一种紫杉醇注射液的制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种紫杉醇注射液的制备方法。


背景技术：

2.紫杉醇为新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的g2和m期。在临床中主要用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。紫杉醇注射液最初由美国nci癌症研究中心开发，1991年bristol-myers squibb获得授权，hq specialty pharma.获得许可销售权美国上市的产品商品名为taxol。国内有原研公司百时美施贵宝有限公司的进口产品，商品名为泰素，规格为5ml:30mg。市售的聚氧乙烯35蓖麻油直接制得的紫杉醇制剂，稳定性差，特别是在高温条件下，杂质增长明显快于原研产品。
3.国内外上市的紫杉醇注射液仿制药一般通过引入ph调节剂，将制剂ph调到3.0～4.0左右，从而提高制剂的稳定性。cn110882213a公开了一种紫杉醇注射液及其制备方法，由紫杉醇、无水乙醇、蓖麻油聚烃氧酯(35)和ph调节剂组成，ph调节剂调节ph值为3～4。然而，正常人体血液的ph值为7.35～7.45，人体可耐受输液的ph值为4～9。美国的静脉输液指南指出，ph值》11或《4.3会明显增加静脉炎的风险(chee s,tan w.reducing infusion phlebitis in singapore hospitalsusing extended life endline filters.journal of infusion nursing,2002,25(2):95-104)。国内的研究显示，ph值低于4时，会导致疼痛与静脉炎，而且ph值越低，静脉炎就越严重(中国医疗前沿，2009，4(22):13页)。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种性质稳定的紫杉醇注射液的制备方法，用以解决现有技术中的紫杉醇注射液制备过程中的ph偏低和稳定性问题。
5.本发明提供了一种紫杉醇注射液的制备方法，其制备过程如下：
6.1)使用4％氢氧化钠溶液、注射用水、5％盐酸溶液、注射用水交替冲洗阳离子交换树脂的填充柱，循环2～4次，终点5％盐酸溶液冲洗后使用注射用水冲洗，冲洗过的树脂60℃干燥至恒重；
7.2)预处理后的阳离子交换树脂在与辅料接触前，需用无水乙醇浸泡后，烘干。在25℃以下与聚氧乙烯35蓖麻油：无水乙醇(50:50，v/v)的混合溶液接触搅拌1～4h；
8.3)停止搅拌，混合液静置分层，上清液经0.45～4.5μm的聚四氟乙烯滤芯过滤；处理后的空白辅料溶液添加溴酚蓝指示剂后，在602nm波长处的吸光度低于0.04；
9.4)紫杉醇与适量过滤后的辅料混合液搅拌溶解，形成6mg/ml的药液；
10.5)将药液经两级0.22μm聚四氟乙烯滤膜过滤除菌；
11.6)过滤后的药液分装到中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞，轧盖后即得成品；
12.优选的，所述步骤1)中，4％氢氧化钠溶液、注射用水、5％盐酸溶液、注射用水交替
冲洗阳离子交换树脂的填充柱，循环2次；
13.优选的，所述步骤2)中，为尽量减少乙醇的挥发同时不影响搅拌，搅拌温度控制在20℃
±
3，接触搅拌时间为2h；
14.优选的，所述步骤3)中，考虑辅料溶液有一定黏度，滤芯孔径选择1.2μm；
15.与现有技术相比，本发明明显效果为：
16.本发明首次发现聚氧乙烯35蓖麻油在使用前先用阳离子交换树脂进行预处理，增加了产品在储存期间的稳定性；同时避免引入ph调节剂，获得的制剂ph在4～6之间，在人体可耐受输液的ph值范围内，可减少不良反应的发生，增加该药品在临床使用过程中的顺应性和安全性。
具体实施方式
17.实施例1
[0018][0019]
1)称取阳离子交换树脂375g，填充于洁净的玻璃管填充柱中，用500ml注射用水润湿后压滤除去多余水分，转而按顺序分别用500ml的4％氢氧化钠溶液冲洗、500ml注射用水、1000ml的5％盐酸溶液冲洗树脂填充柱，循环2次，最后用500ml注射用水冲洗后压滤除去多余水分；
[0020]
2)将填充柱中的树脂取出，置于60℃烘箱中烘干至恒重，之后将烘干后的树脂置于等体积的无水乙醇中浸泡30min，烘干；
[0021]
3)将2.5l聚氧乙烯35蓖麻油(进口巴斯夫)和2.5l无水乙醇搅拌混匀，加入树脂，在20℃左右搅拌2h。停止搅拌，混合液静置分层，上清液经1.2μm的聚四氟乙烯滤芯过滤；处理后的空白辅料溶液添加适量溴酚蓝乙醇溶液(0.1％，w/v)，制成含溴酚蓝0.001％(v/v)的辅料溶液，在602nm波长处的吸光度低于0.04；
[0022]
4)紫杉醇与过滤后的辅料混合液搅拌溶解，形成6mg/ml的药液；
[0023]
5)将药液经两级0.22μm聚四氟乙烯滤膜过滤除菌；
