尼古丁袋的制作方法

1.本发明涉及用于尼古丁的口服递送的袋。


背景技术：

2.吸烟与健康危害相关，而健康危害与尼古丁本身的施用无关。尽管尼古丁具有高度成瘾性，但与烟草使用相关的最重要的风险来自烟草燃烧过程中形成和释放的许多物质，例如，比如亚硝胺和各种焦油组分等致癌物质。
3.普遍认为，戒烟困难是由于吸烟者对成分尼古丁上瘾。因此，令人期望的是使用递送尼古丁的替代性方式以促进减少或戒除吸烟。这类产品应提供尼古丁，其不合或含极少含量的与烟草使用相关的其他潜在危害组分。已知多种替代性的尼古丁施用形式，比如口香糖、贴剂、鼻腔或口腔喷雾剂、锭剂和口服袋(oral p ouch)。对于这些产品，成分尼古丁的纯度就潜在的毒性方面而言是重要的。而且，产品的味道就消费者接受性和偏好而言显然也是重要的。
4.在吸烟过程中，尼古丁容易通过肺部的大表面吸收到吸烟者的血液中，并且在10秒内开始影响大脑。得到的是肾上腺素及多巴胺(控制大脑的快乐中心的神经递质)的水平升高，从而尤其导致
″
吸烟者的满足感
″
等。相比之下，比如尼古丁口香糖、贴剂、喷雾剂、锭剂和袋等产品在口腔中释放尼古丁，在口腔中尼古丁可以通过粘膜快速吸收，或者可以部分地吞咽，导致较慢的和效率较低的通过胃部的吸收。对于这些产品，尼古丁释放的速度及部位(口腔粘膜对比胃部)显然是重要的。即使是向口腔粘膜集中、优化释放尼古丁，作用启效仍是分钟的量级，而不是如通过肺部吸收促进的秒的量级。
5.除了以上讨论的味道、纯度和作用启效以外，尼古丁分子的化学稳定性对于其在口服递送系统中的性能也是重要的。以其游离碱形式的尼古丁易挥发并快速发生氧化，导致变色和部分活性丧失。为解决这些问题，有时将尼古丁碱吸收到适当的载体和/或非共价结合成盐或与离子交换树脂的络合物。虽然这改善了成分尼古丁的稳定性，但是显然也影响尼古丁从递送系统释放的速率。尼古丁分子通过口腔粘膜的吸收需要中性形式，中性形式仅在ph值大于8时占优势。因此，大多数递送系统含有比如缓冲剂等ph控制物质，一旦尼古丁从递送系统释放，就使ph返回到期望的范围。嘴中局部ph调节的速率成为决定尼古丁递送系统的整体性能又一个参数。
6.美国专利9,402,810描述了一种袋，其基于从烟草提取并随后以酒石酸盐的形式稳定的尼古丁。美国专利9,907,748中描述的袋也是基于从烟草提取的尼古丁，在这种情况下尼古丁是通过结合至聚克利(polacrilex)树脂稳定化。然而，出于稳定性的原因，us 9,907,748教导将ph控制剂吸附于非活性纤维素载体上，以避免与干袋中的尼古丁盐接触。进一步地，wo 2018/233795也使用从烟草提取的尼古丁，并且常使用糖醇甜味剂作为尼古丁的载体。
7.本发明的一个目的是提供一种改进的尼古丁袋，其至少克服目前市场上的产品的一些缺点。


技术实现要素：

8.上述目的通过一种用于尼古丁的口服递送的产品来实现，该产品包含以下组分的粉末组合物：
9.尼古丁源；
10.至少一种ph调节剂；以及
11.至少一种填充剂，
12.该粉末组合物装在能透过唾液并且一旦该粉末组合物的组分溶解于唾液也能透过这些组分的袋中，其中该组合物具有小于5g/100ml的溶解度。在优选的实施方案中，该组合物具有小于2.5g/100ml、更优选小于1.0g/100ml的溶解度。
13.上述目的还可以通过一种用于尼古丁的口服递送的产品来实现，该产品包含以下组分的粉末组合物：
14.尼古丁源；
15.至少一种ph调节剂；以及
16.至少一种填充剂，
17.该粉末组合物装在能透过唾液并且一旦该粉末组合物的组分溶解于唾液也能透过这些组分的袋中，其中该组合物在25摄氏度且ph 7的水中具有小于5g/100ml的溶解度。在优选的实施方案中，该组合物具有小于2.5g/100ml、更优选小于1.0g/100ml的溶解度。
