一种并杂环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途与流程

1.本发明属于药物化学领域，涉及一种具有tgfβr1抑制活性的并杂环类化合物，其制备方法，包含其的药物组合物，及其医药用途。


背景技术：

2.转化生长因子-β(transforming growth factor-β，tgf-β)是一种多功能细胞因子，其调节各种细胞应答，例如细胞增殖、分化、迁移和凋亡。tgf-β超家族包含tgf-β1、tgf-β2、tgf-β3、活化素、抑制素、骨形态发生蛋白等。tgf-β通过两种高保守性单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶tgfβr1和tgfβr2进行信号转导(acs med.chem.lett.,2018,9,1117)。
3.smads是细胞内重要的tgf-β信号转导和调节分子，可以将tgf-β信号直接由细胞膜转导至细胞核内，tgf-β/smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在tgf-β/smads信号转导中，活化的tgf-β首先与细胞膜表面的tgfβr2结合，形成异源二聚体复合物，并进一步被tgfβr1识别和结合。活化的tgfβr1进一步磷酸化smad2/smad3蛋白，后者再进一步与smad4结合，以形成异源三聚体复合物，这一复合物进入细胞核内与辅助活化/抑制因子协同作用来调节靶基因的转录(nature,2003,425,577)。只要tgf-β/smads信号通路的任一环节发生改变，都会导致信号转导通路的异常(pnas,2019,116,9166)。
4.tgf-β信号通路在包括癌症在内的许多疾病中失调，胃癌、结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、宫颈癌和头颈部癌细胞系和肿瘤组织中的tgfβr1蛋白水平显著升高。tgf-β信号通路的活化在肿瘤基质中引发明显的病理效应，包括免疫抑制、血管再生和结缔组织增生。此外，tgf-β信号通路能够增强肿瘤细胞的侵袭力，促进上皮细胞向间质转化以及提高对肿瘤上皮细胞治疗的耐受度(nat.neurosci.,2014,17,943)。
5.目前，针对tgf-β信号通路中关键靶点tgfβr1的抑制剂的开发在医药工业界已逐渐得到重视，已公开的专利申请包括wo 02/094833 a1、wo 2009/150547 a1、wo 2017/035118 a1、wo 2018/019106 a1等。但本领域仍然亟需新的tgfβr1抑制剂，特别是具有高活性、高选择性的tgfβr1抑制剂。


技术实现要素：

6.本发明通过大量的研究，惊喜地发现了一种并杂环类化合物及其对应的制备方法，该类化合物可以显著抑制tgfβr1的活性，并且在tgfβr1和tgfβr2之间具有良好的选择性，其作为tgfβr1抑制剂可用于治疗至少部分由tgf-β信号通路介导的增殖性病症及细胞凋亡失调性病症，尤其是至少部分由tgfβr1介导的疾病，如癌症或纤维化疾病。
7.第一方面，本发明提供了一种具有式i结构的化合物或其药学上可接受的形式：
[0008][0009]
其中，
[0010]
ar1选自c
6-10
芳基、5-10元杂芳基或5-6元杂环基，所述c
6-10
芳基、5-10元杂芳基或5-6元杂环基任选地被一个或多个r2取代；
[0011]
ar2为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被一个或多个r3取代；
[0012]
a为4-10元杂环，杂环中的一个或多个杂原子任选自氮、氧和硫；
[0013]
x选自n或-cr4；
[0014]
r1在每次出现时各自独立地选自氢、氘、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、卤素、c
1-6
卤代烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟基烷基、c
1-6
烷氧基-c
1-6
亚烷基、c
1-6
卤代烷氧基-c
1-6
亚烷基、氨基、c
1-6
烷氨基、氨基-c
1-6
亚烷基、c
1-6
烷氨基-c
1-6
亚烷基、氰基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基酰基、c
1-6
烷氧基酰基、c
1-6
烷氨基酰基、氨基酰基、羧基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-c
1-6
亚烷基，或者多个r1与其所连接的原子形成3-7元环；
[0015]
n＝0,1,2,3；
[0016]
r2在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或c
3-8
环烷基；
[0017]
r3在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-ora、-nrbrc、-nrbc(＝o)ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora或-c(＝o)nrbrc；
[0018]
ra在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-c
1-6
亚烷基；
[0019]
rb和rc在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
羟基烷基、c
1-6
烷氧基-c
1-6
亚烷基、c
3-8
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-c
1-6
亚烷基，或者rb和rc与其所连接的原子一起形成3-7元环，上述苯基、5-6元杂芳基或3-8元杂环基任选地被一个或多个氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、羟基、c
1-6
羟基烷基、c
1-6
烷氧基或3-8元杂环基取代；
[0020]
r4在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、卤素、氰基或c
1-6
卤代烷基；
[0021]
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物和前药。
[0022]
第二方面，本发明提供了具有式i结构的具体化合物，其包括：
[0023]
(1)2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-6h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪
[0024]
(2)4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)烟腈
[0025]
(3)8-(2-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮
[0026]
(4)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)烟腈
[0027]
(5)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-2-胺
[0028]
(6)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)烟酰胺
[0029]
(7)n-(2-羟乙基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)烟酰胺
[0030]
(8)n-(2-羟丙基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)烟酰胺
[0031]
(9)n-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)烟酰胺
[0032]
(10)n-(1-羟基丙烷-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)烟酰胺
[0033]
(11)n-(1-羟基丁烷-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)烟酰胺
[0034]
(12)n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)烟酰胺
[0035]
(13)2-(4-((4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇
[0036]
(14)n-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-2-胺
[0037]
(15)2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-6h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪
[0038]
(16)2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-6h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪
[0039]
(17)8-(3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7,8-二氢-6h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪
[0040]
(18)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)嘧啶-5-腈
[0041]
(19)6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)嘧啶-4-胺
[0042]
(20)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)嘧啶-5-甲酰胺
[0043]
(21)n-(2-羟乙基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)嘧啶-5-甲酰胺
[0044]
(22)n-(2-羟丙基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)嘧啶-5-甲酰胺
[0045]
(23)n-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)嘧啶-5-甲酰胺
[0046]
(24)n-(1-羟基丙烷-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,
4-b][1,4]噁嗪-8-基)嘧啶-5-甲酰胺
[0047]
(25)n-(1-羟基丁烷-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)嘧啶-5-甲酰胺
[0048]
(26)n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)嘧啶-5-甲酰胺
[0049]
(27)2-(4-((6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇
[0050]
(28)n-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-6-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢-8h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-8-基)嘧啶-4-胺
[0051]
(29)2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-7,8-二氢-6h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪
[0052]
(30)2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-7,8-二氢-6h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪
[0053]
(31)2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(9h-嘌呤-6-基)-7,8-二氢-6h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪
[0054]
(32)4-(7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)烟腈
[0055]
(33)4-(7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)吡啶-2-胺
[0056]
(34)4-(7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)烟酰胺
[0057]
(35)n-(2-羟乙基)-4-(7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)烟酰胺
[0058]
(36)n-(2-羟丙基)-4-(7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)烟酰胺
[0059]
(37)n-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-(7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)烟酰胺
[0060]
(38)n-(1-羟基丙烷-2-基)-4-(7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)烟酰胺
[0061]
(39)n-(1-羟基丁烷-2-基)-4-(7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)烟酰胺
[0062]
(40)n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-4-(7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)烟酰胺
[0063]
(41)2-(4-((4-(7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇
[0064]
(42)n-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)吡啶-2-胺
[0065]
(43)7-(6-甲基吡啶-2-基)-1-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪
8(5h)-基)烟酰胺
[0088]
(66)n-(1-羟基丙烷-2-基)-4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0089]
(67)n-(1-羟基丁烷-2-基)-4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0090]
(68)n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0091]
(69)2-(4-((4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇
[0092]
(70)n-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)吡啶-2-胺
[0093]
(71)5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶
[0094]
(72)5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶
[0095]
(73)8-(3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶
[0096]
(74)n-甲基-4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0097]
(75)n-(2-甲氧基乙基)-4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0098]
(76)4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0099]
(77)n-(2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0100]
(78)n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0101]
(79)8-(2-((2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮
[0102]
(80)8-(2-((3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮
[0103]
(81)5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮
[0104]
(82)5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮
[0105]
(83)8-(3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮
[0106]
(84)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5h)-基)烟腈
[0107]
(85)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5h)-基)吡啶-2-胺
[0108]
(86)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0109]
(87)n-(2-羟乙基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0110]
(88)n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0111]
(89)2-(4-((4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5h)-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇
[0112]
(90)n-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5h)-基)吡啶-2-胺
[0113]
(91)2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶
[0114]
(92)2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶
[0115]
(93)8-(3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)-2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶
[0116]
(94)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟腈
[0117]
(95)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-胺
[0118]
(96)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺
[0119]
(97)n-(2-羟乙基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺
[0120]
(98)n-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺
[0121]
(99)2-(4-((4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇
[0122]
(100)n-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-胺
[0123]
(101)2-(6-甲基吡啶-2-基)-7-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0124]
(102)4-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶
[0125]
(103)7-(2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶
[0126]
(104)4-(7-(5-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)烟腈
[0127]
(105)4-(7-(5-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)吡啶-2-胺
[0128]
(106)4-(7-(5-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢-1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-1-基)烟酰胺
7-基)烟腈
[0149]
(127)4-(5,5-二甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-胺
[0150]
(128)4-(5,5-二甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)烟酰胺
[0151]
(129)4-(5,5-二甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5h)-基)烟腈
[0152]
(130)4-(5,5-二甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5h)-基)吡啶-2-胺
[0153]
(131)4-(5,5-二甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-8(5h)-基)烟酰胺
[0154]
第三方面，本发明提供了具有式i-2结构的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0155]
方法一：
[0156]
步骤1-1：化合物sm1和sm2发生偶联反应得到化合物im1；
[0157][0158]
步骤1-2：化合物im1和sm3发生取代反应得到化合物im2；
[0159][0160]
步骤1-3：化合物im2发生去甲基化反应得到化合物im3；
[0161][0162]
步骤1-4：化合物im3发生环化反应得到式i-2化合物；
[0163][0164]
其中，ar1、ar2、r1和n如式i中所定义；lg1、lg2和lg3为离去基团，各自独立地选自甲巯基、甲磺酰基和卤素，优选溴或氯；w选自硼酸基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基、三正丁基锡基和亚磺酸钠基。
[0165]
方法二：
[0166]
步骤2-1：化合物sm5和sm2发生偶联反应得到化合物im4；
[0167][0168]
步骤2-2：化合物im4经去甲基化反应得到化合物im5；
[0169][0170]
步骤2-3：化合物im5和sm4发生环化反应得到化合物im6；
[0171][0172]
步骤2-4：化合物im6和sm6发生偶联反应得到式i-2化合物；
[0173][0174]
其中，ar1、ar2、r1和n如式i中所定义；lg1和lg3为离去基团，各自独立地选自甲巯基、甲磺酰基和卤素，优选溴或氯；w选自硼酸基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基、三正丁基锡基和亚磺酸钠基。
[0175]
第四方面，本发明提供了具有式i-7结构的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0176]
步骤3-1：化合物sm7和sm8发生取代反应得到化合物im7；
[0177][0178]
步骤3-2：化合物im7发生还原和环化取代反应得到化合物im8；
[0179][0180]
步骤3-3：化合物im8和化合物sm9发生取代反应得到化合物im9；
[0181][0182]
步骤3-4：化合物im9和sm2发生偶联反应得到化合物im10；
[0183][0184]
步骤3-5：化合物im10发生去保护反应得到化合物im11；
[0185][0186]
步骤3-6：化合物im11和化合物sm6发生偶联反应得到式i-7化合物；
[0187][0188]
其中，ar1、ar2和r1如式i中所定义；lg1、lg2、lg3和lg4为离去基团，各自独立地选自甲巯基、甲磺酰基和卤素，优选溴或氯；pg为保护基，选自2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、对甲氧基苄基和苄基；w选自硼酸基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基、三正丁基锡基和亚磺酸钠基。
[0189]
第五方面，本发明提供了具有式i-8结构的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0190]
步骤4-1：化合物im11经还原反应得到化合物im12；
[0191][0192]
步骤4-2：化合物im12和化合物sm6发生偶联反应得到式i-8化合物；
[0193][0194]
其中，ar1、ar2和r1如式i中所定义；lg3为离去基团，选自甲巯基、甲磺酰基和卤素，优选溴或氯。
[0195]
第六方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的形式，以及一种或多种药学上可接受的载体。
[0196]
第七方面，本发明提供了一种药盒，其包含：
[0197]
a)作为第一治疗剂的至少一种上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的形式，或者作为第一药物组合物的上述药物组合物；
[0198]
b)任选存在的作为第二治疗剂的至少一种其它治疗剂，或者作为第二药物组合物的包含其它治疗剂的药物组合物；和
[0199]
c)任选存在的包装和/或说明书。
[0200]
第八方面，本发明提供了上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的形式或者上述药物组合物，其用作tgfβr1抑制剂，用于预防和/或治疗至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症(尤其是癌症或纤维化疾病)。
[0201]
第九方面，本发明提供了上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的形式或者上述药物组合物用作tgfβr1抑制剂的用途。
[0202]
第十方面，本发明提供了上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的形式或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症(如癌症或纤维化疾病)的药物中的用途。
[0203]
第十一方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症(尤其是癌症或纤维化疾病)的方法，其包括下列步骤：将预防和/或治疗有效量的上述具有式i结构的化合物或其药学上可接受的形式或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体。
[0204]
本发明提供了一种结构新颖的并杂环类化合物，其可以作为高效且高选择性的tgfβr1抑制剂，具有抗肿瘤活性，且毒副作用和药物相互作用较少。合成方法温和，操作简单易行，适合工业放大量生产。
具体实施方式
[0205]
在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于文中所述的特定实施方案；还
应该理解，文中所使用的术语仅用于描述而非限制特定实施方案。
[0206]
[术语定义]
[0207]
除非另有说明，下列术语在本发明中的含义如下。
[0208]
术语“包含”、“包括”、“具有”或“含有”或其任何其它变体旨在涵盖非排他性或开放式的包含内容。例如，包含一系列元素的组合物、方法或装置不一定仅限于已明确列出的元素，而是可能还包含其它未明确列出的元素或上述组合物、方法或装置所固有的元素。
[0209]
术语“取代”是指所指定的基团上的一或多个(例如1、2、3或4个)原子(例如氢原子)或原子团(例如三氟甲磺酸酯基)被其它原子或原子团代替，条件是所指定的基团在当前情况下满足价键要求并且在取代之后形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅当该组合能够形成稳定的化合物时才是允许的。如果取代基被描述为“任选地被
…
取代”，则该取代基可以是未取代的，或是被取代的。如果第一取代基被描述为任选地被第二取代基列表中的一或多个取代，则第一取代基中的一或多个氢原子可以单独地(individually)或各自独立地(independently)被第二取代基列表中的一或多个代替，或者未代替。
[0210]
术语“一或多个”是指在合理条件下的1个或超过1个，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
[0211]
当数值范围的下限和上限被公开时，落入该范围中的任何数值或任何亚范围都表示被具体公开。特别地，本文中所公开的参数的每一个数值范围(例如，以“约a至b”，或同等的“大约a至b”，或同等的“约a-b”的形式)均应理解为涵盖其中的每一个数值和亚范围。例如，“c
1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，如c
2-5
、c
3-4
、c
1-2
、c
1-3
、c
1-4
、c
1-5
等，以及c1、c2、c3、c4、c5、c6等。又例如，“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每一个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等，以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。
[0212]
术语“药学上可接受的盐”是指对生物体基本上无毒性的，本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的无机/有机酸或无机/有机碱反应而形成的盐，此类盐又被称为酸加成盐或碱加成盐。适合的盐的综述参见，例如，jusiak,soczewinski,et al.,remington’s pharmaceutical sciences[m],mack publishing company,2005和stahl,wermuth,handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use[m],wiley-vch,2002。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
[0213]
