一种高晶型纯度艾司奥美拉唑镁二水合物晶体的制备方法与流程

1.本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种高晶型纯度艾司奥美拉唑镁二水合物晶体的制备方法。


背景技术：

2.艾司奥美拉唑镁是奥美拉唑的s-异构体，呈弱碱性，在胃壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，抑制该部位的h
–
k
–
atp酶(质子泵)，进而对胃酸和刺激所致的胃酸分泌均产生抑制作用。其特点是口服后肝首过效应小，生物利用度和血药浓度较奥美拉唑或r型异构体高，因此，其药效较奥美拉唑高且持久。
3.对于艾司奥美拉唑镁而言，其药物晶体存在形式较多，常见的有艾司奥美拉唑镁无水物、艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a、艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b、艾司奥美拉唑镁三水合物等，其中，艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a的药效较高，但是目前，制备艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a的技术具有局限性，难以制备晶型纯度高的艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a固体药物，此外，目前艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a药物的制备工艺还存在颗粒粒度分布宽、流动性差、镁含量高等技术问题。


技术实现要素：

4.针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种高晶型纯度艾司奥美拉唑镁二水合物晶体的制备方法，制备的艾司奥美拉唑镁二水合物晶体的晶型纯度高，颗粒粒度分布窄，流动性好，镁含量低。
5.为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：一种高晶型纯度艾司奥美拉唑镁二水合物晶体的制备方法，包括滴加溶析剂与转晶和干燥与控水含量。
6.所述滴加溶析剂与转晶，将艾司奥美拉唑镁中间体的温度控制到15-25℃，在搅拌下加入溶析剂，在-5℃至20℃下进行转晶，控制转晶时间为4-8h，转晶结束后得到过渡态晶型的艾司奥美拉唑镁水合物。
7.所述艾司奥美拉唑镁中间体为艾司奥美拉唑镁三水合物母液或艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b中的一种；所述艾司奥美拉唑镁三水合物母液的制备方法为：在15-25℃下，将艾司奥美拉唑镁三水合物溶解于甲醇，过滤，得到艾司奥美拉唑镁的甲醇溶液；然后对艾司奥美拉唑镁的甲醇溶液进行减压蒸发，至溶液剩余量为艾司奥美拉唑镁三水合物质量的5倍时停止蒸发得到艾司奥美拉唑镁三水合物母液。
8.所述艾司奥美拉唑镁三水合物母液的制备中减压蒸发的温度为30-40℃，减压蒸发的压力为-0.09mpa至-0.06mpa；所述艾司奥美拉唑镁三水合物母液的制备中艾司奥美拉唑镁三水合物与甲醇的质量体积比为10g：150ml。
9.所述滴加溶析剂与转晶步骤中搅拌速度为200-400rpm；所述艾司奥美拉唑镁中间体为艾司奥美拉唑镁三水合物母液，所述加入溶析剂采用滴加方式，控制溶析剂的滴加速度为1-3 ml/min；所述艾司奥美拉唑镁中间体为艾司奥美拉唑镁三水合物母液，艾司奥美拉唑镁三水合物母液与溶析剂的质量体积比为50g：80-150ml；所述艾司奥美拉唑镁中间体为艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b，艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b与溶析剂的质量体积比为10g：80-150ml；所述溶析剂的制备方法为将丙酮与水混合均匀后超声混合10-15min，过0.45微米滤膜后得到溶析剂。
10.其中，丙酮与水的体积比为80-120：10。
11.所述干燥与控水含量，将过渡态晶型的艾司奥美拉唑镁水合物进行干燥，控制干燥温度为35-45℃，干燥压力为-0.09mpa至-0.06mpa，每隔1h测定一次固体含水量，待固体含水量小于5.5%时收料，得到艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a固体。
12.与现有技术相比，本发明的有益效果为：（1）本发明的高晶型纯度艾司奥美拉唑镁二水合物晶体的制备方法，具有操作简单、节省人力物力等优势，根据xrd图谱显示，其产物中几乎不含有其他晶型的艾司奥美拉唑镁固体；（2）本发明的高晶型纯度艾司奥美拉唑镁二水合物晶体的制备方法，制备的艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a固体收率为75%-94%，操作总时间在24 h以内，而现有技术操作时间在48h以上；（3）本发明制备的高晶型纯度艾司奥美拉唑镁二水合物晶体，具有晶型纯度高、颗粒粒度均一性高、结晶时间短、操作简单、产物水含量与镁含量合格等优点，d10为48-64，d50为100-117，d90为183-214，d90-d10为132-163，纯度为99.6%-99.9%，休止角为30
°‑
35
°
，镁含量为3.42%-3.47%。
附图说明
13.图1为实施例1制备的艾司奥美拉唑镁及其水合物晶型的xrd图；图2为实施例1制备的艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a与艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型的热失重图；图3为实施例1制备的艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a与艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型的显微镜图；图4为实施例1制备的艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a与艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型的粒度分布图。
具体实施方式
14.为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现说明本发明的具体实施方式。