18.关于上述内容，应强调的是，us 9,402,810或us 9,907,748中描述的袋都不能提供尼古丁稳定性、释放和摄取特性的最佳组合。us 9,402,810使用以盐的形式的尼古丁。相比之下，结合至离子交换树脂的尼古丁促进受控释放，并且有助于使剂量中在嘴中通过粘膜吸收而不是进行吞咽的部分最大化。us 9,907,748确实使用了结合至聚克利树脂树脂的尼古丁。但是，为了最大限度地减少干袋中尼古丁聚克利(npr)与缓冲剂的接触，将缓冲剂吸附于非活性纤维素载体上。在唾液存在下，这将延长缓冲剂与尼古丁聚克利发生接触之前所用的时间。如本文所示，us 9,907,748中描述的袋释放尼古丁在30分钟的窗口期内释放尼古丁相对较慢且更不完全。
19.进一步地，wo 2018/233795 a1中描述的袋使用过量的多元醇充当尼古丁载体，并且还起到增加袋中的组合物的水溶性的作用。由于对于每个终端用户而言，控制唾液形式的水供应将是困难的，因此大量的可溶性载体将可能导致尼古丁因吞咽至胃部而损失，而不是在嘴中通过口腔粘膜吸收。
20.在wo 2018/233795a1中，需要比如硬脂酸镁等释放调节剂来减缓尼古丁从含有高水平的多元醇的组合物中释放。相比之下，本文使用的微晶纤维素与(较低水平)多元醇的比例允许受控的尼古丁释放，而不需要比如硬脂酸镁等特定释放调节剂。
21.相比之下，相比之下，本文使用的微晶纤维素与低得多的的多元醇的比例允许受控的尼古丁释放，而不需要比如硬脂酸镁等特定释放调节剂。
22.在一个实施方案中，本发明涉及一种产品，其中尼古丁源已通过从烟草提取或通过化学合成而获得。根据本发明的尼古丁源可以以尼古丁盐的形式被稳定化或结合至离子交换树脂。
23.在本发明的一个实施方案中，离子交换树脂可以是比如聚克利树脂等弱阳离子交换树脂。
24.在本发明的一个实施方案中，尼古丁源可以是尼古丁聚克利。
25.在本发明的另一个实施方案中，尼古丁源可以是尼古丁苯甲酸盐或尼古丁马来酸盐。
26.在进一步的实施方案中，本发明涉及一种产品，其中至少一种ph调节剂是包含碳酸盐、碳酸氢盐、硼酸盐、甘氨酸盐、铵盐、磷酸盐、氢氧化物、tris或其混合物的缓冲剂。本发明的ph调节剂可以是包含碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或其混合物的缓冲剂。
27.在又另一个实施方案中，本发明涉及一种产品，其中至少一种填充剂包括多元醇、甜味剂、多糖、纤维素、微晶纤维素、天然纤维、香料或其混合物。在本发明的一个实施方案中，至少一种填充剂可以包括比如avicel ph-200等微晶纤维素。
28.在另一个实施方案中，至少一种填充剂可以包含微晶纤维素90m(102)和多糖海藻酸钠的混合物。
29.本发明的甜味剂可以选自以下组成的组：甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、蔗糖素、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、甜菊糖苷或其混合物。进一步地，本发明的香料可以选自由以下组成的组：薄荷醇、肉桂、薄荷、胡椒薄荷、绿薄荷、苹果、樱桃、甜瓜、芒果、桃子、百香果、橙子、血橙、葡萄柚、橘子、柑橘、甘草、生姜、香草、冬青、柠檬、酸橙、草莓、覆盆子、美洲大树莓、越橘、蔓越莓、蓝莓、麝香葡萄浆果(muscadine berry)、沙棘、巧克力、咖啡、摩卡或其混合物。
30.在一些实施方案中，袋材料可以包含另外添加的水、丙二醇、甘油或其混合物形式的水分组分。在本发明中，所有报道的粉末组分的重量比例均是基于总重量(包括添加的水分组分，如果有的话)。
31.在一个实施方案中，本发明涉及一种产品，其中粉末组合物的重量比例是：0.5-2wt％的按尼古丁碱计算的尼古丁源、4-15wt％的ph调节剂和70-85wt％的至少一种填充剂。本发明的产品可以包含以40-80wt％、优选43-75wt％的量的微晶纤维素。进一步地，本发明的产品可以包含按尼古丁碱计算范围从0.5-2wt％的量的尼古丁。进一步地，本发明的产品可以包含以4-15wt％、优选5-13wt％、更优选5-11wt％的量的至少一种ph调节剂。本发明的产品可以包含以5-50wt％、优选6-45wt％、更优选8-40wt％的量的至少一种多元醇。为了实现尼古丁从袋中的最佳释放，尼古丁源相对于ph调节剂和填充剂(尤其是微晶纤维素)的量的重量比例是至关重要的。