术语“药学上可接受的酯”是指对生物体基本上无毒性的，在生物体体内水解成本发明的化合物或其盐的酯。药学上可接受的酯通常包括(但不限于)本发明的化合物与药学上可接受的羧酸或磺酸形成的酯，此类酯又被称为羧酸酯或磺酸酯。
[0214]
术语“异构体”是指因具有相同的原子数和原子类型而具有相同的分子量，但原子的空间排列或构型不同的化合物。
[0215]
术语“立体异构体”(或称“旋光异构体”)是指由于具有至少一个手性因素(包括手性中心、手性轴、手性面等)而导致具有垂直的不对称平面，从而能够使平面偏振光旋转的稳定异构体。由于本发明的化合物存在可能导致立体异构的不对称中心以及其它化学结构，因此本发明也包括这些立体异构体及其混合物。由于本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)包括不对称碳原子，因而能够以单一立体异构体形式、外消旋物、对映异构体和非
对映异构体的混合物形式存在。通常，这些化合物能够以外消旋物的形式制备。然而，如果需要的话，可以将这类化合物制备或分离后得到纯的立体异构体，即单一对映异构体或非对映异构体，或者单一立体异构体富集化(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％或≥80％)的混合物。如下文中所述，化合物的单一立体异构体是由含有所需手性中心的旋光起始原料合成制备得到的，或者是通过制备得到对映异构体产物的混合物之后再分离或拆分制备得到的，例如转化为非对映异构体的混合物之后再进行分离或重结晶、色谱处理、使用手性拆分试剂，或者在手性色谱柱上将对映异构体进行直接分离。具有特定立体化学的起始化合物既可以商购得到，也可以按照下文中描述的方法制备再通过本领域熟知的方法拆分得到。术语“对映异构体”是指彼此具有不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语“非对映异构体”或“非对映体”是指彼此不构成镜像的旋光异构体。术语“外消旋混合物”或“外消旋物”是指含有等份的单一对映异构体的混合物(即两种r和s对映体的等摩尔量混合物)。术语“非外消旋混合物”是指含有不等份的单一对映异构体的混合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有立体异构体形式都在本发明的范围之内。
[0216]
术语“互变异构体”(或称“互变异构形式”)是指具有不同能量的，可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(或称质子转移互变异构体)包括(但不限于)通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化、酰胺-亚胺醇异构化等。除非另外指出，本发明的化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
[0217]
术语“多晶型物”(或称“多晶型形式”)是指化合物或复合物的固体晶体形式。本领域技术人员可通过许多已知的方法获得分子的多晶型物。这些方法包括(但不限于)熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、慢速冷却、汽相扩散和升华。另外，可用熟知的技术检测、分类和鉴定多晶型物，这些技术包括(但不限于)差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、x射线粉末衍射法(xrpd)、单晶x射线衍射法(scxrd)、固态核磁共振(nmr)、红外光谱法(ir)、拉曼光谱法和扫描电镜术(sem)等。
[0218]
术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)与至少一种溶剂分子通过非共价分子间作用力结合而形成的物质。常见的溶剂化物包括(但不限于)水合物(包括半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等)、乙醇合物、丙酮合物等。
[0219]
术语“氮氧化物”是指叔胺类或含氮(芳)杂环类化合物结构中的氮原子经氧化而形成的化合物。例如，式i化合物母核中的1位氮原子可以形成相应的氮氧化物。
[0220]
术语“同位素标记物”是指将本发明的化合物中的特定原子替换为其同位素原子而形成的衍生化合物。除非另外指出，本发明的化合物包括h、c、n、o、f、p、s、cl的各种同位素，如2h(d)、3h(t)、
13
c、
14
c、
15
n、
17
o、
18
o、
18
f、
31
p、
32
p、
35
s、
36
s和
37
cl。
[0221]
术语“代谢物”是指本发明的化合物经代谢后形成的衍生化合物。关于代谢的进一步信息可参见goodman and gilman's:the pharmacological basis of therapeutics(9
th ed.)[m],mcgraw-hill international editions,1996。本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的代谢物形式，即在施用本发明的化合物的个体体内形成的物质。化合物的代谢物可以通过所属领域的公知技术来鉴定，其活性可以通过试验来表征。
[0222]
术语“前药”是指在施用于个体后能够直接或间接地提供本发明的化合物的衍生化合物。特别优选的衍生化合物或前药是在施用于个体时可以提高本发明的化合物的生物
利用度的化合物(例如，更易吸收入血)，或者促进母体化合物向作用位点(例如，淋巴系统)递送的化合物。除非另外指出，本发明的化合物的所有前药形式都在本发明的范围之内，且各种前药形式是本领域已知的，例如参见t.higuchi,v.stella,pro-drugs as novel drug delivery systems[j],american chemical society,vol.14,1975。此外，本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如在t.w.greene,p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis[m],john wiley&sons,2006中描述的保护基。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除这些保护基。
[0223]
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基x和取代基y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基x为氢时，取代基y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基y为氢时，取代基x既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
[0224]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)。
[0225]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烷基”是指直链或支链的脂肪族烃基。例如，本发明中所使用的术语“c
1-6
烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。常见的烷基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。本发明中的烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基(如卤素)取代。
[0226]
在本文中单独或与其他基团组合使用时，术语“亚烷基”是指直链或支链的二价饱和脂肪族烃基，其所连接的两个基团(或片段)既可以连接同一个碳原子，又可以连接不同的碳原子。例如，本文中所使用的术语“c
1-6
亚烷基”是指具有1-6个碳原子的亚烷基(如亚甲基、1,1-亚乙基、1,2-亚乙基、1,2-亚丙基、1,3-亚丁基等)，其任选地被一个或多个(如1-3个)本文中所描述的取代基取代(如被卤素取代时，该基团为“c
1-6
卤代亚烷基”，如-cf
2-、-c2f
4-、-chf-等)。
[0227]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代烷基”是指被一或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基。例如，本发明中所使用的术语“c
1-6
卤代烷基”是指具有1至6个碳原子的卤代烷基。常见的卤代烷基包括(但不限于)-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、-cf2cf3、-ch2ch2cf3、-ch2cl等。本发明中的卤代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
[0228]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“羟基烷基”是指被一或多个(诸如1至3个)羟基取代的烷基。例如，本发明中所使用的术语“c
1-6
羟基烷基”是指具有1至6个碳原子的羟基烷基。常见的羟基烷基包括(但不限于)等。本发明中的羟基烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
[0229]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烷氧基”是指通过氧原子与分子的其余部分连接的烷基。常见的烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。本发明中的烷氧基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
[0230]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“c
1-6
烷氧基-c
1-6
亚烷基”是指c
1-6
烷氧基通过c
1-6
亚烷基与其它结构相连接的基团，例如但不限于甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、丙氧基亚甲基、异丙氧基亚甲基或丁氧基亚甲基等。
[0231]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“卤代烷氧基”是指一价的直链或支链的卤代烷基-o-基团，其被至少一个选自氟、氯、溴和碘的原子取代，可以含有不饱和度，并且通过一个与氧原子相连的单键连接至其它基团，例如c
1-6
卤代烷氧基、c
1-4
卤代烷氧基；常见的卤代烷氧基包括(但不限于)氟甲氧基(-och2f)、二氟甲氧基(-ochf2)、三氟甲氧基(-ocf3)、1-氟乙氧基(-ochfch3)、2-氟乙氧基(-och2ch2f)、1,2-二氟乙氧基(-ochfch2f)、2,2-二氟乙氧基(-och2chf2)、1,2,2-三氟乙氧基(-ochfchf2)、2,2,2-三氟乙氧基(-och2cf3)等。
[0232]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“c
1-6
卤代烷氧基-c
1-6
亚烷基”是指c
1-6
卤代烷氧基通过c
1-6
亚烷基与其它结构相连接的基团，例如但不限于三氟甲氧基亚甲基或1-氟乙氧基亚甲基等。
[0233]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环)的非芳香族烃基。例如，本发明中所使用的术语“c
3-8
环烷基”是指具有3至8个碳原子的环烷基。常见的环烷基包括(但不限于)单环环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等；或双环环烷基，包括稠环、桥环或螺环，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等。本发明中的环烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基(如甲基)取代。
[0234]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂环基”或“杂环”是指饱和或部分饱和的，单环或多环(诸如双环，例如：并环、桥环或螺环)的非芳香族基团，其环原子由碳原子以及至少一个选自氮、氧和硫的杂原子构成。如果满足价键要求，杂环基可以通过任意一个环原子与分子的其余部分连接。例如，本发明中所使用的术语“3-8元杂环基”是指具有3至8个环原子的杂环基。常见的杂环基包括(但不限于)环氧乙烷基(oxiranyl)、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、吗啉基(morpholinyl)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、二噻烷基(dithianyl)或三噻烷基(trithianyl)。本发明中的杂环基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
[0235]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠合多环的芳香族烃基。例如，本发明中所使用的术语“c
6-10
芳基”是指具有6至10个碳原子的芳基。常见的芳基包括(但不限于)苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、薁基、芴基、茚基、芘基等。本发明中的芳基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基(如卤素、羟基、氰基、硝基、c
1-6
烷基等)取代。
[0236]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“杂芳基”是指具有共轭π电子系统的单环或稠合多环的芳香族基团，其环原子由碳原子以及至少一个选自氮、氧和硫的杂原子构成。如果满足价键要求，杂芳基可以通过任意一个环原子与分子的其余部分连接。例如，本发明中所使用的术语“5-10元杂芳基”是指具有5至10个环原子的杂芳基。常见的杂芳基包括(但不限于)噻吩基(thienyl)、呋喃基(furyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噁唑基
(oxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、三唑基(triazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、三嗪基(triazinyl)及其苯并衍生物、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基等。本发明中的杂芳基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基(如卤素、c
1-6
烷基等)取代。
[0237]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“烯基”是指具有至少一个c＝c双键的、直链或支链的脂肪族烃基。例如，本发明中所使用的术语“c
2-6
烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基。常见的烯基包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、正辛烯基、正癸烯基等。本发明中的烯基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
[0238]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“炔基”是指具有至少一个c≡c三键的、直链或支链的脂肪族烃基。例如，本发明中所使用的术语“c
2-6
炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基。常见的炔基包括(但不限于)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。本发明中的炔基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。
