一种羧胺三唑及羧胺三唑中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种羧胺三唑及羧胺三唑中间体的制备方法。


背景技术：

2.羧胺三唑（carboxyamidotriazole，cai）是一种非细胞毒抗肿瘤药物。化学名为5-胺基-1-[3，5-二氯-4（4-氯苯甲酰氯）苄基]-1h-1，2，3-三唑-4-苯甲酰胺，化学结构式为：。
[0003]
现有技术中公开了多种羧胺三唑的合成方法，如“吴晓峰，方刚等，抗癌新药l-651582的合成[j]，中国医药工业杂志，2006，37（3）：147-149”，其合成路线如下所示：。
[0004]
关键中间体：3,5-二氯-4-（4-氯苯甲酰基）苄基叠氮化物，上述反应从起始原料到该中间体需要按照两步法才能完成，路线较长。且该路线使用了氯化亚砜，操作过程中易产生强酸性刺激性气体，对操作人员的人身安全有潜在危险，且对操作人员刺激性大；另外，强酸性的气体会对相关设备具有腐蚀性，影响设备使用寿命。此外，该路线亦使用了剧毒且易爆的叠氮钠作为叠氮化试剂，对生产安全提出了挑战。
[0005]
申请人前期针对上述羧胺三唑的合成方法进行了优化，授权公告号：cn 112358451b，该方法主要对各反应步骤中的原料配比、投料顺序、加料温度、后处理等多个节点进行优化控制，由此可以使制备得到的羧胺三唑产品中有关物质符合药品市场化的要求，但是针对中间体2的制备方法同样为两步法且使用了叠氮化钠，路线图如下，存在同样的问题。
[0006]
。
[0007]
美国巧妙疗法股份有限公司申请的美国发明专利us20110060142a1公开了3,5-二氯-4-（4-氯苯甲酰基）苄基叠氮化物的另一种制备方法，该方法使用叠氮磷酸二苯酯为叠氮化试剂，在dbu催化下，一步反应直接生成中间体2。反应路线如下：。
[0008]
该工艺路线简单，一步即可完成，且条件温和，反应不产生有毒有害气体。但反应中的叠氮磷酸二苯酯成本较高，不利于工业化应用，目前市面上叠氮化钠约80元/kg，叠氮磷酸二苯酯约400元/kg，试剂成本增加了5倍，且该反应结束后易产生含磷的废水，企业环保压力增大，变相增加了生产成本。
[0009]
因此从环保和节约生产成本的方向考虑，关键中间体2：3,5-二氯-4-（4-氯苯甲酰基）苄基叠氮化物的制备方法亟待优化。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的在于提供一种羧胺三唑及羧胺三唑中间体的制备方法，以达到减少反应步骤，提高生产安全性，降低生产成本的目的。
[0011]
具体的，本发明提供一种羧胺三唑中间体的制备方法，所述方法包括以下步骤：s1：将化合物1与碱、溶剂搅拌下溶解，得反应液1；s2：向所述反应液1中加入磺酰叠氮， 0~65℃搅拌反应至反应终点，得反应液2；s3：将所述反应液2纯化即得羧胺三唑中间体（以下简称“化合物2”）纯品；其中化合物1结构式为：；所述化合物2结构式为：。
[0012]
优选的，所述步骤s3中所述纯化步骤为：抽滤所述反应液2，向反应液2中加水析出晶体即得化合物2纯品。
[0013]
反应过程中，利用hplc或者tlc进行监控，当tlc检测不到化合物1或hplc检测化合物2的含量不再增加时，为反应终点。
[0014]
更为优选的，所述步骤s3中所述纯化步骤为：向所述反应液2中加水，用乙酸乙酯（以下简称ea）萃取反应液2，减压浓缩有机层，得浓缩物，所述浓缩物经柱色谱分离或用甲叔醚-正庚烷体系重结晶制得纯品。
[0015]
所述碱为布朗斯特碱，包括常规有机碱、无机碱以及带有碱性的有机碱盐、无机碱盐等。
[0016]