32.在另一个实施方案中，本发明涉及一种产品，其中粉末组合物的重量比例是：0.15-2wt％的按尼古丁碱计算的尼古丁源、2-15wt％的ph调节剂和40-85wt％的至少一种填充剂。本发明的产品可以包含以40-80wt％、优选30-70wt％的量的微晶纤维素。进一步地，本发明的产品可以包含按尼古丁碱计算范围从0.15-2wt％的量的尼古丁。进一步地，本发明的产品可包含以1-15wt％、优选2-11wt％的量的至少一种ph调节剂。本发明的产品可以任选地包含以0-50wt％、优选0-40wt％的量的至少一种多元醇，以0-15wt％的量的比如丙二醇和/或甘油等保湿剂，以及以0-35％的量的水。
33.在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种产品，其中至少一种填充剂包括比如avicel ph-200或hicel 90m(102)等微晶纤维素。
34.在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种产品，其中粉末组合物的重量比例是：0.15-2wt％的按尼古丁碱计算的尼古丁源、2-15wt％的ph调节剂和40-85wt％的至少一种填充剂。
35.在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种产品，其中该产品包含以30-80wt％的量的微晶纤维素。
36.在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种产品，其中该袋在30分钟后具有50％-100％的尼古丁释放分数。
37.进一步地，本发明还涉及一种产品，其中该袋由非织造材料制成。在另一个实施方案中，袋由可生物降解材料制成。在优选的实施方案中，袋由家庭可堆肥材料制成。
38.本发明的另一个方面涉及一种用于制备根据本发明的产品的方法，其中该方法包括以下步骤：
39.a)提供粉末形式的该尼古丁源、该至少一种ph调节剂和该至少一种填充剂；
40.b)混合步骤a)中提供的这些粉末；
41.c)任选地将步骤b)的粉末混合物筛分成粉末组合物；以及
42.d)任选地将该粉末组合物填充到袋中。
43.本发明的另一个方面涉及一种用于制备根据本发明的产品的方法，其中该方法包括以下步骤：
44.a)提供粉末形式的该尼古丁源、该至少一种ph调节剂和该至少一种填充剂；
45.b)混合步骤a)中提供的这些粉末；
46.c)任选地将步骤b)的粉末混合物筛分成粉末组合物；以及
47.d)任选地将该粉末组合物填充到袋中。
48.e)任选地向步骤b)添加水、丙二醇、甘油或其混合物形式的水分组分。
49.在进一步的方面，本发明涉及根据本发明的产品用于尼古丁的口服递送的用途。
附图说明
50.在以下附图中，呈现了来自根据本披露的发明的产品和参考产品的尼古丁释放。
51.图1示出了根据本发明的袋产品的尼古丁释放曲线：实施例1(批次a，实心正方形)；参考1a(2mg尼古丁，左向三角形)和参考1b(4mg尼古丁，右向三角形)；参考2a(3mg尼古丁，上向三角形)和参考2b(6mg尼古丁，下向三角形)。
52.图2示出了根据本发明的袋产品，实施例1(批次b，实心圆，带误差条)的尼古丁释放数据及稳定性数据：1个月，t＝21℃-22℃，60-62％rh(黑色空心圆，带相应的误差条)。
53.图3示出了根据本发明的来自不同批次(a、b和c)的经分析的袋产品，实施例1的尼古丁释放数据。分析了具有不同浓度范围的缓冲剂(实施例2，黑色星形，带误差条)、尼古丁聚克利(实施例3，黑色叉形，带误差条)和填充剂(实施例4，黑色五角星形，带误差条)的袋产品，并比较了30分钟时的尼古丁释放。
54.图3示出分析了具有不同的填充剂和保湿剂(实施例5，空心圆，带误差条)的所分析袋产品的尼古丁释放数据，并比较了30分钟时的尼古丁释放。
