNA或指导DNA序列的转染结合使用。在这种情况下，将指导RNA和编码Cas9切口酶(或类似酶)的核酸序列转染到靶细胞(优选肿瘤细胞)中，从而它们形成能够在双链核酸靶标中诱导切口事件的复合物以切割所述核酸靶标之间的基因序列。在某些实施方案中，将指导RNA纳米颗粒制剂与Cas9分开递送可能是有用的。在这种情况下，提供了双重递送系统，使得Cas9可以通过载体递送，而指导RNA以纳米颗粒制剂的形式提供，其中载体在最广义上被视为任何递送手段，而不是特别是病毒载体。指导RNA-纳米颗粒制剂和Cas9的单独递送可以是按顺序的，例如，首先通过载体系统递送Cas9载体，然后递送sgRNA-纳米颗粒制剂)或sgRNA-纳米颗粒制剂和Cas9可以基本上同时递送(即，共同递送)。按顺序递送可以在不同的时间点进行，间隔几天、几周甚至几个月。在某些实施方案中，配制在一种或多种递送载体中的多种指导RNA(例如，其中一些指导RNA提供在载体中，而其他指导RNA配制在纳米颗粒中)可以与Cas9递送系统一起提供。在某些实施方案中，Cas9也以纳米颗粒制剂递送。在这种情况下，指导RNA-纳米颗粒制剂和Cas9纳米颗粒制剂可以分开递送或可以基本上同时递送(即，共同递送)。现在对普通技术人员显而易见的是，这种基因组编辑方法的基因靶标可以是IGSF11基因，或编码IGSF11的IgC2(或IgV)结构域的那部分基因。或者，这种编辑的基因靶标可以是控制IGSF11/结构域的表达、功能和/或稳定性的另一种基因，例如IGSF11/结构域的转录因子或阻遏蛋白。在本发明的优选实施方案中，根据本发明的用于基因组编辑方法的化合物至少包括使用与IGSF11/结构域序列的区域(例如上述区域)互补的指导RNA或DNA。在一些另外的实施方案中，用于本发明的基因组编辑方法的化合物可以包括与这样的IGSF11/结构域区域同源的供体序列，作为同源定向修复的模板。供体序列包含IGSF11/结构域的突变序列，当用于CRISPR诱导的靶细胞修复机制时，通过同源重组插入/复制到IGSF11基因组基因座或编码IgC2(或IgV)IGSF11结构域的基因组基因座部分，因此产生突变的IGSF11基因，其特征在于表达的IGSF11或此类结构域的表达、功能和/或稳定性降低。CRISPR/Cas9基因组编辑的例子例如综述于KhanFAetal:“CRISPR/Cas9therapeutics:acureforcancerandothergeneticdiseases.”(Oncotarget.2016年5月26日.doi:10.18632/oncotarget.9646；通过引用整体并入)。异双功能调节化合物在特定实施方案中，调节(例如抑制)IGSF11(或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域)的化合物可以是异双功能化合物，其包含通过接头连接的两个配体，其中一个配体结合与靶蛋白(在这种情况下，IGSF11/结构域或控制IGSF11/结构域的表达、数量、功能、活性和/或稳定性的基因)并且另一个配体结合和/或募集细胞蛋白的成分降解机制，例如与泛素连接酶蛋白(例如E3泛素连接酶)结合或招募配偶体蛋白。这种异双功能化合物的实例包括PROTACs(“PROteolysisTAgetingChimera)或HyT(“hydrophobictagging”)分子，在每种情况下都设计为结合本发明的靶蛋白。在Huang&Dixit2016(CellResearch26:484)中综述了PROTAC和HyT分子的一般原理，并在例如WO2016/146985A1中具体举例说明。PROTAC通过一个配体与靶蛋白(例如IGSF11/结构域)结合，并通过另一个配体与E3泛素连接酶蛋白结合，从而使连接酶和靶点紧密接近。不受任何特定理论的束缚，通常理解正是这种紧密接近反过来触发了目标靶蛋白的多泛素化和随后的蛋白酶体依赖性降解。PROTAC方法在一般水平上的支持证据由已知的概念验证示例提供，其中替代PROTAC已用于降解：雌激素受体(Cyrusetal2010,ChemBioChem11:1531)；雄激素受体(Sakamotoetal2003,MolCellProteomics2:1350)；甲硫氨酸氨基肽酶-2(Sakamotoetal2001,PNAS98:8554)；以及芳基烃受体(Leeetal2007,ChemBioChem8:2058)。疏水标记的概念与PROTAC的概念相似，但不是使用配体来募集特定的E3连接酶，而是使用合成的疏水基团，例如金刚烷，连接到特异性识别靶蛋白的化学部分(例如IGSF11/结构域)，承担降解机制的“招募者”角色。在与靶蛋白结合后，疏水标签模拟或诱导错误折叠状态。不受任何特定理论的束缚，通常理解用庞大的疏水侧基修饰靶蛋白会吸引配偶体机制，其主要目标是帮助重新折叠错误折叠的蛋白质。由于共价修饰不容易去除，靶蛋白保持未折叠状态，最终被泛素-蛋白酶体介导的降解清除。IGSF11调节用途、医疗用途和治疗方法可以使用IGSF11(VSIG3)或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的调节化合物，和/或ABP、NAC、(宿主)细胞和本发明的药物组合物以各种方式调节IGSF11/结构域(或其变体)的表达、功能、活性和/或稳定性，包括它们在治疗或预防中的用途。因此，在另一方面，本文提供了调节IGSF11(VSIG3)或IGSF11的IgC2结构域(或IGSF11的IgV结构域)或IGSF11的变体的表达、功能、活性和/或稳定性的方法，包括使表达所述IGSF11、结构域或变体的细胞与如上所述的调节化合物接触，特别是本发明的ABP或编码所述ABP的NAC。当这种ABP是所述IGSF11、结构域或变体的表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂时，从而调节所述IGSF11、结构域或变体的表达、功能、活性和/或稳定性。这种方法可以在离体存在的细胞上实施，即所述细胞包含在容器或容器中，例如研究设施中使用的那些。因此，在这样的实施方案中，本发明的这种方法可以描述为调节IGSF11(VSIG3)或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的体外方法。然而，在替代实施方案中，该方法可以使用体内的细胞来实施，例如调节IGSF11(VSIG3)或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的体内方法。尤其在这样的实施方案中，当这样的调节化合物(例如ABP)是这种功能和/或活性的抑制剂和/或拮抗剂时，这样的体外(或体内)方法包括抑制IGSF11、结构域或变体的功能和/或活性。在这种方法的一些实施方案中，它还包括使细胞与免疫细胞例如CTL或TIL接触的步骤。优选地，ABP是抗体或抗体片段，并且是IGSF11、结构域或变体的功能和/或活性的抑制剂或拮抗剂。尤其在这样的实施方案中，当这样的调节化合物(例如ABP)是这种功能和/或活性的激活剂和/或激动剂时，这样的体外(或体内)方法包括激活IGSF11、结构域或变体的功能和/或活性。在这种方法的一些实施方案中，它还包括使细胞与免疫细胞例如CTL或TIL接触的步骤。优选地，ABP是抗体或抗体片段，并且是IGSF11、结构域或变体的功能和/或活性的激活剂和/或激动剂。在这些方面的某些实施方案中，调节方法包括使表达所述IGSF11或变体的细胞与如上所述的调节化合物接触，所述调节化合物是IGSF11、结构域或变体的功能和/或活性的激活剂和/或激动剂，并且该方法介导本文所述的激活或激动性调节剂的功能特征或效果中的任何一种或至少一种的组合，特别是如上文“IGSF11表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂”部分所述。在这些方面的其他某些实施方案中，调节方法包括使表达所述IGSF11、结构域或变体的细胞与如上所述的调节化合物接触，所述调节化合物是IGSF11、结构域或变体的功能和/或活性的抑制剂和/或拮抗剂，以及该方法介导本文所述的抑制剂或拮抗剂调节剂的功能特征或效果中的任何一种或至少一种的组合，特别是如上文“IGSF11表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂”部分所述。在特定实施方案中，调节化合物(特别是ABP)是IGSF11、结构域或变体的功能和/或活性的抑制剂和/或拮抗剂，并抑制相互作用蛋白(例如VSIR(VISTA)蛋白或其变体)和IGSF11蛋白或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体之间的相互作用；也就是说，这种化合物抑制IGSF11蛋白、其结构域或变体的结合功能和/或活性。在治疗方面的优选实施方案中，调节化合物(例如作为IGSF11、结构域或变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂的化合物)，例如ABP或编码所述ABP的NAC，能够：(i)调节IGSF11、结构域或变体的表达、功能、活性和/或稳定性；和/或(ii)增强对哺乳动物细胞的细胞介导的免疫反应，降低或减小细胞(例如表达IGSF11、结构域或变体的肿瘤细胞)对免疫反应的抗性。在本发明的其他某些优选实施方案中，ABP(例如作为IGSF11、结构域或变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂的ABP，特别是抑制IGSF11蛋白或其变体对相互作用蛋白(例如，VSIR(VISTA)蛋白或其变体)的结合功能和/或活性的ABP)或编码所述ABP的NAC，增强或增加细胞(例如表达IGSF11、结构域或变体的肿瘤细胞)对免疫反应的敏感性。在一个实施方案中，所述化合物不是作为如在此其他地方列出的条件(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和/或(F)中的一项或多项的主体的ABP。术语“抗性”是指与疾病(例如增殖性疾病)(例如肿瘤或癌细胞)有关(例如受其影响或受其影响)的细胞对患者自身免疫反应的获得性或自然抗性(例如细胞介导的免疫反应)，或免疫治疗辅助的免疫反应，如过继性T细胞转移或检查点阻滞剂治疗。因此，抗性细胞(例如抗性肿瘤或癌细胞)更有可能在患有疾病(例如肿瘤或癌症)的对象中逃脱体液和/或细胞免疫防御机制并存活下来。如果与未治疗的对照相比，与增殖性疾病有关的细胞(例如癌症肿瘤的细胞)对免疫反应(例如细胞介导的免疫反应)变得更加敏感或易感——换句话说，对象的免疫反应更可能被识别和/或中和(例如通过细胞毒性过程，例如细胞凋亡)，则在本发明的上下文中，治疗抗性增殖性疾病，例如肿瘤/癌症抗性应该是有效的。因此，在本发明的特定实施方案中，与疾病有关的细胞可能对细胞介导的免疫反应具有抗性；和/或此类细胞可能具有或显示抗性表型。在本发明的优选实施方案中，术语“细胞性抗性”、“细胞抗性”等是指对象细胞(例如肿瘤或癌细胞)对细胞介导的免疫反应，例如细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应的抗性(例如，肿瘤或肿瘤细胞对靶向肿瘤细胞的CTL无反应，或对CTL反应减少或有限)。当与肿瘤细胞上表达的抗原特异性的CTL接触时，肿瘤细胞可能会表现出减少或有限的反应。减少的或有限的反应是减少至90％的细胞毒性T细胞反应，优选减少至80％、70％、60％、50％或更优选减少至40％、30％、20％或甚至更少。在这种情况下，100％表示其中CTL可以杀死样品中与增殖性疾病有关的所有对象细胞的状态。对象细胞(例如肿瘤细胞)是否对患者的(细胞介导的)免疫反应具有抗性可以通过如下方法进行体外测试：使对象的样品(例如自体肿瘤细胞)与(例如自体)T细胞接触，然后量化(例如)肿瘤细胞的存活/增殖率。作为替代方案，(细胞介导的)免疫反应的降低是通过如下方法来确定的：比较在获得抗性之前和之后(例如通过治疗诱导的)相同癌症的癌症样本，或与源自已知对CTL没有抗性的不同癌症的癌症样本进行比较。另一方面，本发明的治疗包括使与增殖性疾病有关的细胞对CTL敏感，从而降低这些细胞的抗性。(例如肿瘤)细胞对CTL的抗性的降低优选是CTL毒性的显著增加，优选增加10％，更优选增加20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多，甚至更优选增加2倍、3倍、4倍、5倍或更多。在特定实施方案中，当患有增殖性疾病(例如癌症或肿瘤)的对象先前已用(免疫)疗法治疗时，此类细胞表现出与增殖性疾病有关的细胞的抗性表型，并且，例如，尽管进行了这种先前的(免疫)治疗，但这种增殖性疾病仍在发展。例如，适用于本发明的各种治疗方法的一类对象可以是其肿瘤(或癌症)在先前用癌症免疫疗法治疗之后已经进展(例如已经复发或再发生，或没有反应)的那些。在某些实施方案中，此类先前治疗可以是本文其他地方所述的任何免疫疗法，包括过继性免疫细胞转移(例如TCR或CART细胞疗法)、抗肿瘤疫苗、结合免疫检查点分子(例如CTLA-4、PD-1或PD-L1)。在其他实施方案中，对象可能患有肿瘤或癌症，并且这种癌症可能在先前的放射治疗之后已经进展(例如已经复发或再发生，或没有响应)。尤其是这样的实施方案，免疫反应是细胞介导的免疫反应，例如由T细胞介导的免疫反应，包括细胞毒性T细胞和/或TIL；和/或免疫反应是细胞的裂解和/或杀死，尤其是那些表达IGSF11、IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的细胞，其由细胞毒性T细胞和/或TIL介导。在此类实施方案的其他具体实施方式中，免疫反应是针对细胞(例如表达IGSF11、结构域或变体的肿瘤细胞和/或细胞)的细胞毒性免疫反应，特别是细胞介导的细胞毒性免疫反应，例如由T细胞，包括细胞毒性T细胞和/或TIL细胞介导的细胞毒性免疫反应。具体而言，在此类治疗方面的某些优选实施方案中，本文公开的调节化合物，特别是ABP(例如作为IGSF11、结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂的ABP)或编码所述ABP的NAC，增强或增加表达IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的细胞(例如肿瘤细胞)的杀伤和/或溶解；优选地，杀伤和/或裂解由细胞毒性T细胞和/或TIL介导，和/或由表达IGSF11、结构域或变体的细胞对(细胞毒性)免疫反应(例如上述免疫反应)的敏感性增强或增加介导，和/或由表达IGSF11、结构域或变体的细胞对(细胞毒性)免疫反应(如上述免疫反应)的抗性降低或降低介导。在某些此类优选实施方案中，表达IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的细胞是癌细胞或源自肿瘤细胞的细胞。示例性癌症或肿瘤细胞可以是如本文别处描述或例示的那些。还特别地，在此类治疗方面的替代或额外的某些优选实施方案中，本文公开的调节化合物和/或ABP(例如，作为IGSF11、其结构域或变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂的ABP)或编码所述ABP的NAC，增强或增加肿瘤细胞(例如，能够和/或能够增强或增加肿瘤细胞的杀伤和/或溶解)，优选癌细胞或源自肿瘤的细胞，和/或表达IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的细胞的杀伤和/或溶解。在某些实施方案中，这种杀伤和/或溶解可以由细胞毒性T细胞(在一些实施方案中包括CAR-T细胞，例如表达本发明的ABP作为嵌合抗原受体的自体T细胞)和/或TIL介导，和/或通过增强或增加细胞对(细胞毒性)免疫反应(例如上述免疫反应)的敏感性来介导，和/或通过降低或减小其肿瘤细胞对(细胞毒性)免疫反应(例如上述免疫反应)的抗性来介导。在另一个进一步和/或替代的实施方案中，此类治疗方面的优选实施方案是本文公开的调节化合物和/或ABP(例如，作为IGSF11、其结构域或变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂的ABP)或编码所述ABP的NAC，是抗肿瘤化合物(例如抗肿瘤ABP或抗体)。例如，这样的化合物(例如，抗肿瘤ABP或抗肿瘤抗体)在体内抑制肿瘤的生长(例如，能够和/或能够抑制肿瘤在体内的生长)。合适的癌症实验(体内)模型(例如，癌症的鼠模型)是普通技术人员已知的，并且包括本文(例如，在实施例A中)描述的那些和/或容易从合同研究组织(例如CharlesRiverLaboratories)获得。根据本文的公开内容，此类人员或普通技术人员将能够利用此类(体内)癌症模型来鉴定具有(或能够和/或能够展示)此类抗肿瘤特性和/或能够抑制(即抑制)体内肿瘤的生长的本文公开的调节化合物和/或ABP(例如作为IGSF11、其结构域或变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂的ABP)或编码所述ABP的NAC。本发明人在本文中描述，令人惊讶的是，本发明的ABP(例如，与IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)特异性结合的那些)在向一种或多种鼠癌症模型中的小鼠施用时表现出肿瘤生长抑制。在此类治疗方面的其他某些优选实施方案中，调节化合物，特别是ABP(例如作为IGSF11或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂的ABP，特别是作为IGSF11、结构域或变体的VSIR结合功能的抑制剂的ABP)或编码所述ABP的NAC，增加T细胞活性和/或存活(和/或增加T细胞增殖)，在某些实施方案中，可能导致由此类T细胞介导的(细胞毒性)免疫反应的增强。Lines等人(2014)描述了T细胞表达和响应VSIR(VISTA)，表明T细胞和/或免疫系统的其他成分在某些情况下可能表达IGSF11(例如，作为VSIR受体)。不受理论束缚，Lines等人2014年的图1表明，在肿瘤微环境(TME)中，VSIR受体(“VISAT-R”，例如，现在包括IGSF11)也可以在CTL上表达。本发明人假设(类似于在各种类型的免疫细胞上发现的VSIR表达，如上所述)IGSF11可以在参与免疫反应调节的其他细胞上表达(例如，单核细胞和/或Treg的IGSF11表达)，而免疫细胞间由IGSF11-VSIR轴介导的免疫调节作用也可能导致(如抗肿瘤)免疫反应(如细胞介导的免疫反应)降低，表现为对参与疾病的细胞对细胞介导的免疫反应的“抵抗/抗性”。这种免疫细胞间IGSF11-VSIR轴可以在肿瘤部位发挥作用，例如在TME(例如肿瘤床)中，在表达VSIR的T细胞和表达IGSF11的单核细胞或与肿瘤部位相关的Treg之间，或可能在TME之外发挥作用，例如在外周免疫系统的一种或多种成分中发挥作用，特别是通过IGSF11在单核细胞上的表达驱动淋巴结中的T细胞抑制。特别是，癌症中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的存在与预后不良有关，因为它们被认为促进肿瘤侵袭、血管生成和转移，并可能通过其T细胞募集/激活能力“破坏”适应性免疫反应(Wlliamsetal,2016；NPJBreastCancer,2:15025；Nielsen&Schmid,2017；MediatorsofInflammationArticleID9624760)。因此，抑制IGSF11-VSIR相互作用(例如，通过本发明的化合物或ABP)，特别是在IGSF11和VSIR都由细胞免疫反应的不同成分(例如不同细胞类型)表达的情况下，也可以导致减弱由这种IGSF11-VSIR相互作用介导的免疫反应抑制。因此，本发明还设想了IGSF11由除例如癌细胞以外的细胞表达的那些实施方案。特别是通过免疫细胞如单核细胞(例如参见比较例6)或Tregs。例如，本文描述为与疾病、病症或病状“相关”的细胞不仅包括例如癌细胞(直接参与增殖性病症)，而且还可以包括非癌细胞，例如调节性免疫细胞，其可能参与(过度)抑制例如T细胞活化，例如单核细胞和/或Tregs(在TME内部或外部)，但因此这种调节性免疫细胞与增殖性疾病对细胞免疫反应的发生或(或缺乏反应)间接相关。本发明人还假设，鉴于IGSF11-VSIR轴在调节免疫系统中的作用，特别是通过在免疫细胞(例如T细胞)或单核细胞上表达IGSF11(VSIG3)，在T细胞或单核细胞上IGSF11(VSIG3)的表达或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域的表达可以通过与存在于其他免疫细胞上的VSIR(VISTA)相互作用来抑制免疫。因此，IGSF11(VSIG3)或IGSF11的IgC2(IgV)结构域的激活剂或激动剂将具有作为免疫抑制剂的效用，因此适用于治疗与过度活跃的免疫系统或表现出不希望的活动的免疫系统相关的疾病、病症或病状，例如自身免疫、过敏或炎症状况，特别是用于治疗或预防过敏、自身免疫、移植排斥、炎症、移植物抗宿主病或败血症(或与此类疾病、病症或病状相关的状况)。因此，在第五个方面，本发明涉及一种通过向对象施用产品来治疗哺乳动物对象的疾病、病症或病状的方法，其中该产品是IGSF/结构域结合剂和/或免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11或VSIG3)或IGSF11的IgC2结构域(或另一方面，IGSF11的IgV结构域)或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂。在相关方面，本发明涉及用于医药的产品，其中该产品是化合物，该化合物是IGSF/结构域结合剂和/或免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11或VSIG3)或IGSF11的IgC2结构域(或另一方面，IGSF11的IgV结构域)或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的调节剂。在这些医药/治疗权利要求的特定实施方案中，调节化合物(例如ABP)是与IGSF11、结构域或变体的相互作用蛋白(例如VSIR结合)结合的功能的抑制剂；和/或其中产品选自本发明的ABP、ABD、核酸、NAC或重组宿主细胞，特别是本发明的ABP。在一个相关方面，本发明还涉及治疗或预防有需要的哺乳动物对象的疾病、病症或病状的方法，包括向所述对象施用至少一次有效量的上述调节化合物，或者，特别是向所述对象施用至少一次有效量的如上所述的ABP、NAC、(宿主)细胞或药物组合物。在另一个相关方面，本发明还涉及如上所述的本发明的产品或如上所述的调节化合物(特别是本发明的ABP)用于制备药物的用途，所述药物特别是用于治疗哺乳动物对象的疾病、病症或病状，特别是当疾病、病症或病状是本文所述的一种时。本发明中的术语“治疗”意在包括疗法，例如治疗性治疗，以及疾病(或病症或病状)的预防或抑制措施。因此，例如，在疾病发作之前成功施用IGSF11抑制剂(或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域的抑制剂)导致疾病的治疗。“治疗”还包括在疾病出现后施用IGSF11抑制剂(或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域的抑制剂)以改善或根除疾病(或其症状)。IGSF11抑制剂(或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域的抑制剂)在临床症状发作后和临床症状后给药，可能减轻临床症状并可能改善疾病，也包括治疗疾病。“需要治疗”的对象包括已经患有疾病、病症或病状的对象(例如人类对象)，以及倾向于或怀疑患有疾病、病症或病状的对象，包括其中该疾病、病症或病状要防止的对象。在这些方面的特定实施方案中，调节化合物是上述的一种，和/或本发明的ABP、NAC、(宿主)细胞或药物组合物；尤其是本发明的ABP，和/或本发明的抑制性核酸。例如在优选的实施方案中，这样的化合物可以是IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂。特别地，该化合物抑制相互作用蛋白(例如VSIR蛋白或其变体)与IGSF11蛋白或与IGSF11(或其变体)的IgC2(或IgV)结构域的结合，特别是抑制人VSIR蛋白(或其变体)与人IGSF11蛋白或人IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(或其变体)的结合，例如抑制此类蛋白的ECD之间的结合；优选地，其中这样的蛋白质(或变体)和抑制如上所述。这样的化合物可以例如是增强细胞毒性T细胞和/或TIL对表达IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的细胞的杀伤和/或溶解的化合物(例如ABP或抑制剂核酸)。在本文别处描述的其他方面，提供了检测和/或诊断哺乳动物对象的疾病、病症或病状的方法。在一个具体实施方案中，疾病、病症或病状的特征在于病理性免疫反应。在进一步的具体实施方案中，疾病、病症或病状的特征在于IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的表达，特别是与疾病、病症或病状相关的细胞，例如癌细胞的IGSF11结构域或变体的表达。例如，疾病、病症或病状可能与不希望出现的IGSF11阳性细胞或对IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体呈阳性的细胞和/或VSIR阳性免疫细胞，特别是VSIR阳性单核细胞和/或巨噬细胞(特别是TAM)有关。在又一个具体实施方案中，患有或疑似患有疾病、病症或病状的对象的特征为：(i)患有IGSF11阳性癌症或对IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体呈阳性的癌症，和/或(ii)具有VSIR阳性免疫细胞，特别是VSIR阳性单核细胞和/或巨噬细胞；和/或(iii)具有IGSF11阳性免疫细胞，特别是IGSF11/结构域阳性单核细胞(或Tregs)；优选地，其中此类IGSF11/结构域阳性免疫细胞存在于癌症或肿瘤的位点处或与其相关(例如存在于此类癌症或肿瘤的肿瘤床或肿瘤微环境(TME)中，特别是存在TAM和/或MDSC)。在某些替代实施方案中，本发明的主题可治疗的疾病、病症或病状的其特征在于表达IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体；特别地，其特征在于这种异常表达，例如在给定细胞或组织(例如与对象的增殖性疾病有关那些细胞或组织)中与健康对象或正常细胞中的相比，IGSF11/结构域(特别是磷酸化的IGSF117结构域)的过度(或不足)表达或表现或活性。在又一个具体实施方案中，疾病、病症或病状的特征在于IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的表达和/或活性，特别是此类细胞表达IGSF11/结构域的mRNA和/或蛋白质，和/或对此类IGSF11、结构域或其变体表达和/或活性呈阳性。在另一个具体实施方案中，疾病、病症或病状是增殖性病症(或与此类病症或疾病相关的病症)，特别是当产品或调节化合物(例如ABP、ABD、核酸、NAC本发明的重组宿主细胞，特别是本发明的ABP)是IGSF11(VSIG3)或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂和/或拮抗剂时。“增殖性疾病”是指以细胞异常增殖为特征的疾病。增殖性疾病并不意味着对细胞生长速度的任何限制，而只是表明失去了影响生长和细胞分裂的正常控制。因此，在一些实施方案中，增殖性疾病的细胞可以具有与正常细胞相同的细胞分裂率，但不响应限制这种生长的信号。在“增殖性疾病”的范围内是肿瘤或瘤，这是组织或细胞的异常生长。癌症是本领域所理解的，并且包括任何以具有侵入周围组织和/或转移到新定植位点的能力的细胞增殖为特征的各种恶性肿瘤。增殖性疾病包括癌症、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、特发性肺纤维化和肝硬化。非癌性增殖性疾病还包括皮肤细胞过度增殖(例如银屑病)及其各种临床形式、赖特(Reiter)氏综合征、毛发红糠疹和角化障碍的过度增殖变体(例如光化性角化病、老年性角化病)、硬皮病等。在更具体的实施方案中，增殖性病症是癌症或肿瘤，特别是实体瘤(或与此类癌症或肿瘤相关的病症)。