进一步的，所述步骤s1中的碱为碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氧化钙，氧化镁，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁，氢氧化钙，碱式碳酸镁，磷酸钠，磷酸钾，氟化钾，三乙胺，dipea，dbu，dmap，吡啶，n-甲基吗啉，n-甲基吡咯，咪唑，n-甲基咪唑，四甲基乙二胺，三乙烯二胺中的一种或多种。
[0017]
优选的，所述步骤s1中的碱为氢氧化钙、碳酸钾或氧化钙中的一种或多种。
[0018]
优选的，所述碱加入量与所述化合物1的摩尔质量比为（0.5~5）：1。
[0019]
进一步的，所述步骤s1中的溶剂为极性非质子溶剂。
[0020]
优选的，所述极性非质子溶剂为dmf、dmac、thf、2-methf、二恶烷、六甲基磷酰胺中的一种或多种。
[0021]
更为优选的，所述步骤s1中的溶剂为dmf或dmac。
[0022]
优选的，所述溶剂的加入量与所述化合物1的体积比为（5~20）ml：1g。
[0023]
进一步的，所述磺酰叠氮为甲磺酰叠氮，乙磺酰叠氮，苯磺酰叠氮，对甲苯磺酰叠氮，对乙基苯磺酰叠氮，对硝基苯磺酰叠氮，对乙酰氨基苯磺酰叠氮，吡啶-4磺酰叠氮中的一种。
[0024]
优选的，所述磺酰叠氮为对甲苯磺酰叠氮，对乙酰氨基苯磺酰叠氮，对硝基苯磺酰叠氮，或吡啶-4磺酰叠氮中的一种。
[0025]
进一步的，所述步骤s2中，所述磺酰叠氮的加入量与所述化合物1的摩尔质量比为（1.0~3.0）：1。
[0026]
优选的，所述步骤s2中，搅拌反应温度为20~50℃。
[0027]
进一步的，所述磺酰叠氮的制备方法包括以下步骤：t1：将磺酰肼溶于5~20倍体积1mol/l的稀酸水溶液中，冷却反应至-10~20℃，搅拌下滴加亚硝酸盐水溶液，加毕，于-10℃~30℃下搅拌至反应完全，得反应液3；t2：向所述反应液3中加入dcm，搅拌萃取，分液，用饱和碳酸氢钠溶液洗有机层1次，弃去水层，浓缩有机层，得无色至淡黄色油状物，即磺酰叠氮。
[0028]
优选的，所述磺酰肼选自甲磺酰肼，乙磺酰肼，苯磺酰肼，对甲苯磺酰肼，对乙基苯磺酰肼，对硝基苯磺酰肼，对乙酰氨基苯磺酰肼，吡啶-4磺酰肼中的一种。
[0029]
更为优选的，所述磺酰肼为对甲苯磺酰肼。
[0030]
进一步的，所述步骤t1中的稀酸水溶液选自盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、氢溴酸中的一种；所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠，亚硝酸钙，亚硝酸钾，亚硝酸镁中的一种；所述亚硝酸盐的加入量与所述磺酰肼的摩尔质量比为（1.0~3.0）：1；所述亚硝酸盐水溶液的浓度为10%~40%。
[0031]
更为优选的，所述亚硝酸盐为亚硝酸钠；优选的，所述稀酸为盐酸。
[0032]
本发明还提供一种羧胺三唑的制备方法，所述制备方法利用上述方法制备得到的化合物2，进一步根据已授权专利cn 112358451b方法制备而成。
[0033]
有益效果：（1）本发明使用磺酰肼与亚硝酸盐在酸的作用下生成磺酰叠氮，反应液经简单萃取，浓缩后即可用于下一步叠氮化反应，目前叠氮钠约80元/kg，叠氮磷酸二苯酯约400元/kg，对甲苯磺酰叠氮生产成本约100元/kg；可知本发明的叠氮化试剂成本相对较低。且本发明中的对甲苯磺酰叠氮为自制，相对生产成本更低。
[0034]
（2）使用对甲苯磺酰叠氮为叠氮化试剂，在碱的催化下与化合物1发成反应生成化合物2与相应的对甲苯磺酸盐。与现有技术相比，该反应不产生含磷废水，不使用易产生酸性刺激气体的氯化亚砜，不使用剧毒且有较强爆炸性的叠氮化钠。反应条件温和，环境友好，易于操作，安全性高。