55.图4a-c示出了本发明的袋的降解研究的结果，在21℃-22℃/60-62％rh下储存长达3个月的袋样品(图4a)、具有相同的赋形剂但不具有尼古丁api的样品(图4b)和具有20％api的尼古丁聚克利的样品(图4c)的hplc-uv分析的色谱图。
56.图5a-b示出了本发明的袋的降解研究的结果，比较了尼古丁的预胁迫(pre-stressed)样品的hplc-uv分析的色谱图(图5a)与掺入到不合api的参考样品中的尼古丁酒
石酸盐二水合物的色谱图(图5b)。
具体实施方式
57.虽然各个特征可以包括在不同实施方案中，但是这些特征可能以其他方式组合，并且包括在不同实施方案中不暗示特征的组合是不可行的。此外，单数引用不排除复数。在本发明的上下文中，术语
″
一个/种(a/an)
″
不排除复数。
58.尼古丁递送袋的设计要求几种特性的共同优化，特别是尼古丁稳定性和释放及掩味。出乎意料地发现，根据本发明的基于尼古丁聚克利的袋既稳定，又可以与基于典型的盐(比如尼古丁酒石酸盐)的袋一样快速释放尼古丁。聚克利是不可溶的弱酸性阳离子交换树脂。该基质含有能够以氢交换尼古丁阳离子的甲基丙烯酸，例如amberlite或doshion p-。
59.根据本发明的袋含有尼古丁源、至少一种ph控制剂和至少一种填充剂(比如微晶纤维素及甜味剂和香料)的粉末混合物。
60.在根据本发明的优选实施方案中，将缓冲剂粉末与袋的其他粉末组分直接混合，以促进在与唾液接触时的快速ph调节。
61.尼古丁源可以通过从烟草提取或通过化学合成而获得。与合成尼古丁相比，提取的材料含有少量的烟草衍生的非尼古丁生物碱。这些杂质可能具有毒性，同时它们很可能造成产品的掩味困难。尽管两种尼古丁源都是本发明可接受的实施方案，但是合成材料在味道设置(taste setting)方面提供额外的优点。因此，在一个优选的实施方案中，尼古丁从化学合成获得。在本发明的有利的实施方案中，尼古丁的纯度在99.00％-99.99％的范围内，优选在99.60％-99.99％的范围内。
62.根据本发明的一个实施方案，尼古丁可以是尼古丁聚克利或比如苯甲酸盐或马来酸盐等尼古丁盐的形式。在另一个实施方案中，尼古丁聚克利是优选的，因为其有利地结合了尼古丁稳定性和快速释放，与ph控制剂的直接混合影响了快速释放。
63.进一步地，根据本发明的ph控制剂可以是碳酸盐缓冲剂，比如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或其混合物。在其他优选的实施方案中，缓冲剂可以是硼酸盐，比如四硼酸钠；磷酸盐，比如
64.磷酸一氢盐、二氢盐或三氢盐；或三(羟甲基)氨基甲烷(tris)。根据本发明的优选的缓冲剂是碳酸钠和碳酸氢钠的混合物。
65.除了尼古丁源和ph控制剂之外，本发明的袋还含有至少一种填充剂。
66.根据本发明的填充剂可以包括多元醇、甜味剂、多糖、纤维素、微晶纤维素、天然纤维、香料。多元醇或糖醇是一类多羟基化合物，通常通过糖的氢化获得。进一步地，多元醇包括的热量比糖低，并且一般也不太甜。多糖是聚合的碳水化合物分子，由通过糖苷键结合在一起的单糖单元的长链构成，并且在水解时得到成分单糖或寡糖。它们的结构变化从直链结构到高度分支的结构。实施例包括比如淀粉和糖原等储存多糖，以及比如纤维素、甲壳质和海藻酸盐等结构多糖。纤维素是非常常见的天然聚合物，并且是植物细胞壁的最大组分。纤维素通常由10,000-15,000个分子长的聚合物链组成。微晶纤维素(mcc)是合成制造的，由在100与300个之间的分子长的链组成。天然纤维意指由植物、动物或地质过程产生的纤维。
67.本发明的至少一种填充剂可以是比如avicel ph-200等微晶纤维素，其可以具有小于5g/100ml的溶解度。水溶性差的填充剂限制了袋中的粉末组合物的水溶性，并且因此使得袋的内含物在与以唾液形式供应的水接触时不被完全溶解。因此，水溶性差的填充剂(比如avicel p h-200)的使用，可以使得尼古丁在嘴中相对缓慢释放和通过粘膜的直接吸收。在优选的实施方案中，在25℃和ph 7的h2o中测得的，微晶纤维素的水溶性小于2.5g/100ml，更优选小于1.0g/100ml，甚至更优选小于0.75g/100ml，最优选小于0.58g/100ml。这极大地促成了根据本发明的袋的有利的尼古丁释放特性。