此类增殖性疾病包括但不限于头颈癌、鳞状细胞癌、多发性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、生殖细胞肿瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、黑色素瘤、肾横纹肌瘤、尤因肉瘤、软骨肉瘤、任何血液系统恶性肿瘤(例如，慢性淋巴母细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病、肥大细胞白血病、肥大细胞肿瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、蕈样肉芽肿、sary综合征、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、慢性骨髓增生性疾病、骨髓纤维化、髓样化生、系统性肥大细胞增多症)和中枢神经系统肿瘤(例如，脑癌、胶质母细胞瘤、非胶质母细胞瘤脑癌、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原始神经外胚层肿瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和脉络丛乳头状瘤)、骨髓增殖性疾病(例如，真性红细胞增多症、血小板增多症、特发性骨髓纤维化)、软组织肉瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、类癌或肝癌。在一个优选的实施方案中，本发明的各个方面涉及例如本发明的ABP用于检测/诊断、预防和/或治疗增殖性疾病，包括但不限于癌(包括乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肺癌、结肠直肠癌和/或结肠癌、肝细胞癌、黑色素瘤)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤和蕈样肉芽肿)、白血病、肉瘤、间皮瘤、脑癌(包括神经胶质瘤)、生殖细胞瘤(包括睾丸癌和卵巢癌)、绒癌、肾癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌或胃癌。因此，在一个优选的实施方案中，增殖性疾病是癌症，例如肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、骨髓瘤、肾癌、头颈癌癌症、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌或前列腺癌，特别是选自以下的一种：黑色素瘤、肺癌(例如非小细胞肺癌)、膀胱癌(例如尿路上皮癌)、肾癌(例如肾细胞癌)、头颈癌(如头颈鳞状细胞癌)和霍奇金淋巴瘤。优选地，增殖性疾病是黑素瘤或肺癌(例如非小细胞肺癌)。最优选地(例如参见实施例B)，增殖性疾病是选自以下之一的癌症：肺癌(特别是鳞状肺癌)、黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、膀胱癌、胸腺瘤和卵巢癌。在一个特别优选的实施方案中，所述疾病、病症或病状是IGSF11阳性癌症或对IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体呈阳性的癌症，和/或特征在于存在VSIR阳性免疫细胞，特别是VSIR阳性单核细胞和/或巨噬细胞(特别是TAM)的癌症和/或是这样的癌症(或其他增殖性疾病)，其特征在于对免疫检查点分子的阻断具有抗性和/或难治性(例如对阻断免疫检查点分子的治疗具有抗性和/或难治性)，例如使用免疫检查点分子的配体进行阻断(如下文进一步描述，例如阻断PD1/PDL1和/或CTLA4；类似于Gaoetal,2017)。例如，在一个这样的实施方案中，疾病、病症或病状可以是对PD1/PDL1和/或CTLA4阻断疗法具有抗性和/或难治性的增殖性病症(例如癌症)。在进一步的具体实施方案中，疾病、病症或病状是传染病(或与此类病症或疾病相关的病症)，特别是当产品或调节化合物(例如本发明的ABP、ABD、核酸、NAC或重组宿主细胞，特别是本发明的ABP)是IGSF11(VSIG3)或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂和/或拮抗剂时。术语“传染病”是本领域公认的，如本文所用，包括与感染哺乳动物细胞、优选人类细胞的任何病原体或试剂相关(例如，由其引起或导致)的疾病、病症或病状。这种病原体的例子包括细菌、酵母、真菌、原生动物、支原体、病毒、朊病毒和寄生虫。传染病的实例包括(a)病毒性疾病，例如由以下的感染引起的疾病：腺病毒、疱疹病毒(例如HSV-I、HSV-II、CMV或VZV)、痘病毒(例如正痘病毒，如天花或牛痘或传染性软疣)、小核糖核酸病毒(如鼻病毒或肠道病毒)、正粘病毒(如流感病毒)、副粘病毒(如副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒和呼吸道合胞体病毒(RSV))、冠状病毒(例如SARS)、乳多空病毒(例如乳头瘤病毒，例如引起生殖器疣、普通疣或足底疣的病毒)、肝炎病毒(例如乙型肝炎病毒)、黄病毒(例如，丙型肝炎病毒或登革热病毒)、或逆转录病毒(例如，慢病毒，如HIV)；(b)细菌性疾病，例如由以下的细菌感染引起的疾病：埃希氏菌属、肠杆菌属、沙门氏菌属、葡萄球菌属、志贺氏菌属、李斯特菌属、气杆菌属、螺杆菌属、克雷伯氏菌属、变形杆菌属、假单胞菌属、链球菌属、衣原体属、支原体、肺炎球菌、奈瑟菌、梭菌、芽孢杆菌、棒状杆菌、分枝杆菌、弯曲杆菌、弧菌、沙雷氏菌、普罗维登氏菌、色杆菌、布鲁氏菌、耶尔森氏菌、嗜血杆菌或博德特氏菌；(c)其他传染病，例如衣原体、真菌病(包括但不限于念珠菌病、曲霉病、组织胞浆菌病、隐球菌性脑膜炎)、寄生虫病(包括但不限于疟疾、卡米肺孢子菌肺炎、利什曼病、隐孢子虫病、弓形虫病和锥虫感染)和导致人类疾病的朊病毒(如克雅氏病(CJD)、变异型克雅氏病(vCJD)、Gerstmann-Straeussler-Scheinker综合征、致命的家族性失眠症和kuru)。在又一个具体实施方案中，所述疾病、病症或病状是与过度活跃的免疫系统或表现出不希望的活性的免疫系统相关的疾病、病症或病状，例如自身免疫、过敏或炎症病症，特别是对于过敏、自身免疫、移植排斥、炎症、移植物抗宿主病或败血症(或与此类疾病、病症或病状相关的病症)，特别是当产品或调节化合物(例如本发明的ABP、ABD、核酸、NAC或重组宿主细胞，特别是本发明的ABP)是IGSF11(VSIG3)或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的激活剂和/或激动剂时。在另一个具体实施方案中，疾病、病症或病状是骨质疏松症。IGSF11通过与支架蛋白PSD-95结合来调节破骨细胞分化，而IGSF11的缺失会诱导骨量增加(Kimetal2020a,IntJMolSci21:2646；Kimetal2020b,BoneRes8:5)。因此，抗IGSF11ABP也可用于治疗骨质疏松症。根据本文公开的医学用途和治疗方法，对象是哺乳动物，并且可以包括小鼠、大鼠、兔、猴和人。在一个优选的实施方案中，哺乳动物对象是人类患者。在一个实施方案中，参与增殖性疾病的细胞对细胞介导的免疫反应具有抗性。例如，参与增殖性疾病的细胞(例如癌症或肿瘤细胞)对免疫检查点分子的阻断具有抗性和/或难治性，例如使用免疫检查点分子的配体进行阻断，在示例性实例中阻断PD1/PDL1和/或CTLA4(类似于Gaoetal,2017)。特别地，治疗方法可以应用于已经接受过先前免疫疗法(例如用于阻断免疫检查点分子的疗法，例如阻断PD1/PDL1和/或CTLA4)的增殖性疾病，特别是先前使用免疫检查点分子配体的免疫疗法。例如，在某些实施方案中，IGSF11/结构域结合剂和/或(例如拮抗剂)调节剂，例如本发明的ABP，可用于治疗有需要的对象的增殖性疾病，并且对象已经接受了先前的免疫疗法，特别是先前施用到免疫检查点分子配体。在其他方法中，调节(例如抑制)化合物(例如ABP，例如本发明的一种)可以与不同的抗增殖疗法，特别是不同的抗癌疗法组合使用，特别是在不同的抗增殖疗法是免疫疗法的情况下，特别是使用免疫检查点分子的配体的免疫疗法。因此，该组合物可用于治疗有需要的对象的增殖性疾病，其中对象经受免疫疗法的共同治疗，特别是使用免疫检查点分子配体的共同治疗(例如联合治疗)。在这样的实施方案中，配体是与免疫(抑制性)检查点分子结合的配体。例如，此类检查点分子可以是选自以下中的一种：A2AR、B7-H3、B7-H4、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1(或其配体PD-L1和PD-L2)、TIM-3(或其配体galectin-9)、TIGIT和VISTA。特别是这样的实施方案，配体结合选自以下的检查点分子：CTLA-4、PD-1和PD-L1。在其他更具体的实施方案中，配体是选自以下的抗体：伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、BGB-A317、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)和德瓦鲁单抗(durvaluma)；特别是选自以下的抗体：伊匹单抗(YERVOY)、纳武单抗(OPDIVO)、派姆单抗(KEYTRUDA)和阿特珠单抗(TECENTRIQ)。当本发明的治疗方法或用途(例如，涉及本发明的ABP的方法)与任何此类其他程序(例如，另一种药剂或癌症免疫疗法，例如结合免疫(抑制性)检查点分子的配体)用于联合治疗时，则作为联合治疗方案的此类方法或用途可包括其中此类暴露/给药伴随的实施方案。在替代实施例中，这样的施用可以是按顺序的；特别是在这些其他程序之前施用IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂(例如本发明的ABP)的那些实施方案。例如，此类IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂可以在其他程序的约14天内(例如之前)按顺序施用，例如在其他程序的约10天、7天、5天、2天或1天内(例如之前)；并且进一步包括其中可以在其他程序的约48小时、24小时、12小时、8小时、6小时、4小时、2小时、1小时、30分钟、15分钟或5分钟内(例如之前)按顺序施用IGSF11/结构域结合剂和/或调节剂。在某些实施方案中，医学/医药用途或组合物用于增强对象的免疫反应，优选用于帮助对象的细胞介导的免疫反应，例如对象的T细胞介导的免疫反应，例如用于治疗增殖性疾病，例如癌症疾病。在特定实施方案中，治疗可包括将细胞转移至对象，优选将免疫细胞转移至对象，更优选过继性T细胞转移。例如，此类细胞可以是对象的自体细胞，例如对象的自体免疫细胞，例如T细胞、树突细胞或自然杀伤(NK)细胞。在医疗用途或组合物的优选实施方案中，调节化合物(例如本发明的ABP)是所述IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂或拮抗剂，并且其中对所述IGSF11、结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制增强免疫反应，优选增强对象中的细胞介导的免疫反应，例如对象中的T细胞介导的免疫反应，例如用于治疗传染病或增殖性疾病如癌症疾病，特别是当组合物是本发明的ABP时。在这样的实施方案中，免疫反应可以通过T细胞活性、增殖和/或存活的增加来增强，特别是其中T细胞活性的增加包括由这些T细胞(例如TIL)产生的一种或多种促炎细胞因子的增加。优选地，在此类实施方案中，细胞因子选自：白细胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-12、IL-17和IL-18、肿瘤坏死因子(TNF)[α]、干扰素γ(IFN-γ)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，例如IL-2(和/或IL-17或IFN-γ)。T细胞活性、增殖和/或存活的这种增加可能与抑制IGSF11/结构域和相互作用蛋白(例如VSIR)之间的相互作用有关，特别是由IGSF11介导的VISTA信号传导介导，或IGSF11域或变体介导的VISTA信号传导。在某些实施方案中，调节(例如抑制)化合物(例如本发明的ABP)的施用与抑制IGSF11/结构域和VSIR之间的相互作用有关，特别是由IGSF11介导的VISTA信号传导介导，或IGSF11域或变体介导的VISTA信号传导。在其他某些实施方案中，调节化合物(例如本发明的ABP)的施用降低或减小细胞(例如肿瘤细胞和/或表达IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的细胞)对免疫反应的抗性，优选其中该化合物增强或增加细胞(例如肿瘤细胞和/或表达IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的细胞)对免疫反应的敏感性。在优选的实施方案中，医学用途是用于治疗有需要的哺乳动物对象的增殖性疾病(例如本文所述的癌症)。在某些这样的实施方案中，对象是小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫、狗、猴，或优选人，例如人类患者。产生本发明的ABP/NAC的细胞和方法如上所述，在一个方面，本文提供了一种能够表达如上所述的ABP的细胞，例如(重组)宿主细胞或杂交瘤。在另一个方面，本文提供了一种细胞，其包含至少一个编码如上所述的ABP或ABP的组分的NAC。本发明的细胞可用于本文提供的方法中以产生本发明的ABP和/或NAC。在某些实施方案中，细胞是分离的或基本上纯的，和/或是重组细胞和/或是非天然细胞(即，它不存在于自然界中，或者是自然界的产物)，例如作为杂交瘤。因此，在另一方面，本发明涉及生产能够表达对IGSF11或IGSF11IgC2(或IgV)结构域或其变体特异的ABP的重组细胞系的方法，该方法包括以下步骤：·提供合适的宿主细胞；·提供至少一种包含编码本发明的ABP的编码序列的基因构建体；·将所述基因构建体引入所述合适的宿主细胞；和·任选地，由所述合适的宿主细胞在允许表达ABP的条件下表达所述基因构建体。在另一方面，本文提供了产生如上所述的ABP的方法，例如包括在允许所述ABP表达的条件下培养本发明的一种或多种细胞。因此，在另一方面，本发明涉及产生对IGSF11或IGSF11IgC2(或IgV)结构域或其变体特异的ABP的方法，该方法包括以下步骤：·提供能够表达根据本发明的ABP的杂交瘤或(宿主)细胞，例如包含至少一种基因构建体的重组细胞系，所述基因构建体包含编码所述化合物或ABP的编码序列；和·在允许ABP表达的条件下培养所述杂交瘤或宿主细胞。为了产生本发明的重组ABP，将编码蛋白质的DNA分子(例如抗体、轻链和/或重链或其片段)插入到表达载体(或NAC)中，从而使序列有效连接转录和翻译控制序列。或者，可以化学合成编码ABP的DNA分子。可以将合成的DNA分子连接到其他合适的核苷酸序列，包括例如恒定区编码序列和表达控制序列，以产生编码所需ABP的常规基因表达构建体。为了制造本发明的ABP，本领域技术人员可以从本领域熟知的多种表达系统中进行选择，例如KipriyanowandLeGall,2004中综述的。表达载体包括但不限于质粒、逆转录病毒、粘粒、EBV衍生的附加体等。术语“表达载体”或“NAC”包括任何适合表达外源DNA的载体。这种表达载体的例子是病毒载体，例如腺病毒、牛痘病毒、杆状病毒和腺相关病毒载体。在这方面，术语“病毒载体”被理解为既指DNA又指病毒颗粒。噬菌体或粘粒载体的例子包括pWE15、M13、λEMBL3、λEMBL4、λFIXII、λDASHII、λZAPII、λgT10、λgt11、Charon4A和Charon21A。质粒载体的例子包括pBR、pUC、pBluescriptII、pGEM、pTZ和pET组。可以使用各种穿梭载体，例如可以在多种宿主微生物如大肠杆菌和假单胞菌属中自主复制的载体。此外，人工染色体载体被认为是表达载体。选择表达载体和表达控制序列以与细胞如宿主细胞相容。哺乳动物表达载体的例子包括但不限于pcDNA3、pcDNA3.1( /-)、pGL3、pZeoSV2( /-)、pSecTag2、pDisplay、pEF/myc/cyto、pCMV/myc/cyto、pCR3.1、pSinRepS、DH26S、DHBB、pNMT1、pNMT41、pNMT81(可从InvitrogenTM获得)、pCI(可从Promega获得)、pMbac、pPbac、pBK-RSV和pBK-CMV(可从AgilentTechnologies获得)、pTRES(可从Clontech获得)及其衍生物。为了制造抗体，可以将抗体轻链基因和抗体重链基因插入不同的载体中。在某些实施方案中，两个DNA序列都插入到相同的表达载体中。方便的载体是那些编码功能完整的人CH或CL免疫球蛋白序列的载体，其具有工程化的适当限制性位点，使得任何VH或VL序列可以容易地插入和表达，如上所述，其中CH1和/或上铰链区包含在本发明的至少一种氨基酸修饰。对于抗体轻链，恒定链通常是κ或λ。重组表达载体还可以编码促进抗体链从(宿主)细胞分泌的信号肽。可以将编码抗体链的DNA克隆到载体中，使得信号肽与成熟抗体链DNA的氨基末端框内连接。信号肽可以是免疫球蛋白信号肽或来自非免疫球蛋白的异源肽。或者，编码抗体链的DNA序列可以已经包含信号肽序列。除了编码ABP(抗体)链的DNA序列外，重组表达载体还携带调控序列，包括启动子、增强子、终止和多聚腺苷酸化信号以及其他控制抗体链在(宿主)细胞中表达的表达控制元件。启动子序列的例子(例如在哺乳动物细胞中表达)是源自以下的启动子和/或增强子：CMV(例如CMVSimianVirus40(SV40)启动子/增强子)、腺病毒(例如腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))、多瘤和强哺乳动物启动子(例如天然免疫球蛋白和肌动蛋白启动子)。多腺苷酸化信号的例子是BGHpolyA、SV40晚期或早期polyA；或者，可以使用免疫球蛋白基因等的3'UTR。重组表达载体还可以携带调节载体在(宿主)细胞中复制的序列(例如复制起点)和选择标记基因。可将编码本发明抗体的重链或其抗原结合部分和/或轻链或其抗原结合部分的核酸分子以及包含这些DNA分子的载体导入(宿主)细胞，例如细菌细胞或高等真核细胞，例如哺乳动物细胞，根据本领域熟知的转染方法，包括脂质体介导的转染、聚阳离子介导的转染、原生质体融合、显微注射、磷酸钙沉淀、电穿孔或通过病毒载体转移。对于抗体或其片段，从单个表达载体或从两个单独的表达载体表达重链和轻链在本领域普通技术范围内。优选地，编码重链和轻链的DNA分子存在于共转染到(宿主)细胞(优选哺乳动物细胞)中的两个载体上。可用作表达宿主的哺乳动物细胞系是本领域众所周知的，尤其包括中国仓鼠卵巢(CHO、CHO-DG44、BI-HEX-CHO)细胞、NSO、SP2/0细胞、HeLa细胞、HEK293细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、猴肾细胞(COS)、人癌细胞(例如HepG2)、A549细胞、3T3细胞或任何此类细胞系的衍生物/后代。可以使用其他哺乳动物细胞，包括但不限于人、小鼠、大鼠、猴和啮齿动物细胞系，或其他真核细胞，包括但不限于酵母、昆虫和植物细胞，或原核细胞，例如细菌。本发明的抗体分子是通过将宿主细胞培养一段足以允许抗体分子在宿主细胞中表达的时间而产生的。根据产生ABP的方法的一些实施方案，在表达后，可以使用本领域熟知的纯化技术，例如蛋白A、蛋白G、亲和标签如谷胱甘肽-S-转移酶(GST)和组氨酸标签，收获和分离完整的抗体(或抗体的抗原结合片段)。ABP优选作为分泌多肽从培养基中回收，或者如果例如在没有分泌信号的情况下表达，则可以从宿主细胞裂解物中回收。有必要使用用于重组蛋白和宿主细胞蛋白的标准蛋白纯化方法纯化ABP分子，从而获得基本上均质的ABP制剂。例如，可用于获得本发明的ABP分子的现有技术纯化方法包括，作为第一步，从培养基或裂解物中去除细胞和/或颗粒细胞碎片。然后从污染的可溶性蛋白质、多肽和核酸中纯化ABP，例如通过在免疫亲和或离子交换柱上分级分离、乙醇沉淀、反相HPLC、Sephadex色谱、硅胶色谱或阳离子交换树脂色谱。优选地，ABP通过标准蛋白A层析纯化，例如使用蛋白A离心柱(GEHealthcare)。蛋白质纯度可以通过减少SDSPAGE来验证。ABP浓度可以通过测量280nm处的吸光度并利用蛋白质特异性消光系数来确定。作为获得ABP分子制剂的过程中的最后一步，可以干燥纯化的ABP分子，例如冻干，用于治疗应用。因此，在这些方面的某些实施方案中，该方法包括分离和/或纯化ABP的进一步步骤。另一方面，本文提供了一种制备包含上述ABP的药物组合物的方法，包括将通过上述方法分离的ABP配制成药学上可接受的形式。在另一个方面，本文提供了一种制备包含如上所述的NAC的药物组合物的方法，包括将通过上述方法制备的NAC配制成药学上可接受的形式。根据一些实施方案，制备药物组合物的方法包括将所述ABP和/或NAC与药学上可接受的赋形剂或载体组合的进一步步骤。在制造包含ABP的药物组合物的方法的一些实施方案中，ABP通常在配制成药学上可接受的形式之前用可检测的标记基团标记。用于标记蛋白质的各种方法是本领域已知的并且可以使用。合适的标记基团包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如，3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111ln、125l、131l)、荧光基团(例如，FITC、罗丹明、镧系元素磷光体)、酶基团(例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光基团、生物素基团或被二级报告基因识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合域、表位标签)。在一些实施方案中，标记基团通过各种长度的间隔臂与ABP偶联以减少潜在的空间位阻。因此，在这些方面的某些实施方案中，ABP是修饰的抗体并且该方法包括添加选自可检测标记基团或细胞毒性部分的功能部分的进一步步骤。检测/诊断/监控方面IGSF11或IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体可用于诊断目的以检测、诊断或监测疾病、病症和/或病状，该疾病、病症和/或病状与IGSF11/结构域阳性细胞或对其变体呈阳性的细胞的不希望存在相关和/或与针对细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关；并且特别是可以如此使用IGSF11/结构域(特别是磷酸化的IGSF11/结构域)的异常和/或局部表达/活性。如此检测、诊断或监测的疾病、病症和/或病状可以是本文别处描述的那些之一。在本发明的检测和诊断方法的优选实施方案中，疾病、病症或病状是增殖性病症，例如癌症或肿瘤(例如实体瘤)，包括本文别处描述的那些中的一种或多种；更优选肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、黑色素瘤、骨髓瘤、肾癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌或前列腺癌中的一种或多种，特别是选自以下中的一种：黑色素瘤、肺癌(如非小细胞肺癌)、膀胱癌(如尿路上皮癌)、肾癌(如肾细胞癌)、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌)和霍奇金淋巴瘤。优选地，增殖性疾病是黑素瘤或肺癌(例如非小细胞肺癌)。因此，在第六方面，本发明涉及一种用于确定对象是否具有或有风险患上表型(例如疾病、病症或病状)的方法(例如体外方法)，该表型是与IGSF11/结构域阳性细胞或对其变体阳性的细胞的不希望存在相关和/或与细胞对细胞介导的免疫反应的抗性相关和/或与IGSF11或IGSF11(或其变体)的IgC2(或IgV)结构域的(例如异常)表达或活性相关，该方法包括以下步骤：·在来自所述对象的生物样品中检测(例如，体外检测)例如IGSF11或IGSF11(或其变体)的IgC2(或IgV)结构域的蛋白质和/或mRNA，特别是IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(或变体)的表达和/或活性的存在(或量)，其中在样品中检测到IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(或其变体)，表明该对象中的此类表型(例如此类疾病、病症或病状)或患上此类表型(例如此类疾病、病症或病状)的风险。在该方面的某些实施方案中，IGSF11或结构域(或变体)的检测可以包括确定样品中IGSF11(或变体)或其活性的存在或量，特别是与对象的肿瘤细胞(或存在于肿瘤部位的免疫细胞)的或相关的IGSF11或结构域(或变体)。在其他(替代或进一步)实施方案中，检测可以包括确定一种或多种其他适用的生物标志物例如VSIR蛋白和/或mRNA的存在或量。在一个优选的实施方案中，用本发明的ABP检测蛋白质IGSF11或IGSF11蛋白质的IgC2(或IgV)结构域(或其变体)，并且在替代实施方案中，检测IGSF11mRNA的mRNAIGSF11IgC2(或IgV)结构域(或其变体)。在一个优选的实施方案中，在来自所述对象的血浆(或血清)的生物样品中检测蛋白质IGSF11或IGSF11蛋白质的IgC2(或IgV)结构域(或其变体)。例如，可以在癌症患者的血浆中检测到IGSF11蛋白的IgC2(或IgV)结构域，其中肿瘤已将IGSF11的ECD释放到血流中。在相关方面，本发明涉及用于确定来自对象的生物样品中IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(或其变体)的存在或量的方法，该方法包括以下步骤：·将所述样品与能够与IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(或变体)结合的ABP接触；和·检测生物样品中IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(或变体)与ABP之间的结合。在一个优选的实施方案中，用本发明的ABP检测IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的IgC2(或IgV)结构域(或其变体)。在某些实施方案中，生物样品将会(优选地)包含对象的细胞或组织，或此类细胞或组织的提取物，特别是当此类细胞是与增殖性疾病有关的那些时(例如肿瘤细胞，例如细胞实体瘤或肿瘤部位存在的免疫细胞)。肿瘤或其细胞可以是本文别处描述的肿瘤之一或衍生自肿瘤之一。在该方面的特定实施例中，该方法还将包括以下步骤：·提供(例如通过获得)来自对象的生物样品，特别是在检测步骤之前进行该步骤的情况下。在特定实施方案中，此类检测和/或确定方法可以作为诊断方法实施，例如诊断哺乳动物对象(例如人类对象或患者)是否患有疾病、病症或病状的方法(例如上述的一种)，特别是增殖性疾病，例如癌症或肿瘤(或具有患上此类疾病、病症或病状的风险)，其与不希望存在的IGSF11/结构域阳性细胞或对于IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体呈阳性的细胞相关，和/或与细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关和/或与IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(或其变体)的(例如异常)表达或活性相关；特别是(实体)肿瘤，例如对细胞介导的免疫反应具有细胞抗性的肿瘤。在这些检测、测定和/或诊断方法的某些实施方案中，细胞对细胞介导的免疫反应的抗性是细胞对T细胞介导的免疫反应的抗性。在某些实施方案中，生物样品是从哺乳动物对象如人类患者获得的样品。术语“生物样品”以其最广泛的含义使用并且可以指从对象(例如，人类患者)获得的身体样品。例如，生物样品可以包括临床样品，即来自对象的样品。此类样品可包括但不限于：外周体液，其可能含有或不含细胞，例如血液、尿液、血浆、粘液、胆汁胰液、上清液和血清；组织或细针活检样本；肿瘤活检样本或切片(或其细胞)，以及具有已知诊断、治疗和/或结果历史的档案样本。生物样品还可以包括组织切片，例如用于组织学目的的冷冻切片。术语“生物样品”还可以包括通过处理样品获得的任何材料。衍生材料可以包括但不限于从生物样品中分离的细胞(或其后代)、从样品中提取的核酸和/或蛋白质。生物样品的处理可以涉及过滤、蒸馏、提取、扩增、浓缩、固定、干扰成分的灭活、试剂的添加等中的一种或多种。在一个实施方案中，生物样品是来自对象的血浆(或血清)样品(之前采集的)。在一些实施例中，这些检测、确定和/或诊断方法可以是计算机实现的方法，或者是由计算机辅助或支持的方法。在一些实施方案中，通过至少一个处理器获得反映样品中IGSF11或待确定结构域(或其变体)(或其活性)的存在或量的信息，和/或反映样品中IGSF11、结构域或变体(或其活性)的存在或量的信息由另一个处理器以用户可读格式提供。一个或多个处理器可以耦合到在计算机操作系统的控制下或与计算机操作系统结合操作的随机存取存储器。处理器可以包括在一个或多个服务器、集群或其他计算机或硬件资源中，或者可以使用基于云的资源来实现。操作系统可以是例如LinuxTM操作系统、UnixTM操作系统或其他开源或专有操作系统或平台的发行版。处理器可以与数据存储设备通信，例如存储在硬盘驱动器或驱动器阵列上的数据库，以访问或存储其他数据的程序指令。