[0024]
6)过滤后的药液分装到中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞，轧盖后即得成品；
[0025]
将按照上述步骤，使用进口巴斯夫聚氧乙烯35蓖麻油(cremophor elp)制备的样品在60℃条件下放置10天，检测性状、ph及有关物质，结果见下表：
[0026][0027]
实施例2
[0028][0029]
1)称取阳离子交换树脂375g，填充于洁净的玻璃管填充柱中，用500ml注射用水润湿后压滤除去多余水分，转而按顺序分别用500ml的4％氢氧化钠溶液冲洗、500ml注射用水、1000ml的5％盐酸溶液冲洗树脂填充柱，循环4次，最后用500ml注射用水冲洗后压滤除去多余水分；
[0030]
2)将填充柱中的树脂取出，置于60℃烘箱中烘干至恒重，之后将烘干后的树脂置于等体积的无水乙醇中浸泡30min，烘干；
[0031]
3)将2.5l聚氧乙烯35蓖麻油和2.5l无水乙醇搅拌混匀，加入树脂，在25℃左右搅拌4h。停止搅拌，混合液静置分层，上清液经0.22μm的聚四氟乙烯滤芯过滤；处理后的空白辅料溶液添加适量溴酚蓝乙醇溶液(0.1％，w/v)，制成含溴酚蓝0.001％(v/v)的辅料溶液，在602nm波长处的吸光度低于0.04；
[0032]
4)紫杉醇与过滤后的辅料混合液搅拌溶解，形成6mg/ml的药液；
[0033]
5)将药液经两级0.22μm聚四氟乙烯滤膜过滤除菌；
[0034]
6)过滤后的药液分装到中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞，轧盖后即得成品；
[0035]
将按照上述步骤，使用国产聚氧乙烯35蓖麻油(注射级)制备的样品在60℃条件下放置10天，检测性状、ph及有关物质，结果见下表：
[0036][0037]
对比例1
[0038][0039]
1)将2.5l聚氧乙烯35蓖麻油与2.5l无水乙醇在20℃左右搅拌混匀，之后将30g原料药加入到辅料混合液中，继续搅拌溶解，形成6mg/ml的药液；
[0040]
2)将药液经两级0.22μm聚四氟乙烯滤膜过滤除菌；
[0041]
3)过滤后的药液分装到中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞，轧盖后即得成品；
[0042]
将按照上述步骤，使用进口巴斯夫聚氧乙烯35蓖麻油(cremophor elp)制备的样品在60℃条件下放置10天，检测性状、ph及有关物质，结果见下表：
[0043][0044]
对比例2
[0045][0046]
1)将2.5l聚氧乙烯35蓖麻油与2.5l无水乙醇在20℃左右搅拌混匀，之后将30g原料药加入到辅料混合液中，继续搅拌溶解，形成6mg/ml的药液；
[0047]
2)将药液经两级0.22μm聚四氟乙烯滤膜过滤除菌；
[0048]
3)过滤后的药液分装到中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞，轧盖后即得成品；
[0049]
将按照上述步骤，使用国产聚氧乙烯35蓖麻油(注射级)制备的样品在60℃条件下放置10天，检测性状、ph及有关物质，结果见下表：
[0050]
[0051]
对比例3
[0052][0053]
1)将10g无水柠檬酸加入到2.5l无水乙醇中20℃左右搅拌溶解，之后再加入2.5l聚氧乙烯35蓖麻油继续搅拌混匀；
[0054]
2)将30g原料药加入到上述辅料混合液中，继续搅拌溶解，形成6mg/ml的药液；
[0055]
3)将药液经两级0.22μm聚四氟乙烯滤膜过滤除菌；
[0056]
4)过滤后的药液分装到中硼硅玻璃管制注射剂瓶中，压塞，轧盖后即得成品；
[0057]
将按照上述步骤，使用进口巴斯夫聚氧乙烯35蓖麻油(cremophor elp)制备的样品在60℃条件下放置10天，检测性状、ph及有关物质，结果见下表：
[0058][0059][0060]
对上述实施例以及对比例制备的紫杉醇注射液影响因素(高温60℃)结果对比，对比结果见表1。
[0061]
表1实施例与对比例影响因素(高温60℃)结果对比
[0062][0063]
由上述结果可知，在对聚氧乙烯35蓖麻油处理之前，国产和进口辅料对应的制剂稳定性差异显著，进口辅料对应制剂稳定性优于国产辅料对应制剂，而采用本发明中紫杉醇注射液的制备方法，使得国产和进口辅料对应的制剂稳定性趋于一致，且优于辅料处理之前的制剂稳定性；通过添加ph调节剂的制剂虽然稳定性有了显著改善，但制剂ph已经接近3.0，超出了人体可耐受输液的ph值范围。
[0064]
综上所述：本发明的紫杉醇注射液制备方法中，对辅料进行了预处理，不仅使杂质
增加的风险降低，增加了本品的稳定性，而且避免了ph调节剂的引入，获得的制剂ph在4～6之间，在人体可耐受输液的ph值范围内，可减少不良反应的发生，增加该药品在临床使用过程中的顺应性和安全性，相对于一些国产仿制药具有明显的优势。