68.在本发明的一个实施方案中，至少一种填充剂可以是比如avicel ph-200等微晶纤维素。在本发明的另一个实施方案中，至少一种填充剂可以包含微晶纤维素90m(102)和多糖海藻酸钠的混合物。本发明的这两个实施方案都可以具有小于5g/100ml的水溶性。水溶性差的填充剂限制了袋中的粉末组合物的水溶性，并且因此使得袋的内含物在与以唾液形式供应的水接触时不被完全溶解。因此，水溶性差的填充剂(比如avicel p h-200或hicel 90m(102))的使用，可以使得尼古丁在嘴中相对缓慢释放和通过粘膜的直接吸收。在优选的实施方案中，在25℃的h2o中测得的，微晶纤维素的水溶性小于2.5g/100ml，更优选小于1.0g/100ml。这极大地促成了根据本发明的袋的有利的尼古丁释放特性。
69.根据本发明的甜味剂可以包括甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、蔗糖素、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、甜菊糖苷或其混合物。根据本发明的香料可以包括薄荷醇、肉桂、薄荷、胡椒薄荷、绿薄荷、苹果、樱桃、甜瓜、芒果、桃子、百香果、橙子、血橙、葡萄柚、橘子、柑橘、甘草、生姜、香草、冬青、柠檬、酸橙、草莓、覆盆子、美洲大树莓、越橘、蔓越莓、蓝莓、麝香葡萄浆果、沙棘、巧克力、咖啡、摩卡或其混合物。
70.在本发明的有利的实施方案中，微晶纤维素水平和多元醇水平的独特的平衡促成了尼古丁从基质的有利释放曲线。
71.实施例
72.本发明的配制剂是示例性的，并应被认为灵感来源，以获得落入本发明范围内的类似结果。表1披露了本技术中使用的不同成分的供应商的规格。
73.表1b披露了本技术中使用的不同成分的供应商的规格。
74.表1.不同成分的供应商的规格。
75.[0076][0077]
表1b.不同成分的供应商的规格。
[0078]
[0079]
[0080][0081]
产品制造
[0082]
按以下方式制造具有根据本发明的组合物的产品：将粉末形式的所有成分混合并进行筛分成最终的粉末混合物。将所得的粉末填充到非织造材料或非织造布制成的袋中。非织造材料、非织造布或非织造织物可以定义为通过使纤维或长丝缠结并以机械、热或化学方式使膜穿孔而结合在一起的片状或网状结构。它们是由单独的纤维或者从熔融塑料或塑料膜直接制成的平坦、多孔片材。它们不是通过编织或针织制成的，并且不要求将纤维转转变成纱线。整个制造过程在温度和相对湿度(rh)的环境条件下进行，范围分别是21℃-25℃和30-60％rh。
[0083]
水中溶解度
[0084]
用于溶解度测量的水是蒸馏的或经millipore milli-q系统过滤的。将重量为p0(g)的未使用的袋置于含有20ml水的试管中，置于室温下在振动器上保持1小时。将袋分离，并在室温下在空气中干燥至恒重pe(g)。对于每个批次三个重复试样用于溶解度测量。则袋组合物的水溶解度是(p0-pe)(g)/20ml水。
[0085]
体外释放实验
[0086]
用于测定尼古丁从袋的释放的实验方法是使用uv分光光度法进行的。袋样品的制备和分析的方法根据已公布的袋分析方法(参见us 9,402,810)进行了改编和修改。
[0087]
简而言之，将袋样品置于滤纸的中间，滤纸预浸泡在培养皿中的20ml水相中。用盖子盖住整个装置，以维持相对湿度水平并防止水蒸发。随着袋开始吸水，尼古丁聚克利被液体溶解，并且释放的尼古丁扩散到外部水相中。
[0088]
这进行特定的温育时间，即10、20和30min(注意，每个时间都是用新袋)。对于每个时间，在实验中都使用实施例1的每个批次的三个重复试样。在每个分析时间点后，将袋样品置于含有15ml水的试管中，并在振动器上保持1.5至2小时。
[0089]
还将相同批次的多个未使用的袋置于含有15ml纯净水的试管中，并在振动器上保持1.5至2小时，以分析总尼古丁含量。