处理器还可以通过网络接口进行通信，该网络接口又可以通过一个或多个网络进行通信，例如互联网或其他公共或专用网络，从而可以从客户端或其他设备或服务接收查询或其他请求。在一些实施方案中，检测样品中IGSF11、结构域或变体(或其活性)的存在或量的计算机实施方法作为试剂盒提供。这些检测、确定和/或诊断方法可以作为体外方法进行，并且可以例如使用本发明的试剂盒(或其组件)来实施。在这些检测、确定和/或诊断方法的一些实施方案中，生物样品是来自对象的组织样品，例如来自对象的肿瘤或癌症样品。这样的样品可以包含肿瘤细胞和/或血细胞(例如单核细胞和T细胞)。如上所述，这样的组织样品可以是肿瘤或癌症的活检样品，例如针活检样品、或肿瘤活检切片或其档案样品。这种组织样品可以包括活的、死的或固定的细胞，例如来自肿瘤或癌症的细胞，并且这些细胞可能被怀疑表达(例如异常或定位)待确定的适用生物标志物。在这些检测、确定和/或诊断方法的其他实施方案中，生物样品是来自对象的血液样品，例如存在于血液中的免疫细胞样品(例如单核细胞和T细胞)。在一些实施方案中，本发明的确定和/或诊断方法可以包括，例如在进一步的步骤中，将适用的生物标志物(即IGSF11/域或其变体)(的例如蛋白或mRNA)的检测到的量(或活性)与标准或截止值进行比较；其中大于标准或截止值的检测量指示存在相关的表型(或患上表型的风险)，其与不希望存在的IGSF11/结构域阳性细胞(或对IGSF11变体阳性的细胞)相关，和/或与对象对细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关和/或与对象的IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(或变体)的(例如异常)表达或活性相关。这样的标准或截止值可以通过使用对照测定来确定，或者可以根据从研究或具有已知表型的多个样品中获得的一个或多个值预先确定。例如，诊断测试的截止值可以通过在受控临床研究的背景下分析取自患者的样本，并根据所需(或获得的)测试的敏感性和/或特异性的确定来确定。可用于检测适用生物标志物(即IGSF11、结构域或变体)(的例如存在或不存在或量)的方法的实例包括免疫测定，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定法(RIA)，其采用ABP(例如本发明的)例如抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合到这种适用的生物标志物。对于这样的方法，可以使用单克隆抗体或多克隆抗体。单克隆抗体的例子在本文别处描述。如本文所用，术语“多克隆抗体”是指抗体的混合物，这些抗体在遗传上是不同的，因为由源自多个体细胞重组和克隆选择事件的浆细胞产生，并且通常识别相同抗原的不同表位。或者，可以通过检测编码这种适用的生物标志物的mRNA或这种mRNA的片段的存在来检测适用的生物标志物(即IGSF11/结构域或其变体)的存在。检测此类mRNA(或片段)存在的方法可以包括PCR(例如定量RT-PCR)、杂交(例如与Illumina芯片)、核酸测序等。此类方法可以涉及或包括使用一种或更多如本文所述的核酸，例如PCR引物或PCR探针，或杂交探针，其结合(例如特异性地)此类mRNA。对于此类检测、测定或诊断应用，ABP或核酸通常会用可检测的标记基团进行标记。一般来说，标记基团分为多种类别，取决于要检测它们的分析：a)同位素标记，可以是放射性或重同位素；b)磁性标签(例如磁性颗粒)；c)氧化还原活性部分；d)光学染料；酶基团(例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶、碱性磷酸酶)；e)生物素化基团；f)由二级报告分子识别的预定多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签等)。合适的标记基团包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111ln、125l、131l)、荧光基团(例如FITC、罗丹明、镧系元素磷光体)、酶基团(例如辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光基团、生物素基团或由二级报告基因识别的预定多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)。在一些实施方案中，标记基团通过各种长度的间隔臂与ABP或核酸偶联以减少潜在的空间位阻。用于标记蛋白质的各种方法是本领域已知的并且可以使用。例如，ABP或核酸可以用二级报告分子(例如亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签等)标记。因此，在检测/诊断方法(或其试剂盒)的具体实施方案中，用于检测(例如检测器)适用的生物标志物(例如IGSF11)的蛋白质或mRNA的手段(例如ABP或核酸)被标记，例如与可检测标记偶联。术语“标记”或“标记基团”是指任何可检测的标记，包括本文所述的那些。在某些实施方案中，本发明的检测/诊断方法涉及免疫组织化学(IHC)测定或免疫细胞化学(IC)测定。术语“IHC”和“ICC”是本领域公知的，并且包括用于定位抗原表达的技术的含义，其依赖于特定的表位-抗体相互作用。IHC通常是指使用组织切片，而ICC通常是指使用培养细胞或细胞悬液。在这两种方法中，阳性染色通常使用分子标记(例如，可能是荧光或显色的)来显现。简而言之，样品通常被固定以保持细胞完整性，然后与封闭试剂一起孵育以防止抗体的非特异性结合。随后通常将样品与一抗(有时是二抗)一起孵育，然后将信号可视化以进行显微镜分析。因此，本发明的检测/诊断方法的这些实施方案可以包括制备对象IHC或ICC制剂组织或细胞(例如存在于从对象获得的生物样品中的那些)的步骤；并且优选其中检测到ABP与由所述IHC或ICC制剂的组织或细胞表达的适用生物标志物(即IGSF11/结构域或其变体)的结合表明：(i)表型，例如疾病、病症或病状(或患上此类表型的风险)，其与IGSF11/结构域阳性细胞(或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体阳性的细胞)的不希望存在相关和/或与细胞对对象细胞介导的免疫反应的抗性相关；和/或(ii)所述对象患有或有风险患上与IGSF11、结构域或变体的(例如异常)表达或活性相关的疾病、病症或病状。在此类IHC/ICC方法中，使用这样的ABP，其与适用的生物标志物(即IGSF11/结构域或其变体)结合(例如特异性地)，并且除(可检测地)结合到由所述验证IHC或ICC制剂的组织细胞表达的适用生物标志物(即IGSF11/结构域或其变体)之外，不与哺乳动物组织或细胞的验证IHC或ICC制剂结合(例如不可检测地结合)。在某些这样的实施方案中，所述验证和/或对象IHC或ICC制剂是选自下组中的一种：冰冻切片、石蜡切片和树脂切片，在每种情况下是组织和/或细胞；和/或其中包含在所述IHC或ICC制剂之一(或两者)中的组织和/或细胞是固定的。组织和/或细胞或此类IHC或ICC制剂可以通过醇、醛、汞试剂、氧化剂或苦味酸盐固定。在一个优选的此类实施方案中，所述验证和/或对象IHC或ICC制剂是所述组织和/或细胞的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)切片；和/或其中所述验证和/或对象IHC或ICC制剂经受抗原修复(AR)。这种AR可以包括蛋白酶诱导的表位修复(PIER)或热诱导的表位修复(HIER)。此类方法中使用的ABP优选经过验证。例如，ABP被验证来(可检测地)结合到由所述验证IHC或ICC制剂的细胞和/或组织表达的适用生物标志物(即IGSF11/结构域或其变体)，但不(可检测地)结合不表达此类适用生物标志物的对照细胞和/或组织的对照IHC或ICC制剂。优选地，所述对照细胞是基因敲低或基因敲除细胞和/或适用的生物标志物(即IGSF11/结构域或其变体)的组织；更优选地，其中所述基因敲低或基因敲除细胞和/或组织是用于此类适用生物标志物的siRNA或shRNA基因敲低或基因敲除。此类对照细胞可包含不表达此类适用生物标志物(即，IGSF11/结构域或其变体)的对照细胞和/或组织，包括已用选自表A的IGSF11siRNATM转染的所述细胞系的细胞(或如上所述用shRNA转染)；和/或所述验证IHC或ICC制剂包含用shIGSF11慢病毒载体转导的细胞。或者，这种ABP的选择性可以通过以下方法来确定：相对于不与表达无关重组抗原的相同细胞系结合，其与重组的、细胞表面表达的IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体结合。在此类IHC/ICC方法中，ABP与所述验证和/或对象IHC或ICC制剂一起使用，工作浓度低于约50ug/mL、25ug/mL、20ug/mL、15ug/mL、10ug/mL、7.5ug/mL、5ug/mL、2.5ug/mL、1ug/mL、0.5ug/mL、0.2ug/ml或0.1ug/mL，特别是低于约5ug/mL，更特别是低于大于2.5ug/mL；优选地，在比所述工作浓度高约2倍、5倍、10倍、20倍或50倍的浓度下，除了(可检测地)结合到由所述IHC制剂的哺乳动物细胞或组织表达的适用的生物标志物(即IGSF11/结构域或其变体)外，所述ABP不(可检测地)与哺乳动物细胞或组织的所述验证免疫组织化学(IHC)制剂结合，特别是在比所述工作浓度高约2倍的浓度下，更具体地，在比所述工作浓度高约5倍的浓度下。在本发明的检测/诊断方法中，使用的ABP可以是多克隆抗体。并且优选地可以是兔抗体。在另一方面，本发明涉及用于确定对象是否患有或有风险患上疾病、病症或病状的方法，所述疾病、病症或病状与不希望存在的IGSF11阳性细胞或对IGSF11的变体呈阳性的细胞相关和/或与针对细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关和/或与IGSF11(或其变体)的(例如异常)表达或活性相关，该方法包括以下步骤：·在存在细胞介导的免疫反应的情况下，将涉及疾病、病症或病状的对象的细胞与本发明的(例如IGSF11/结构域抑制性)ABP、或本发明的(例如IGSF11/结构域抑制性)产品或另一种(例如IGSF11/结构域抑制性)调节化合物接触，优选其中细胞介导的免疫反应包括选自以下的免疫细胞：淋巴细胞、T细胞、CTL和TIL；和·确定针对对象此类细胞的细胞介导的免疫反应，其中针对对象的此类细胞的细胞介导的免疫反应的增强，表明对象患有或有风险患上此类疾病、病症或病状，例如增殖性病症或传染病(优选地，增殖性病症，例如癌症)。在另一个方面，本发明涉及用于确定对象是否患有或有风险患上疾病、病症或病状的方法，所述疾病、病症或病状与不希望出现的IGSF11阳性细胞或对IGSF11的变体呈阳性的细胞相关和/或与IGSF11(或其变体)的(例如异常)表达或活性相关，该方法包括以下步骤：·在存在细胞介导的免疫反应的情况下，将涉及疾病、病症或病状的对象的细胞与本发明的(例如IGSF11/结构域抑制性)ABP、或本发明的(例如IGSF11/结构域激活性)产品或另一种(例如IGSF11/结构域激活性)调节化合物接触，优选其中细胞介导的免疫反应包括选自以下的免疫细胞：淋巴细胞、T细胞、CTL和TIL；和·确定针对对象此类细胞的细胞介导免疫反应，其中针对对象的此类细胞的细胞介导的免疫反应的下降，表明对象患有或有风险患上此类疾病、病症或病状，例如自身免疫、过敏或炎症病状。在一个相关方面，本发明涉及一种用于确定与增殖性疾病(例如癌症或肿瘤)有关的细胞对细胞介导的免疫反应的抗性的方法，该方法包括以下步骤：·在存在细胞介导的免疫反应的情况下，将这种细胞与本发明的(例如IGSF11/结构域抑制性)ABP、或本发明的(例如IGSF11/结构域抑制性)产品或另一种(例如IGSF11/结构域激活性)调节化合物接触，例如选自以下的免疫细胞：淋巴细胞、T细胞、CTL和TIL；和·确定针对这些细胞的细胞介导的免疫反应；其中细胞介导的针对此类细胞的免疫应答的增强(在本发明的ABP或本发明的其他产品或调节化合物的存在下)，表明此类细胞对细胞介导的免疫应答具有抗性。在某些实施方案中，与增殖性病症有关的细胞作为生物样品提供，该生物样品获自患有(或有风险患上)疾病、病症或病状的对象(例如人类对象或患者)，该疾病、病症或病状与IGSF11/结构域阳性细胞(或对IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体呈阳性的细胞)的不期望存在相关和/或与对细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关和/或与IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的(例如异常)表达或活性相关。在某些实施方案中，提供(例如通过获得)来自对象的生物样品，提供与细胞介导的免疫应答接触的对象的细胞，其中该样品包含对象的细胞(例如对象的肿瘤或癌症的细胞)。这种方法的特定实施方案还包括提供(例如通过获得)来自对象的生物样品的步骤，特别是在接触步骤之前进行这种步骤的情况下。在相关方面，检测、确定和/或诊断方法可以用作监测(或预测)正在用或打算用本发明的治疗方法治疗的对象的治疗成功(或成功的可能性或风险或缓解)的方法。例如：(1)如果来自对象的样本被确定含有(或指示量的)IGSF11(或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体)，那么这表明(未来)用本发明的方法进行的治疗(例如施用本发明的ABP)对于这样的对象可能是成功的，或者更有可能是成功的；和/或(2)如果在这种治疗过程中(例如施用本发明的ABP)，在来自对象的样品中确定到IGSF11(或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体)或其表达(或活性)的减少(例如小于指示量)、不存在或功能抑制(例如，通过监测磷酸化状态)，那么这表明使用本发明的方法(例如施用本发明的ABP)进行的这种治疗对于这样的对象是或曾经是成功的，或者如果继续则更有可能成功。普通技术人员现在将容易认识到本发明的检测、确定和/或诊断方法(及其任何实施方案)可以如何实施或修改，以便将它们用作本发明的监测或预后方法的一部分。另一方面，本发明涉及诊断和治疗在对象(例如人类患者)中的疾病、病症或病状的方法，所述疾病、病症或病状的特征在于不希望存在的IGSF11阳性细胞(或对IGSF11变体阳性的细胞)和/或针对细胞介导的免疫反应的细胞抗性和/或IGSF11(或其变体)的(例如异常)表达或活性(例如增殖性疾病，例如肿瘤或癌症)，包括：·进行本发明的检测、确定和/或诊断方法(例如上述方法)，从而诊断对象是否患有此类疾病、病症或病状；和·向如此诊断的对象施用有效量的本发明的ABP(或本发明的另一种调节化合物)和/或本发明的药物组合物，特别是对对象实施本发明的治疗方法。在又一方面，本发明涉及与适用的生物标志物的蛋白质(即，IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域，或其变体)结合的ABP或可结合(例如特异性结合)此类适用生物标志物的mRNA的核酸，用于诊断，例如用于检测(或确定患上的风险)哺乳动物对象(例如人类患者)中的疾病、病症或病状，特别是这样的疾病、病症或病状，其与不希望出现的IGSF11阳性细胞(或对IGSF11变体阳性的细胞)相关和/或与对细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关(例如增殖性疾病，例如肿瘤或癌症)，和/或与IGSF11或其变体的(例如异常)表达或活性相关。因此，该方面的一个实施方案提供了ABP的用途，该ABP能够结合或结合(例如，特异性结合)IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体(特别是，本发明的ABP)，用于(例如，体外)诊断/在其内。具体地，提供了结合(例如特异性结合)IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的ABP(例如单克隆抗体)，用于诊断疾病、病症或病状，其与IGSF11阳性细胞(或IGSF1的IgC2(或IgV)结构域阳性，或其变体阳性的细胞)的不希望存在相关和/或与对细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关(例如癌症)，和/或与IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体的(例如异常)表达或活性相关。用于这种检测的ABP或核酸可以是本文其他地方描述的任何一种。检测/诊断/监测试剂盒：在第七方面，本文提供了试剂盒，例如用于执行本发明的诊断方法或确定方法或检测方法(或监测或预后方法)的试剂盒，例如，用于确定样品(例如生物样品)(例如样品中的细胞)中适用的生物标志物(即IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体)的存在、不存在、量、功能、活性和/或表达。该试剂盒包含如上所述的ABP和/或核酸，以及任选的一种或多种附加组分。在试剂盒的某些实施方案中，附加组分可以包括描述如何使用ABP或核酸或试剂盒的说明书，用于检测样品中适用的生物标志物的存在，例如通过检测ABP和蛋白质(例如适用的生物标志物)之间的结合，和/或检测核酸和这种适用的生物标志物的mRNA之间的结合。此类说明可由印刷手册或包含此类说明的计算机可读存储器组成，或可包括关于识别、获得和/或使用与试剂盒一起使用的一种或多种其他组分的说明。在试剂盒的其他某些实施方案中，附加组分可以包括一个或多个其他权利要求、组分、试剂或用于使用本发明的试剂盒或实施本发明的检测方法的其他手段，包括任何此类权利要求、本文公开可用于这种实践的组分、试剂或手段。例如，该试剂盒可进一步包含反应和/或结合缓冲液、标记物、酶底物、二抗和对照样品、材料或部分等。在特定的此类实施方案中，附加组分可以包括检测适用的生物标志物(即，IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体)的蛋白质的存在的手段，例如检测ABP和这种蛋白质之间的结合。可以使用各种指示(例如指示器)ABP结合的方式。例如，荧光团、其他分子探针或酶可以与ABP连接，并且可以通过多种方式观察ABP的存在。筛选疾病、病症或病状的方法可以涉及使用试剂盒，或仅使用所公开的ABP之一，并确定ABP与样品中适用的生物标志物(即IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体)的蛋白质结合的程度。如本领域技术人员将理解的，这种适用的生物标志物的高水平或升高水平的蛋白质将导致样品中更大量的ABP与其结合。因此，ABP结合程度可用于确定样品中有多少此类适用的生物标志物。具有大于预定量(例如，与适用生物标志物(即IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域)或其变体相关的无疾病的人的量或范围)的此类适用生物标志物的量的对象或样品，可以表征为患有由肿瘤细胞中的IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体，特别是IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或变体介导的疾病、病症或病状(例如由IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或变体的(例如异常)表达、功能、活性和/或稳定性介导的)。在一些实施方案中，试剂盒进一步包含以下一种或多种：适用的生物标志物(即IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域，或其变体)的蛋白质或mRNA标准品，用于ABP或核酸结合的阳性和/或阴性对照，用于收集样品的容器，用于检测ABP或核酸与所述样品中此类适用生物标志物的蛋白质或mRNA(如适用)结合的材料，以及用于进行所述检测的试剂。在本文的另一个方面，提供了如上所述的试剂盒用于实施本发明的(例如体外)诊断或检测方法的用途；并且，在相关的其他方面，本发明涉及如上所述的试剂盒用于本发明的(例如体外)测定/诊断方法的用途。如上所述，本发明的试剂盒可附有说明，包括使用它们来确定适用的生物标志物(即IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体)的量、活性和/或表达的说明，例如在样品中的肿瘤细胞中。本发明的筛选方面：在本发明的第八方面，提供了一种用于鉴定(和/或表征)化合物的方法，例如适用于医药的化合物(例如用于治疗疾病、病症或病状，例如增殖性疾病)，其与IGSF11阳性细胞或对IGSF11的变体呈阳性的细胞的不希望存在相关和/或特征在于对细胞介导的免疫反应的细胞抗性和/或特征在于IGSF11或其变体的(异常)表达或活性，该方法包括以下步骤：·使第一细胞和候选化合物接触，其中第一细胞表达IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体(例如，IGSF11的蛋白质或mRNA、结构域或变体)；和·确定(i)第一细胞中IGSF11、结构域或变体(的例如蛋白质或mRNA)的表达、活性(例如激酶活性)、功能和/或稳定性(ABP可以从第一个细胞的表面诱导IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的此类结构域的内化)；和/或(ii)针对第一细胞的细胞介导的免疫反应(例如细胞毒性或细胞因子产生)，其中：(i)与未与所述候选化合物接触的所述第一细胞相比，与所述候选化合物接触的所述第一细胞中IGSF11或结构域(或变体)的表达、活性功能和/或稳定性的降低；和/或(ii)与针对未与候选化合物接触的第一个细胞的细胞介导的免疫反应相比，针对与候选化合物接触的第一细胞的细胞介导的免疫反应的增强；表示候选化合物是适用于治疗疾病、病症或病状(例如增殖性疾病或传染病(优选增殖性疾病如癌症))的化合物；或者其中：(i)与未与所述候选化合物接触的所述第一细胞相比，在与所述候选化合物接触的所述第一细胞中IGSF11或结构域(或变体)的表达、活性功能和/或稳定性的增强；和/或(ii)与针对未与候选化合物接触的第一细胞的细胞介导的免疫反应相比，针对与候选化合物接触的第一细胞的细胞介导的免疫反应的降低；表示候选化合物是适用于治疗疾病、病症或病状(例如自身免疫、变态反应或炎症病症)的化合物。在这些方面的某些实施方案中，该方法还包括以下步骤：提供(例如通过获得)第一细胞和/或候选化合物和/或细胞介导的免疫应答(的组分)(优选其中的细胞介导的免疫反应包括选自以下的免疫细胞：淋巴细胞、T细胞、CTL和TIL)，特别是在每个这样的步骤在接触步骤之前进行的情况下。优选地，通过参考对照方法来识别IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(或其变体)的表达、活性、功能和/或稳定性的降低(或增强)，或细胞介导的免疫响应的增强(或降低)。在一个实施例中，对照方法可以是在不存在任何候选化合物的情况下实施的方法，或使用对此类表达、功能、活性和/或稳定性具有已知影响的化合物(例如阳性或阴性对照)，和/或在没有(一种或多种成分)细胞介导的免疫反应的情况下进行的。尤其在这样的实施方案中，对IGSF11、结构域或变体上的这样的表达、功能、活性和/或稳定性具有已知影响的化合物是本发明的ABP(或本发明的产品或另一种调节化合物)。在筛选方法的某些实施方案中，细胞介导的免疫应答(的组分)是第二细胞，其是细胞毒性免疫细胞，例如细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，能够免疫学地识别第一细胞。因此，该实施方案的包含步骤包括使第一细胞和候选化合物与第二细胞接触，其中第一细胞表达IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域或其变体(例如IGSF11或变体的蛋白质或mRNA)，并且第二细胞是细胞毒性免疫细胞，例如细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，能够在免疫学上识别第一细胞。在筛选方法的相关但替代实施方案中，细胞介导的免疫反应的(组分)是无细胞培养基，其先前已含有免疫刺激的免疫细胞，例如细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。此类免疫细胞可以通过第一细胞的样品和/或通过多克隆刺激物如CD3-CD28珠刺激来刺激。因此，该实施方案的接触步骤包括使第一细胞与候选化合物和无细胞培养基接触，其中第一细胞表达IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域(例如，IGSF11或IGSF11的IgC2(或IgV)结构域)并且无细胞培养基先前含有免疫刺激的免疫细胞，例如细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，例如能够免疫识别第一细胞的。第一细胞优选地是与增殖性疾病(例如肿瘤)有关的细胞，例如源自肿瘤的细胞。肿瘤或其细胞可以是本文别处描述的肿瘤之一或衍生自肿瘤之一。用于筛选方法的候选化合物可以是选自以下中的一种：多肽、肽、糖蛋白、肽模拟物、抗体或抗体样分子(例如胞内抗体)；核酸，例如DNA或RNA，例如反义DNA或RNA、核酶、RNA或DNA适体、siRNA、shRNA等，包括其变体或衍生物，例如肽核酸(PNA)；用于靶向基因编辑的遗传构建体，例如CRISPR/Cas9构建体和/或引导RNA/DNA(gRNA/gDNA)和/或tracrRNA；杂双功能化合物，例如PROTAC或HyT分子；碳水化合物，例如多糖或寡糖等，包括其变体或衍生物；脂质，例如脂肪酸等，包括其变体或衍生物；或有机小分子，包括但不限于小分子配体，或可渗透细胞的小分子。在特定实施方案中，候选化合物是ABP，例如本文别处描述的一种。在此类筛选方面的某些实施方案中，(候选)化合物，例如ABP，被鉴定和/或表征(作为一种)用于医药。例如，可以实施此类筛选方法以鉴定和/或表征具有适合治疗用途的性质的化合物(例如ABP)。在本文所述的用于鉴定和/或表征化合物或用于生产用于医药的化合物(在每种情况下，例如ABP)的那些方法中，任何此类方法可以包括以下一个或多个进一步的步骤：确定(或已经确定)这种(候选)化合物是否具有一种或多种(功能)特征，例如本文别处所述的任何特征。例如，此类方法可以包括以下步骤：确定(或已经确定)此类(候选)化合物是否能够诱导IGSF11蛋白从表达IGSF11的细胞(例如肿瘤细胞)表面内化(例如诱导内化或使其内化)。在另一个实例中，此类方法可包括确定(或已确定)此类(候选)化合物是否能够增强或增加肿瘤细胞，优选癌细胞或癌细胞的杀伤和/或溶解的步骤；并且特别是这种(候选)化合物是否是抗肿瘤ABP和/或是否能够抑制体内肿瘤生长，优选在小鼠癌症模型中(例如在本文所述的小鼠癌症模型中)。确定具有这种(功能)特征(或多个特征)的(候选)化合物(例如ABP)可被确定为用于医药的化合物。如本文所用，术语“[本]发明的”、“根据本发明的”、“依据本发明的”等旨在指代此处描述和/或要求保护的本发明的所有方面和实施例。如本文所用，术语“包括”应解释为包括“包含”和“由……组成”，这两种含义都是特别预期的，因此包括根据本发明单独公开的实施例。在本文中使用时，“和/或”将被视为对两个指定特征或组件中的每一个(具有或不具有另一个)的具体公开。例如，“A和/或B”将被视为对(i)A、(ii)B和(iii)A和B中的每一个的具体公开，就好像每一个在本文中单独列出一样。在本发明的上下文中，术语“约”和“大约”表示本领域技术人员将理解以仍然确保所讨论的特征的技术效果的准确度区间。该术语通常表示与指示数值的偏差±20％、±15％、±10％，例如±5％。如普通技术人员将理解的，对于给定技术效果的数值的具体这种偏差将取决于技术效果的性质。例如，自然或生物技术效果通常比人造或工程技术效果具有更大的偏差。如普通技术人员将理解的，对于给定技术效果的数值的具体这种偏差将取决于技术效果的性质。例如，自然或生物技术效果通常比人造或工程技术效果具有更大的偏差。指单数名词时使用不定冠词或定冠词，例如“一”、“一个/一种”或“所述”，这包括该名词的复数形式，除非另有明确说明。应当理解，将本发明的教导应用于特定问题或环境，以及包括本发明的变体或对其的附加特征(例如进一步的方面和实施例)，根据本文包含的教导，将在本领域普通技术人员的能力范围内。除非上下文另有说明，否则上述特征的描述和定义不限于本发明的任何特定方面或实施例，并且同样适用于所描述的所有方面和实施例。本文引用的所有参考文献、专利和出版物均通过引用整体并入本文。本发明的某些编号的实施方案鉴于上述情况，应当理解，本发明还涉及以下逐项实施方案：项目1.