[0035]
（3）本发明相对原有两步法反应，收率更高，最高可达97%以上，减少反应步骤的同时，大大提高了反应收率，进一步降低生产成本。
附图说明
[0036]
图1为实施例1中终产物对甲苯磺酰叠氮的hplc检测图谱。
[0037]
图2为实施例2中终产物对乙酰氨基苯磺酰叠氮的hplc检测图谱。
[0038]
图3为实施例5中化合物2的hplc检测图谱。
[0039]
图4为实施例5中羧胺三唑的hplc检测图谱。
[0040]
图5为实施例13中tsn3的hplc检测图谱。
[0041]
图6为实施例13中化合物2的hplc检测图谱。
[0042]
图7为实施例13中羧胺三唑粗品的hplc检测图谱。
[0043]
图8为对比例1中以nmp为溶剂反应27.5h后的hplc检测图谱。
[0044]
图9为对比例1中以dmso为溶剂反应27.5h后的hplc检测图谱。
[0045]
图10为对比例2中以etona为碱反应2h后的hplc检测图谱。
[0046]
图11为对比例2中以kotbu为碱反应2h后的hplc检测图谱。
[0047]
图12为对比例2中以etona为碱反应4h后的hplc检测图谱。
[0048]
图13为对比例2中以kotbu为碱反应4h后的hplc检测图谱。
具体实施方式
[0049]
下面结合实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述发明内容对本发明做出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围。同时下述所提及的原料未详细说明的，均为市售产品；未详细提及的工艺步骤或制备方法为均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。
[0050]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
[0051]
实施例1本实施例提供一种对甲苯磺酰叠氮制备方法：向50ml三口瓶中加入对甲苯磺酰肼2.22g，1m稀盐酸29ml，0℃搅拌。向反应液中滴入亚硝酸钠水溶液（0.90g亚硝酸钠加入1 ml水配制），控制滴速使内温小于15℃，加毕，搅拌反应。tlc监测反应至反应结束。再用dcm萃取反应，分液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层1次，弃去水层。35℃旋干有机层，抽去溶残；得黄色油状物的tsn
3 2.24 g，收率95.3%，纯度96.51%，hplc检测图谱如图1所示。
[0052]
实施例2本实施例提供一种对乙酰氨基苯磺酰叠氮制备方法：向500ml三口瓶中加入对乙酰氨基苯磺酰肼20.00g，加入1 m稀硫酸100ml，0℃搅拌。向反应液中滴入亚硝酸钙水溶液（11.52g亚硝酸钙加水20 ml配制），控制滴速使内温小于15℃，加毕，于15℃搅拌反应。tlc监测反应至反应结束。向反应液加入dcm萃取反应，分液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层1次，弃去水层。无水硫酸钠干燥反应液。抽滤，35℃旋干滤液，抽去溶残。得黄色油状物20.65 g，收率97.5%，纯度97.04%。hplc检测图谱如图2所示。
[0053]