[0090]
之后，使用紫外分光光度计(岛津公司(shimadzu)，uv1800)分析含尼古丁的水相的尼古丁残余含量。首先，使用0.45μm过滤器单元对来自试管的每个水相取样进行过滤。然后将经过滤的溶液稀释至合适的浓度，并测量样品吸光度。以光度测定模式在260nm的固定波长下进行测量。
[0091]
根据校准曲线计算所分析的样品(未使用的袋和已使用的袋)的尼古丁浓度，并确定总尼古丁含量和残余尼古丁含量。通过从
″
总尼古丁含量
″
减去
″
残余尼古丁含量
″
并将差值除以
″
总尼古丁含量
″
，计算特定时间的尼古丁释放。表2示出了已分析的根据本发明的四种不同的示例组合物(实施例1-4)。表3总结了获得的本发明的四种示例组合物和参考袋样品的尼古丁释放数据。将获得的数据绘制并在图1-3中示出。
[0092]
表2b示出了已分析的根据本发明的五种不同的示例组合物(实施例1-5)。表3b总结了获得的本发明的五种示例组合物和参考袋样品的尼古丁释放数据。将获得的数据绘制并在图1-3中示出。
[0093]
表2.本发明的配制剂组成。袋重量是0.4g。尼古丁剂量对应于每袋4mg(实施例1、2和4)和每袋8mg(实施例3)。
[0094][0095]
*npr-尼古丁聚克利；
[0096]
**ace k-乙酰磺胺酸钾。
[0097]
表2b.本发明的配制剂组成。袋重量是0.4g(实施例1-4)和0.6g(实施例5)。尼古丁剂量对应于每袋4mg(实施例1、2、4和5)和每袋8mg(实施例3)。
[0098][0099][0100]
*npr-尼古丁聚克利；
[0101]
**ace k-乙酰磺胺酸钾。
[0102]
表3.根据本发明的袋和参考袋及它们各自在特定时间点测得的尼古丁释放。
[0103]
[0104][0105]
表3b.根据本发明的袋和参考袋及它们各自在特定时间点测得的尼古丁释放。
[0106]
[0107]
[0108][0109]
1)袋分析：与可商购的参考袋的比较。
[0110]
图1示出了与含有尼古丁聚克利的参考1袋产品(右向三角形和左向三角形)的尼古丁释放相比，本发明的袋产品-实施例1(实心正方形，带误差条)在10min产生类似的尼古丁释放，并且在20min和30min产生更高的尼古丁释放。此外，根据本发明的袋产品的实施例都在20min和3min示出与含有尼古丁盐的参考2袋产品(上向三角形和下向三角形)类似的尼古丁释放。
[0111]
根据本发明的基于尼古丁聚克利的袋可以与基于典型的盐(比如尼古丁酒石酸盐)的袋一样快速释放尼古丁。此外，根据本发明的基于尼古丁聚克利的袋可以比其他基于尼古丁聚克利的袋产品释放更大量的尼古丁。
[0112]
2)稳定性研究：
[0113]
·
在30分钟时的尼古丁释放
[0114]
·
降解产物
[0115]
将实施例1的袋样品在21℃-22℃/60-62％rh下储存在具有封闭的(但不密封的)盖的塑料容器中持续长达3个月。使用上述uv分光光度法分析在21℃-22℃/60-62％rh下储存1个月的袋产品在30分钟时的尼古丁释放。
[0116]
图2示出了所获得的结果，其中对于在21℃-22℃/60-62％rh下储存一个月的袋产品样品(实施例1)没有观察到尼古丁释放的变化(黑色空心圆)。
[0117]
还使用hplc-uv方法(agilent 120 0系列hplc)对实施例1的袋样品进行分析，以检测潜在的降解产物。使用具有相同的赋形剂但不具有尼古丁api的样品和具有尼古丁api的样品来鉴定参考(空白)峰。制备了尼古丁的预胁迫(pre-stressed)样品(使用高温和
光)，以揭示任何源自尼古丁的热诱导和光诱导降解的峰。图4a-c示出了在21℃-22℃/60-62％rh下储存长达3个月的本发明袋样品(图4a)、具有相同的赋形剂但没有尼古丁api的袋样品(图4b)和尼古丁聚克利20％api的样品(图4c)的hplc-uv分析的色谱图。所获得的色谱图示出了在所分析的样品中没有潜在降解产物的峰。色谱图中所获得的峰对应于尼古丁或溶剂注射峰。将尼古丁的预胁迫样品的hplc-uv分析的色谱图(图5a)与掺入到不合api的参考样品中的尼古丁酒石酸盐二水合物的色谱图(图5b)进行比较。在预胁迫样品的色谱图(图5a)中没有观察到来自潜在降解产物的额外峰。