一种分离的抗原结合蛋白(ABP)，其特异性结合IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域(或者，在另一方面，特异性结合IGSF11(VSIG3)蛋白的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域)或其变体，其中分离的ABP包含至少一个互补决定区(CDR)，并且任选地能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或者，在另一方面，IGSF11蛋白的IgV结构域)或在任一情况下其变体的结合，条件是ABP不是以下中的一项或多项：(A)一种或多种抗体(例如结合IGSF11蛋白的IgC2结构域(或，在替代方面，例如结合IGSF11蛋白的IgV结构域))或其抗原结合片段，由至少1个、优选2个抗体重链序列和至少1个、优选2个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含在重链和轻链可变结构域的组合中的可变区序列，所述组合显示选自表C中描述的可变链组合Chains-A-001至Chains-A-037中的任一个；和/或(B)一种或多种抗体(例如结合IGSF11蛋白的IgC2结构域(或，在替代方面，例如结合IGSF11蛋白的IgV结构域))或其抗原结合片段，由至少1个、优选2个抗体重链序列和至少1个、优选2个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列和抗体轻链序列各自包含在重链和轻链可变结构域的组合中的可变区序列，所述组合显示选自表C.1中描述的可变链组合Chains-B-001至Chains-B-008中的任一个。项目1a.根据项目1所述的分离的ABP，其中条件(A)和/或(B)的抗体或其抗原结合片段的抗体重链序列和/或抗体轻链序列在每种情况下独立地与项目1中所列的抗体重链序列和/或抗体轻链序列相比具有不超过十五、十四、十三、十二或十一个(例如，对于可变轻链)，例如具有不超过十、九、八、七、六、五、四，优选不超过三个、两个或一个氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。项目1b.根据项目1或1a所述的分离的ABP，其中ABP不是以下中的一种或多种：(C)一种抗体(例如与IGSF11蛋白的IgC2结构域结合(或者，在替代方面，例如与IGSF11蛋白的IgV结构域结合))并选自以下抗体：#774206、#774208、#774213、#774221、#774226、#973401、#973408、#973422、#973428、#973433和#973435，各自如表D中所述的WO2018/027042A1中所公开，或抗原结合其片段。项目1c.根据项目1至1b中任一项所述的分离的ABP，其中ABP不是以下的一种或多种：(D)一种或多种抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列包含互补决定区(CDR)CDR1至CDR3序列，其组合选自如表B中所述的重链和/或轻链CDR的以下组合中的任一个：CDRs-A-001至CDRs-A-037；和/或(E)一种或多种抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列包含CDR1至CDR3序列，其组合选自如表B.1中所述的重链和/或轻链CDR的以下组合中的任一个：CDRs-B-001至CDRs-B-008。项目1d.根据项目1c所述的分离的ABP，其中条件(D)和/或(E)的抗体或其抗原结合片段的每个CDR的序列在每种情况下独立地包含与项目1c项中列出的CDR序列相比不超过五个或四个(例如，对于L-CDR1)，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个的氨基酸取代、插入或缺失(特别是取代)。项目2.根据项目1至1d中任一项所述的分离的ABP，其中ABP不是以下的一种或多种：(F)一种或多种ABP，其包含至少一个互补决定区3(CDR3)，其具有选自SEQIDNo.3、7、13、17、23、27、33、37、43、47、53、57、63、67、73、77、83、87、93、97、103、107、113、117、123、127、133、137、143、147、153、157、163、167、173、177、183、187、193、197、203、207、213、217、223、227、233、237、243、247、253、257、263、267、273、277、283、287、293、297、303、307、313、317、323、327、333、337、343、347、353、357、363和367的氨基酸序列。项目2a.根据项目2所述的分离的ABP，其中条件(F)的ABP的CDR3的氨基酸序列与项目2列出的CDR3序列相比具有至少90％的序列同一性，或具有不多于三个或两个，优选不多于一个氨基酸取代、缺失或插入。项目2b.根据项目1至2a中任一项所述的分离的ABP，其不结合(例如，不基本上、不明显或可检测地结合)IGSF11蛋白的IgV结构域(或另一方面，不结合IGSF11蛋白的IgC2结构域)或此类结构域的变体。项目2c.根据项目1至2b中任一项所述的分离的ABP，其中相互作用蛋白是：(i)IGSF11蛋白的内源性结合配偶体；或(ii)IGSF11蛋白的生化结合配偶体。项目2d.根据项目1至2c中任一项所述的分离的ABP，其包含至少一个CDR3，其具有的氨基酸序列与选自SEQIDNo.:683、687、693、697、703、707、713、717、723、727、733、737、743、747、753、757、763、767、773、777、783、787、793、797、803、807、813、817、823、827、833、837、843、847、853、857、863、867、873、877、883、887、893、897、903、907、913、917、923、927、933、937、943、947、953、957、963、967、973、977、983、987、993、997、1003、1007、1013、1017、1023、1027、1033、1037、1043、1047、1053、1057、1063和1067的序列相比具有至少90％序列同一性，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入。项目2e.根据项目1-2d任一项所述的分离的ABP，其中ABP是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成链序列，其中至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列包含CDR1至CDR3序列，其组合选自重链和/或轻链CDR的以下组合CDR-D-101至CDR-D-116和CDR-D-201至CDR-D-223中的任一个：在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个氨基酸取代、插入或缺失。项目2f.根据项目1-2e中任一项所述的分离的ABP，其中ABP是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中至少一个、优选两个抗体重链序列各自包含组合CDRs-D-114或CDRs-D-222中的重链CDR1至CDR3序列，在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过一个或多个氨基酸取代、插入或缺失，并且优选其中ABP能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或与IGSF11蛋白的IgC2结构域或在任一情况下其变体的结合，IC50为50nM或10nM，或0.5nM或更低，优选如根据本文实施例13测量的。项目2g.根据项目1至2f中任一项所述的分离的ABP，其中ABP是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中至少一个、优选两个抗体轻链序列各自包含组合CDRs-D-114或CDRs-D-222中的重链CDR1至CDR3序列，在每种情况下独立地，任选地不超过与这些序列相比具有一个或多个氨基酸取代、插入或缺失，并且优选其中ABP能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或与IGSF11蛋白的IgC2结构域或在任一情况下其变体的结合，IC50为50nM或10nM，或0.5nM或更低，优选如根据本文实施例13测量的。项目2h.根据项目1-2h中任一项所述的分离的ABP，其中ABP是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个各自包含组合CDRs-D-114或CDRs-D-222中的重链CDR1至CDR3序列，并且至少一个、优选两个抗体轻链序列各自分别包含CDRs-D-114或CDRs-D-222组合中的轻链CDR1至CDR3序列，在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过一个氨基酸取代、插入或缺失，优选其中ABP能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的IgV结构域或在任一情况下其变体的结合，IC50为50nM或10nM，或0.5nM或更低，优选如根据本文实施例13测量的。项目3.根据项目1至2c中任一项所述的分离的ABP，其包含至少一个CDR3，其具有的氨基酸序列与选自SEQIDNo.:403、407、413、417、423、427、433、437、443、447、483、487、493、497、513、517、523、527、533、537、563、567、593、597、603、607、613和617的序列相比(或在另一方面，与选自SEQIDNo:393、397、453、457、463、467、473、477、543、547、553、557、623、627、633、637、643和647的序列相比)具有至少90％序列同一性，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入。项目3a.根据项目1至2c和3中任一项所述的分离的ABP，其中ABP是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两者和抗体轻链序列中的至少一个、优选两者包含CDR1至CDR3序列，其组合选自重链和/或轻链CD的以下组合CDR-C-001至CDR-C-029中的任一个：在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个氨基酸取代、插入或缺失。项目4.根据项目1至2c和项目3或3a中任一项所述的分离的ABP，其中ABP是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中至少一个、优选两个抗体重链序列各自包含组合CDRs-C-003或CDRs-C-004或组合CDRs-C-005中的重链CDR1至CDR3序列，并且至少一个、优选两个抗体轻链序列各自分别包含组合CDRs-C-003或CDRs-C-004或组合CDRs-C-005中的轻链CDR1至CDR3序列，在每种情况下独立地，与这些序列相比任选具有不超过一个氨基酸取代、插入或缺失，并且优选其中ABP能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的IgC2结构域或者在任一情况下其变体的结合，IC50为50nM或10nM或更小。项目4a.根据项目1至2c和3或3a中任一项所述的分离的ABP，其中ABP是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选二个抗体轻链序列组成，其中抗体重链序列中的至少一个、优选两个各自包含组合C-001或C-007中的重链CDR1至CDR3序列，并且至少一个、优选两个抗体轻链序列各自分别包含组合C-001或C-007中的轻链CDR1至CDR3序列，在每种情况下独立，任选与这些序列相比具有不超过一个氨基酸取代、插入或缺失，优选其中ABP能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的IgV结构域或在任一情况下其变体的结合，IC50为50nM或10nM或更小。项目5.一种分离的ABP，其与项目1至4a中任一项所述的ABP竞争结合IGSF11蛋白的IgC2结构域(或在另一方面，竞争结合IGSF11蛋白的IgV结构域)或其变体，并且任选地能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或在另一方面，与IGSF11蛋白的IgV结构域)或在每种情况下其变体的结合，条件是所述分离的ABP不是以下中的一种或多种：·项目1的条件(A)的主题的任何ABP；·项目1的条件(B)的主题的任何ABP；·项目1b的条件(C)的主题的任何ABP；·项目1c的条件(D)的主题的任何ABP；·项目1c的条件(E)的主题的任何ABP；和/或·项目2的条件(F)的主题的任何ABP。项目5a.根据项目1至5中任一项所述的分离的ABP，其中所述相互作用蛋白是VSIR(VISTA)蛋白或其变体。项目5b.根据项目1至5a中任一项所述的分离的ABP，其能够增强或增加表达IGSF11或IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体的细胞的杀伤和/或裂解。项目5c.根据项目1至5b中任一项所述的分离的ABP，其能够增强或增加肿瘤细胞的杀伤和/或溶解，优选源自表达IGSF11或IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体的癌细胞或细胞的杀伤和/或溶解。项目5d.根据项目1至5c中任一项所述的分离的ABP，其是抗肿瘤ABP。项目5e.根据项目1至5e中任一项所述的分离的ABP，其能够在体内抑制肿瘤生长，优选在小鼠癌症模型中。项目6.根据项目1至5e中任一项所述的分离的ABP，其增强细胞毒性T细胞和/或TIL对表达IGSF11或IGSF11的变体的细胞的杀伤和/或裂解。项目7.根据项目1至6中任一项所述的分离的ABP，其(i)增强对表达所述IGSF11或IGSF11的变体的哺乳动物细胞的细胞介导的免疫应答，例如由活化的细胞毒性T细胞(CTL)介导的；和/或(ii)在存在表达所述IGSF11或IGSF11变体的哺乳动物细胞的情况下，增加免疫细胞(例如T细胞)活性和/或存活。项目7a.根据项目1至7中任一项所述的分离的ABP，其改变肿瘤的微环境，特别是调节存在于肿瘤中的免疫细胞的数量和/或类型，并且更合适地减少肿瘤内髓源性抑制细胞(MDSC)的数量和/或增加肿瘤内CTL的数量。项目7b.根据项目1至7a中任一项所述的分离的ABP，其减少肿瘤相关巨噬细胞(TAM)(M2的数量)和/或增加(肿瘤内)CTL的数量，任选地，在每种情况下，在肿瘤微环境内。项目7c.根据项目1至7b项中任一项所述的分离的ABP，其中所述ABP能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或与IGSF11蛋白的IgC结构域或(IgV结构域)或在任一情况下其变体的结合，任选地，IC50为50nM或10nM或更小。项目7d.根据项目1至7c中任一项所述的分离的ABP，其中ABP不抑制VSIR(VISTA)蛋白或其变体与IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体之间的相互作用。项目8.根据项目1至7d中任一项所述的分离的ABP，其是抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是单克隆抗体，或其中所述抗原结合片段是单克隆抗体的片段。项目9.根据项目1至8中任一项所述的分离的ABP，其是抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合人抗体，或其中所述抗原结合片段是人抗体、人源化抗体或嵌合人抗体的片段。项目9a.根据项目1至9中任一项所述的分离的ABP，其是多特异性的，特别是双特异性的(例如双特异性T细胞接合剂(BiTE)ABP或抗体)。项目10.一种分离的核酸，其编码ABP或ABP的抗原结合片段或单体，其中ABP是项目1至9a中任一项的一种。项目11.一种重组宿主细胞，其包含项目10中所述的核酸。项目12.一种药物组合物，包括：(X)：(i)项目1至9a中任一项所述的ABP；或者(ii)项目10所述的核酸或项目11所述的重组宿主细胞，特别是包含表达包含嵌合抗原受体(CAR)的ABP的核酸的T细胞；或者(iii)作为免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11或VSIG3)或IGSF11的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂(或，在另一个方面，作为IGSF11的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂)的化合物，条件是所述化合物不是以下中的一种或多种：·项目1的条件(A)的主题的任何ABP；·项目1的条件(B)的主题的任何ABP；·项目1b的条件(C)的主题的任何ABP；·项目1c的条件(D)的主题的任何ABP；·项目1c的条件(E)的主题的任何ABP；和/或·项目2的条件(F)的主题的任何ABP；(Y)：药学上可接受的载体、稳定剂和/或赋形剂。项目13.一种用于医药的产品，其中该产品选自：(i)项目1至9a中任一项所述的ABP；以及(ii)项目10所述的核酸或项目11所述的重组宿主细胞，特别是包含表达包含嵌合抗原受体(CAR)的ABP的核酸的T细胞；以及(iii)作为免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11或VSIG3)或IGSF11的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂(或，在另一个方面，作为IGSF11的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂)的化合物，条件是所述化合物不是以下中的一种或多种：·项目1的条件(A)的主题的任何ABP；·项目1的条件(B)的主题的任何ABP；·项目1b的条件(C)的主题的任何ABP；·项目1c的条件(D)的主题的任何ABP；·项目1c的条件(E)的主题的任何ABP；和/或·项目2的条件(F)的主题的任何ABP。项目14.根据项目13所述的用于医药的产品，其中该产品用于治疗与不希望存在的IGSF11阳性细胞或对IGSF11的变体呈阳性的细胞相关和/或与细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关和/或与IGSF11或其IGSF11变体的表达或活性相关的增殖性疾病。项目15.根据项目14项所述的用于医药的产品，其中参与所述增殖性疾病的细胞对细胞介导的免疫反应具有抗性。项目16.根据项目13至15中任一项的用于医学的产品，其中所述产品用于增强哺乳动物对象的免疫反应，优选用于帮助对象的细胞介导的免疫反应，例如对象的T细胞介导的免疫反应，例如用于治疗增殖性疾病，例如癌症疾病，或用于治疗传染病。项目17.根据项目13至16中任一项所述的用于医药的产品，其中所述产品用于治疗对PD1/PDL1阻断疗法和/或CTLA4阻断疗法耐药和/或难治的增殖性疾病。项目17a.根据项目13-16项中任一项所述的用于医药的产品，其中所述产品用于与不同的抗增殖疗法联合治疗增殖性疾病。项目17b.根据项目13至16项中任一项所述的用于医药的产品，其中所述产品用于与具有免疫检查点分子的配体的免疫疗法联合用于治疗癌症。项目17c.根据项目17b所述的用于医药的产品，其中所述配体是结合免疫检查点分子的一种，所述免疫检查点分子选自：A2AR、B7-H3、B7-H4、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1(或其配体PD-L1和PD-L2之一)、TIM-3(或其配体galectin-9)、TIGIT和VISTA。项目17d.根据项目17b或17c所述的用于医药的产品，其中所述配体与选自CTLA-4、PD-1和PD-L1的免疫检查点分子结合。项目17e.根据项目17b至17d中任一项所述的用于医药的产品，其中所述配体为选自以下的抗体：伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、BGB-A317、阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗；特别是选自以下的抗体：伊匹单抗(YERVOY)、纳武单抗(OPDIVO)、派姆单抗(KEYTRUDA)和阿特珠单抗(TECENTRIQ)。项目18.一种体外方法，用于确定对象是否患有或有风险患上与IGSF11阳性细胞(或对IGSF11的变体呈阳性的细胞)的不希望的存在相关和/或与针对细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关和/或与IGSF11(或其变体)的表达或活性相关的疾病、病症或病状，所述方法包括以下步骤：·在来自所述对象的生物样品中，检测IGSF11的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域(或在另一方面，检测IGSF11的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域)(或此类结构域的变体)，特别是IGSF11(或其变体)的这种结构域的表达和/或活性的存在(或量)，其中在样品中检测到IGSF11(或其变体)的此类结构域表明对象中存在此类疾病、病症或病状或患上此类疾病、病症或病状的风险；和任选地，其中IGSF11(或其变体)的这种结构域是用项目1至9a中任一项所述的ABP检测的。项目19.一种体外方法，用于确定对象是否患有或有风险患上与IGSF11阳性细胞(或对IGSF11的变体呈阳性的细胞)的不希望的存在相关和/或与针对细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关和/或与IGSF11(或其变体)的表达或活性相关的疾病、病症或病状，所述方法包括以下步骤：·在细胞介导的免疫反应的存在下，使涉及所述疾病、病症或病状的对象的细胞与项目1至9a中任一项所述的ABP和/或项目13至17e中任一项所述的产品接触，优选地其中所述细胞介导的免疫反应包括选自以下的免疫细胞：淋巴细胞、T细胞、CTL和TIL；和·确定针对对象的这种细胞的细胞介导的免疫反应，其中针对对象的这种细胞的细胞介导的免疫反应的增强，表明对象患有或有风险患上选自增殖性病症或传染病的疾病、病症或病状。项目20.一种用于鉴定和/或表征化合物的体外方法，所述化合物适用于治疗与IGSF11阳性细胞(或对IGSF11的变体呈阳性的细胞)的不希望的存在相关和/或以针对细胞介导的免疫反应的细胞抗性为特征和/或以IGSF11(或其变体)的表达或活性为特征的疾病、病症或病状，所述方法包括以下步骤：(a)使表达包含IGSF11的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域(或这种结构域的变体)的蛋白质(或在另一方面，表达包含IGSF11的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域(或这种结构域的变体)的蛋白质)的第一细胞与(x)候选化合物或(y)候选化合物和细胞介导的免疫反应接触，优选其中所述细胞介导的免疫反应包括选自以下的免疫细胞：淋巴细胞、T细胞、CTL和TIL；和(b)确定(i)IGSF11(或变体)的这种结构域(例如其蛋白质或mRNA)在第一细胞中的表达、活性、功能和/或稳定性；和/或(ii)针对第一细胞的细胞介导的免疫反应，其中：(i)与未与所述候选化合物接触的所述第一细胞相比，在与候选化合物接触的所述第一细胞中，IGSF11(或变体)的这种结构域的表达、活性、功能和/或稳定性的降低；和/或(ii)与针对未与候选化合物接触的第一细胞的细胞介导的免疫反应相比，针对与候选化合物接触的第一细胞的细胞介导的免疫反应的增强；表明所述候选化合物是适合于治疗选自增殖性疾病或传染病的疾病、病症或病状的化合物；并且任选地，其中IGSF11的这种结构域的表达、活性、功能和/或稳定性的降低(例如，IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的这种结构域的内化的诱导)和/或细胞介导的免疫应答的增强，是通过参照使用对这种表达、功能、活性和/或稳定性具有已知影响的化合物实施的对照方法、特别是阳性或阴性对照来鉴定的；并且其中对这种表达、功能、活性和/或稳定性具有已知影响的化合物是项目1至9a中任一项所述的ABP和/或项目13至17e中任一项所述的产品。项目20a.根据项目20所述的方法，其中由所述第一细胞表达的蛋白质不包含IGSF11的IgV结构域(或在另一方面，不包含IGSF11的IgC2结构域)。项目21.一种用于将ABP鉴定和/或表征为与IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体特异性结合(或另一方面，与IGSF11(VSIG3)蛋白的V型免疫球蛋白样(IgV)结构域特异性结合)的ABP的方法，所述方法包括以下步骤：·检测所述ABP与IGSF11蛋白的这种结构域(或其变体)的(或包含在其中的)表位的结合，从而将所述ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合(或另一方面，与IGSF11蛋白的IgV结构域特异性结合)的ABP。项目22项.根据项目21项所述的方法，进一步包括以下步骤：·测试ABP与IGSF11蛋白的IgV结构域的(或包含在其中的)表位(或另一方面，与IGSF11蛋白的IgV结构域的或包含在其中的表位)或任选地其变体的结合，其中，ABP与IGSF11蛋白(或其变体)的这种结构域的(或包含在其中的)表位的可检测结合的不存在，进一步将ABP表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合(或另一方面，与IGSF11蛋白的IgV结构域特异性结合)的ABP。项目23.根据项目21或22所述的方法，其中：·项目21的检测步骤包括检测ABP与第一测试蛋白的结合，其中第一测试蛋白：(i)包含IGSF11的IgC2结构域或该结构域的变体或片段；并且(ii)不包含IGSF11的IgV结构域(或者，在另一方面：(i)包含IGSF11的IgV结构域或该结构域的片段；并且(ii)不包含IGSF11的IgC2结构域)或任选的其变体；和/或·项目22的测试步骤包括测试ABP与第二测试蛋白质的结合，其中第二测试蛋白质：(A)包含IGSF11的IgV结构域或该结构域的变体或片段；并且(B)不包含IGSF11的IgC2结构域或该结构域的变体或片段(或者，在另一方面，(A)包含IGSF11的IgC2结构域或其该结构域的变体或片段；并且(B)不包含IGSF11的IgV结构域或此类结构域的变体或片段)。项目24.根据项目23项所述的方法，其中：·第一测试蛋白不包含IGSF11的IgV结构域(或者，在另一方面，不包含IGSF11的IgC2结构域)或该结构域的变体或片段；和/或·第二测试蛋白包含IGSF11的IgV结构域(或在另一方面，包含IGSF11的IgC2结构域)或任选地的变体。项目25.根据项目21至24中任一项所述的方法，其中在检测步骤之前提供ABP和任选的第一测试蛋白质和/或在测试步骤之前提供ABP和任选的第二测试蛋白质。项目26.根据项目21至25项中任一项所述的方法，其中将被鉴定和/表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合(或另一方面，与IGSF11蛋白的IgV结构域特异性结合)的ABP的ABP进一步(特别是由此)鉴定和/或表征为用于医药的ABP。项目26a.根据项目21至26中任一项所述的方法，其中所述ABP被鉴定和/或表征为用于医药。项目27.一种用于鉴定和/或表征用于医药的ABP的方法，所述方法包括以下步骤：·提供与IGSF11蛋白(或其变体)结合的ABP；和·将所提供的ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合(或在另一方面，与IGSF11蛋白的IgV结构域特异性结合)的ABP，从而鉴定和/或表征所述用于医药的ABP。项目28.一种用于产生用于医药的ABP的方法，所述方法包括以下步骤：·提供能够表达与IGSF11蛋白(或其变体)结合的ABP的杂交瘤或(宿主)细胞，例如包含至少一种包含编码所述ABP的编码序列的基因构建体的重组细胞系；和·在允许所述ABP表达的条件下培养所述杂交瘤或宿主细胞；·任选地，分离由所述杂交瘤或宿主细胞表达的ABP；和·将表达的ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合(或在另一方面，与IGSF11蛋白的IgV结构域特异性结合)的ABP，从而产生所述用于医药的ABP。