[0239]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“羟基”是指-oh。
[0240]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氰基”是指-cn。
[0241]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氨基”是指-nh2。
[0242]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氨基-c
1-6
亚烷基”是指氨基通过c
1-6
亚烷基与其它结构相连接的基团，例如但不限于氨基亚甲基、氨基亚乙基或氨基亚丙基等。
[0243]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“c
1-6
烷氨基”是指c
1-6
烷基通过氨基与其它结构相连接的基团，包括-nh(c
1-6
烷基)和-n(c
1-6
烷基)2，例如但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲氨基或二乙氨基等。
[0244]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“c
1-6
烷氨基-c
1-6
亚烷基”是指c
1-6
烷氨基通过c
1-6
亚烷基与其它结构相连接的基团，例如但不限于甲氨基亚甲基或二甲氨基亚甲基等。
[0245]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“酰基”是指-c(＝o)-。
[0246]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“c
1-6
烷基酰基”是指c
1-6
烷基通过酰基与其它结构相连接的基团，例如但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基或丁酰基等。
[0247]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“c
1-6
烷氧基酰基”是指c
1-6
烷氧基通过酰基与其它结构相连接的基团，例如但不限于甲氧基酰基、乙氧基酰基、丙氧基酰基、异丙氧基酰基或丁氧基酰基等。
[0248]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氨基酰基”是指h2n-c(＝o)-。
[0249]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“c
1-6
烷氨基酰基”是指c
1-6
烷氨基通过酰基与其它结构相连接的基团，例如但不限于甲氨基酰基、乙氨基酰基、丙氨基酰基、异丙氨基酰基或丁氨基酰基等。
[0250]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“氧代基”是指＝o。
[0251]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“硫代基”是指＝s。
[0252]
在本文中单独或与其它基团组合使用时，术语“羧基”是指-cooh。
[0253]
[通式化合物]
[0254]
本发明提供了一种式i化合物或其药学上可接受的形式：
[0255][0256]
其中，
[0257]
ar1选自c
6-10
芳基、5-10元杂芳基或5-6元杂环基，所述c
6-10
芳基、5-10元杂芳基或5-6元杂环基任选地被一个或多个r2取代；
[0258]
ar2为5-10元杂芳基，所述5-10元杂芳基任选地被一个或多个r3取代；
[0259]
a为4-10元杂环，杂环中的一个或多个杂原子任选自氮、氧或硫；
[0260]
x选自n或-cr4；
[0261]
r1在每次出现时各自独立地选自氢、氘、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、卤素、c
1-6
卤代烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟基烷基、c
1-6
烷氧基-c
1-6
亚烷基、c
1-6
卤代烷氧基-c
1-6
亚烷基、氨基、c
1-6
烷氨基、氨基-c
1-6
亚烷基、c
1-6
烷氨基-c
1-6
亚烷基、氰基、氧代基、硫代基、c
1-6
烷基酰基、c
1-6
烷氧基酰基、c
1-6
烷氨基酰基、氨基酰基、羧基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-c
1-6
亚烷基，或者多个r1与其所连接的原子形成3-7元环；
[0262]
n＝0,1,2,3；
[0263]
r2在每次出现时各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或c
3-8
环烷基；
[0264]
r3在每次出现时各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基、-ora、-nrbrc、-nrbc(＝o)ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora或-c(＝o)nrbrc；
[0265]
ra在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-c
1-6
亚烷基；
[0266]
rb和rc在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
羟基烷基、c
1-6
烷氧基-c
1-6
亚烷基、c
3-8
环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-8元杂环基或3-8元杂环基-c
1-6
亚烷基，或者rb和rc与其所连接的原子一起形成3-7元环，上述苯基、5-6元杂芳基或3-8元杂环基任选地被一个或多个选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、羟基、c
1-6
羟基烷基、c
1-6
烷氧基或3-8元杂环基的取代基取代；
[0267]
r4在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、卤素、氰基或c
1-6
卤代烷基；
[0268]
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物和前药。
[0269]
在本发明的一些实施方案中，上述式i化合物或其药学上可接受的形式中的a为5-6元杂环，杂环中的一个或多个杂原子任选自氮、氧和硫。
[0270]
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式i化合物或其药学上可接受的形式中的a为5-6元杂环，杂环中的一个或多个杂原子任选自氮和氧。
[0271]
在本发明的一些实施方案中，提供了一种式i化合物或其药学上可接受的形式：
[0272][0273]
其中，
[0274]
ar1选自苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个r2取代；
[0275]
ar2为6-9元杂芳基，所述6-9元杂芳基任选地被一个或多个r3取代；
[0276]
a为5-6元杂环，杂环中的一个或多个杂原子任选自氮、氧或硫；
[0277]
x选自n或-ch；
[0278]
r1各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、卤素、c
1-6
卤代烷基、羟基、氨基、氰基、氧代基、c
1-6
烷基酰基、c
1-6
烷氧基酰基、c
1-6
烷氨基酰基、4-6元杂环基或4-6元杂环基-c
1-6
亚烷基，或者多个r1与其所连接的原子形成3-7元环；
[0279]
n＝0,1,2,3；
[0280]
r2各自独立地选自氢、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或c
3-8
环烷基；
[0281]
r3各自独立地选自氢、氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、-ora、-nrbrc、-nrbc(＝o)ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora或-c(＝o)nrbrc；
[0282]
ra在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-6元杂环基或4-6元杂环基-c
1-6
亚烷基；
[0283]
rb和rc在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
羟基烷基、c
1-6
烷氧基-c
1-6
亚烷基、c
3-8
环烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-8元杂环基，或者rb和rc与其所连接的原子一起形成4-6元环，上述苯基、5-6元杂芳基或3-8元杂环基任选地被一个或多个选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、羟基、c
1-6
羟基烷基、c
1-6
烷氧基或4-6元杂环基的取代基取代。
[0284]
在本发明的一些优选的实施方案中，提供了一种式i化合物或其药学上可接受的形式：
[0285][0286]
其中，
[0287]
ar1选自：
[0288][0289]
ar2选自：
[0290][0291][0292]
a为5-6元杂环，杂环中的一个或多个杂原子任选自氮或氧；
[0293]
x选自n或-ch；
[0294]
r1选自氢、甲基或氧代基；
[0295]
n＝0,1,2,3。
[0296]
在本发明的一些实施方案中，上述式i化合物或其药学上可接受的形式为式i-1化合物或其药学上可接受的形式：
[0297]
[0298]
其中，ar1、ar2、x、r1和n如式i中所述；y选自单键、碳、氮、氧或硫。
[0299]
在本发明的一些实施方案中，上述式i-1化合物或其药学上可接受的形式中的y选自单键、碳、氮或氧。
[0300]
在本发明的一些实施方案中，上述式i、式i-1化合物或其药学上可接受的形式中的x选自n或-cr4；
[0301]
r4在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-4
烷基、卤素、氰基或c
1-4
卤代烷基。
[0302]
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式i、式i-1化合物或其药学上可接受的形式中的x选自n或-cr4；
[0303]
r4在每次出现时各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、氰基或三氟甲基。
[0304]
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式i、式i-1化合物或其药学上可接受的形式中的x选自n或-ch。
[0305]
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式i化合物或式i-1化合物或其药学上可接受的形式为式i-2化合物或式i-3化合物或式i-4化合物或式i-5化合物或式i-6化合物或式i-7化合物或式i-8化合物或其药学上可接受的形式：
[0306][0307]
其中，ar1、ar2、r1和n如式i中所述。
[0308]
在本发明的一些实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的ar1选自苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个r2取代，r2各自独立地选自氢、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或c
3-8
环烷基。
[0309]
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的ar1选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或咪唑基，
[0310]
所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基或咪唑基任选地被一个或多个r2取代，r2各自独立地选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或c
3-6
环烷基。
[0311]
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的ar1选自苯基、吡啶基或吡唑基，
[0312]
所述苯基、吡啶基或吡唑基任选地被一个或多个r2取代，r2各自独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基、环戊基或环己基。
[0313]
在本发明的一些实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的ar1选自：
[0314]
m＝0,1,2,3。
[0315]
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可
接受的形式中的ar1选自：
[0316][0317]
在本发明的一些实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的ar2为6-9元杂芳基，所述6-9元杂芳基任选地被一个或多个r3取代；
[0318]
r3各自独立地选自氢、氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-8
环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、-ora、-nrbrc、-nrbc(＝o)ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora或-c(＝o)nrbrc；
[0319]
ra在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、4-6元杂环基或4-6元杂环基-c
1-6
亚烷基；
[0320]
rb和rc在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
羟基烷基、c
1-6
烷氧基-c
1-6
亚烷基、c
3-8
环烷基、苯基、5-6元杂芳基或3-8元杂环基，或者rb和rc与其所连接的原子一起形成4-6元环，上述苯基、5-6元杂芳基或3-8元杂环基任选地被一个或多个选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、羟基、c
1-6
羟基烷基、c
1-6
烷氧基或4-6元杂环基的取代基取代。
[0321]
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的ar2选自吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基，
[0322]
所述吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、吲哚基或吲唑基任选地被一个或多个r3取代；
[0323]
r3各自独立地选自氢、氰基、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、-ora、-nrbrc、-nrbc(＝o)ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)ora或-c(＝o)nrbrc；
[0324]
ra在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环基或4-6元杂环基-c
1-4
亚烷基；
[0325]