[0118]
根据本发明的基于尼古丁聚克利的袋是稳定的，并且在储存1个月后释放与刚制造的根据本发明的基于尼古丁聚克利的袋相同的尼古丁量。根据本发明的基于尼古丁聚克利的袋是稳定的，并且在所分析的在21℃-22℃/60-62％rh下储存长达3个月的实施例1的袋样品中没有显示潜在降解产物。
[0119]
3)各组分的浓度范围：
[0120]
·
缓冲剂(减少至二分之一)
[0121]
·
尼古丁聚克利(增加到两倍)
[0122]
·
填充剂(多元醇，减少至四分之一)
[0123]
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填充剂(无多元醇，添加多糖和/或保湿剂)
[0124]
图3示出了即使在当前的袋配制剂配方中将缓冲剂的含量减少至二分之一(黑色星形，带误差条，实施例2)，在30min时也有类似的尼古丁释放。
[0125]
如果在当前的袋配制剂配方中将尼古丁含量增加到两倍(表2，实施例3)，在30min时的尼古丁释放比实施例1、2和4在30min时的尼古丁释放(表2)要低。然而，在所分析的具有较大量的尼古丁的参考袋产品中可以观察到类似的趋势(图1，黑色三角形)。例如，含有4mg npr的参考1b袋(图1，右向三角形)的分析得出在30min时的尼古丁释放比含有2mg npr的参考1a袋(图1，左向三角形)低。对参考2袋产品观察到类似的情形：含有6mg尼古丁盐的袋(图1，下向三角形)示出30min时的尼古丁释放比含有3mg尼古丁盐的袋(图1，上向三角形)低。
[0126]
图3示出了如果在当前的配制剂配方中将多元醇的含量减少至四分之一(黑色五角星形，带误差条，实施例4)，则在30min时的尼古丁释放略低。
[0127]
图3示出了即使将多元醇减少至零，但添加比如海藻酸钠和保湿剂等多糖(空心圆，带误差条，实施例5)，则尼古丁释放类似。
[0128]
图3还示出了根据本发明的批次间变化，实施例1。在10min时尼古丁出现相对较高的批次间变化(实心圆、正方形和菱形，带误差条)。
[0129]
根据本发明的基于尼古丁聚克利且缓冲剂量减少的袋，实施例3与本发明的基于尼古丁聚克利的袋，实施例1相比，在3min时的尼古丁释放相同。似乎根据本发明的基于尼古丁聚克利且缓冲剂量减少的袋，实施例3与基于尼古丁盐(比如尼古丁酒石酸盐)的参考袋相比，在30min时的尼古丁释放类似。根据本发明的基于尼古丁聚克利且多元醇量减少的袋，实施例4与本发明的基于尼古丁聚克利的袋，实施例1相比，在30分钟时的尼古丁释放略低。根据本发明的基于尼古丁聚克利且多元醇量减少的袋，实施例4与基于尼古丁聚克利的参考袋相比，具有较高的尼古丁释放。
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还测量了实施例1的受检袋样品来自试管的含尼古丁的水相的ph。获得的ph值在
表4中总结。
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表4示出了根据本发明的基于尼古丁聚克利的袋的ph大于ph8。
[0132]
还测量了实施例1和实施例5的受检袋样品来自试管的含尼古丁的水相的ph。获得的ph值在表4b中总结。
[0133]
表4b示出了根据本发明的基于尼古丁聚克利的袋的ph大于ph8。
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表4.受检袋样品在特定时间点在试管中含尼古丁的水相的ph值。
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表4b.受检袋样品在特定时间点在试管中含尼古丁的水相的ph值。
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