项目29.根据项目27或28的方法，其中鉴定和/或表征步骤包括项目21至25中任一项所述的方法。项目29a.根据项目26a至29中任一项的方法，进一步包括以下步骤：确定或已经确定ABP具有如项目5b至7d中任一项、优选在项目5b至5e中任一项中所述的功能特征中的一种或多种；任选地，其中确定具有一种或多种这样的功能特征的ABP是用于医药的。项目30.IGSF11蛋白的IgC2结构域(或在另一方面，IGSF蛋白的IgV结构域)或这种结构域的变体或片段(例如，至少一个表位)用于鉴定、表征和/或产生用于医药的ABP的用途，合适地其中所述ABP特异性结合IGSF11蛋白的这种结构域(或其变体)。项目31.根据项目30项所述的用途，进一步包括使用IGSF11蛋白的IgV结构域(或在另一方面，使用IGSF11蛋白的IgC2结构域)或任选地其变体，合适地其中ABP不与IGSF11蛋白(或其变体)的此类结构域结合。项目32.根据项目30或31所述的用途，其中所述用途包括以下的使用：·第一测试蛋白质，其中该测试蛋白质：(i)包含IGSF11的IgC2结构域或这种结构域的变体或片段；并且(ii)不包含IGSF11的IgV结构域或任选的其变体(或在另一方面，(i)包含IGSF11的IgV结构域或这种结构域的变体或片段；(ii)不包含IGSF11的IgC2结构域)；和/或·第二测试蛋白质，其中该第二测试蛋白质：(a)包含IGSF11的IgV结构域或其这种结构域的变体或片段；并且(b)不包含IGSF11的IgC2结构域或这种结构域的片段或任选地的变体(或在另一方面，(i)包含IGSF11的IgC2结构域或这种结构域的变体或片段；(ii)不包含IGSF11的IgC2结构域或这种结构域的片段)。项目33.根据项目32所述的用途，其中：·所述第一测试蛋白质不包含IGSF11的IgV结构域或这种结构域的变体或片段(或在另一方面，不包含IGSF11的IgC2结构域或这种结构域的变体或片段)；和/或·所述第二测试蛋白质包含IGSF11的IgV结构域或其变体(或在另一方面，包含IGSF11的IgC2结构域)。项目34.根据项目26至29中任一项所述的方法，或根据项目30至33中任一项所述的用途，其中所述用于医药的ABP是：·用于治疗增殖性疾病的ABP，所述增殖性疾病与IGSF11阳性细胞或对IGSF11的变体呈阳性的细胞的不希望的存在相关，和/或与针对细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关，和/或与IGSF11或IGSF11的其变体的表达或活性相关，适当地其中涉及所述增殖性病症的细胞对细胞介导的免疫反应具有抗性；·用于增强哺乳动物对象中的免疫反应的ABP，优选用于帮助对象中的细胞介导的免疫反应，例如对象中的T细胞介导的免疫反应，例如用于治疗增殖性疾病，例如癌症疾病，用于治疗传染病；和/或·用于治疗对PD1/PDL1和/或CTLA4阻断疗法耐药和/或难治的增殖性疾病的ABP。项目35.根据项目21至29和34中任一项所述的方法，或根据项目30至34中任一项所述的用途，其中所述ABP：·能够增强或增加表达IGSF11或IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体的细胞的杀伤和/或溶解；·能够增强或增加肿瘤细胞、优选癌细胞或源自肿瘤细胞的细胞和/或表达IGSF1或IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体的细胞的杀伤和/或溶解；·是治疗性抗体，能够治疗、改善和/或延缓疾病、病症或病状，特别是本文其他地方提到的疾病、病症或病状的进展；·是抗肿瘤抗体；·能够体内抑制肿瘤生长，优选地在小鼠癌症模型中；·能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或其变体的结合，适当地：(i)其中所述相互作用蛋白是VSIR(VISTA)蛋白或其变体；或者(ii)其中所述相互作用蛋白不是VSIR(VISTA)蛋白或其变体；·能够抑制(例如，抑制)VSIR(VISTA)蛋白或其变体与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体之间的相互作用，或者(ii)不能抑制(例如，不抑制)VSIR(VISTA)蛋白或其变体与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或IgV结构域)或其变体之间的相互作用；·增强细胞毒性T细胞和/或TIL对表达IGSF11或IGSF11的变体的细胞的杀伤和/或溶解；·增强对表达所述IGSF11或IGSF11的变体的哺乳动物细胞的细胞介导的免疫反应，例如由活化的细胞毒性T细胞(CTL)介导的免疫反应；·在存在表达所述IGSF11或IGSF11的变体的哺乳动物细胞的情况下增加免疫细胞、例如T细胞的活性和/或存活；·改变肿瘤的微环境，适当地增加存在于肿瘤中的免疫细胞的数量和/或类型，并且更适当地减少肿瘤内MDSC的数量和/或增加肿瘤内CTL的数量；·募集和/或激活NK细胞和/或介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)；·募集和/或激活巨噬细胞和/或介导抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)；·募集补体和/或介导补体依赖性细胞毒性(CDC)；和/或·减少肿瘤相关巨噬细胞(TAM)(M2的数量)和/或增加(肿瘤内)CTL的数量，任选地，在每种情况下，在肿瘤微环境中：和/或·诱导来自细胞(例如表达IGSF11的肿瘤细胞)的表面的IGSF11蛋白的内化。项目36.根据项目21至29、34和35中任一项所述的方法，或项目30至35中任一项所述的用途，其中ABP是抗体或其抗原结合片段。项目37.根据项目36所述的方法或用途，其中所述抗体是单克隆抗体，或其中所述抗原结合片段是单克隆抗体的片段。项目38.根据项目36或37所述的方法或用途，其中所述抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合人抗体，或其中所述抗原结合片段是人抗体、人源化抗体或嵌合人抗体的片段。项目39.一种用于抑制IGSF11蛋白与IGSF11蛋白的相互作用蛋白之间相互作用的方法，例如与IGSF11蛋白的IgC2结构域结合的相互作用蛋白(或在另一方面，与IGSF11蛋白的IgV结构域结合的相互作用蛋白)或其变体，该方法包括以下步骤：·将IGSF11蛋白(或其变体)暴露于作为IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂(或者，在另一方面，作为IGSF11蛋白的IgV结构域的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂)的化合物，条件是所述化合物不是以下中的一种或多种：·项目1的条件(A)的主题的任何ABP；·项目1的条件(B)的主题的任何ABP；·项目1b的条件(C)的主题的任何ABP；·项目1c的条件(D)的主题的任何ABP；·项目1c的条件(E)的主题的任何ABP；和/或·项目2的条件(F)的主题的任何ABP；从而抑制IGSF11蛋白与IGSF11蛋白的相互作用蛋白之间的相互作用。项目39a.根据项目39所述的方法，其作为体外方法。项目40.一种用于治疗有需要的对象的方法，所述治疗包括抑制IGSF11蛋白与IGSF11蛋白的相互作用蛋白、例如与IGSF11蛋白的IgC2结构域结合(或在另一方面，与IGSF11蛋白的IgV结构域结合)的相互作用蛋白之间的相互作用，所述方法包括以下步骤：·向所述对象施用(例如，治疗有效量的)化合物，所述化合物是IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂(或者，在另一方面，是IGSF11蛋白的IgV结构域的表达、功能、活性和/或稳定性的抑制剂)，条件是所述化合物不是以下中的一种或多种：·项目1的条件(A)的主题的任何ABP；·项目1的条件(B)的主题的任何ABP；·项目1b的条件(C)的主题的任何ABP；·项目1c的条件(D)的主题的任何ABP；·项目1c的条件(E)的主题的任何ABP；和/或·项目2的条件(F)的主题的任何ABP；以抑制IGSF11蛋白与IGSF11蛋白的相互作用蛋白之间的相互作用。项目41.根据项目30至40中任一项所述的方法，其中所述化合物是项目1至9a中任一项所述的ABP。项目42.根据项目39至41中任一项所述的方法，其中IGSF11蛋白的相互作用蛋白是IGSF11蛋白的内源结合配偶体。项目43.根据项目39至43中任一项所述的方法，其中IGSF11蛋白的相互作用蛋白是VSIR(VISTA)蛋白或其变体。项目44.一种用于鉴定、产生和/或生产与IGSF11的IgC2结构域(或IGSF11的IgV结构域)或其变体特异性结合的ABP的方法，所述方法包括使用这种结构域或这种结构域的(或包含在其中的)表位来：(i)筛选多个ABP的展示文库；或者(ii)免疫动物。项目45.根据项目44所述的方法，其中所述使用包括使用包含IGSF11的IgC2结构域(或其变体)的(或包含在其中的)至少一个表位的蛋白质，其中所述蛋白质不包含IGSF11的IgV结构域(或其变体或表位)(或者，其中所述使用包括使用包含IGSF11的IgV结构域(或其变体或表位)的(或包含在其中的)至少一个表位的蛋白质，其中所述蛋白质不包含IGSF11的IgC2结构域(或其变体或表位)。项目46.根据项目44所述的方法，其中所述使用包括使用编码包含IGSF11的IgC2结构域(或其变体)的(或包含在其中的)至少一个表位的蛋白质的核酸，其中所述核酸不编码包含IGSF11的IgV结构域(或其变体或表位)的蛋白质(或者，所述使用包括使用编码包含IGSF11的IgV结构域(或其变体)的(或包含在其中的)至少一个表位的蛋白质的核酸，其中所述核酸不编码包含IGSF11的IgC2结构域(或其变体或表位)的蛋白质)。项目47.根据项目44所述的方法，包括以下步骤：用项目45中所述的蛋白质或用项目46中所述的核酸免疫动物(特别是哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、山羊、骆驼或美洲驼)。项目47a.根据项目47所述的方法，包括以下步骤：向所述动物施用免疫组合物，所述免疫组合物包含项目45中所述的蛋白质或用项目46中所述的核酸，并且任选地与药学上可接受的载体和/或赋形剂一起施用。项目48.根据项目47或47a所述的方法，进一步包括以下步骤：从所述动物分离：(i)包含与IGSF11的所述结构域(或其变体)特异性结合的ABP的血清；和/或(ii)表达与IGSF11的所述结构域(或其变体)特异性结合的ABP的B细胞。项目49.根据项目44所述的方法，包括以下步骤：使用项目45中所述的蛋白质筛选展示多个ABP的展示文库(例如噬菌体展示文库)，并鉴定特异性结合IGSF11的所述结构域(或其变体)的ABP。项目50.根据项目48或49所述的方法，进一步包括以下步骤：分离(例如纯化)与IGSF11的所述结构域(或其变体)特异性结合的ABP。项目51.根据项目44至50中任一项所述的方法，用于鉴定、产生和/或生产用于医药的ABP。项目52.根据项目51所述的方法，进一步包括以下步骤：确定或已经确定所述ABP具有如项目5b至7d中任一项或项目5b至5e中任一项所述的功能特征中的一种或多种；任选地，其中被确定具有一种或多种这样的功能特征的ABP用于医药。此外，还应当理解的是，本发明还涉及以下进一步列举的实施方案：项目A1.一种用于鉴定、产生和/或生产与IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体特异性结合的ABP的方法，所述方法包括使用IGSF11的这种IgC2结构域(或其变体或表位)来：(i)筛选多个ABP的展示文库；或者(ii)免疫动物，特别是哺乳动物，其中，所述使用包括使用包含IGSF11的IgC2结构域(或其变体)的(或包含在其中的)至少一个表位且不包含IGSF11的IgV结构域或其变体或表位的蛋白质；或者其中，所述使用包括使用编码包含IGSF11的IgC2结构域(或其变体)的(或包含在其中的)至少一个表位的蛋白质并且不编码包含IGSF11的IgV结构域或其变体或表位的蛋白质的核酸。项目A2.根据项目A1所述的方法，包括以下步骤：X)：·使用所述蛋白质筛选展示多个ABP的展示文库，特别是噬菌体展示文库；和·鉴定与IGSF11的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP，或Y)：·向所述动物施用包含所述蛋白质或所述核酸的免疫组合物，并且任选地与药学上可接受的载体和/或赋形剂一起施用；和·从所述动物分离：(i)包含与IGSF11的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP的血清；和/或(ii)表达特异性结合IGSF11的IgC2结构域或其变体的ABP的B细胞，并且所述方法进一步包括以下步骤：分离、特别是纯化与IGSF11的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP。项目A3.一种用于将ABP鉴定和/或表征为与IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体特异性结合的ABP的方法，所述方法包括以下步骤：·检测所述ABP与IGSF11蛋白的IgC2结构域(或其变体)的(或包含在其中的)表位的结合，从而将所述ABP鉴定和/或表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP。项目A4.根据项目A3所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：·测试所述ABP与IGSF11蛋白的IgV结构域或任选的其变体的(或包含在其中的)表位的结合，其中，所述ABP与IGSF11蛋白的这种IgV结构域(或其变体)的(或包含在其中的)表位的可检测的结合的不存在，进一步将所述ABP表征为与IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP。项目A5.根据项目A3或A4所述的方法，其中：·项目A3的检测步骤包括检测所述ABP与第一测试蛋白质的结合，其中所述第一测试蛋白质：(i)包含IGSF11的IgC2结构域或该结构域的变体或片段；并且(ii)不包含IGSF11的IgV结构域或其变体；和/或·项目A4的测试步骤包括测试所述ABP与第二测试蛋白质的结合，其中所述第二测试蛋白质：(a)包含IGSF11的IgV结构域或该结构域的变体或片段；并且(b)不包含IGSF11的IgC2结构域或该结构域的变体或片段。项目A6.根据项目A5所述的方法，其中：·所述第一测试蛋白质不包含IGSF11的IgV结构域或该结构域的变体或片段；和/或·所述第二测试蛋白质包含IGSF11的IgV结构域或任选的其变体。项目A7.根据项目A1至A6中任一项所述的方法，其中将与IGSF11的IgC2结构域或其变体特异性结合的ABP特别地进一步和/或由此鉴定和/或表征为用于在药物中使用的ABP。项目A8.一种分离的抗原结合蛋白(ABP)，其特异性结合IGSF11(VSIG3)蛋白的C2型免疫球蛋白样(IgC2)结构域或其变体，并且其中所述分离的ABP包含至少一个互补决定区(CDR)并且任选地能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或IGSF11蛋白的IgC2结构域或在任一情况下其变体的结合；条件是所述ABP不是以下中的一项或多项：(A)一种或多种抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述抗体重链序列和所述抗体轻链序列各自包含在重链和轻链可变结构域的组合中的可变区序列，所述组合显示选自表C中描述的可变链组合Chains-A-001至Chains-A-037中的任一个；和/或(B)一种或多种抗体或其抗原结合片段，其由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中所述抗体重链序列和所述抗体轻链序列各自包含在重链和轻链可变结构域的组合中的可变区序列，所述组合显示选自表C.1中描述的可变链组合Chains-B-001至Chains-B-008中的任一个。项目A9.根据项目A8述的分离的ABP，其中ABP不是以下中的一种或多种：(C)一种抗体，选自以下抗体：#774206、#774208、#774213、#774221、#774226、#973401、#973408、#973422、#973428、#973433和#973435，各自如表D中所述的，或抗原结合其片段。项目A10.根据项目A8至A9中任一项所述的分离的ABP，其中ABP不是以下的一种或多种：(F)一种或多种ABP，其包含至少一个互补决定区3(CDR3)，其具有选自SEQIDNo.3、7、13、17、23、27、33、37、43、47、53、57、63、67、73、77、83、87、93、97、103、107、113、117、123、127、133、137、143、147、153、157、163、167、173、177、183、187、193、197、203、207、213、217、223、227、233、237、243、247、253、257、263、267、273、277、283、287、293、297、303、307、313、317、323、327、333、337、343、347、353、357、363和367的氨基酸序列。项目A11.根据项目A8至A10中任一项所述的分离的ABP，其包含至少一个CDR3，其具有的氨基酸序列与选自SEQIDNo.:403、407、413、417、423、427、433、437、443、447、483、487、493、497、513、517、523、527、533、537、563、567、593、597、603、607、613和617的序列相比具有至少90％序列同一性，或具有不超过三个或两个，优选不超过一个氨基酸取代、缺失或插入。项目A12.根据项目A8至A11中任一项所述的分离的ABP，其中ABP是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成链序列，其中至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列包含CDR1至CDR3序列，其组合选自重链和/或轻链CDR的以下组合中的任一个：CDRs-C-002、CDRs-C-003、CDRs-C-004、CDRs-C-005、CDRs-C-006、CDRs-C-010、CDRs-C-011、CDRs-C-013、CDRs-C-014、CDRs-C-015、CDRs-C-018、CDRs-C-021、CDRs-C-022和CDRs-C-023，在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过三个或两个、优选不超过一个氨基酸取代、插入或缺失。项目A13.根据项目A8至A12中任一项所述的分离的ABP，其中ABP是抗体或其抗原结合片段，由至少一个、优选两个抗体重链序列和至少一个、优选两个抗体轻链序列组成，其中至少一个、优选两个抗体重链序列各自包含组合CDRs-C-003或CDRs-C-004或组合CDRs-C-005中的重链CDR1至CDR3序列，并且至少一个、优选两个抗体轻链序列各自分别包含组合CDRs-C-003或CDRs-C-004或组合CDRs-C-005中的轻链CDR1至CDR3序列，在每种情况下独立地，任选地与这些序列相比具有不超过一个或多个氨基酸取代、插入或缺失，并且优选其中ABP能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或与IGSF11蛋白的IgC2结构域或在任一情况下其变体的结合，IC50为50nM或10nM或更低。项目A14.一种分离的ABP，其与项目A8至A13中任一项所述的ABP竞争结合IGSF11蛋白的IgC2结构域或其变体，并且任选地能够抑制相互作用蛋白与IGSF11蛋白或与IGSF11蛋白的IgC2结构域或在每种情况下其变体的结合，条件是所述分离的ABP不是以下中的一种或多种：·项目A8的条件(A)的主题的任何ABP；·项目A8的条件(B)的主题的任何ABP；·项目A9的条件(C)的主题的任何ABP；和/或·项目A10的条件(F)的主题的任何ABP；项目A15.根据项目A8至A14中任一项所述的分离的ABP，其中所述相互作用蛋白是VSIR(VISTA)蛋白或其变体。项目A16.根据项目A8至A15中任一项所述的分离的ABP，其：·增强细胞毒性T细胞和/或TIL对表达IGSF11或IGSF11的变体的细胞的杀伤和/或裂解；和/或·(i)增强对表达所述IGSF11或IGSF11的变体的哺乳动物细胞的细胞介导的免疫应答，例如由活化的细胞毒性T细胞(CTL)介导的；和/或(ii)在存在表达所述IGSF11或IGSF11变体的哺乳动物细胞的情况下，增加免疫细胞(例如T细胞)活性和/或存活；和/或·改变肿瘤的微环境，特别是调节存在于肿瘤中的免疫细胞的数量和/或类型，并且更合适地减少肿瘤内髓源性抑制细胞(MDSC)的数量和/或增加肿瘤内CTL的数量。项目A17.根据项目A8至A16中任一项所述的分离的ABP，其是抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体是：·单克隆抗体，或其中所述抗原结合片段是单克隆抗体的片段；和/或·人抗体、人源化抗体或嵌合人抗体，或其中所述抗原结合片段是人抗体、人源化抗体或嵌合人抗体的片段。项目A18.一种用于医药的产品，其中该产品选自：(i)项目A8至A17中任一项所述的ABP；或者(ii)编码ABP或ABP的抗原结合片段或单体的核酸，其中ABP是项目A8至A17中任一项所述的一种。项目A19.根据项目A18所述的用途的产品，其中该产品用于：·治疗与不希望存在的IGSF11阳性细胞或对IGSF11的变体呈阳性的细胞相关和/或与细胞介导的免疫反应的细胞抗性相关和/或与IGSF11或其IGSF11变体的表达或活性相关的增殖性疾病，并且任选地其中参与所述增殖性疾病的细胞对细胞介导的免疫反应具有抗性；和/或·增强哺乳动物对象的免疫反应，优选用于帮助对象的细胞介导的免疫反应，例如对象的T细胞介导的免疫反应，例如用于治疗增殖性疾病，例如癌症疾病，或用于治疗传染病。项目A20.根据项目A18或A19所述的用途的产品，其中所述产品用于治疗对PD1/PDL1阻断疗法和/或CTLA4阻断疗法耐药和/或难治的增殖性疾病。本发明的某些方面和实施方案现在将通过示例的方式并参考本文中列出的描述、附图和表格来说明。本发明的方法、用途和其他方面的这些示例仅是代表性的，不应被视为将本发明的范围仅限于这些代表性示例。实施例示出了：比较例1：IGSF11(VSIG3)敲低使肿瘤细胞对TIL介导的细胞毒性敏感。抑制性核酸对IGFS11(VSIG3)表达和功能/活性的抑制导致肿瘤细胞对细胞介导的免疫反应敏感，即使在尽管PD-L1被敲低但对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)介导的细胞毒性仍然不敏感的肺癌细胞中也是如此。在存在TIL的情况下，与用阴性对照(Ctrl)siRNA处理的相比，对于用IGSF11(VSIG3)siRNA(siGENOME,SMARTpoolsiRNA,Dharmacon,GEHealthcare)处理的细胞，肺癌细胞的活力显著降低(P＝0.0008)；即使用PD-L1siRNA处理也没有显示在存在TIL的情况下细胞活力降低(图2A；CEACAM-6siRNA作为阳性对照)；即使这些细胞表达PD-L1(数据未显示)。在没有TIL的可比实验中没有观察到这种观察到的活力降低(图2B)，因此肺癌细胞对TIL的细胞毒性作用的敏感性因此通过IGSF11(VSIG3)的敲低显著增加和/或增强。如Khandelwaletal,2015(EMBOMolMed7:450)所述，用pEGFP-luc质粒稳定转染H23非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系(购自德国DSMZ)的细胞。如Khandelwaletal(2015)之前所述，使用RNAiMAX转染试剂(ThermoFisherScientific)用所述siRNA类型(25nM)反向转染每孔约2,000个肿瘤细胞。siRNA转染72小时后，将细胞与单独的培养基或大约10,000个TIL(源自肺腺癌患者)共培养额外的18小时。然后使用TecanSpark20M发光阅读器读出与活肿瘤细胞相关的剩余荧光素酶活性。IGSF11(VSIG3)的mRNA表达使用qPCR在许多普遍可用的细胞系中进行了研究，包括来自肺(例如DMS273和A549)和黑色素瘤(例如WM938B、SK-MEL-28和M579)的细胞系。图7A显示肺癌细胞系DMS273和黑素瘤细胞系WM938B、SK-MEL-28和M579-A2相对高表达IGSF11，而肺癌细胞系A549以较低水平表达。事实上，在TCGA泛癌基因组表达数据库中，IGSF11表达在几种肿瘤类型中被注意到，如RNA表达(通过RNA深度测序)所示(图7B；来自TCGA泛癌基因组表达数据库的图/数据，并使用cBioportal对癌症基因组学进行了分析：Gaoetal2013,SciSignal6:pl1:Ceramietal2012,CancerDiscov2:401)。值得注意的是，胶质母细胞瘤(GBM)、低级别胶质瘤(LGG)、葡萄膜黑色素瘤、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、胰腺癌等均显示出IGSF11的高表达。IGSF11(VSIG3)被证实在H23细胞中在mRNA水平表达(例如，通过qPCR)。测试至少两个非重叠的IGSF11特异性siRNA(或siRNA池)，以确认与乱序对照siRNA相比，它们在mRNA水平上诱导了有效的IGSF11(VSIG3)敲低(数据标准化为例如GAPDH)。事实上，使用黑色素瘤细胞系M579-A2(表达高水平的IGSF11)，四个单独的siRNA中的三个显示显著降低该黑色素瘤细胞系对IGSF11的mRNA表达(图8A)。使用肺癌细胞系A549(图8B)也看到了类似的效果，尽管在这种情况下，测量的mRNA水平接近检测的检测限。使用抗IGSF11抗体(例如，如在进一步的实施例；或抗IGSF11绵羊多克隆抗体cat#：AF4915R&DSystems)和标记的二抗(例如，分别为APC标记的抗人IgG，或APC标记的抗绵羊IgG，cat#：F0127R&DSystems)，蛋白质印迹和/或流式细胞术(FC)分析可以进一步证实同一IGSF11特异性个体和池siRNA在蛋白质水平上的IGSF11(VSIG3)敲低。H23细胞中PD-L1和CEACAM-6的表达水平可以在用基因特异性siRNA或对照siRNA处理后类似地在mRNA和/或蛋白质水平上得到证实。例如，对于蛋白质印迹分析，可以使用以下抗体检测CEACAM6和PD-L1：抗CEACAM6(Abcam,CatNo:ab98109)，抗兔IgG-HRP作为二抗(Abcam,ab97051)；抗PD-L1(R&Dsystem；Cat.N.130021)，带有二抗：抗小鼠IgG-HRP(Abcam,ab6789)。可用于在H23细胞中敲低IGSF11(VSIG3)、PD-L1和/或CEACAM-6的siRNA和对照siRNA显示在表A中。在抑制IGSF11(VSIG3)表达和/或功能/活性(例如通过用IGSF11特异性siRNA处理)后，H23细胞系对TIL介导的细胞毒性的敏感性可以使用其他测定来确认。例如，此类数据来自：(i)使用Khandelwal等人(2015)所述的测定法，进行经典的铬释放测定，以直接测量与(例如，患者来源的)TIL共培养后H23细胞的特异性裂解；或(ii)实时活细胞显微镜(IncucyteZoom–EssenBioscience)，使用YOYO-1染料评估肿瘤细胞死亡，并测量(例如，培养72小时后)每孔YOYO-1 细胞的面积作为细胞死亡的量度。特别是，铬释放测定可用于研究IGSF11介导的对一系列效应(E)细胞与肿瘤(T)细胞比率范围内基于细胞的免疫反应的敏感性，这可以证实例如当在没有IGSF11(VSIG3)敲低的情况下共培养时，即使在高E:T比率下，浸润淋巴细胞也显示出对肿瘤细胞的弱细胞毒活性。然而，IGSF11(VSIG3)下调(例如，抑制表达和/或活性/功能)可以显著增加TIL介导的肿瘤细胞杀伤。这些数据可以证实，在广泛的E:T比率范围内观察到T细胞介导的细胞毒性增加，这取决于IGSF11(VSIG3)的中靶基因沉默。