rb和rc在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-4
烷基、c
1-6
羟基烷基、c
1-4
烷氧基-c
1-4
亚烷基、c
3-6
环烷基、苯基或5-6元杂芳基，或者rb和rc与其所连接的原子一起形成4-6元环，上述苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个选自氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、羟基、c
1-4
羟基烷基、c
1-4
烷氧基或4-6元杂环基的取代基取代。
[0326]
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的ar2选自吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或嘌呤基，
[0327]
所述吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或嘌呤基任选地被一个或多个r3取代；
[0328]
r3在每次出现时各自独立地选自氢、氰基、c
1-4
烷基、-nrbrc或-c(＝o)nrbrc；
[0329]
rb和rc在每次出现时各自独立地选自氢、c
1-4
烷基、c
1-6
羟基烷基、苯基或5-6元杂芳基，上述苯基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个选自氢、c
1-4
烷基、c
1-4
羟基烷基、c
1-4
烷氧基或4-6元杂环基的取代基取代。
[0330]
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的ar2选自吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或嘌呤基，
[0331]
所述吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基或嘌呤基任选地被一个或多个r3取代；
[0332]
r3各自独立地选自氢、氰基、氨基、各自独立地选自氢、氰基、氨基、
[0333]
在本发明的一些实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的ar2选自：
[0334]
其中，rb和rc如式i中所定义，p＝0,1,2,3。
[0335]
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的ar2选自：
[0336][0337]
其中，rb、rc如式i中所定义。
[0338]
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的ar2选自：
[0339]
[0340][0341]
在本发明的一些实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的r1各自独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、卤素、c
1-6
卤代烷基、羟基、氨基、氰基、氧代基、c
1-6
烷基酰基、c
1-6
烷氧基酰基、c
1-6
烷氨基酰基、4-6元杂环基或4-6元杂环基-c
1-6
亚烷基，或者多个r1与其所连接的原子形成3-7元环。
[0342]
在本发明的一些优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的r1各自独立地选自氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、卤素、c
1-4
卤代烷基、羟基、氨基、氰基、氧代基、c
1-4
烷基酰基、c
1-4
烷氧基酰基、c
1-4
烷氨基酰基、4-6元杂环基或4-6元杂环基-c
1-4
亚烷基，或者多个r1与其所连接的原子形成3-7元环。
[0343]
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的r1各自独立地选自氢、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-4
卤代烷基、羟基、氧代基、c
1-4
烷基酰基、c
1-4
烷氧基酰基、c
1-4
烷氨基酰基或4-6元杂环基。
[0344]
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的r1各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、环戊基、环己基、三氟甲基、羟基或氧代基。
[0345]
在本发明的一些更优选的实施方案中，上述式i、式i-1至式i-8化合物或其药学上可接受的形式中的r1各自独立地选自氢、甲基或氧代基。
[0346]
在本发明的一些优选的实施方案中，提供了式i-2至式i-8化合物或其药学上可接受的形式：
[0347]
[0348]
其中，ar1选自：
[0349][0350][0351]
ar2选自：
[0352][0353]
其中，rb和rc如权利要求1中所定义；
[0354]
r1选自氢、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、卤素、c
1-6
卤代烷基、羟基、氨基、氰基、氧代基、羰基、c
1-6
烷基酰基、c
1-6
烷氧基酰基、c
1-6
烷氨基酰基、4-6元杂环基或4-6元杂环基-c
1-6
亚烷基，或者多个r1与其所连接的原子形成3-7元环；
[0355]
m＝0,1,2,3；
[0356]
n＝0,1,2,3；
[0357]
p＝0,1,2,3。
[0358]
本领域技术人员应当理解，本发明涵盖针对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。由一个实施方案中的技术特征或优选技术特征与另外的实施方案中的技术特征或优选技术特征组合得到的实施方案也包括在本发明的范围内。
[0359]
另外，本发明还提供了如下化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，其结构如下表所示：
[0360]
[0361]
[0362]
[0363]
[0364]
[0365]
[0366][0367]
[制备方法]
[0368]
本发明提供了具有式i-2结构的化合物的制备方法，其包括：
[0369]
方法一：
[0370]
步骤1-1：化合物sm1和sm2发生偶联反应得到化合物im1；
[0371][0372]
步骤1-2：化合物im1和sm3发生取代反应得到化合物im2；
[0373][0374]
步骤1-3：化合物im2发生去甲基化反应得到化合物im3；
[0375][0376]
步骤1-4：化合物im3发生环化反应得到式i-2化合物；
[0377][0378]
其中，ar1、ar2、r1和n如式i中所定义；lg1、lg2和lg3为离去基团，各自独立地选自甲巯基、甲磺酰基和卤素，优选溴或氯；w选自硼酸基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基、三正丁基锡基和亚磺酸钠基。
[0379]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-1在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、meoh、etoh、叔丁醇(t-buoh)、dmf、醚类(例如乙二醇二甲醚(dme)、thf、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、二甲苯)及其任意组合，优选甲苯或二氧六环。
[0380]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-1在适合的催化剂存在下进行，所述催化剂优选钯催化剂，可选自四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4)、乙酸钯(ii)(pd(oac)2)、pd2(dba)3、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)2cl2二氯甲烷络合物、pdcl2(amphos)2和pd(dppf)cl2，优选pdcl2(amphos)2或pd(pph3)4。
[0381]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-1在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0382]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-2在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、meoh、etoh、叔丁醇(t-buoh)、dmf、醚类(例如乙二醇二甲醚(dme)、thf、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、二甲苯)及其任意组合，优选甲苯或二氧六环。
[0383]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-2在适合的催化剂存在下进行，所述催化剂优选钯催化剂，可选自四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4)、乙酸钯(ii)(pd(oac)2)、pd2(dba)3、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)2cl2二氯甲烷络合物、pdcl2(amphos)2和pd(dppf)cl2，优选pd2(dba)3或pd(pph3)4。
[0384]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-2在适合的配体存在下进行，所述配体可选自三苯基膦(pph3)、binap、三(邻甲基苯基)膦(p(o-tol)3)、三环己基膦四氟硼酸盐(tchp)和x-phos，优选pph3或x-phos。
[0385]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-2在适合的碱存在下进行，所述碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱可选自dipea、tea、t-buok和吡啶，所述无机碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3和naoh，优选k2co3或cs2co3。
[0386]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-2在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0387]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-3在适合的去甲基化试剂存在下进行，所述去甲基化试剂可选自氢溴酸水溶液和三溴化硼。
[0388]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-3在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0389]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-4在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选n,n-二甲基甲酰胺。
[0390]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-4在适合的碱存在下进行，所述碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3和naoh，优选k2co3或na2co3。
[0391]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤1-4在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选0-100℃。
[0392]
方法二：
[0393]
步骤2-1：化合物sm5和sm2发生偶联反应得到化合物im4；
[0394][0395]
步骤2-2：化合物im4经去甲基化反应得到化合物im5；
[0396][0397]
步骤2-3：化合物im5和sm4发生环化反应得到化合物im6；
[0398][0399]
步骤2-4：化合物im6和sm6发生偶联反应得到式i-2化合物；
[0400][0401]
其中，ar1、ar2、r1和n如式i中所定义；lg1和lg3为离去基团，各自独立地选自甲巯基、甲磺酰基和卤素，优选溴或氯；w选自硼酸基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基、三正丁基锡基和亚磺酸钠基。
[0402]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-1在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、meoh、etoh、叔丁醇(t-buoh)、dmf、醚类(例如乙二醇二甲醚(dme)、thf、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、二甲苯)及其任意组合，优选甲苯或二氧六环。
[0403]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-1在适合的催化剂存在下进行，所述催化剂优选钯催化剂，可选自四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4)、乙酸钯(ii)(pd(oac)2)、pd2(dba)3、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)2cl2二氯甲烷络合物、pdcl2(amphos)2和pd
(dppf)cl2，优选pdcl2(amphos)2或pd(pph3)4。
[0404]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-1在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0405]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-2在适合的去甲基化试剂存在下进行，所述去甲基化试剂可选自氢溴酸水溶液和三溴化硼。
[0406]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-2在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0407]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-3在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选n,n-二甲基甲酰胺。
[0408]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-3在适合的碱存在下进行，所述碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3和naoh，优选k2co3或na2co3。
[0409]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-3在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选0-100℃。