15.实施例1一种以艾司奥美拉唑镁三水合物为原料制备高晶型纯度艾司奥美拉唑镁二水合
物晶体的方法，具体为：1.溶解与浓缩：首先在25℃下，将10g艾司奥美拉唑镁三水合物溶解于150ml甲醇中，溶解完全后过滤，得到艾司奥美拉唑镁的甲醇溶液；然后将艾司奥美拉唑镁的甲醇溶液进行减压蒸发，控制减压蒸发的温度为35℃，减压蒸发的压力为-0.09mpa，至溶液剩余量为50g时停止蒸发得到母液，将母液转移至250 ml夹套结晶器。
16.2.滴加溶析剂与转晶：将100 ml丙酮与 10 ml水混合均匀后超声混合10 min，过0.45微米滤膜后得到溶析剂；然后控制250 ml夹套结晶器中母液温度为25℃，搅拌速度为350rpm，向250ml夹套结晶器中滴加溶析剂，控制溶析剂的滴加速度为2ml/min，待溶析剂滴加完后，得到艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型粗品。
17.将250ml夹套结晶器的温度设定为15℃进行转晶，控制转晶时间为6h。转晶结束后得到初级产物，将初级产物进行过滤，丙酮淋洗，得到艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型。
18.所述艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型的含水量为9%，如图1所示，所述过渡态晶型的艾司奥美拉唑镁水合物的xrd特征峰为5.23
°
、7.31
°
、8.62
°
、12.21
°
和18.40
°
，为六边形晶体。
19.3.干燥和控水含量：将艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型放置于带有搅拌、加热和抽真空的干燥器中进行干燥，控制干燥温度为40℃，干燥压力为-0.09mpa，期间每隔1h测定一次固体含水量，待固体含水量小于5.5%时收料，总干燥时间为16h，干燥结束得到艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a固体，所述艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a固体中主成分含量为99.7%，镁含量为3.45%，其他药学指标均符合药典要求，xrd特征峰为5.63
°
、13.37
°
、14.27
°
、16.95
°
和18.70
°
。
20.对本实施例制备的艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a进行表征，如图2所示，艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a在180℃之前的失水量为5%，对应的是2个结晶水；艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型在180℃之前的失水量为8%，对应的是3.5个结晶水；如图3所示，艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a为球形颗粒，艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型为六边形颗粒；如图4所示，艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a的平均粒度为110微米，艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型的平均粒度为145微米。
21.实施例2一种以艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b为原料制备高晶型纯度艾司奥美拉唑镁二水合物晶体的方法，具体为：1.悬浮转晶：将100 ml丙酮与 10 ml水混合均匀后超声混合10 min，过0.45微米滤膜后得到溶析剂；将10g艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b固体加入到溶析剂中得到悬浮液，将悬浮液加入到250 ml夹套结晶器中，将250ml夹套结晶器的温度设定为15℃并开启搅拌进行悬浮转晶，控制搅拌速度为350rpm，悬浮转晶时间控制在6h，悬浮结晶结束后过滤，丙酮淋洗，得到艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型，其含水量为12%。
22.2.干燥和控水含量：其操作方式与实施例1的第3步相同。干燥结束得到艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a固体，所述艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a固体中主成分含量为99.6%，镁含量为3.44%，其他药学指标均符合药典要求。
23.实施例3一种以艾司奥美拉唑镁三水合物为原料制备高晶型纯度艾司奥美拉唑镁二水合物晶体的方法，具体为：1.溶解与浓缩：首先在15℃下，将10g艾司奥美拉唑镁三水合物溶解于150ml甲醇中，溶解完全后过滤，得到艾司奥美拉唑镁的甲醇溶液；然后将艾司奥美拉唑镁的甲醇溶液进行减压蒸发，控制减压蒸发的温度为35℃，减压蒸发的压力为-0.06mpa，至溶液剩余量为50g时停止蒸发得到母液，将母液转移至250 ml夹套结晶器。
24.2.滴加溶析剂与转晶：将100 ml丙酮与 10 ml水混合均匀后超声混合10 min，过0.45微米滤膜后得到溶析剂；然后控制250 ml夹套结晶器中母液温度为15℃，搅拌速度为350rpm，向250ml夹套结晶器中滴加溶析剂，控制溶析剂的滴加速度为2ml/min，待溶析剂滴加完后，得到艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型粗品。
25.将250ml夹套结晶器的温度设定为15℃进行转晶，控制转晶时间为6h。转晶结束后得到初级产物，将初级产物进行过滤，丙酮淋洗，得到艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型。所述艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型的含水量为8.9%。