或者，可以使用CRISPR/CAS9技术敲低IGSF11(VSIG3)，简述如下：IGSF11特异性向导RNA(gRNA)是使用BroadInstitute开发的在线算法设计的(https://portals.broadinstitute.org/gpp/public/analysis-tools/sgrna-design)。大约50,000个肿瘤细胞(M579-luc、A549-luc、MCF7-luc、H23-luc等，如适用)用10nM核糖核蛋白(RNP)混合物进行反向转染，其中含有与Cas9蛋白复合的纯化gRNA(GeneArtPlatinum,Invitrogen,Thermo)，在96孔板中使用LipofectamineRNAiMax转染试剂(ThermoFisher)。非靶向gRNA和luc特异性gRNA分别用作阴性和阳性对照。细胞在37℃下孵育2天，然后与特定T细胞(E:T比例为10:1或5:1)共孵育18小时。如上所述，可以在mRNA或蛋白质水平确认IGSF11表达的敲低，并且可以使用一种或多种上述测定法测量由T细胞诱导的肿瘤裂解，包括如前所述的Luc-CTL测定法(Khandelwaletal.,2015EMBOMolMed)。比较例2：IGSF11(VSIG3)抑制使各种癌症类型的肿瘤细胞对细胞介导的免疫反应的抗肿瘤作用敏感。IGSF11(VSIG3)在介导其他肿瘤类型的免疫反应抗性中发挥作用，而不仅仅是实施例1中使用的肺细胞系。抑制IGSF11(VSIG3)，例如通过在以下一种或多种肿瘤细胞系中的基于siRNA的IGSF11(VSIG3)表达和/或功能/活性敲低：乳腺(MCF-7、MDA-MB-231、BT-474)、结肠直肠(SW480、HTC-116)、胰腺(PANC-1)、卵巢(OVCAR-3)、黑色素瘤(M579-A2)、肺(A549)和骨髓瘤(KMM1)，以及随后的对生存素特异性T细胞、流感肽特异性T细胞或(例如HLA匹配的)TIL的挑战，与不存在T细胞的共培养相比，导致肿瘤细胞死亡显著增加。可以使用实施例1中描述的一种或多种测定读出方法(例如，基于luc、铬释放或实时活细胞显微术)或其他合适的测定来确认此类效果。事实上，当针对三种不同的CTL类型(流感特异性T细胞[E:T5:1]、TIL209[E:T10:1]和TIL412[E:T5:1])进行测试时，与模拟转染或乱序对照siRNA转染相比，当用IGSF11siRNA(池和解卷积的单个siRNA)处理时，表达荧光素酶的黑色素瘤细胞系M579-A2的细胞在这种基于luc的测定中显示出增加的细胞毒性(图9A)，并且通常大于用PD-L1siRNA处理的作为阳性对照的相同细胞。令人信服的是，未能下调IGSF11mRNA水平的无效siRNA(s4)(图8A)也未能诱导针对M579黑色素瘤细胞的显著T细胞细胞毒性。如Dudley等人(2010；ClinCancerRes16:6122)所述，从黑色素瘤患者的腹股沟淋巴结扩增肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)412和209微培养物。M579-A2-luc细胞由M579-A2产生，如PCT/EP2017/078856中所述。相比之下，在测试流感特异性T细胞对抗A459-luc细胞(E:T比例为5:1)的类似试验中，siRNA1至3的细胞毒性仅略有增加(图9B)，A459-luc是一种表达荧光素酶的肺癌细胞系A459，其仅表达低水平的IGSF11(参见图7A)。稳定表达荧光素酶的A549人肺癌细胞系(A549-luc)获自Gentarget。类似于PCT/EP2017/078856中描述的M579-A2-luc荧光素酶测定，用IGSF11siRNA转染细胞，用流感(流感特异性)肽脉冲并与流感特异性T细胞共培养20小时。随后，测量残留荧光素酶活性作为肿瘤细胞数量的标志物。在所测试的各种肿瘤细胞系中发现的IGSF11(VSIG3)的表达水平可以在mRNA或蛋白质水平上确定(例如通过实施例1中所述的qPCR或蛋白质印迹)，同样的是与用IGSF11特异性siRNA处理后每种肿瘤细胞系对TIL介导的细胞毒性的敏感性相关的IGSF11表达。可以看出，当用IGSF11特异性siRNA处理后与TIL共培养时，不表达IGSF11(VSIG3)的细胞系不会显示出活力的降低(例如，细胞毒性/裂解的增加)。相比之下，可以看出，在用IGSF11特异性siRNA处理后，表达IGSF11(VSIG3)的细胞通常对TIL介导的细胞毒性更敏感。实施例A：本文所述的抗IGSF11ABP的抗肿瘤特性。本发明人表明，本文所述的ABP(例如实施例13的那些)作为单一药剂令人惊讶地能够抑制体内肿瘤的生长。评估了小鼠IgG2a形式的ABPD-214或D-222用于抑制B16-F10(C57BL6/N)、克隆M3(DBA/2N)、Hepa1-6(C57BL6/N)、MC38wt(C57BL6/N)和RENCA(BALB/c)细胞的肿瘤生长，其植入到相应雌性小鼠品系(括号中指定的品系)的乳腺脂肪垫中。该研究包括5种不同的肿瘤模型。每个肿瘤模型包括4个实验组，每组随机分组后包含10只雌性小鼠。第0天，将肿瘤细胞(0.2x10e6个B16-F10细胞/1.0x10e6个克隆M3细胞/2.0x10e6个Hepa1-6/1.0x10e6个MC38wt细胞/1.0x10e6个RENCA细胞，均在100ulPBS中)植入进每只小鼠的乳腺脂肪垫。通过卡尺测量确定原发肿瘤体积。根据公式W2xL/2计算肿瘤大小(L＝长度，W＝肿瘤的垂直宽度，L>W)。将动物分配到平均肿瘤体积在100-150mm3之间的治疗组中，并在同一天开始治疗。测试化合物D-214或D-222和抗PD-1mAb(克隆：RMP1-14，BioXcell)或其相应的对照mIgG2a_ctrl.或ratIgG2a_ctrl.(克隆：2A3，BioXcell)从分组当天开始，根据表A.4分别以15mg/kg或10mg/kg每周两次给药。表A.4：B16-F10、克隆M3、Hepa1-6、MC38wt和RENCA中肿瘤生长动力学的治疗组*基于上次体重测量；**i.p.＝腹腔内由于伦理堕胎标准，个体动物在研究结束前被安乐死，无需任何尸检。当任何组的第4只小鼠由于道德堕胎标准需要安乐死时，最晚对所有组的动物进行最终尸检。在最终尸检时，对动物称重，并进行体内肿瘤体积测量。对肿瘤用于流式细胞术分析的6只动物进行最后一次出血。最后，通过颈椎脱位对所有动物实施安乐死。收集原发性肿瘤组织，测定湿重和肿瘤体积。准备选定的肿瘤(组1-4的6个肿瘤)用于流式细胞术分析。流式细胞术的肿瘤选择代表了每个治疗组中肿瘤大小的总体分布。未选择用于流式细胞术的肿瘤组织在液氮中速冻，转移到聚丙烯管中并适当储存在-80℃。在尸检时，将肿瘤用于流式细胞术分析的动物用异氟醚麻醉，并通过微量毛细血管通过眶后静脉穿刺(终末采血)轻微旋转取血，并立即转移到在冰上的涂有EDTA的管(K2E管)。为了获得EDTA血浆，将试管在4℃以8000rpm(6800g)的速度离心10分钟。离心后，将上清液转移到新的聚丙烯管中，并在-80℃下保存。EDTA血浆样品用于通过ELISA或生物层干涉法测定药物水平。在确定原发性肿瘤的湿重和体积后，收集并处理用于流式细胞术分析的肿瘤进行分析。根据制造商说明(MiltenyiBiotec,Germany)，使用含有TumorDissociationKit的酶混合物的gentleMACSTMC管破坏原发性肿瘤材料(约200-300mg)。用红细胞裂解液(MiltenyiBiotec,Germany)去除红细胞。对从肿瘤中获得的单细胞悬液进行计数并分配到96孔板中。染色A：单细胞用PBS洗涤，活细胞染色30分钟(FVS780，BectonDickinson)。洗涤和离心(400g)后，将样品与50ul/孔Fc块(抗小鼠CD16/CD32，1:50)在FACS缓冲液中孵育15分钟。之后，将2x浓缩的主抗体混合物(表A.5CD3、CD4、CD8a、CD45、CD25、CD11b、Ly6C、Ly6G、F4/80、CD11c、MHCII类、CD206、CD335、CD49b、B220)添加到每孔(50ul)，避光孵育30分钟。洗涤后，通过加入100ul固定/渗透缓冲液(一份固定/渗透浓缩物到三份固定/渗透稀释剂)来引发细胞内染色30分钟。以840g离心后，将细胞沉淀重悬于含有抗FoxP3抗体的1x透化缓冲液中，并在黑暗中孵育30分钟。用1x透化缓冲液洗涤后，用FACS缓冲液洗涤细胞。将细胞重新悬浮在FACS缓冲液中，并在黑暗中保持在4℃，直到在制备后不迟于5天进行分析。将使用LSRFortessa(BectonDickinson)通过流式细胞术分析样品。表A.5：骨髓和淋巴免疫细胞组染色B：在完全RPMI培养基(10％FCS，β-巯基乙醇(55uM，1:260.000稀释的14.3M溶液))中在37℃用PMA(5ng/ml)/离子霉素(500ng/ml)/Golgiplug在200ul中刺激单细胞4小时。此后，将受刺激的细胞用PBS洗涤两次，并活细胞染色15分钟(ZombieAquaTMFixableViabilityKit,cat#423102,Biolegend)。在FACS缓冲液中洗涤并离心(400g)后，将样品与50ul/孔Fc块(抗小鼠CD16/CD32，1:20)在FACS缓冲液中孵育10分钟。此后，将2x浓缩的主抗体混合物(表A.6：CD3e、CD69、CD45、CD11b、CD4、CD8、CD25、CD107a)添加到每个孔(50ul)中，并在冰上避光孵育30分钟。洗涤后，通过加入100ul固定/渗透缓冲液(一份固定/渗透浓缩物到三份固定/渗透稀释剂)来引发细胞内染色30分钟。以840g离心后，将细胞沉淀重悬于1x透化缓冲液中，该缓冲液含有针对IFN-γ、粒酶B和FoxP3的主抗体混合物，并在黑暗中孵育30分钟。用1x透化缓冲液洗涤后，用FACS缓冲液洗涤细胞。将细胞重新悬浮在FACS缓冲液中，并在黑暗中保持在4℃，直到在制备后不迟于5天进行分析。使LSRFortessa(BectonDickinson)通过流式细胞术分析样品。流式细胞仪分析的统计分析是通过使用Tukeys多重比较检验的单向方差分析进行的。使用Sidaks多重比较测试通过双向ANOVA进行肿瘤生长动力学数据的统计分析。表A.6：活化T细胞组实施例B：IGSF11在免疫细胞和肿瘤细胞上的表达。发明人表明，虽然VISTA表达主要在外周血中的骨髓细胞上检测到，但在体外分化的巨噬细胞上未观察到VISTA表达。在随后的研究之后，在健康人供体PBMC或体外分化的巨噬细胞上未(通常和/或可靠地)检测到IGSF11表达(图25)。基本上如比较例6中所述在各种免疫细胞上检测IGSF11的表达。类似地检测这些细胞上的VISTA表达，但使用抗VISTA一抗。在组织微阵列上使用改进的FISH技术(RNAscope；高级细胞诊断)，IGSF11的表达仅显示在肿瘤细胞上(图26A和B)，而不是浸润基质(图26C)或相应的健康组织上(数据未显示)。特别是，IGSF11显示在来自实体瘤的细胞上过表达，例如肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、膀胱癌、胸腺瘤和卵巢癌。IGSF11在健康组织中的表达仅限于免疫豁免器官，例如小脑、睾丸和卵巢组织(数据未显示)。实施例C：IGSF11在接受抗PD1检查点抑制剂临床试验治疗的癌症患者中的表达。使用Riaz等人(2017,Cell171:934)公布的数据，分析了33名接受抗PD1抑制剂纳武单抗(OPDIVO)治疗的黑色素瘤患者的IGSF11表达。这种分析的结果表明，与对纳武单抗治疗有反应(完全或部分反应)的患者相比，IGSF11的基线表达在无反应患者(进行性疾病或稳定疾病)中增加(图27A)。事实上，在用纳武单抗治疗后，这些有反应和无反应患者之间的IGSF11表达差异显著增加(图27B)。Liu等人(2019,NatMed25:1916)发表的144例接受纳武单抗或另一种抗PD1抑制剂(派姆单抗；KEYTRUDA)治疗的黑色素瘤患者或Miao等人(2018,Science359:801)发表的35例接受纳武单抗治疗的透明细胞肾细胞癌(ccRCC)患者中IGSF11表达的类似分析，提供了进一步的证据并支持以下发现：与那些对抗PD1治疗有反应的患者相比，IGSF11表达在那些对抗PD1治疗无反应的患者中更高(数据未显示)。此类证据支持用IGSF11调节剂(例如本发明的抗IGSF11ABP)与抗PD1检查点抑制剂联合治疗癌症患者，或用IGSF11调节剂(例如本发明的抗IGSF11ABP)作为唯一药剂治疗对抗PD1治疗没有反应的癌症患者。此外，证明了IGSF表达与肿瘤炎症测量呈负相关(例如，来自Riaz等人2017的数据的图27C)。来自用纳武单抗或派姆单抗治疗的黑色素瘤(Riazetal2017；Liuetal2019)和肾细胞癌(Miaoetal2018)患者的基因表达数据集作为fastq从序列读取存档(SRA)下载。使用HISAT2比对每个样本的读数，并通过StringTie计算基因计数。从与表达数据相关的临床数据中收集反应类别(PD：进行性疾病，SD：疾病稳定，CR/PR：完全反应和部分反应或CR/PR/MR：完全反应、部分反应和混合反应)。类似于Damotte等人(2019,JTransMed17:357)所述，计算每个肿瘤样品的免疫细胞浸润和活性的多基因标记，并使用使用R的ggscatter包与IGSF11表达相关联。实施例D：本发明的ABP的受体内化。本发明人研究了与IGSF11的IgV结构域结合的本发明的ABP(例如，C-001)和(例如，与之比较)与IGSF11的IgC2结构域结合的ABP(例如D-214或D-222)对肿瘤细胞上表面表达的IGSF11蛋白的内化作用。内化测定如下进行。简而言之，将表达内源IGFS11的Colo741细胞以100,000个细胞/孔接种到96孔板中。Fc封闭使用ChromPure人IgG封闭溶液在冰上进行30分钟。将细胞洗涤一次并将0.5ug/ml本发明的APB添加到各个孔中。细胞在4℃(对照样品)和37℃(内化样品)下孵育30、60、120和240分钟。在各自的孵育时间之后，将细胞洗涤两次并在黑暗中在冰上用1.25ug/ml二级抗人IgGF(ab')2抗体标记30分钟。在iQue流式细胞仪采集细胞之前，再次洗涤细胞两次并重悬于稀释的7-AAD中。内化百分比使用以下公式计算：内化百分比＝100–((平均内化样本/平均对照样本)*100)。比较例3：产生与人IGSF11(VSIG3)结合的抗体。鉴定了与人IGSF11(VSIG3)结合的人scFv抗体。筛选两个通用人scFv抗体-噬菌体文库(YumabGmbH,Braunschweig,Germany)，其仅由人κ或λ抗体组成，并包含超过1x10e10个不同抗体序列的多样性，筛选与人IGSF11(VSIG3)细胞外结构域(ECD)的结合。Yumab在不同的选择策略中使用了传统的噬菌体展示和淘选方案，每个策略包括三轮选择，使用人或鼠IGSF11蛋白的生物素化ECD和/或表达人IGSF11蛋白的转染HEK细胞的不同变体进行选择。进一步选择淘选衍生的命中以与链霉亲和素和/或鼠-Fc结构域的阴性抗原相比优先结合(链霉亲和素捕获的)阳性抗原人类和小鼠IGSF11。也可以测试某些此类命中与食蟹猴IGSF11的结合。在表1中被鉴定和描述了比较例3的scFv抗体，其与链霉抗生物素蛋白和鼠-Fc结构域相比选择性结合人和鼠IGSF11蛋白的ECD，表1显示了每种此类抗体的重链和轻链CDR序列和包含在每个此类抗体中的可变区序列以及编码此类可变区的核酸序列(表1A)，以及可变区的人种系基因的鉴定(表1B和/或表1B.1)。每种此类抗体与人和鼠IGSF11蛋白(和无关抗原)的结合程度(通过ELISA测定)和与细胞表达的人IGSF11蛋白的结合程度(通过流式细胞术(FC)测定)显示在表2中。表1A：比较例3的ABP的CDR和可变区的氨基酸序列，以及编码比较例3的ABP可变区的核酸序列。表1B：比较例3的ABP的VH和VL的种系。表1B.1：比较例3的其他ABP的VH和VL的种系。B-001IGHV3-53*01IGLV7-43*01B-002IGHV3-53*01IGLV7-43*01B-003IGHV3-53*01IGLV7-43*01B-004IGHV3-53*01IGLV7-43*01B-005IGHV3-53*01IGLV7-43*01B-006IGHV3-53*01IGLV7-43*01B-007IGHV3-53*01IGLV7-43*01B-008IGHV3-53*01IGLV7-43*01表2：比较例3的ABP与各种抗原的结合。结合(相对荧光单位，RFU)表示为：“***”＝>1.0；“**”＝约0.5至1.0；“*”＝约0.1至0.5；“—“＝<0.025；“-“＝<0.05；细胞结合(FACS中的阳性细胞百分比)表示为:“ ”＝>50％；“ ”＝约35％至50％；“ ”＝约<25％；平均荧光强度(MFI)(RFU除FACS)表示为:“###”＝>150；“##”＝约100至150；“#”＝约<100。比较例3的抗体可变区序列的比对表明，在高变CDR和/或可变区框架序列中的一个或两个内允许氨基酸取代；实际上，表明在本文公开的可变区序列内也允许氨基酸插入和/或缺失(图10)。因此，与本文公开的可变结构域相比，具有包含一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失的一个或多个可变区的抗体也可以被认为是比较例3的抗体。实际上，如下A-003的VH结构域的序列进一步支持了高变CDR和/或可变区的框架序列中的氨基酸缺失是允许的。基于其种系同源性，此类VH应以“Q”开头，并且对原始噬菌体克隆和所得scFv克隆的重新测序证实最初的Q”确实缺失(与相应的种系序列相比)。发现原始噬菌体克隆与IGSF11结合，并且在重新克隆后产生的scFv(均缺少“Q”)也被发现与IGSF11结合。比较例4：通过抑制人IGSF11(VSIG3)和VSIR/VISTA)之间的相互作用来表征比较例3的ABP的功能。还发现与IGSF11(VSIG3)结合的比较例3的抗体作为IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)之间相互作用的抑制剂，即IGSF11(VSIG3)与VSIR(VISTA)结合(例如，功能和/或活性)的抑制剂。建立ELISA测定以测量与IGSF11(VSIG3)结合的抗体(例如本发明的)对IGSF11(VSIG3)与VSIR(VISTA)结合的抑制。图3表明该测定可以通过竞争与IGSF11(VSIG3)的结合来检测VSIR(VISTA)结合的抑制。人IGSF11(VSIG3)的纯化和固定化ECD(HIS6-标记)可以与VSIR(VISTA)相互作用，这种相互作用被检测到，简述如下：以5μg/mL(在PBS中)将重组、纯化和生物素化的IGSF11(VSIG3)固定在链霉亲和素包被的板上；添加纯化的Fc标记的VSIR(VISTA)(R&DSystems,Cat#7126-B7)用于结合(例如以1.8ug/mL；约20nM二价VSIR-FC)，在室温下孵育1小时后，用PBS/Tween0.05％洗涤3次去除未结合的VSIR；使用适当标记的针对Fc标签的抗体(例如辣根过氧化物酶缀合的山羊抗人IgG，JacksonImmunoResearch，Cat#115-036-098)检测与IGSF11结合的剩余VSIR。这种相互作用可以被IGSF11的可溶性ECD阻断，并且由于相互作用显得相对较弱(Yang等人(2017)估计的KD处于10e-5M水平，属于细胞表面受体之间的低亲和力蛋白质-蛋白质相互作用)它也可以很容易地被商业抗VSIR(抗VISTA)抗体(例如，R&DSystems，目录号：MAB71261，单克隆小鼠IgG2b，或AF7126，多克隆绵羊)阻断。表1中所示的比较例3的IGSF11结合抗体以scFv形式测试它们在该ELISA测定中抑制IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)之间相互作用的能力，以及这种抑制的程度显示在表3中。简而言之，将产生scFv的噬菌体感染细菌的大肠杆菌培养上清液添加到IGFS11(VSIG3)的表面固定化ECD中，并洗去未结合的scFv。然后如上所述评估VSIR(VISTA)与scFv处理的IGSF11的结合。表3：比较例3的结合IGSF11的抗体(ScFv形式)抑制IGSF11(VSIG3)和与VSIR(VISTA)的相互作用。以％或剩余结合VSIR表示的结合抑制如下：“***”＝约<55％；“**”＝55％至75％；“*”＝75％to95％；“-“＝>95％。比较例5：比较例3的scFv-Fc形式ABP的功能表征。比较例3的scFv形式的抗体被重新克隆，基因融合到小鼠IgG2A的小鼠Fc结构域，并在基于HEK293的表达系统中表达。比较例3的此类scFv-Fc形式ABP抑制IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)之间的相互作用的能力可以在ELISA形式测定中测试如下：(1)将重组纯化的人IGSF11(VSIG3)ECD(HIS标记用于纯化)以5μg/mL(在PBS中)固定在ELISA板(NuncMaxiSorp)上，然后用PBS/Tween(0.05％)中的2％BSA洗涤和封闭板；(2)加入IGSF11scFv-Fc(小鼠IgG2A)或不相关特异性的对照scFv-Fc(小鼠IgG2A)抗体的稀释系列(10ug/mL起始浓度，一组7个5倍稀释液)进行结合，然后洗涤板中未结合的抗体；(3)添加人VSIR-Fc(人IgG1)的稀释系列(交叉稀释，20ug/mL起始浓度，一组7个3倍稀释)(R&DSystems，Cat#7126-B7)，并且结合后，洗涤去除未结合的VSIR-Fc；(4)用辣根过氧化物酶缀合的山羊抗人IgG(Fc特异性，与IGSF11-Fc的小鼠IgG2A交叉反应最小的物种)(JacksonImmunoResearch，Cat#115-036-098)检测与固定化IGSF11结合的VSIR-Fc，洗涤后ELISA信号用3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)底物显色。所有结合步骤均在室温下进行1小时，所有洗涤步骤均用PBS/Tween(0.05％)洗涤3次。事实上，该比较例的至少一种ABP显示抑制IGSF11-VSIR相互作用，在这样的试验中IC50小于1.5nM，其中Fc-VSIR以大约6.6ug/mL的浓度添加(约74nM二价Fc-VSIR浓度)(图4A)。实际上，当分别以约20ug/mL至0.75ug/mL(约222nM至8.2nM二聚体浓度)的浓度添加Fc-VSIR时，在该测定中估计的本发明的这种scFv-Fc-格式ABP的IC50范围为约2.2mM至1.6mM(图4B)。类似地，比较例3的scFv形式的抗体被重新克隆并以人IgG1形式表达。发现从表3中的抗体重新克隆的scFv-Fc形式和/或IgG1形式抗体也抑制实施例4中描述的ELISA测定中IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)之间的相互作用。或者，IgGl格式抗体可以在另一种ELISA设置中进行测试，其中固定VSIR(VISTA)，用于测试的抗体与溶液中的IGSF11(VSIG3)结合，将所得复合物添加到固定的VSIR(VISTA)并且在洗涤后检测IGSF11(VSIG3)(例如，His标记的IGSF11或IGSF11-Fc融合蛋白)与VSIR(VISTA)的任何残留结合，以使用适当的抗IGSF11一抗(例如抗-IGSF11绵羊多克隆抗体cat#：AF4915R&DSystems，或抗His标签抗体)和适合一抗的标记二抗检测VSIR结合的IGSF11。如在上述设置中，降低的ELISA信号表明抑制IGSF11和VSIR之间的相互作用(例如，IGSF11的功能和/或活性)的比较例的抗体。更具体地说，表5.1中列出的抗体从scFv形式重新克隆到人IgG1形式中，并在ELISA测定中测试与IGSF11-HIS和IGSF11-hFc的结合；简述如下：(1)PBS(o/n)中2ug/mL的抗原包被(IGSF11-HIS或IGSF11-hFc)和相应的对照(封闭、链霉抗生物素或反抗原)；(2)用PBS 0.05％(v/v)Tween 2％(w/v)BSA封闭；(3)板用PBS 0.05％(v/v)Tween洗涤3次；(4)加入各个抗体的稀释系列(在PBS 0.05％(v/v)Tween 2％(w/v)BSA中)并孵育1h；(5)板用PBS 0.05％(v/v)Tween洗涤3次；(6)用稀释在PBS 0.05％(v/v)Tween 2％(w/v)BSA中的抗人(Fc特异性)抗体-HRP偶联物或抗人(Fab特异性)抗体-HRP偶联物进行检测(1小时)；(7)板用PBS 0.05％(v/v)Tween洗涤3次；(8)用TMB底物显色ELISA，用1NHCl反应最多30分钟后停止反应。此外，使用表面等离子共振(SPR；Biacore)和/或生物层干涉仪(BLI；Octet)技术估计比较例的IgG1形式抗体对IGSF11的结合亲和力。还测试了比较例的IgG1形式抗体在上述替代结合试验中抑制IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)之间结合的能力，详述如下：(1)将重组纯化的人VSIR-Fc(人IgG1)(R&DSystems，Cat#7126-B7)以2ug/mL(在PBS中)固定在ELISA板(NuncMaxiSorp)上，然后洗涤板并用PBS/Tween中的2％BSA(0.05％)封闭；(2)将抗IGSF11IgG或不相关特异性的对照IgG抗体的稀释系列(500nM起始浓度，一组9个4倍稀释液)用200nMIGSF11(VSIG3)ECD(his标记,SinoBiological,Cat#13094-H08H)预孵育30分钟；(3)将IGSF11-抗体复合物加入到固定的VSIR-Fc(人IgG1)中进行结合，然后洗涤板以去除未结合的IGSF11(VSIG3)ECD(his-标记)；(4)用辣根过氧化物酶偶联的山羊抗六组氨酸抗体(Abcam,Cat#Ab1269)检测与固定化VSIR-Fc(人IgG1)结合的IGSF11(VSIG3)ECD(his-标记)，并在洗涤ELISA信号后用3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)底物显色。所有结合步骤均在室温下进行1小时，所有洗涤步骤均用PBS/Tween(0.05％)洗涤3次。表5.1总结了比较例的IgG1型抗体获得的数据。表5.1：比较例的抗体对IGSF11(VSIG3)抑制IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)之间的结合的表征*＝>1nM；**＝0.05–1nM；***0.02–0.05nM；****＝<0.02nM#＝>10nM；##＝1-10nM；###＝<1nMn.d.＝无法确定-＝无抑制； ＝抑制； ＝中等抑制； ＝强抑制除了每种scFv形式抗体与IgG1形式的直接转换之外，还产生了比较例的某些IgG1形式抗体以包含先前未组合的重链和轻链可变结构域的组合。简而言之，IgG表达系统是一个二元载体系统，一个载体编码重链，另一个载体编码轻链。对于转染，两种载体以规定的摩尔比混合，并使用标准方法进行转染。为了允许链交换，混合重链和轻链编码载体的不同组合并使用标准方法转染。重链和轻链可变结构域的这种组合与重链和轻链可变结构域的天然组合一样强烈地结合到带有His标签的IGSF11(图11)，并且也抑制IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)之间的相互作用(图12)。本发明的这些抗体的重链和轻链可变结构域(和相应的CDR)的组合分别列于上表C和B中，表5.2总结了比较例的这些链交换抗体的结合和抑制特征，如通过与表5.1中总结的相同测定法确定的。表5.2：比较例的链交换抗体对IGSF11(VSIG3)抑制IGSF11(VSIG3)和VSIR(VISTA)之间结合的表征*＝>1nM；**＝0.05–1nM；***＝0.02–0.05nM；****＝<0.02nM-＝无抑制； ＝抑制； ＝中等抑制； ＝强抑制NT＝未测试比较例6：使用比较例的抗体检测IGSF11(VSIG3)。比较例的抗体可以检测细胞表面上表达的IGSF11。IgG1-或scFv-FC-形式的比较例的抗体(例如，如实施例5中所述重新克隆的来自表3的那些)也可用于特异性检测在肿瘤细胞表面上表达的IGSF11(VSIG3)。使用APC标记的抗人IgG作为二抗，对用阴性对照siRNA或IGSF11敲低siRNA瞬时转染的肺H23细胞进行FACS检测。与野生型(即，IGSF11阳性)细胞相比，IGSF11(VSIG3)敲低的细胞显示出荧光降低。或者，用空质粒构建体或表达IGSF11cDNA的质粒构建体转染HEK-Freestyle或Expi293细胞(Invitrogen)。与用空质粒模拟转染的对照细胞相比，IGSF11特异性抗体显示过表达IGSF11的HEK细胞的表面染色呈阳性。比较例的此类抗体可用于研究实施例2中测试的一种或多种其他肿瘤细胞系的表面上IGSF11(VSIG3)的蛋白质表达(例如，通过FC/FACS或免疫组织化学)，并且这些抗体检测到的IGSF11(VSIG3)的量可能与每个细胞系对细胞介导的免疫反应的抗性程度有关。