[0410]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-4在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、meoh、etoh、叔丁醇(t-buoh)、dmf、醚类(例如乙二醇二甲醚(dme)、thf、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、二甲苯)及其任意组合，优选甲苯或二氧六环。
[0411]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-4在适合的催化剂存在下进行，所述催化剂优选钯催化剂，可选自四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4)、乙酸钯(ii)(pd(oac)2)、pd2(dba)3、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)2cl2二氯甲烷络合物、pdcl2(amphos)2和pd(dppf)cl2，优选pd2(dba)3或pd(pph3)4。
[0412]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-4在适合的配体存在下进行，所述配体可选自三苯基膦(pph3)、binap、三(邻甲基苯基)膦(p(o-tol)3)、三环己基膦四氟硼酸盐(tchp)和x-phos，优选pph3或x-phos。
[0413]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-4在适合的碱存在下进行，所述碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱可选自dipea、tea、t-buok和吡啶，所述无机碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3和naoh，优选k2co3或cs2co3。
[0414]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤2-4在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0415]
本发明提供了具有式i-7结构的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0416]
步骤3-1：化合物sm7和sm8发生取代反应得到化合物im7；
[0417]
[0418]
步骤3-2：化合物im7发生还原和环化取代反应得到化合物im8；
[0419][0420]
步骤3-3：化合物im8和化合物sm9发生取代反应得到化合物im9；
[0421][0422]
步骤3-4：化合物im9和sm2发生偶联反应得到化合物im10；
[0423][0424]
步骤3-5：化合物im10发生去保护反应得到化合物im11；
[0425][0426]
步骤3-6：化合物im11和化合物sm6发生偶联反应得到式i-7化合物；
[0427][0428]
其中，ar1、ar2和r1如式i中所定义；lg1、lg2、lg3和lg4为离去基团，选自甲巯基、甲磺酰基和卤素，优选溴或氯；pg为保护基，选自2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、对甲氧基苄基和苄基；w选自硼酸基、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基、三正丁基锡基和亚磺酸钠基。
[0429]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-1在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈类(例如乙腈
等)、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选二氯甲烷。
[0430]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-1在适合的碱存在下进行，所述碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱可选自n,n-二异丙基乙胺(dipea)、三乙胺、叔丁醇钾和吡啶，所述无机碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、nahco3、cs2co3和naoh，优选n,n-二异丙基乙胺(dipea)或叔丁醇钾。
[0431]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-1在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选0-100℃。
[0432]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-2在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选醇类(例如甲醇、乙醇)、冰醋酸和盐酸及其任意组合。
[0433]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-2在适合的还原剂中进行，所述还原剂可选锌粉、铁粉。
[0434]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-2在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-120℃。
[0435]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-3在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、dmf、醚类(例如乙二醇二甲醚(dme)、thf、二氧六环)及其任意组合，优选二氧六环。
[0436]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-3在适合的碱存在下进行，所述碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱可选自dipea、tea、t-buok和吡啶，所述无机碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3和naoh，优选k2co3或cs2co3。
[0437]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-3在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0438]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-4在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、meoh、etoh、叔丁醇(t-buoh)、dmf、醚类(例如乙二醇二甲醚(dme)、thf、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、二甲苯)及其任意组合，优选甲苯或二氧六环。
[0439]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-4在适合的催化剂存在下进行，所述催化剂优选钯催化剂，可选自四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4)、乙酸钯(ii)(pd(oac)2)、pd2(dba)3、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)2cl2二氯甲烷络合物、pdcl2(amphos)2和pd(dppf)cl2，优选pdcl2(amphos)2或pd(pph3)4。
[0440]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-4在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0441]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-5在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0442]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-6在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、meoh、etoh、叔丁醇(t-buoh)、dmf、醚类(例如乙二醇二甲醚(dme)、thf、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、二甲苯)及其任意组合，优选甲苯或二氧六环。
[0443]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-6在适合的催化剂存在下
进行，所述催化剂优选钯催化剂，可选自四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4)、乙酸钯(ii)(pd(oac)2)、pd2(dba)3、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)2cl2二氯甲烷络合物、pdcl2(amphos)2和pd(dppf)cl2，优选pd2(dba)3或pd(pph3)4。
[0444]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-6在适合的配体存在下进行，所述配体可选自三苯基膦(pph3)、binap、三(邻甲基苯基)膦(p(o-tol)3)、三环己基膦四氟硼酸盐(tchp)和x-phos，优选pph3或x-phos。
[0445]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-6在适合的碱存在下进行，所述碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱可选自dipea、tea、t-buok和吡啶，所述无机碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3和naoh，优选k2co3或cs2co3。
[0446]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤3-6在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0447]
本发明提供了具有式i-8结构的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0448]
步骤4-1：化合物im11经还原反应得到化合物im12；
[0449][0450]
步骤4-2：化合物im12和化合物sm6发生偶联反应得到式i-8化合物；
[0451][0452]
其中，ar1、ar2和r1如式i中所定义；lg3为离去基团，选自甲巯基、甲磺酰基和卤素，优选溴或氯。
[0453]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤4-1在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、醚类(例如乙二醇二甲醚(dme)、thf、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、二甲苯)及其任意组合，优选thf。
[0454]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤4-1在适合的还原剂存在下进行，所述还原剂可选自氢化锂铝、硼氢化钠、硼烷溶液和二异丁基氢化铝，优选氢化锂铝。
[0455]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤4-1在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选0-100℃。
[0456]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤4-2在适合的有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶液中进行，所述有机溶剂可选自卤代烃类(例如dcm、tcm、1,2-dce等)、meoh、etoh、叔丁醇(t-buoh)、dmf、醚类(例如乙二醇二甲醚(dme)、thf、二氧六环)、芳烃类(例如甲苯、二甲苯)及其任意组合，优选甲苯或二氧六环。
[0457]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤4-2在适合的催化剂存在下进行，所述催化剂优选钯催化剂，可选自四(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4)、乙酸钯(ii)(pd
(oac)2)、pd2(dba)3、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)2cl2二氯甲烷络合物、pdcl2(amphos)2和pd(dppf)cl2，优选pd2(dba)3或pd(pph3)4。
[0458]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤4-2在适合的配体存在下进行，所述配体可选自三苯基膦(pph3)、binap、三(邻甲基苯基)膦(p(o-tol)3)、三环己基膦四氟硼酸盐(tchp)和x-phos，优选pph3或x-phos。
[0459]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤4-2在适合的碱存在下进行，所述碱包括有机碱或无机碱，所述有机碱可选自dipea、tea、t-buok和吡啶，所述无机碱可选自k3po4、nah、k2co3、na2co3、cs2co3和naoh，优选k2co3或cs2co3。
[0460]
在本发明的一些实施方案中，上述制备方法中的步骤4-2在适合的温度下进行，所述温度为0-200℃，优选50-150℃。
[0461]
[药物组合物]
[0462]
术语“药物组合物”是指可以用作药物的组合物，其包含药物活性成分(api)(或治疗剂)以及可选的一种或多种药学上可接受载体。术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的辅料，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。在本发明中可使用的药学上可接受的载体包括(但不限于)：a)稀释剂；b)润滑剂；c)粘合剂；d)崩解剂；e)吸收剂、着色剂、调味剂和/或甜味剂；f)乳化剂或分散剂；和/或g)增强化合物的吸收的物质等。
[0463]
本发明提供了一种药物组合物，其包含至少一种上述式i、式i-1、式i-2、式i-3、式i-4、式i-5、式i-6、式i-7或式i-8化合物或其药学上可接受的形式。
[0464]
在本发明的一些实施方案中，上述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
[0465]
上述药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以通过适合的途径给药，例如通过胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂给药。
[0466]
上述给药途径可以通过适合的剂型来实现。在本发明中可使用的剂型包括(但不限于)：片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等。
[0467]
当口服给药时，可将上述药物组合物制成任意口服可接受的制剂形式，包括(但不限于)片剂、胶囊剂、水溶液剂、水混悬剂等。
[0468]