26.3.干燥和控水含量：将艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型放置于带有搅拌、加热和抽真空的干燥器中进行干燥，控制干燥温度为40℃，干燥过程压力-0.09mpa，期间每隔1 h测定一次固体含水量，待固体含水量小于5.5%时收料，总干燥时间为16h，干燥结束得到艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a固体，所述艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a固体中主成分含量为99.6%，镁含量为3.42%，其他药学指标均符合药典要求，xrd特征峰为5.63
°
、13.37
°
、14.27
°
、16.95
°
和18.70
°
。
27.本实施例得到艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a的平均粒度为100微米，艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型的平均粒度为130微米。
28.实施例4一种以艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b为原料制备高晶型纯度艾司奥美拉唑镁二水合物晶体的方法，具体为：1.悬浮转晶：将100 ml丙酮与 10 ml水混合均匀后超声混合15 min，过0.45微米滤膜后得到溶析剂；将15g艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b固体加入到溶析剂中得到悬浮液，将悬浮液加入到250 ml夹套结晶器中，将250ml夹套结晶器的温度设定为25℃并开启搅拌进行悬浮转晶，控制搅拌速度为350rpm，悬浮转晶时间控制在5h，悬浮结晶结束后过滤，丙酮淋洗，得到艾司奥美拉唑镁水合物过渡态晶型，其含水量为11.7%。
29.2.干燥和控水含量：其操作方式与实施例1的第3步相同。干燥结束得到艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a固体，所述艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a固体中主成分含量为99.8%，镁含量为3.47%，其他药学指标均符合药典要求。
30.实施例5与实施例1相同，区别点在于第1步溶解与浓缩步骤中减压蒸馏时的温度为30℃。
31.实施例6与实施例1相同，区别点在于第1步溶解与浓缩步骤中减压蒸馏时的温度为40℃。
32.实施例7与实施例1相同，区别点在于第1步溶解与浓缩步骤中减压蒸馏时的压力为-0.06mpa。
33.实施例8与实施例1相同，区别点在于第2步滴加溶析剂与转晶步骤中转晶时的温度为-5℃。
34.实施例9与实施例1相同，区别点在于第2步滴加溶析剂与转晶步骤中转晶时的温度为20℃。
35.实施例10与实施例1相同，区别点在于第2步滴加溶析剂与转晶步骤中转晶的时间为4h。
36.实施例11与实施例1相同，区别点在于第2步滴加溶析剂与转晶步骤中转晶的时间为8h。
37.实施例12与实施例1相同，区别点在于第2步滴加溶析剂与转晶步骤中搅拌速度为200rpm。
38.实施例13与实施例1相同，区别点在于第2步滴加溶析剂与转晶步骤中搅拌速度为400rpm。
39.实施例14与实施例1相同，区别点在于第2步滴加溶析剂与转晶步骤中控制溶析剂的滴加速度为1ml/min。
40.实施例15与实施例1相同，区别点在于第2步滴加溶析剂与转晶步骤中控制溶析剂的滴加速度为3ml/min。
41.实施例16与实施例1相同，区别点在于第2步滴加溶析剂与转晶步骤中母液与溶析剂的质量体积比为50g：80ml。
42.实施例17与实施例1相同，区别点在于第2步滴加溶析剂与转晶步骤中母液与溶析剂的质量体积比为50g：150ml。
43.实施例18与实施例2相同，区别点在于第1步悬浮转晶步骤中艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b与溶析剂的质量体积比为10g：80ml。
44.实施例19与实施例2相同，区别点在于第1步悬浮转晶步骤中艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b与溶析剂的质量体积比为10g：150ml。
45.实施例20与实施例2相同，区别点在于第1步悬浮转晶步骤中在制备溶析液时丙酮与水的体积比为80：10。
46.实施例21
与实施例2相同，区别点在于第1步悬浮转晶步骤中在制备溶析液时丙酮与水的体积比为120：10。
47.实施例22与实施例2相同，区别点在于第2步干燥和控水含量步骤中干燥时的温度为35℃。
48.实施例23与实施例2相同，区别点在于第2步干燥和控水含量步骤中干燥时的温度为45℃。
49.实施例24与实施例2相同，区别点在于第2步干燥和控水含量步骤中干燥时的压力为-0.06mpa。
50.对现有工艺制备的艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a和实施例1-4制备的艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a中的d10，d50，d90，纯度，休止角，镁含量进行测试，测试结果如下：现有工艺为：将100 ml丙酮与 10 ml水混合均匀后超声混合10 min，过0.45微米滤膜后得到溶析剂；将10g艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b固体加入到溶析剂中得到悬浮液，将悬浮液加入到500 ml夹套结晶器中，将500ml夹套结晶器的温度设定为-5℃并开启搅拌进行悬浮转晶，控制搅拌速度为500rpm，悬浮转晶时间控制在24h以上，产物经丙酮淋洗后，于温度为40℃，压力为-0.09mpa下真空干燥20h，得到最终产物。最终产物并非纯的艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a，往往为艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a与b的混晶。
51.上表中，d10和d90的差值可以表征粒度分布宽度，流动性用休止角表示，休止角越小，流动性越好。
52.固体收率的计算方法为：最终制备的的艾司奥美拉唑镁二水合物晶型a的质量与
投料固体（艾司奥美拉唑镁三水合物或艾司奥美拉唑镁二水合物晶型b）质量的比值。
53.除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
54.最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。