特别地，比较例的IgG1型抗体通过FACS检测到与已知表达IGSF11的肿瘤细胞(例如肺癌细胞系DMS273和黑色素瘤细胞系M579-A2-luc)结合，并且如果用IGSF11siRNA处理细胞则没有检测到结合(图13)。对于不表达IGSF11的癌细胞系CL-11，没有观察到这种结合(或IGSF11siRNA效应)(参见图7)。使用这种FACS结合测定，确定了比较例的抗体与DMS273和与表达IGSF11的重组HEK细胞(“HEK-OE”)的结合的EC50(表6.1；“NA”EC50不能从曲线获得)。表6.1：比较例的抗体与表达IGSF11的细胞结合的EC50ND＝无法确定这样的结果证明了比较实施例的抗体检测IGSF11(VSIG3)蛋白表达的能力以及它们在确定细胞对免疫应答(例如癌细胞的)的抗性增加的效用。IGSF11可以由免疫细胞表达(例如，来自健康供体的PBMC的单核细胞；图6)。来自两个健康供体(A和B)的PBMC的单核细胞用所述浓度的抗IGSF11scFv形式的抗体A-015(参见实施例5)或小鼠IgG2a同种型对照抗体在4℃染色30分钟，然后通过FACS使用荧光标记的二抗(在CD14单核细胞标记上门控)检测。类似的方法可用于研究(例如检测)癌症患者样品(例如肿瘤样品)中存在的巨噬细胞(尤其是TAM，还有MDSC、未成熟DC等)上的IGSF11表达。实施例7：结合人IGSF11(VSIG3)的抗体的免疫调节功能。发现结合IGSF11的抗体，特别是结合人IgG1形式的IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的抗体(例如，来自比较例5的那些)，使人肿瘤细胞对TIL介导的细胞毒性敏感。类似于比较例1中描述的用于siRNA敲低的方法，对来自以下一种或多种细胞系的人肿瘤细胞：MCF7、SW480、M579-A2、KMM1、PANC-1、CaCo2、MDA-MB-231、HCT-116、H23、A54(每个都含有luc报告基因)用0.1、1、5、10、30或60ug的IgG1或scFv-FC形式的抗体(例如来自比较例5中描述的那些)处理并且72小时之后与细胞毒性T细胞(例如TIL)共培养。与暴露于非特异性对照IgG抗体的样品相比，暴露于结合IGSF11，特别是结合IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的IgG1形式抗体的肿瘤细胞系显示出增加的细胞毒性(例如，降低的活力)。此外，将结合IGSF11的抗体，特别是结合IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的抗体添加到CD3 T细胞和表达荧光素酶的MDA-MB-231乳腺癌细胞的共培养物中，这些细胞被转染来表达IGSF11(并进一步包括由两个scFv组成的抗EPCAM-抗CD3双特异性抗原结合构建体，“BiTE”)，显示诱导癌细胞溶解增加；其中此类抗体的活性与添加抗PD-L1检查点抑制剂抗体的活性大致相同，并且几乎与抗VISTA抗体(IGSF11的T细胞受体)一样活性(图14)。对于该测定，将6,000个表达IGSF11的MDA-MB-231-luc细胞接种到平底96孔板的每个孔中并孵育24小时。然后加入1x105个幼稚CD3 T细胞(从PBMC中新鲜分离)并在2-8ng/mLEpCAMxCD3BiTE(solitomab，AmGen)和40ug/mL测试单克隆抗体存在下与肿瘤细胞共培养。包括针对PD-L1和VISTA的抗体(分别是阿特珠单抗，Roche；VSTB112，Janssen)作为阳性对照；VISTA被包括作为IGSF11/VISTA轴的阳性对照，因为VISTA是T细胞侧IGSF11的受体)。使用人IgG1同种型对照抗体作为阴性对照。测试的结合IGSF11，特别是结合IgC2结构域的抗-IGSF11，例如A-006和A-012，在ELISA中显示阻断IGSF11/VISTA相互作用(参见比较例5)。共培养3天后，通过荧光素酶读数定量表达MDA-MB-231-lucIGSF11的活肿瘤细胞的量。为此，去除上清液并用PBS洗涤板一次。通过在室温下加入40uL细胞裂解缓冲液15分钟裂解细胞。然后将含有荧光素酶底物D-荧光素的45uLluc缓冲液添加到裂解的肿瘤细胞中，并通过TecanSpark20M读板器以100ms的积分时间检测生物发光信号。表达IGSF11的MDA-MB-231-luc细胞是通过转染基于p443MYCIN(proQinase)的编码IGSF11的慢病毒载体产生的。转染的MDA-MB-231-luc细胞对IGSF11、EpCAM和PD-L1的表达通过使用适用的一抗和二抗的FACS染色来确认(图15)。这样的结果进一步证明了结合IGSF11的抗体，特别是结合IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的抗体使细胞对免疫反应敏感的能力，例如使癌细胞对细胞介导的免疫反应敏感。实施例8(预测性)：与人IGSF11(VSIG3)结合的抗体减弱人PBMC对细胞因子和趋化因子产生的抑制作用。IGSF11，特别是IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)(Fc蛋白)，可以抑制受刺激的T细胞产生IL-2。96孔培养板涂有抗CD3抗体(克隆OKT3；2.5ug/mL；eBioscience，目录号16-0037-81)以及10ug/mL的相应重组Fc蛋白：IGSF11-Fc(R&Dsystems；#9229-VS-050)或PD-L1-Fc(R&Dsystems；#156-B7)或IgG1-Fc对照(R&Dsystems,#110-HG-100)。从健康供体的PBMC中纯化的大约50,000个T细胞被添加到每个孔中，以测试Fc蛋白对T细胞活化的抑制或刺激作用。在37℃孵育2天后，将板离心并收集上清液以测量IL-2的产生(例如，人IL-2QuantikineELISA试剂盒，R&DSystems，Cat#：D2050)。与未刺激的细胞(不添加抗CD3抗体或Fc蛋白)相比，IL-2产生的基础水平在仅用抗CD3抗体刺激的细胞中显著增加。相比之下，添加IGSF11-Fc蛋白显著降低了活化T细胞的IL-2产量(P<0.05)，甚至超过了添加PD-L1-Fc后IL-2产量的降低(P<0.01)(图5)。Wang等人(2017)描述了PBMC对细胞因子和趋化因子产生的抑制作用，特别是CCL5/RANTES、MIP-1α/β、IL-17A和CXCL11/I-TAC。因此，使用这种测定法，可以进一步表明用结合IGSF11的IgG1格式抗体，特别是结合IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的抗体预处理重组人可溶性IGSF11(VSIG3)(ECD-IgG1-Fc融合体，特别是IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的Fc融合体)，在暴露于此类预处理的IGSF11(VSIG3)时减弱抗CD3活化的人PBMC对细胞因子和趋化因子产生的抑制；特别是，如使用ProteomeProfilerTM人XL细胞因子阵列试剂盒(R&DSystems,Catalog#ARY022B)和/或ELISA试剂盒(R&DSystems,Catalog#D1700,DRN00B,DCX110,andDMA00)测量的，这种预处理增加了人类PBMC的CCL5/RANTES、MIP-1α/β、IL-17A和/或CXCL11/I-TAC的相对产量。这样的结果进一步证明了结合IGSF11的抗体，特别是结合IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的抗体使细胞对免疫反应敏感，例如使癌细胞对细胞介导的免疫反应敏感的能力。实施例9(预测性)：与人IGSF11(VSIG3)结合的抗体减弱IGSF11(VSIG3)对人T细胞活化的抑制作用。Wang等人(2017)描述了IGSF11(VSIG3)以剂量依赖性方式抑制人CD3 T细胞产生的抗CD3诱导的IL-2、IFN-g和IL-17。类似于Wang等人描述的实验，通过用结合IGSF11，特别是结合IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的IgG1格式抗体预处理IGSF11(VSIG3)，可以证明此类抗体减弱了对人CD T细胞产生一种或多种细胞因子的抑制(例如激活)，例如促炎细胞因子如IL-2、IFN-γ和IL-17，以及减弱对人CD3 T细胞增殖的抑制(例如，激活)。这样的结果进一步证明了结合IGSF11的抗体，特别是结合IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的抗体使细胞对免疫反应敏感，例如使癌细胞对细胞介导的免疫反应敏感的能力。实施例10(预测性)：肿瘤对过继性T细胞转移的抗性可以通过体内IGSF11(VSIG3)抑制来克服。IGSF11(VSIG3)的抑制可用于在体内模型中克服肿瘤细胞对抗肿瘤免疫反应的抗性。使用IGSF11特异性shRNA(shIGSF11)或对照非靶向shRNA序列(shCtrl)在原发癌细胞系(例如H23、A549或M579-A2)中稳定敲低IGSF11(VSIG3)。转导细胞系的简单生产如下：表达靶向IGSF11mRNA的shRNA或对照shRNA的慢病毒转导颗粒(Sigma-Aldrich，例如TheRNAiConsortium(TRC)编号：TRCN0000431895、TRCN0000428521或TRCN0000425839用于IGSF11CDS，SHC002用于对照)用于转导。将5x10e4例如H23-Luc细胞接种在DMEM10％FCS1％P/S的6孔板中。24小时后，使用感染复数(MOI)＝2添加慢病毒颗粒。转导后48小时，使用0.4μg/ml嘌呤霉素对细胞进行阳性选择。首先，将shIGSF1或shCtrl转导的肿瘤细胞与HLA匹配的TIL共培养，并使用体外实时活细胞显微镜监测T细胞介导的杀伤程度。鉴定出与shCtrl相比对shIGSF11耗尽的导师细胞具有更高杀伤效力的TIL。其次，将shIGSF1和shCtrl转导的肿瘤细胞分别皮下注射到NSG免疫缺陷小鼠的左侧和右侧，并每周一次通过i.v.应用鉴定出的TIL或PBS注射液的过继细胞转移。与shCtrl转导的细胞相比，TIL治疗导致IGSF11受损肿瘤细胞的肿瘤生长延迟。与体外数据一致，在PBS处理的小鼠中未观察到shCtrl和shIGSF1之间的肿瘤生长动力学差异。实施例11(预测性)：通过用结合IGSF11的抗体治疗，可以在体内克服肿瘤对过继性T细胞转移的抗性。与实施例10类似，将H23细胞皮下注射到NSG免疫缺陷小鼠的胁腹，并每周一次通过i.v.应用鉴定出的TIL或PBS注射液的过继细胞转移。然后小鼠每周两次接受50ug/剂或200ug/剂的本发明抗体或媒介物对照，持续4周。在这种过继性T细胞转移模型中，与单独使用载体相比，抗体治疗导致肿瘤生长迟缓。这样的结果进一步证明了结合IGSF11的抗体，特别是结合IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的抗体使细胞对免疫反应敏感，例如使癌细胞对细胞介导的免疫反应敏感的能力。实施例12：IGSF11与体内肿瘤生长的相关性，以及通过用结合IGSF11的抗体处理抑制体内肿瘤生长。为了进一步验证IGSF11作为一种免疫检查点分子，我们使用MC38鼠肿瘤细胞(其天然表达鼠IGSF11)进行了实验，以监测同系小鼠模型中的肿瘤生长。产生MC38肿瘤细胞系，其携带IGSF11CRISPR敲除(“KO”)，或用鼠IGSF11转导以稳定过表达鼠IGSF11(“OE”)或用空载体(模拟转导)以产生野生型鼠IGSF11细胞系(“WT”)，如下文简要描述：通过CRISPR-Cas9敲除MC38细胞中的IGSF11。设计引导RNA(gRNA)来靶向常见目标外显子的外显子-内含子连接，以产生插入-缺失(Indel)，从而导致移码或外显子跳跃。用编码Cas9和gRNA的质粒对MC38细胞进行核转染。通过有限稀释分离单个克隆，并通过下一代测序验证Indel。IGSF11过表达和野生型细胞系由ProQinaseGmbH(德国)生产。使用标准ProQinase转导程序，用编码鼠IGSF11(Uniprot#P0C673)的慢病毒以及空载体(模拟转导)转导MC38细胞(Kerafast，Cat#ENH204-FP)。简而言之，用p443MYCIN-IGSF11mM或空载体p443MYCIN(含有新霉素抗性)转染HEK293T包装细胞。将含有相应慢病毒的转染后48小时无菌过滤的HEK293T-上清液添加到亲代MC38细胞中。3天后，将转导的MC38细胞分裂并施以3mg/mL遗传霉素以选择转导细胞。在3个分裂周期后，通过流式细胞术检测细胞的IGSF11表达。将这三种类型的肿瘤细胞分别注射到免疫活性小鼠中，如下所示：每个肿瘤细胞系十只动物(雌性C57BL/6N小鼠，CharlesRiverLaboratories，Germany)被麻醉并接受1×10^6个相应细胞系的肿瘤细胞(100ul在PBS与50％Matrigel中的悬浮液)通过注射到左侧腹中。在注射当天和每周两次测定绝对肿瘤体积。在肿瘤细胞植入后15天处死所有动物。确定肿瘤体积并对来自每个治疗组的五个肿瘤进行取样用于流式细胞术分析。作为免疫检查点分子(与肿瘤细胞对免疫反应的抗性有关)，WT、KO和OE细胞的肿瘤生长曲线是分开的，其中KO肿瘤被免疫系统更好地排斥并且IGSF11过表达细胞(OE)显示出更强的生长，因为它们抑制了小鼠的免疫系统。事实上，与WT模拟转导对照相比，KO细胞系显示出约40％的肿瘤生长抑制(图16A)。肿瘤分析显示，与注射OE肿瘤细胞或WT(模拟对照)肿瘤细胞的小鼠相比，注射KO肿瘤细胞的小鼠的肿瘤内髓源性抑制细胞(gMDSC)的肿瘤内(CD11b /Ly6G )粒细胞亚群显著减少(图16B)，并且与注射OE肿瘤细胞的小鼠相比，注射KO肿瘤细胞的小鼠肿瘤中的肿瘤内(CD8 )细胞毒性T细胞增加(图16C)。对机制理解进行了进一步的研究(通过例如肿瘤细胞因子分析、T细胞耗竭、与PD-1的组合)。然后显示该模型对用抗VISTA抗体(例如，VSTB112，Janssen)的治疗以及用结合IGSF11，特别是结合IGSF11的IgC2结构域(或IgV结构域)的抗体治疗有反应(与鼠IGSF11交叉反应，见表2和表13.2)。实施例13：产生与人IGSF11(VSIG3)结合的其他抗体。发明人通过使用噬菌体展示从使用重组蛋白和表达IGSF11的细胞系的全人抗体基因库中进行选择，鉴定了结合人IGSF11(VSIG3)的人Fab抗体。全人源抗体基因库通过将抗体Fd区基因融合到噬菌体gene3的N端，在M13噬菌体上以Fab格式展示全人源抗体。gene3和使用的主基因编码在一个噬菌粒上。抗体序列包括几个选定的人重链、κ和λ种系基因的可变区，其中CDR-H3和-L3根据重排的人抗体库的氨基酸组成而多样化。由于文库的主要合成性质，已知序列热点的出现减少了。文库的总规模约为10^10种不同的抗体。简言之，噬菌体文库用2xChemiBLOCKER(MerckMillipore)封闭，加入浓度为40-50nM的生物素化重组人IGSF11(EC结构域)，室温孵育1h。使用链霉亲和素磁珠(DynabeadsM-280，ThermoFisher)分离与重组ECD-IGSF11结合的抗体表达噬菌体，并用PBST洗涤。使用10ug/mL胰蛋白酶从珠子上洗脱表达抗IGFS11抗体的噬菌体，并用于感染中等对数大肠杆菌TG1以进行噬菌体扩增。使用生物素化重组ECD-IGSF11进行两轮或三轮富集，而第一轮使用人ECD-IGSF11进行富集，第二轮使用鼠ECD-IGSF11，第三轮使用人ECD-IGFS11。为了鉴定IGSF11特异性结合ABP，由表达抗IGFS11抗体的富集噬菌体产生从大肠杆菌表达的单克隆Fab。细菌裂解后，通过标准ELISA测试Fab在重组ECD-IGSF11(人、小鼠和食蟹猴)上的结合特性和交叉反应性特征。简而言之，将来自人、小鼠或食蟹猴的生物素化重组ECD-IGSF11以2ug/mL固定在链霉亲和素包被的384孔Maxisorp板上。用PBST中的2％(w/v)脱脂奶粉封闭表面。在用PBST洗涤三个循环后，将2％(w/v)脱脂奶粉中每种抗IGSF11Fab的细菌裂解物应用于固定的IGSF11并孵育1小时。在用PBST通过3个洗涤循环去除所有未结合的Fab后，用与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗人Fab抗体检测结合的Fab抗体。在用PBST洗涤三个循环后，用TMB底物显色ELISA。该实施例的ABP被转换为IgG，简述如下：来自Fab格式ABP的单个重链和轻链可变区序列分别与野生型人IgG1和κ或λ恒定区进行基因融合。根据制造商的说明，用编码IgG1重链和轻链的适用组合的DNA序列瞬时转染Expi293细胞(ThermoFisher)，并在适合表达IgG1格式ABP(抗体)的条件下培养。转染后5天收集细胞上清液并通过蛋白A亲和层析(GEHealthcare)纯化表达的抗体。将纯化的抗体(本实施例中的IgG1格式ABP)重新缓冲到PBSpH7.4。通过标准流式细胞术(FC)测试IgG1形式的ABP与重组过表达和内源性表达肿瘤细胞系的细胞结合。简而言之，细胞用一系列稀释的IgG1型抗体染色。通过用FACS缓冲液洗涤细3次来去除未结合的抗体。用与AlexaFluor647缀合的小鼠抗人IgG抗体检测结合的抗体。在表13中鉴定和描述了本实施例的Fab抗体，其与链霉抗生物素蛋白相比选择性结合人、鼠和食蟹猴IGSF11蛋白的ECD，表13显示了每种此类抗体的包含在每种此类抗体中的重链和轻链CDR序列和可变区序列以及编码此类可变区的核酸序列(表13.1A)，以及对可变区的人种系基因的鉴定(表13.1B)。显示了通过ELISA测定的每种此类抗体与人、鼠和食蟹猴IGSF11蛋白(以及与无关抗原)的结合程度，以及通过流式细胞术(FC)确定的与细胞表达的小鼠IGSF11蛋白的结合程度，示出在表13.2中。表13.1A：本实施例ABP的CDR和可变区的氨基酸序列，以及编码本实施例ABP可变区的核酸序列。对这些序列的分析表明，ABPC-003和C-004的重链CDR相同，但具有不同的轻链CDR，其排列如图24所示。表13.1B：本实施例的ABP的VH和VL的种系。抗体VH的种系VL的种系C-001IGHV3-23D|IGHJ4*02IGLV1-51|IGLJ3*02C-002IGHV3-23D|IGHJ3*02IGLV1-51|IGLJ3*02C-003IGHV3-23D|IGHJ3*02IGLV1-51|IGLJ3*02C-004IGHV3-23D|IGHJ3*02IGLV1-51|IGLJ3*02C-005IGHV3-15|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-006IGHV3-23D|IGHJ4*02IGKV1D-39|IGKJ1*01C-007IGHV3-23D|IGHJ4*02IGLV1-51|IGLJ3*02C-008IGHV3-23D|IGHJ4*02IGLV1-51|IGLJ3*02C-009IGHV3-23D|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-010IGHV1-69D|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-011IGHV1-69|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-012IGHV3-23D|IGHJ4*02IGKV1-39|IGKJ1*01C-013IGHV3-15|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-014IGHV3-15|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-015IGHV3-15|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-016IGHV3-23D|IGHJ4*02IGLV1-51|IGLJ3*02C-017IGHV3-23D|IGHJ2*01IGKV1-39|IGKJ1*01C-018IGHV3-23D|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-019IGHV3-23D|IGHJ4*02IGKV1D-39|IGKJ1*01C-020IGHV3-15|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-021IGHV3-23D|IGHJ4*02IGKV1D-39|IGKJ1*01C-022IGHV3-23D|IGHJ4*02IGKV1D-39|IGKJ1*01C-023IGHV3-15|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-024IGHV3-23D|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-025IGHV3-23D|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-026IGHV3-23D|IGHJ4*02IGLV1-51|IGLJ3*02C-027IGHV1-69D|IGHJ3*02IGLV3-1|IGLJ3*02C-028IGHV3-23D|IGHJ2*01IGLV3-1|IGLJ3*02C-029IGHV3-23|IGHJ4*02IGLV3-1|IGLJ3*02表13.2：本实施例的Fab形式ABP与各种抗原结合的结合信号(ELISA/A450)和本实施例的IgG形式ABP与细胞系的结合(FACS)的EC50(nM)。与IGSF11的IgC2结构域结合的本发明的其他ABP如下所述进行亲和力成熟，并且鉴定了特别高亲和力的ABPD-114和D-222。成熟文库构建基于分别具有多样化的CDR-H1/H2和CDR-L3的亲本V基因序列，通过噬菌体展示从抗体基因库中选择亲和力提高的IGSF11ABP。对于每个亲本序列，构建了两个多样化的文库，保持轻链恒定并使CDR-H1和CDR-H2多样化，以及保持重链恒定并使CDR-L3多样化。每个文库包含超过10e8个各自亲本序列的衍生物。选择亲和性提高的结合剂为了选择更高亲和力的结合剂，应用了优化的选择条件。简而言之，多样化的抗体噬菌体文库用2xChemiBLOCKER(MerckMillipore)封闭，在第一轮淘选中，添加浓度为50nM的生物素化重组蛋白并在室温下孵育1小时。使用链霉亲和素磁珠(DynabeadsM-280，ThermoFisher)分离与重组IGSF11结合的抗体噬菌体，并用PBST洗涤。使用10ug/mL胰蛋白酶洗脱抗体噬菌体并用于感染中等对数大肠杆菌TG1以进行噬菌体扩增。第二轮和第三轮的淘选与第一轮的淘选相同，但进行了以下修改以增加选择压力以获得更高的亲和力：限制生物素化IGSF11重组蛋白的浓度(在第二轮淘选中为5和0.5nM，在第三轮淘选中为0.5和0.05nM)并且延长在室温下的孵育(在第二轮淘选中为2小时，在第三轮淘选中为5小时)。在用链霉亲和素磁珠(DynabeadsM-280，ThermoFisher)上的结合抗体噬菌体捕获生物素化抗原后，使用PBST进行初始洗涤步骤。为了增加洗涤的严格性并选择较慢的解离速率，将珠子悬浮在含有500nM非生物素化IGSF11重组竞争蛋白的500uLPBST中，并在室温下孵育5至20小时。通过确定每个条件和淘选轮次的选择输出中的噬菌体滴度来监测更高亲和力结合剂的富集和最佳选择严格性。ELISA筛选为了鉴定亲和力提高和特异性的IGSF11结合剂，在第二轮和第三轮淘选后，在大肠杆菌中表达单克隆Fab。在细菌裂解后，通过标准ELISA在1:200稀释度中测试Fab在重组IGSF11(人、小鼠和食蟹猴)上的结合特性和交叉反应性特征。简而言之，将来自人、小鼠或食蟹猴的生物素化重组IGSF11以1ug/mL固定在链霉亲和素包被的384孔Maxisorp板上。用PBST中的2％(w/v)BSA封闭表面。用PBST洗涤三个循环后，将2％(w/v)BSA中的细菌裂解物应用于固定的IGSF11并孵育1.5小时。在用PBST通过3个洗涤循环去除所有未结合的抗体后，用与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗人Fab抗体检测结合的Fab抗体。在用PBST洗涤三个循环后，用TMB底物显色ELISA。FACS筛选随后通过标准多重流式细胞术分析了具有所需交叉反应谱和改进的对亲本克隆的结合的ELISA阳性命中的细胞结合特性。简而言之，过表达人IGSF11的MDA-MB-231和野生型MDA-MB-231(不表达IGSF11)用不同浓度(500nM和未染色)的CellTraceTM紫罗兰色(Invitrogen)染色，以进行多重流式细胞术分析。不同标记的细胞系以1:1的比例混合，对30,000个细胞用384孔格式的含有单克隆Fab的大肠杆菌裂解物染色。通过用FACS缓冲液洗涤细胞3次来去除未结合的抗体。用与AlexaFluor647缀合的小鼠抗人Fab抗体检测结合的抗体。通过7-AAD或ZombieGreenDye(Biolegend)染色排除死细胞，并分析AlexaFluor647的MFI中两种不同的CellTraceTM紫罗兰(Invitrogen)染色细胞群，以确定与细胞表达的IGSF11的特异性结合。解离率筛选在使用重组人和小鼠IGSF11蛋白的标准动力学实验中，通过生物层干涉仪(OctetRED96e)分析了最佳细胞结合剂的解离率(解离率(off-rate))。简而言之，将生物素化的重组IGSF11固定在链霉亲和素包被的生物传感器上。传感器浸入含有单克隆Fab的大肠杆菌裂解物中，抗体结合180秒。随后，将传感器浸入动力学缓冲液中以测量解离240-300秒。所有传感图均针对动力学缓冲液和未加载的链霉亲和素传感器进行双重参考，以减去传感器漂移和细菌裂解物的潜在参考结合，并使用1:1结合模型拟合解离率。改进的重链和轻链的重组基于ELISA、FACS、解离率和CDR序列，为每个亲本抗体选择具有提高亲和力的重链和轻链。通过PCR扩增抗体V基因，并使用限制性内切酶非依赖性DNA组件在池克隆方法中重组。所有独特的重轻链组合均通过DNA测序鉴定并在大肠杆菌中表达为Fab。如前所述，通过流式细胞术分析重-轻链组合的细胞结合，并通过生物层干涉仪测定解离率。重轻链组合转化为IgG形式。本实施例的亲和力成熟抗体描述于表13.3中，显示了每种此类抗体的包含在每种此类抗体中的重链和轻链CDR序列和可变区序列以及编码此类可变区的核酸序列。大体如上所述地确定通过ELISA测定的每种此类抗体与人、鼠和食蟹猴IGSF11蛋白(和无关抗原)的结合程度，以及通过流式细胞术(FC)测定的与细胞表达的小鼠IGSF11蛋白的结合程度。在表13.4中示出了表现出在ELISA中与人、小鼠和食蟹猴IGSF11ECD的高度特异性结合(数据未显示)、以及与细胞表达的IGSF11蛋白的结合的所有成熟的mAb，其与亲本ABP(C-005)相比具有更好的细胞结合EC50(亲本ABP对每个细胞系的EC50约为2nM)。表13.3：本实施例的亲和力成熟的ABP的CDR和可变区的氨基酸序列，以及编码本实施例的ABP可变区的核酸序列。表13.4：本实施例的成熟ABP的IgG形式ABP与细胞系的结合(FACS)的EC50(nM)。实施例14：ABP的表观亲和力。发明人通过ForteBioOctetRed96e上的生物层干涉测量法(BLI)，确定了本文所述的各种ABP(和/或WO2018/027042A1中公开的那些)(例如，以IgG形式)(包括实施例13中描述的ABP)的表观亲和力(表14)。简而言之，通过市售的捕获系统(AHC传感器，ForteBio)将各种APB加载到光学生物传感器上。生物传感器表面上的测试APB以单一浓度(100nM)与IGSF11(ECD域)结合,并通过分析所得的IGSF11(ECD域)的结合/解离曲线确定表观亲和力。表14：ABP对IGSF11的表观亲和力，包括实施例13的ABPn.d.＝无法确定发明人证明了他们可以通过成熟显著提高本发明的与IGSF11的IGC2结构域结合的APB的亲和力。对于成熟的APB，尤其是APBD-114和D-222，可以检测到令人惊讶的高亲和力(表14.1)。实际上，APBD-114的亲和力太高，无法使用低于KD的CBP浓度用结合曲线测量，并且仅允许基于15pMCBP的重复亲和力测量的KD估计。表14.1：实施例13的成熟ABP对IGSF11的亲和力ND＝无法确定使用如下所述的动力学排除分析(KinExA)4000系统确定基于溶液的结合亲和力，其中结合配偶体在测量前被组合并达到平衡。简言之，本发明的抗IGSF11ABP作为Fab用作恒定结合配偶体(CBP)，而人重组IGSF11ECD用作滴定剂。达到平衡后，使用涂有IGSF11ECD或IGSF11IgC2域Fc融合蛋白的PMMA珠子和与AlexaFluor647缀合的抗人F(ab')2抗体检测游离CBP。