上述药物组合物还可以无菌注射剂的形式给药，包括无菌注射水或油混悬剂，或者无菌注射水或油溶液剂。其中，可使用的载体包括(但不限于)：水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
[0469]
上述药物组合物可以包含0.01mg至1000mg的至少一种上述式i、式i-1、式i-2、式i-3、式i-4、式i-5、式i-6、式i-7或式i-8化合物或其药学上可接受的形式。
[0470]
本发明还提供了上述药物组合物或其相应的制剂形式的制备方法，其包括将至少一种上述式i、式i-1、式i-2、式i-3、式i-4、式i-5、式i-6、式i-7或式i-8化合物或其药学上可接受的形式与一种或多种药学上可接受的载体组合。
[0471]
[药盒]
[0472]
术语“药盒”是指包含治疗剂、任选的其它治疗剂和任选的包装和/或说明书的组合产品。
[0473]
本发明提供了一种药盒，其包含：
[0474]
a)作为第一治疗剂的至少一种上述式i、式i-1、式i-2、式i-3、式i-4、式i-5、式i-6、式i-7或式i-8化合物或其药学上可接受的形式，或者作为第一药物组合物的上述药物组合物；
[0475]
b)任选存在的作为第二治疗剂的至少一种其它治疗剂，或者作为第二药物组合物的包含其它治疗剂的药物组合物；和
[0476]
c)任选存在的包装和/或说明书。
[0477]
上述药盒可以包含0.01mg至1000mg的至少一种上述式i、式i-1、式i-2、式i-3、式i-4、式i-5、式i-6、式i-7或式i-8化合物或其药学上可接受的形式。
[0478]
本发明还提供了上述药盒的制备方法，其包括将至少一种上述式i、式i-1、式i-2、式i-3、式i-4、式i-5、式i-6、式i-7或式i-8化合物或其药学上可接受的形式或者上述药物组合物与任选存在的至少一种其它治疗剂或者包含其它治疗剂的药物组合物、包装和/或说明书组合。
[0479]
[医药用途]
[0480]
本发明的化合物能够对tgfβr1表现出较强的抑制作用，ic
50
值大多能够达到100nm以下，个别甚至达到10nm以下，同时对tgfβr2表现出较弱的抑制作用，可以用作tgfβr1抑制剂(尤其是tgfβr1选择性抑制剂)。因此，本发明提供了上述式i、式i-1、式i-2、式i-3、式i-4、式i-5、式i-6、式i-7或式i-8化合物或其药学上可接受的形式或者上述药物组合物用作tgfβr1抑制剂(尤其是tgfβr1选择性抑制剂)的用途。
[0481]
另外，本技术还提供了上述式i、式i-1、式i-2、式i-3、式i-4、式i-5、式i-6、式i-7或式i-8化合物或其药学上可接受的形式或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0482]
术语“至少部分由tgfβr1介导的疾病或病症”是指发病机理中至少包含一部分与tgfβr1有关的因素的疾病，如癌症或纤维化疾病。
[0483]
[治疗方法]
[0484]
本发明提供了一种用于预防和/或治疗至少部分由tgfβr1介导的疾病的方法，其包括下列步骤：将预防和/或治疗有效量的上述式i、式i-1、式i-2、式i-3、式i-4、式i-5、式i-6、式i-7或式i-8化合物或其药学上可接受的形式或者上述药物组合物施用于对其有需求的个体。
[0485]
术语“有效量”是指能够诱发细胞、组织、器官或生物体(例如个体)产生生物或医学反应，并且足以实现所需预防和/或治疗效果的剂量。
[0486]
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可单次给药，可随时间分剂量给药，或可根据实际情况按比例减少或增加剂量后给药。可以理解的是，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据需要以及给药组合物或监督组合物的给药人员的专业判断而调整。
[0487]
本发明的化合物的给药量将取决于个体情况、疾病或病症的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效量为约0.001-10000mg/kg受试者体重/天。在合适的情况下，有效量为约0.01-1000mg/kg受试者体重/天。可以每天、每两天或每三
天给药约0.01-1000mg/kg受试者体重，通常约0.1-500mg/kg受试者体重。示例性的给药方案为每天一次或多次，或者每周一次或多次，或者每月一次或多次。多次给药时，单次剂量之间的间隔通常可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以缓释制剂的形式给药，在这种情况下需要较低的给药频率。给药剂量和频率可根据药物在受试者体内的半衰期而不同，也可以根据是预防性应用还是治疗性应用而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期施用相对低的剂量；在治疗性应用中，有时需要以较短的间隔施用相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，优选直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，此后可以采用预防性应用。
[0488]
术语“治疗”是指减轻或消除所针对的疾病或病症。如果受试者接受了治疗量的本发明的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物，该受试者的至少一种指标和症状表现出可观察到的和/或可检测出的缓解和/或改善，则表明该受试者已被成功地“治疗”。可以理解的是，治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。具体而言，“治疗”表示本发明的化合物或其药学上可接受的形式或者本发明的药物组合物可以实现下列效果中的至少一种，例如：(1)在可能有疾病倾向，但尚未经历或显示疾病病理学或症状学的动物中防止疾病发生；(2)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中抑制疾病(即阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；(3)在正在经历或显示疾病病理学或症状学的动物中改善疾病(即逆转病理学和/或症状学)。
[0489]
术语“施用(administrate/administrating/administration)”(或“给药”)是指将药物活性成分(比如本发明的化合物)或包含药物活性成分的药物组合物(例如本发明的药物组合物)应用于个体或其细胞、组织、器官、生物流体等部位，以便使药物活性成分或药物组合物与个体或其细胞、组织、器官、生物流体等部位接触的过程。常见的施用方式包括(但不限于)口服施用、皮下施用、肌内施用、腹膜下施用、眼部施用、鼻部施用、舌下施用、直肠施用、阴道施用等。
[0490]
术语“对其有需求”是指医生或其它护理人员对个体需要或者将要从预防和/或治疗过程中获益的判断，该判断的得出基于医生或其它护理人员在其专长领域中的各种因素。
[0491]
术语“个体”(或称受试者)是指人类或非人动物。本发明的个体包括患有疾病和/或病症的个体(患者)和正常的个体。本发明的非人动物包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物，例如鸟类、两栖类、爬行类等，和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
[0492]
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0493]
实施例中所使用的试剂或仪器均为可以通过市购获得的常规产品。未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行。本发明中所使用的术语“室温”是指20℃
±
5℃。在用于修饰某一数值或数值范围时，本发明中所使用的术语“约”是指包括该数值或数值范围以及该数值或数值范围的本领域技术人员可接受的误差范围，例如该误差范围为
±
10％、
±
5％、
±
4％、
±
3％、
±
2％、
±
1％、
±
0.5％等。
[0494]
在常规的合成法以及实施例和中间体合成例中，各缩写的含义如下表所示。
[0495][0496]
以下实施例中记载的化合物的结构通过核磁共振(1h-nmr)和/或质谱(ms)来确定。
[0497]
核磁共振(1h-nmr)的测定仪器使用bruker 400mhz核磁共振仪，测定溶剂为氘代甲醇(cd3od)、氘代氯仿(cdcl3)、六氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，内标物质为四甲基硅烷(tms)。
[0498]
以下实施例中的核磁共振(nmr)数据中的缩写代表的含义如下：
[0499]
s：单峰(singlet)、d：二重峰(doublet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dd：双二重峰(double doublet)、qd：四二重峰(quartet doublet)、ddd：双双二重峰(double double doublet)、ddt：双双三重峰(double double triplet)、dddd：双双双二重峰(double double double doublet)、m：多重峰(multiplet)、br：宽峰(broad)、j：偶合常数、hz：赫兹、δ：化学位移。
[0500]
全部化学位移(δ)值以百万分之一(ppm)的单位给出。
[0501]
质谱(ms)的测定仪器使用agilent 6120b质谱仪，离子源为电喷雾离子源(esi)。
[0502]
本发明的实施例采用如下所示方法进行制备型高效液相色谱(prep-hplc)纯化。
[0503]
方法：a
[0504]
色谱柱：sunfire c
18 obd(5μm*19mm*150mm)
[0505]
流动相a：乙腈；流动相b：水(含有0.05％碳酸氢铵)
[0506]
时间[min]流动相a[％]流动相b[％]流速[ml/min]0.001080282.0010802818.00801028
[0507]
方法：b
[0508]
色谱柱：sunfire c
18 obd(5μm*19mm*150mm)
[0509]
流动相a：乙腈；流动相b：水(含有0.05％甲酸)
[0510]
时间[min]流动相a[％]流动相b[％]流速[ml/min]0.001090283.0010902816.00703028
[0511]
方法：c
[0512]
色谱柱：sunfire c
18 obd(5μm*19mm*150mm)
[0513]
流动相a：乙腈；流动相b：水(含有0.05％甲酸)
[0514]
时间[min]流动相a[％]流动相b[％]流速[ml/min]0.001090282.0010902816.00901028
[0515]
方法：d
[0516]
色谱柱：sunfire c
18 obd(5μm*19mm*150mm)
[0517]
流动相a：乙腈；流动相b：水(含有0.05％碳酸氢铵)
[0518]
时间[min]流动相a[％]流动相b[％]流速[ml/min]0.001090242.0010902418.00901024
[0519]
方法：e
[0520]
色谱柱：sunfire c
18 obd(5μm*19mm*150mm)
[0521]
流动相a：乙腈；流动相b：水(含有0.05％碳酸氢铵)
[0522]
时间[min]流动相a[％]流动相b[％]流速[ml/min]0.001090242.0010902418.00901024
[0523]
方法：f
[0524]
色谱柱：sunfire c
18 obd(5μm*19mm*150mm)
[0525]
流动相a：乙腈；流动相b：水(含有0.05％甲酸)
[0526]
时间[min]流动相a[％]流动相b[％]流速[ml/min]0.001090282.0010902816.00901028
[0527]
方法：g
[0528]
色谱柱：sunfire c
18
obd(5μm*19mm*150mm)
[0529]
流动相a：乙腈；流动相b：水(含有0.05％三氟乙酸)
[0530]
时间[min]流动相a[％]流动相b[％]流速[ml/min]0.001090282.0010902818.00901028
[0531]
化合物的制备
[0532]
实施例一：2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-6h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(化合物1)的合成
[0533][0534]
步骤一：4-氯-5-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶(化合物1-2)的合成
[0535]
将2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(化合物1-1，1g，5.59mmol)、2-甲基-6-(三正丁基锡)吡啶(2.13g，5.59mmol)、四(三苯基膦)钯(645.55mg，558.65μmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)，氮气置换后微波110℃反应2小时。lcms监控反应，产物明显。加入kf水溶液搅拌，过滤，滤液加乙酸乙酯和水搅拌，分液，有机相干燥后减压浓缩，得到标题化合物(865mg，收率65.70％)。
[0536]
esi-ms(m/z):236.0[m h] 。
[0537]
步骤二：5-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(化合物1-3)的合成
[0538]
将4-氯-5-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-2-基)嘧啶(化合物1-2，200mg，848.65μmol)、4-氨基吡啶(95.84mg，1.02mmol)、pd2(dba)3(77.71mg，84.86μmol)、x-phos(80.91mg，169.73μmol)、cs2co3(553.01mg，1.70mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)，氮气置换后微波130℃
反应6小时。lcms监控反应，产物明显。过滤浓缩得粗品，粗品经制备高效液相色谱仪纯化(方法a)，制备液冻干得标题化合物50.00mg。
[0539]
esi-ms(m/z):290.1[m h] 。
[0540]
步骤三：2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-醇(化合物1-4)的合成
[0541]
5-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(化合物1-3，50mg，170.46μmol)溶于48％hbr水溶液(5ml)和冰醋酸(5ml)，升温至100℃反应12小时。lcms监控反应，产物明显。减压蒸除溶剂，滴入1n氢氧化钠水溶液中和，甲醇溶解，过滤，滤液减压浓缩后制备纯化，得到标题化合物27.00mg。
[0542]
esi-ms(m/z):280.1[m h] 。
[0543]
步骤四：2-(6-甲基吡啶-2-基)-8-(吡啶-4-基)-7,8-二氢-6h-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪(化合物1)的合成
[0544]
2-(6-甲基吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-醇(化合物1-4，5mg，17.90μmol)溶于dmf(1ml)，加入na2co3(5.69mg，53.71μmol)后氮气保护下滴入1,2-二溴乙烷(10.08mg，53.70μmol，fr)，25℃下反应12小时，升温至50℃反应48小时，lcms监控反应，产物明显，原料少许剩余。过滤浓缩，经制备高效液相色谱仪纯化(方法b)，制备液冻干得到标题化合物甲酸盐0.95mg。
[0545]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.58(s,1h),8.44(s,2h),8.37(s,3h),8.10(t,j＝8.0hz,1h),7.58(d,j＝7.7hz,1h),7.22(s,1h),5.76(d,j＝15.5hz,2h),5.26(s,2h),2.65(s,3h)。