实施例3本实施例提供一种吡啶-4磺酰叠氮制备方法：向50ml三口瓶中加入吡啶-4磺酰肼2.22g，1m稀盐酸40ml，0℃搅拌。向反应液中滴入亚硝酸钠水溶液（亚硝酸钠1.06g加水1 ml配制），控制滴速使内温小于10℃，加毕10℃搅拌反应。tlc监测反应至反应结束。dcm萃取反应，分液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层1次，弃去水层。35℃旋干有机层，抽去溶残；得黄色油状物的吡啶-4磺酰叠氮 2.18 g，收率92.3 %，纯度 94.1%。
[0054]
实施例4本实施例提供一种对硝基苯磺酰叠氮制备方法：向50ml三口瓶中加入对硝基苯磺酰肼3.00g，1m稀盐酸30ml，0℃搅拌。向反应液中滴入亚硝酸钠水溶液（1.14g亚硝酸钠加水2 ml配制），控制滴速使内温小于5℃，加毕0℃搅拌反应。tlc监测反应至反应结束。dcm萃取反应，分液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层1次，弃去水层。35℃旋干有机层，抽去溶残；得黄色油状物的对硝基苯磺酰叠氮2.89g，收率91.7 %，纯度92.8 %。
[0055]
实施例5本实施例提供一种化合物2的制备：向250 ml的双口瓶中加入10.00g化合物1，氢氧化钙7.04g，dmf 100ml，室温搅拌下向反应中加入实施例1中的tsn
3 6.87g，50℃搅拌反应。hplc监测反应至反应终点。抽滤反应液，dmf洗涤滤饼，向反应液中加水，10℃下搅拌析晶。抽滤，水洗滤饼。50℃减压烘干产品。得类白色粉末（化合物2）10.51g，收率97.4%，纯度98.6%，检测图谱如图3所示。
[0056]
羧胺三唑的制备：向50ml双口瓶中加入dmso 30ml，碳酸钾 11.16g，搅拌下加入氰乙酰胺1.85g，室温搅拌30min。向反应液中加入上述化合物2 5.00g，室温搅拌反应，hplc监测反应至反应终点。抽滤反应，将滤液于搅拌下缓慢滴入60ml水中，室温搅拌析晶。抽滤，依次用水，乙醇洗滤饼，抽干，45℃减压干燥产品，得类白色粉末（羧胺三唑）5.37g，收率86.1%，纯度98.83%，检测图谱如图4所示；利用该方法得到的羧胺三唑粗品经过精制之后，
符合羧胺三唑原料药的质量标准，且收率更高。
[0057]
实施例6本实施例提供一种化合物2的制备方法：化合物2的制备：向50 ml的双口瓶中加入化合物1 1.00g，碳酸铯0.91g，dmf 12 ml，室温搅拌溶解。向反应液中加入实施例2制得的对乙酰氨基苯磺酰叠氮0.94g，室温搅拌反应。hplc监测反应至反应终点，向反应液中加水，ea萃取反应液。水洗ea层1次，弃去水层，无水硫酸钠干燥有机层。抽滤，35℃浓缩有机层，所得粗品经柱色谱分离得化合物2精品0.84g，收率77.8%，纯度98.3%。
[0058]
实施例7本实施例提供一种化合物2的制备方法：向50 ml的双口瓶中加入化合物1 1.00g，氧化钙 0.53g，dmf 10 ml，室温搅拌混匀。向反应中加入实施例3中制备得到的吡啶-4磺酰叠氮 0.69g，20℃搅拌反应。hplc监测反应至反应终点，向反应液中加水，ea萃取反应液。水洗ea层1次，弃去水层，无水硫酸钠干燥有机层。抽滤，35℃浓缩有机层，所得粗品经柱色谱分离得化合物2精品0.87g，收率80.6%，纯度98.1%。
[0059]
实施例8向50 ml的双口瓶中加入化合物1 1.00g，碳酸钾 0.88g，dmac 9 ml，室温搅拌溶解。向反应液中加入实施例1中制备得到的tsn
3 0.75g，10℃搅拌反应。hplc监测反应至反应终点，向反应液中加水，ea萃取反应液。水洗ea层1次，弃去水层，无水硫酸钠干燥有机层。抽滤，35℃浓缩有机层，所得粗品经柱色谱分离得化合物2精品0.67g，收率62.1%，纯度97.5%。