选择高于和低于每个分子的预期KD(95％CI)的CBP浓度以提供完整的浓度响应。CBP与不同浓度的滴定剂孵育16小时(或72-90小时)以达到平衡。一式两份测量不同CBP浓度的平衡结合曲线并应用漂移校正。KinExAPro软件4.4.26版中的n曲线分析工具用于通过找到1:1结合模型与数据的最佳拟合来获得每组结合曲线的一个KD值。实施例15：ABP与IGSF11的IgC2结构域或IgV结构域结合，抑制IGSF11与VSIR的相互作用。发明人确定了某些抗IGSF11ABP与IGSF11的IgC2结构域结合，而另一些则与IGSF11的IgV结构域结合。ELISA数据的表15.1显示，尽管所有测试的IgG抗体都被证实与IGSF11的全长ECD结合(图17A)，但有些抗体与IGSF11的IgC2结构域结合(图17B)，而其他抗体与IGSF11的IgV结构域结合(图17C)。发明人表明，令人惊讶的是，ABP抑制IGSF11和VSIR之间相互作用的能力(例如，如根据比较例5所确定的)与这种ABP与IGSF11的IgC2结构域的结合有关，而不是与IGSF11的IgV结构域。相应地，与IGSF11的IgV结构域结合的ABP与抑制IGSF11和VSIR之间的相互作用无关。IGSF11与VSIR结合的抑制测试如下：将重组纯化的人VSIR-Fc(人IgG1)(R&DSystems，Cat#7126-B7)以2ug/mL(在PBS中)固定在ELISA板(NuncMaxiSorp)上，然后用2％BSA在PBS/Tween(0.05％)中的溶液洗涤和封闭板；将一系列稀释的抗IGSF11ABP(IgG)或不相关特异性的对照IgG抗体与200nMIGSF11ECD(his-标记,SinoBiological,Cat#13094-H08H)预孵育30分钟；将IGSF11-抗体复合物加入固定的VSIR-Fc进行结合，然后洗涤板以去除未结合的IGSF11ECD；用辣根过氧化物酶缀合的山羊抗六组氨酸抗体(Abcam，Cat#Ab1269)检测与固定化VSIR-Fc结合的IGSF11ECD，洗涤后用3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)底物显示ELISA信号。所有结合步骤均在室温下进行1小时，所有洗涤步骤均用PBS/Tween(0.05％)洗涤3次。表15.1：比较例的ABP与IGSF11的全长ECD、IgC2结构域和IgV结构域结合的EC50(nM)。n.d.无法确定-＝无抑制； ＝抑制； ＝中等抑制； ＝强抑制通过ELISA类似地测试实施例13的其他ABP的结构域特异性，并且通过BLI测试VISIR对IGSF11结合的抑制。简而言之，生物素化的IGSF11(或其结构域)通过链霉亲和素表面加载到光学生物传感器上。生物传感器表面上的IGSF11(或其结构域)与ABP结合，同时测试VSIR多聚体的结合。Prodeusetal2017,JCIInsight2(18):e94308中描述了VSIR蛋白的多聚体(“VISTA.COMP”，VSIR(VISTA)的IgV结构域与来自软骨寡聚基质蛋白(COMP)的五聚体结构域融合的稳定五聚体结构)。IGSF11和VSIR之间相互作用的抑制进一步与与IGSF11的IgC2结构域结合的ABP相关(表15.2)。特别地，发现与IGSF11的IgC2结构域结合的实施例13的那些ABP抑制IGSF11和VSIR之间的结合。相反，发现与IGSF11的IgV结构域结合的实施例13的那些ABP缺乏抑制IGSF11和VSIR之间结合的能力。表15.2：实施例13的ABP与IGSF11的全长ECD、IgC2结构域和IgV结构域结合的EC50(nM)。n.d.无法确定；NT＝未测试本文所述的ABP的IGSF11结构域特异性得到了ForteBioOctetTed96e(图17D)上的生物层干涉测量(BLI)实验的进一步支持，以测试A-006(“A-006样”)或A-024(“A-024样”)ABP(以IgG1格式)与IGSF11的细胞外、IgV或IgC2结构域的结合。如图17D所示，A-006样IgG1(左列)与IGSF11的整个ECD(顶行)和IGSF11的IgC2结构域(底行)结合，但不与IGSF11的IgV结构域(中间行)结合。相比之下，A-024样IgG1(右列)与IGSF11的整个ECD(顶行)和IGSF11的IgV结构域(中间行)结合，但不与IGSF11的IgC2结构域(底行)结合。事实上，令人惊讶的是，发明人证明了与VSIR蛋白相互作用的是IGSF11的IgC2结构域(图17E)。在与前述测定类似的BLI测定中，测试了VSIR多聚体蛋白与IGSF11的细胞外、IgV和IgC2结构域的结合。令人惊讶的是，这种VSIR多聚体与IGSF11的整个ECD(顶行)和IGSF11的IgC2结构域(底行)结合，但不与IGSF11的IgV结构域(中间行)结合。简而言之，通过捕获系统(CaptureSelect，ThermoFisher)将与鼠Fc(ECD或其结构域)融合的IGSF11加载到光学生物传感器上。测试了由A-006样/A-024样ABP(图17D)或VSIR多聚体对生物传感器表面上的IGSF11(ECD或其结构域)的结合。IGSF11的IgC2和IgV结构域分别作为小鼠-Fc(mFc)融合体产生，简述如下：人IGSF11IgV样(氨基酸23-143；SEQIDNO.388)和IgC2样(氨基酸137-241；SEQIDNO.389)结构域序列(参考UNIPROT标识符Q5DX21-1/ISOFORM1/SEQID371的氨基酸)遗传融合到鼠IgG2aFc区。根据制造商的说明，用编码适用的IGSF11结构域-mFc融合的DNA序列瞬时转染Expi293细胞(ThermoFisher)，并在适合IGSF11结构域融合的条件下培养。转染后5天收集细胞上清液并通过蛋白A亲和层析(GEHealthcare)纯化表达的Fc蛋白。将IGSF11域Fc融合蛋白重新缓冲到PBSpH7.4中。IgG抗体与IGSF11的每个全长ECD、IGSF11的IgV结构域和IGSF11的IgC2结构域的结合在ELISA测定中进行如下测试：简而言之，在384孔Maxisorp板上包被Fc融合IGSF11蛋白的重组结构域，浓度为2ug/mL。用PBST中的2％(w/v)脱脂奶粉封闭表面。在用PBST洗涤三个循环后，将一系列稀释的IgG格式ABP转移到固定的Fc融合IGSF11ECD或IGSF11结构域并孵育1小时。用PBST洗涤3次去除所有未结合的抗体后，用与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗人IgG抗体检测结合的IgGABP。在用PBST洗涤三个循环后，用TMB底物显色ELISA。通常，A-006(“A-006样”)ABP，包括实施例13的ABP：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022和C-023，发现其结合IgC2结构域(图18A)并抑制IGSF11之间的相互作用和VSIR，通过结合IGSF11的生物层干涉仪(BLI)(图18B)或结合VSIR的ELISA(图19)显示。相反，A-024(“A-024样”)ABP，包括实施例13的ABP：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025和C-026)，其结论是结合IgV结构域(图18C)但不抑制IGSF11和VISTA之间的相互作用，通过结合IGSF11的生物层干涉仪(BLI)(图18D)或结合VSIR的ELISA(图19)显示。特别地，与IGSF11的IgC2结构域结合的ABPC-004在该测定中显示与VSIR竞争结合表面结合的IGSF11(图18E，上)，如本文公开的其他IgC2结构域结合ABP所示，包括A-006和C-005(数据未显示)。相比之下，与IGSF11的IgV结构域结合的ABPC-001在该测定中显示不与VSIR竞争与表面结合的IGSF11的结合(图18E，下图)。本文公开的某些ABP通过表位分箱(binning)的交叉竞争进行了研究。这种表位分箱的结果进一步支持了两组不同的IGSF11结合ABP(表15.3)。这种分箱实验是通过生物层干涉仪在ForteBioOctetRed96e上进行的。简而言之，生物素化的IGSF11通过链霉亲和素表面加载到光学生物传感器上。生物传感器表面上的IGSF11与初级ABP结合，同时测试了次级ABP的结合。其他结合IGSF11的ABP(例如在WO2018/027042A1中公开的那些)类似地测试了与比较例或实施例的ABP的交叉竞争。表15.3：两组ABP的交叉竞争对于本文所述的几种APB(例如C-001、D-114和D-222)，发明人可以证明出人意料地强的IgG结合反应。然而，如上所述，IGSF11和VISTA之间结合的抑制只能针对那些与IGSF11的IgC2结构域结合的APB(例如D-114和D-222；图28A和B)检测到。因此，对于结合到IGSF11的IgV结构域的ABPC-001，没有观察到对IGSF11/VISTA结合的抑制(图28C)。在ForteBioOctetRed96e上通过生物层干涉仪进行重组VISTA的竞争实验。简而言之，生物素化的IGSF11通过链霉亲和素表面加载到光学生物传感器上。将载有IGSF11的生物传感器浸入具有不同浓度抗IGSF11ABP的样品中，使ABP结合600秒。通过将具有预复合IGSF11的生物传感器浸入VISTA样品中来测试VISTA多聚体(五聚体VISTA.COMP)的同时结合。VISTA的附加结合响应在400秒后进行分析。同时结合VISTA的结合反应被归一化为没有事先抗体结合的VISTA的结合反应。实施例16：结合IGSF11的IgC2结构域的A-006样ABP显示增强的T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。发明人表明，与(结合IgV的)A-024样ABP不同，结合IGSF11的IgC2结构域的A-006样ABP显示出对使用来自健康供体T细胞的被设计来过度表达IGSF11的细胞系(MDA-MB-231)的大量、剂量依赖性和强大的T细胞介导的肿瘤杀伤作用(图20A)。这种肿瘤细胞杀伤与T细胞活化相关，如CD69的表达所示(图20B)。值得注意的是，IgC2结构域结合和IgV结构域结合ABP之间的这些功能差异不是亲和力影响：尽管IgV结构域结合的A-024样ABP(三角形)以比IgC2结构域结合的A-006样ABP(正方形)更好的亲和力与细胞结合——例如，如使用FACS结合测定来确定抗体与肺癌细胞系DMS273结合的EC50所示，类似于比较例6(表6.1)——正是IgC2结构域结合的A-006样ABP在该测定中显示出显著增强的肿瘤细胞杀伤力。事实上，由IgC2结构域结合的A-006样ABP诱导的T细胞介导的肿瘤细胞杀伤被增加浓度的可溶性ECDHis标记的IGSF11消除；通过竞争A-006样ABP与肿瘤细胞表达的IGSF11的结合(图21A)。此外，增加可溶性ECDHis标记的IGSF11浓度抑制了A-006样ABP的肿瘤细胞结合(图21B)。该基于抗EpCamxCD3“BiTE”的测定大体上如比较例7中所述进行以生成图14，不同之处在于使用CellTiterGlo而不是通过荧光素酶读数监测肿瘤细胞裂解。通常，该测定在下文中有更详细的描述。对于该测定，将6,000个表达IGSF11的MDA-MB-231-luc细胞接种到平底96孔板的每个孔中并孵育24小时。然后加入1x10^5个幼稚CD3 T细胞(从PBMC中新鲜分离)并在2ng/mLEpCAMxCD3BiTE(solitomab，AmGen)和ABP(A-006样和A-024样)(浓度增加(0.32-200ug/ml，图20A和B)或20ug/ml(图21A和B))的存在下与肿瘤细胞共培养。为了阻断A-006样ABP的IGSF11特异性肿瘤细胞结合，将增加浓度的重组人IGSF11-ECD-His蛋白(SinoBiologicals)添加到检测孔中(1.56–25ug/mL，图21A和B)。在共培养3天后，使用CellTiterGlo(Promega)读数监测肿瘤细胞裂解(图20A和21A)，通过流式细胞术分析T细胞的T细胞活化标志物表达(图20B)并测试测定上清液通过流式细胞仪检测它们与IGSF11 肿瘤细胞的结合能力(图21B)。为了使用CellTiterGlo测量肿瘤细胞裂解，去除T细胞(图20A)或上清液(图21A)，并用PBS洗涤测定板中的肿瘤细胞一次。除去PBS并将50uL新鲜培养基与50uL新鲜制备的CellTiterGlo试剂(Promega)一起加入。将板在板振荡器上孵育2分钟。然后将上清液转移到新的96孔白色平底板中，再孵育10分钟以稳定发光信号。然后在TecanSpark20M读板器上测量发光。对于T细胞活化标志物表达分析(图20B)，收集的T细胞用FACS缓冲液(PBS 3％FBS)洗涤一次，汇集一式三份的孔，随后使用抗CD3-APC和抗CD69-BV711FACS抗体或相应的同种型对照抗体(均来自Biolegend)染色。T细胞与FACS抗体在黑暗中在冰上孵育30分钟。然后用150uLFACS缓冲液洗涤细胞3次，最后在含有7-AAD活/死细胞标记物的FACS缓冲液中稀释，并使用iQueScreenerPlus(IntelliCyt)流式细胞仪进行测量。使用FlowJo软件对7-AAD-CD3 CD69 细胞进行FACS数据分析。对于细胞结合分析(图21B)，将来自一式三份孔的测定上清液合并。染色前将上清液在4℃冷却15分钟。将5x10^4新鲜MDA-MB-231-luc/IGSF11细胞接种到96孔V形底板中。将板离心，去除上清液并将50uL预冷却的测定上清液加入细胞中并在冰上孵育1小时。然后用150uLFACS缓冲液洗涤细胞3次，去除细胞上清液。然后将细胞重新悬浮在FACS缓冲液中50uL1:80稀释的二抗(Alexa647抗人IgGFc；Biolegend)中。二抗在黑暗中在冰上孵育30分钟。然后用150uLFACS缓冲液洗涤细胞3次，最后在含有7-AAD活/死细胞标记物的FACS缓冲液中稀释，并使用iQueScreenerPlus(IntelliCyt)流式细胞仪进行测量。使用FlowJo软件对7-AAD-IGSF11 细胞进行FACS数据分析。实施例17：结合IGSF11的IgC2结构域的A-006样ABP显示增强的T细胞介导的对野生型肿瘤细胞系细胞的杀伤。发明人表明，与结合IGSF11的IgV结构域的A-024样ABP相比，或与同种型对照ABP(Ref001)相比，结合IGSF11的IgC2结构域的A-006样ABP显示出显著增强的T细胞介导的对天然表达IGSF11(COLO-741)的肿瘤细胞系的杀伤作用。实际上，这种增强的T细胞介导的肿瘤细胞杀伤在不存在任何T细胞接合双特异性Bite的情况下显示(图22A)。令人惊讶的是，在该试验中发现COLO-741细胞对暴露于抗PDL1抗体不敏感(尽管有PDL1表达)，但仍对IgC2结构域结合的A-006样ABP敏感，这表明与IGSF11的IgC2结构域结合的ABP特别适用于治疗对抗PDL1(或抗PD1)疗法有抗药性的癌症(图22)。在Colo-741细胞表面检测到所用每种抗体的相应抗原，如FACS染色所示(图22B)。该测定大体上按照实施例16中所述的“BiTE”测定进行，不同之处在于使用天然表达IGSF11(COLO-471)的肿瘤细胞系而不是工程化过表达IGSF11的MDA-MB-231细胞系，并且不包括抗EpCamxCD3“BiTE”(因为肿瘤细胞系不表达EpCam，数据未显示)。简述如下：将15,000个COLO-741细胞接种于平底96孔板中，培养24h。然后加入1x10^5个人幼稚CD3 T细胞(从健康供体的PBMC中新鲜分离)并分别在40ug/mL的A-006样或A-024样ABP、抗PDL1抗体(阿特珠单抗)或同种型对照抗体的存在下与肿瘤细胞共培养。共培养3天后，使用CellTiterGlo(Promega)读数监测肿瘤细胞裂解，如上文针对图21A所述。实施例18：通过IgC2结构域结合的A-006样ABP杀死肿瘤细胞由T细胞的存在和接触介导。发明人表明，通过结合IGSF11的IgC2结构域的A-006样ABP杀死肿瘤细胞需要T细胞的存在(即接触)，而不仅仅是添加来自细胞毒性T细胞的上清液(图23)。简而言之，将15,000个COLO-741细胞接种到平底96孔板中并孵育24小时。然后添加增加浓度的A-006样和A-024样ABP(仅抗体)，或添加1x10^5初始CD3 T细胞(从PBMC中新鲜分离)以及在浓度增加的A-006样或A-024样ABP的存在下与肿瘤细胞共培养(抗体加T细胞)，或添加浓度增加的A-006样或A-024样ABP加上50uLCD3/CD28珠激活的T细胞上清液(抗体加T细胞上清液)。共培养3天后，使用如上所述的CellTiterGlo(Promega)读数监测肿瘤细胞裂解。将分离的CD3 T细胞以2x10^6细胞/孔的密度与CD3/CD28Dynabeads(Invitrogen)以1:1的细胞：珠子比率孵育，从而产生活化的T细胞上清液。孵育48小时后，通过磁力分离从T细胞中去除Dynabeads，并通过300xg离心10分钟使T细胞沉淀。然后将无细胞的T细胞上清液等分并储存在-20℃以备后用。序列显示了：SEQIDNO.1至370(比较例3的CDR和ABP可变区的氨基酸序列，以及比较例3的编码ABP可变区的核酸序列)：参见表1A。SEQIDNO.371(人IGSF11蛋白亚型1；UniProt标识符Q5DX21-1)：SEQIDNO.373(人IGSF11蛋白亚型3；UniProt标识符Q5DX21-3):SEQIDNO.374(人IGSF11蛋白的ECD；UniProt标识符Q5DX21)：SEQIDNO.375(人IGSF11蛋白的Ig样V型结构域；UniProt标识符Q5DX21)：SEQIDNO.376(人IGSF11蛋白的Ig样C2型结构域；UniProt标识符Q5DX21)：SEQIDNO.377(食蟹猴IGSF11蛋白；UniProt标识符G7NXN0)：SEQIDNO.378(鼠IGSF11蛋白；UniProt标识符P0C673)：SEQIDNO.379(人VSIR蛋白；UniProt标识符Q9H7M9)：SEQIDNO.380(人VSIR蛋白的ECD；UniProt标识符Q9H7M9)：SEQIDNO.381(人VSIR蛋白的Ig样V型结构域；UniProt标识符Q9H7M9)：SEQIDNO.382(恒河猴VSIR蛋白；UniProt标识符F7GVN3)：SEQIDNO.383(鼠VSIR蛋白；UniProt标识符Q9D659)：SEQIDNO.384(靶向人IGSF11的siRNA序列)：SEQIDNO.385(靶向人IGSF11的siRNA序列)：SEQIDNO.386(靶向人IGSF11的siRNA序列)：SEQIDNO.387(靶向人IGSF11的siRNA序列)：SEQIDNO.388(人IGSF11蛋白的IgC2结构域)：SEQIDNO.389(人IGSF11蛋白的IgV结构域)：SEQIDNO.390(Wangetal,2018描述的人类IGSF11蛋白的IgC2结构域)：SEQIDNO.391至680(本发明的ABP的CDR和可变区的氨基酸序列，以及编码本发明的ABP的可变区的核酸序列)：参见表13.1A。SEQIDNO.681至1070(本发明的ABP的CDR和可变区的氨基酸序列，以及编码本发明的ABP的可变区的核酸序列)：参见表13.3。序列表<110>艾欧麦克斯治疗股份公司<120>结合IGSF11（VSIG3）的IGC2的抗体及其用途<130>I33437WO02<150>EP19184708<151>2019-07-05<160>1070<170>PatentInversion3.5<210>1<211>5<212>PRT<213>智人<400>1SerTyrSerMetAsn15<210>2<211>17<212>PRT<213>智人<400>2SerIleSerSerSerSerSerTyrIleTyrTyrAlaAspSerValLys151015Gly<210>3<211>15<212>PRT<213>智人<400>3SerIleIleValGlnAlaLeuGlyIleThrSerValPheAspIle151015<210>4<211>124<212>PRT<213>智人<400>4GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValLysProGlyGly151015SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheThrPheSerSerTyr202530SerMetAsnTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal354045SerSerIleSerSerSerSerSerTyrIleTyrTyrAlaAspSerVal505560LysGlyArgPheThrIleSerArgAspAsnAlaLysAsnSerLeuTyr65707580LeuGlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCys859095ValArgSerIleIleValGlnAlaLeuGlyIleThrSerValPheAsp100105110IleTrpGlyGlnGlyThrMetValThrValSerSer115120<210>5<211>11<212>PRT<213>智人<400>5ArgAlaSerGlnIleIleSerAsnHisLeuAsn1510<210>6<211>7<212>PRT<213>智人<400>6AlaAlaSerArgLeuGlnThr15<210>7<211>9<212>PRT<213>智人<400>7GlnGlnSerTyrSerAsnProArgThr15<210>8<211>107<212>PRT<213>智人<400>8AlaIleArgLeuThrGlnSerProSerSerLeuSerAlaSerValGly151015AspArgValThrIleSerCysArgAlaSerGlnIleIleSerAsnHis202530LeuAsnTrpTyrGlnGlnLysProGlyLysAlaProLysLeuLeuIle354045TyrAlaAlaSerArgLeuGlnThrGlyValProSerArgPheSerGly505560SerGlySerGluThrAspTyrThrLeuThrIleSerSerLeuGlnPro65707580GluAspPheAlaThrTyrTyrCysGlnGlnSerTyrSerAsnProArg859095ThrPheGlyHisGlyThrLysValGluIleLys100105<210>9<211>372<212>DNA<213>智人<400>9gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcctggtcaagcctggggggtccctgagactc60tcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatagcatgaactgggtccgccaggct120ccagggaaggggctggagtgggtctcatccattagtagtagtagtagttacatatactac180gcagactcagtgaagggccgattcaccatctccagagacaacgccaagaactcactgtat240ctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtatattactgtgtcaggtctatt300atagttcaagcacttggcataacgtccgtttttgatatctggggccaagggacaatggtc360accgtctcttca372<210>10<211>321<212>DNA<213>智人<400>10gccatccggttgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcacc60atctcttgccgggcaagtcagatcattagcaatcatttaaattggtatcagcagaaacca120ggaaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagattgcaaactggggtcccatca180aggttcagtggcagtggctctgagacagactacactctcaccatcagcagtctgcaacct240gaagattttgcaacttactactgtcaacagagttacagtaacccccggacgttcggccac300gggaccaaggtggaaatcaaa321<210>11<211>5<212>PRT<213>智人<400>11SerAsnTyrMetSer15<210>12<211>16<212>PRT<213>智人<400>12ValIleTyrSerGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerValLysGly151015<210>13<211>15<212>PRT<213>智人<400>13GlyAsnProTyrTyrTyrGlyAspLeuGlnValAsnPheAspTyr151015<210>14<211>123<212>PRT<213>智人<400>14GluValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuIleGlnProGlyGly151015SerLeuArgLeuSerCysAlaAlaSerGlyPheThrValSerSerAsn202530TyrMetSerTrpValArgGlnAlaProGlyLysGlyLeuGluTrpVal354045SerValIleTyrSerGlyGlySerThrTyrTyrAlaAspSerValLys505560GlyArgPheThrIleSerArgAspAsnSerLysAsnThrLeuTyrLeu65707580GlnMetAsnSerLeuArgAlaGluAspThrAlaValTyrTyrCysAla859095ArgGlyAsnProTyrTyrTyrGlyAspLeuGlnValAsnPheAspTyr100105110TrpGlyGlnGlyThrLeuValThrValSerSer115120<210>15<211>14<212>PRT<213>智人<400>15GlySerSerThrGlyAlaValThrSerGlyAsnLeuProAsn1510<210>16<211>7<212>PRT<213>智人<400>16SerThrSerAsnLysHisSer15<210>17<211>9<212>PRT<213>智人<400>17LeuLeuTyrTyrGlyGlyAlaTrpVal15<210>18<211>109<212>PRT<213>智人<400>18GlnAlaValValThrGlnGluProSerLeuThrValSerProGlyGly151015ThrValThrProThrCysGlySerSerThrGlyAlaValThrSerGly202530AsnLeuProAsnTrpPheGlnGlnLysProGlyGlnAlaProArgAla354045LeuIleTyrSerThrSerAsnLysHisSerTrpThrProAlaArgIle505560SerGlySerLeuLeuGlyGlyLysAlaAlaLeuThrLeuSerGlyVal65707580GlnProGluAspGluAlaGluTyrTyrCysLeuLeuTyrTyrGlyGly859095AlaTrpValPheGlyGlyGlyThrLysLeuThrValLeu100105<210>19<211>369<212>DNA<213>智人<400>19gaagtgcagctggtggagtctggaggaggcttgatccagcctggggggtccctgagactc60tcctgtgcagcctctgggttcaccgtcagtagcaactacatgagctgggtccgccaggct120ccagggaaggggctggagtgggtctcagttatttatagcggtggtagcacatactacgca180gactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctt240caaatgaacagcctgagagccgaggacacggccgtgtattactgtgcgagaggtaaccca300tattactacggtgacctccaggtgaac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再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。