[0546]
esi-ms(m/z):306.1[m h] 。
[0547]
实施例二：4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)烟腈(化合物2)的合成
[0548]
[0549]
步骤一：2-((4-甲氧基苄基)氨基乙酸乙酯(化合物2-2)的合成
[0550]
4-甲氧基苄胺(化合物2-1，10g，72.90mmol)溶于干燥二氯甲烷(100ml)，滴入三乙胺(22.13g，218.69mmol)后，冷却搅拌至0℃，滴入溴乙酸乙酯(14.61g，87.48mmol)，自然恢复至25℃反应12小时，加水搅拌分液，有机相浓缩后硅胶柱纯化(7％甲醇/二氯甲烷)，浓缩得到标题化合物5.61g。
[0551]
esi-ms(m/z):224.1[m h]
[0552]
步骤二：2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙酸乙酯(化合物2-3)的合成
[0553]
2,4-二氯-5-硝基嘧啶(化合物2-2，4.87g，25.08mmol)溶于干燥的二氯甲烷(250ml)，氮气保护下冷却搅拌至0℃，滴入2-((4-甲氧基苄基)氨基乙酸乙酯(5.60g，25.08mmol)和二异丙基乙胺(6.48g，50.16mmol)的dcm溶液，保温反应1小时。加水搅拌，静止分液，有机相干燥后浓缩，硅胶柱纯化(16％乙酸乙酯/石油醚)，浓缩得到标题化合物9.30g。
[0554]
esi-ms(m/z):381.0[m h]
[0555]
步骤三：2-氯-8-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮(化合物2-4)的合成
[0556]
2-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)(4-甲氧基苄基)氨基)乙酸乙酯(化合物2-3，8.8g，23.11mmol)溶于冰醋酸(60ml)，搅拌下加入还原铁粉(6.45g，115.55mmol)，升温至100℃反应1小时。过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱纯化(52％乙酸乙酯/石油醚)，浓缩得到标题化合物3.62g。
[0557]
esi-ms(m/z):305.0[m h] 。
[0558]
步骤四：2-氯-8-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮(化合物2-5)的合成
[0559]
2-氯-8-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮(化合物2-4，500mg，1.64mmol)溶于1,4-二氧六环(35ml)，加入碳酸钾(679.29mg，4.92mmol)后滴入磷酸三甲酯(1.15g，8.20mmol)，升温至90℃加热搅拌反应12小时。减压蒸除溶剂，加水搅拌，过滤，固体水洗3次后烘干得到标题化合物396mg。
[0560]
esi-ms(m/z):319.0[m h] 。
[0561]
步骤五：8-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮(化合物2-6)的合成
[0562]
2-氯-8-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮(化合物2-5，450mg，1.41mmol)、2-甲基-6-(三正丁基锡)吡啶(593.47mg，1.55mmol)、四(三苯基膦)钯(163.13mg，141.17μmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)，氮气置换后微波110℃反应4小时。冷却到室温，向反应液中加入氟化钾水溶液，搅拌，过滤，滤液加水和乙酸乙酯搅拌，静止分液，水相用乙酸乙酯萃取2次后合并有机相，有机相水洗3次后干燥，浓缩，经制备高效液相色谱仪纯化(方法c)，制备液冻干得到标题化合物233mg。
[0563]
esi-ms(m/z):376.1[m h] 。
[0564]
步骤六：5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮(化合物2-7)的合成
[0565]
8-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮(化
合物2-6，233mg，620.63μmol)溶于三氟乙酸(10ml)，升温至80℃反应12小时。lcms监控反应，产物明显。减压蒸除三氟乙酸，加入甲基叔丁基醚搅拌，析出固体。过滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤2次后，烘干得到标题化合物的三氟乙酸盐217mg。
[0566]
esi-ms(m/z):256.1[m h] 。
[0567]
步骤七：4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)烟腈(化合物2)的合成
[0568]
5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮(化合物2-7，20mg，54.16μmol，三氟醋酸盐)、4-氯烟腈(9.75mg，70.40μmol)、pd2(dba)3(4.96mg，5.42μmol)、x-phos(5.16mg，10.83μmol)、cs2co3(52.94mg，162.47μmol)溶于1,4-二氧六环(1ml)，氮气置换后微波130℃反应2小时。过滤，经制备高效液相色谱仪纯化(方法d)，制备液冻干得到标题化合物1.00mg。
[0569]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.35(d,j＝1.0hz,1h),8.87(dd,j＝5.9,1.1hz,1h),8.66(d,j＝5.8hz,1h),8.63(s,1h),8.23(d,j＝7.7hz,1h),7.90(t,j＝7.7hz,1h),7.41(d,j＝7.6hz,1h),6.62(s,2h),3.46(s,3h),2.64(s,3h)。
[0570]
esi-ms(m/z):358.1[m h] 。
[0571]
实施例三：8-(2-氨基吡啶-4-基)-5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮(化合物3)的合成
[0572][0573]
5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7,8-二氢蝶啶-6(5h)-酮(化合物2-7，20mg，54.16μmol，tf盐)、4-溴-2-氨基吡啶(12.18mg，70.40μmol)、pd2(dba)3(4.96mg，5.42μmol)、x-phos(5.16mg，10.83μmol)、cs2co3(52.94mg，162.47μmol)溶于1,4-二氧六环(1ml)，氮气置换后微波130℃反应1小时。过滤，滤液经制备高效液相色谱仪纯化(方法e)，制备液冻干得到标题1.78mg。
[0574]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.43(s,1h),7.91(t,j＝7.1hz,2h),7.77(t,j＝7.7hz,1h),7.30(d,j＝7.6hz,1h),6.80(dd,j＝5.8,2.1hz,1h),6.52(d,j＝2.0hz,1h),5.96(s,2h),4.56(s,2h),3.38(s,3h),2.53(s,3h)。
[0575]
esi-ms(m/z):348.1[m h] 。
[0576]
实施例四：4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)吡啶-2-胺(化合物61)的合成
[0577]
[0578]
步骤一：5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢蝶呤(化合物61-1)的合成
[0579]
5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-7-8-二氢蝶啶-6(5h)-酮(化合物2-7，200mg,0.78mmol,fr)溶于干燥四氢呋喃(20ml)，氮气保护下滴入四氢铝锂(148.68mg,3.92mmol)的四氢呋喃溶液，滴毕，升温至80℃反应12小时。冰浴冷却下滴入1ml水淬灭反应，再滴入1ml1n的氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，经制备高效液相色谱仪纯化(方法f)，制备液冻干得到标题化合物50mg。
[0580]
esi-ms(m/z):242.1[m h] 。
[0581]
步骤二：4-(5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-6,7-二氢蝶啶-8(5h)-基)吡啶-2-胺(化合物61)的合成
[0582]
5-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢蝶呤(化合物61-1，20mg,0.08mmol)，4-溴-2-氨基吡啶(15.77mg,0.09mmol)，pd2(dba)3(7.59mg,0.008mmol)，x-phos(7.90mg,0.016mmol)，碳酸铯(81.02mg,0.25mmol)溶于1,4-二氧六环(1ml)，氮气置换后微波130℃反应2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩后，经制备高效液相色谱仪纯化(方法g)，制备液冻干得到标题化合物的三氟乙酸盐3.65mg
[0583]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13(d,j＝7.8hz,1h),8.07(d,j＝5.8hz,2h),8.00(s,2h),7.94(d,j＝7.3hz,1h),7.61(d,j＝7.6hz,1h),7.29(dd,j＝7.2,2.1hz,1h),6.93(d,j＝2.1hz,1h),4.06
–
4.02(m,2h),3.61
–
3.55(m,2h),3.10(s,3h),2.70(s,3h).
[0584]
esi-ms(m/z):334.1[m h] 。
[0585]
药理活性测试
[0586]
试验例一：体外酶学活性抑制试验(tgfβr1)。
[0587]
实验方法：根据adp-glo
tm
激酶检测试剂盒(promega)的说明测定本发明的化合物对tgfβr1酶活性的抑制作用，步骤如下：
[0588]
将tgfβr1酶分别与不同浓度的测试化合物(1000nm、100nm、10nm)在30℃下预孵育30min后，加入tgfβr1肽和三磷酸腺苷(atp)启动反应。在30℃下孵育3h后加入adp-glo
tm
试剂，室温下孵育90min后加入激酶检测试剂。室温下孵育30min后进行检测化学发光信号值。以溶剂组(dmso)为阴性对照，缓冲液组(不含tgfβr1酶)为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：
[0589]
百分比抑制率＝(1-(不同浓度化合物的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值)/(阴性对照的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值))
×
100％；
[0590]
当百分比抑制率介于30-80％时，按照下述公式计算化合物的半数抑制浓度(ic
50
)或范围：
[0591]
ic
50＝
x
×
(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中：x为抑制率介于30-80％的化合物测试浓度。
[0592]
实验结果如下表1所示：
[0593]
表1.本发明的化合物对tgfβr1的抑制活性
[0594]
实施例编号对tgfβr1的ic
50
(nm)实施例一20.85
±
3.14实施例四12.62
±
5.31
[0595]
由表1可以看出，本发明的化合物对tgfβr1具有明显的抑制作用。
[0596]
试验例二：体外酶学活性抑制试验(tgfβr2)。
[0597]
实验方法：根据adp-glo
tm
激酶检测试剂盒(promega)的说明测定本发明的化合物对tgfβr2酶活性的抑制作用，步骤如下：
[0598]
将tgfβr2酶分别与不同浓度的测试化合物(1000nm、100nm、10nm)在30℃下预孵育30min后，加入髓鞘碱性蛋白(mbp)和三磷酸腺苷(atp)启动反应。在30℃下孵育3h后加入adp-glo
tm
试剂，室温下孵育90min后加入激酶检测试剂。室温下孵育30min后检测其化学发光信号值。以溶剂组(dmso)为阴性对照，缓冲液组(不含tgfβr2酶)为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：
[0599]
百分比抑制率＝(1-(不同浓度化合物的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值)/(阴性对照的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值))
×
100％；
[0600]
当百分比抑制率介于30-80％时，按照下述公式计算化合物的半数抑制浓度(ic
50
)或范围：
[0601]
ic
50＝
x
×
(1-百分比抑制率(％))/百分比抑制率(％)，其中：x为抑制率介于30-80％的化合物测试浓度。
[0602]
实验结果如下表2所示：
[0603]
表2.本发明的化合物对tgfβr2酶活性的抑制率
[0604]
实施例编号对tgfβr2的ic
50
(nm)实施例一》1000
[0605]
由表2可以看出，本发明的化合物对tgfβr2具有较弱的抑制活性。
[0606]
由表1和表2可以看出，本发明的化合物对tgfβr1具有选择性抑制作用。
[0607]
试验例三：体外细胞活性抑制试验。
[0608]
实验方法：根据bright-glo
tm
荧光素酶检测试剂盒(promega)的说明测定本发明的化合物对hek293-sbe细胞的抑制作用，步骤如下：
[0609]
将hek293-sbe细胞(bps bioscience)加入到96孔板(10％fbs培养基)中，3万/孔，37℃，5％co2培养过夜。将培养基换成0.5％fbs培养基，并加入0.5％fbs培养基稀释的测试化合物，测试化合物最高终浓度为10μm，化合物4倍稀释，共8个浓度梯度。培养4-5小时后，加入10μl tgfβ。tgfβ的终浓度为0.5ng/ml。加入10μl培养基以代替tgfβ作为阴性对照组。空白对照中不加测试化合物，加入tgfβ。每孔加入bright glo试剂，在酶标仪上读取化学发光信号值。
[0610]
按照下述公式计算不同浓度化合物的百分比抑制率：
[0611]
百分比抑制率＝(1-(测试化合物的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值)/(阴性对照的化学发光信号值-空白对照的化学发光信号值))
×
100％；
[0612]
将不同浓度化合物的百分比抑制率相对于化合物浓度作图，按照四参数模型拟合曲线，通过下式计算ic
50
值：
[0613]
y＝min (max-min)/(1 (x/ic
50
)^(-hillslope))，其中：y为百分比抑制率；max和min分别为拟合曲线的最大值与最小值；x为化合物的对数浓度；且hillslope为曲线斜率。
[0614]
实验结果如下表3所示：
[0615]
表3.本发明的化合物对hek293-sbe细胞tgfβ/smads信号通路的抑制作用
[0616]
实施例编号ic
50
(nm)
实施例四27.53
±
1.52
[0617]
由表3可以看出，本发明的化合物对tgfβ诱导的hek293-sbe细胞tgfβ/smads信号通路(荧光素酶报告基因法)具有显著的抑制作用。