[0060]
实施例9向50 ml的双口瓶中加入化合物1 2.00g，氢氧化钙 1.41g，dmac 20ml，室温搅拌溶解。向反应液中加入实施例1中制备得到的tsn
3 1.37g， 50℃搅拌反应。hplc监测反应至反应终点，向反应液中加水，ea萃取反应液。水洗ea层1次，弃去水层，无水硫酸钠干燥有机层。抽滤，35℃浓缩有机层，所得粗品经甲叔醚-正庚烷重结晶后得化合物2精品1.91g，收率88.5%，纯度98.6%。
[0061]
实施例10化合物2的制备：向50 ml的双口瓶中加入化合物1 1.00g，氢氧化钠 0.13g，thf 20ml，5℃搅拌溶解。向反应液中加入实施例1中制备得到的tsn
3 0.75g，5℃搅拌反应。hplc监测反应至反应终点，向反应液中加水，ea萃取反应液。水洗ea层1次，弃去水层，无水硫酸钠干燥有机层。抽滤，35℃浓缩有机层，所得粗品经柱色谱分离得化合物2精品0.48g，收率44.5%，纯度98.7%。
[0062]
实施例11化合物2的制备：向50 ml的双口瓶中加入化合物12.00g，氢氧化钾2.35g，2-methf 40 ml，室温搅拌溶解。向反应中加入实施例1中制备得到的tsn33.75g，15℃搅拌反应。hplc监测反应至反应终点，向反应液中加水，ea萃取反应液。水洗ea层1次，弃去水层，无水硫酸钠干燥有机层。抽滤，35℃浓缩有机层，所得粗品经柱色谱分离得化合物2精品1.32 g，收率 61.2%，纯度97.1 %。
[0063]
实施例12化合物2的制备：向50 ml的双口瓶中加入化合物12 g，氢氧化钙 1.88 g，六甲基磷酰胺 40 ml，室温搅拌溶解。向反应中加入实施例1中制备得到的tsn
3 1.87 g，15℃搅拌反应。hplc监测反应至反应终点，向反应液中加水，ea萃取反应液。水洗ea层1次，弃去水层，无水硫酸钠干燥有机层。抽滤，35℃浓缩有机层，所得粗品经柱色谱分离得化合物2精品 1.47 g，收率68.1%，纯度96.7 %。
[0064]
实施例13本实施例用于考察本发明方案的放大效应。
[0065]
1、tsn3的制备（1）向2000ml三口瓶中加入对甲苯磺酰肼70.00g，1m稀盐酸1050ml，搅拌降温至0℃；（2）搅拌下向反应液中滴加亚硝酸钠水溶液（27.23g亚硝酸钠加水42ml配制），控制滴速使内温小于10℃；加毕，升温反应液至15℃；（3）搅拌反应液1h；向反应液中加入dcm 350ml，搅拌萃取、分液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层350ml*1次；再次分液，弃去水层，无水硫酸钠5g干燥有机层，干燥30min；再过滤反应液，得滤饼，用10ml dcm洗涤滤饼1次，35℃旋干滤液，抽去溶残，得产品（淡黄色油状物）71.83g，收率96.90%，纯度为98.2%，hplc检测图见图5。
[0066]
2、化合物2的制备向2000ml三口瓶中加入化合物1 100.00g，氢氧化钙70.42g，dmf 1000ml，搅拌下加入tsn
3 68.75g，50℃搅拌反应；hplc监测反应至反应终点。抽滤反应液，dmf洗涤滤饼，向反应液中加水，10℃下搅拌析晶。抽滤，水洗滤饼。50℃减压烘干产品。得类白色粉末（化合物2）103.74g，收率96.12%，纯度97.50%，检测图谱如图6所示。
[0067]
3、羧胺三唑粗品的制备向试管中加入碳酸钾0.81g，氰乙酰胺0.64g，dmso 10ml，搅拌下加入水0.8ml，30℃搅拌反应20min；向反应液中加入化合物2 2.00g，30℃搅拌反应，hplc跟踪检测至反应终点，搅拌30min析晶，抽滤，水洗滤饼4ml*1次，抽干；乙醇洗涤滤饼4ml*1次，抽干。常温常压干燥2d，得羧胺三唑粗品（粉棕色粉末）2.13g，收率85.5%，纯度为98.32%，hplc检测图谱如图7所示。
[0068]
对比例1本对比例考察了不同溶剂对化合物2合成的影响，投料表如下：
。
[0069]
实验方法如下：（1）称量两份化合物1每份1.00g，装于2个50 ml的单口瓶中，称量2份氧化钙，每份712 mg，分别加入至单口瓶中，分别编号
①
、
②
，按照上表对应编号分别加入相应的溶剂4 ml，室温搅拌10 min。
[0070]
（2）分别向
①
、
②
中加入tsn
3 0.69g，再分别加入相应的溶剂6 ml，室温搅拌反应。
[0071]
（3）反应28h后，取样反应液送检hplc检测。
[0072]
实现结果如下表所示：。
[0073]
hplc检测图谱如图8~图9所示，由结果可知，选用nmp或dmso进行化合物2的合成反应速度慢，且收率非常低，几乎不反应。因此，化合物2的合成过程中，溶剂的选择至关重要。申请人前期针对极性质子溶剂（如甲醇、乙醇）或非极性溶剂（如正己烷）进行了相关试验，反应均无法推进，因此优选极性非质子溶剂。
[0074]
对比例2本实施例考察了不同碱对化合物2合成的影响，投料表如下：。
[0075]
实验方案如下：称量2份化合物1，每份1.00 g，分别装于两个50 ml的双口瓶中，再称量0.24 g乙醇钠，0.39 g叔丁醇钾，分别加入到刚才上述双口瓶中（分别编号
①
：乙醇钠；
②
：叔丁醇钾），分别加入8 ml dmf，室温搅拌。
[0076]
将抽干的tsn3称量记录，得黄色油状物1.763 g，收率93.9%。往其中加入dmf 4ml混匀，称得共重5.86 g，平均分成2 份，每份约2.93 g，分别加入至
①②
中，室温搅拌反应。
[0077]
反应2 h、4h分别取样，送hplc检测。
[0078]
实验结果如下表所示：。
[0079]
hplc检测图谱如图10~图13所示，由上述结果可知，使用乙醇钠或叔丁醇钾做碱反应效果不佳，反应杂质较多，收率低，特别是叔丁醇钾几乎不反应。由于质子溶剂如甲醇、乙醇、正丁醇等醇类物质容易与tsn3发生反应影响化合物1与tsn3的反应，同理，醇钠类作为碱，混在溶剂中，同样会导致反应的转化率低，因此，选用合适的碱，能够提高反应效率，显著提高收率。
[0080]
对比例3本对比例与实施例5的不同之处在于选用的碱为碳酸钙；具体实验方案如下：向250 ml的双口瓶中加入化合物1 10.00g，碳酸钙 9.51g，dmf 100ml，室温搅拌下向反应中加入实施例1中的tsn
3 6.87g， 50℃搅拌反应。hplc监测化合物1基本没有转化，反应无法进行。
[0081]
对比例4本对比例采用专利授权公告号：cn 112358451b的方法制备3,5-二氯-4-（4-氯苯甲酰基）苄基叠氮化物，反应路线如下：。
[0082]
具体实现方法为：向250 ml的双口瓶中加入化合物1 12.00g，dmf 60ml，搅拌下冷却反应至0℃，向反应中滴加氯化亚砜8.64g，控制滴速使内温小于15℃，加毕，20℃搅拌反应。hplc监测反应至反应终点。冷却反应至0℃，向反应液中分5批缓慢加入碳酸钾共计28.92g，控制加入速度使内温小于20℃，加毕，20℃搅拌2h。向反应液中加入dmso 60ml，搅拌下加入叠氮化钠2.76g，20℃搅拌反应，hplc监测反应至反应终点。冷却反应至5℃，向反应液中滴水180ml，
控制滴速使内温小于20℃。加毕，ea萃取反应液，浓缩后所得粗品用甲叔醚-hep体系重结晶。得产品10.24g，收率74.1%，纯度94.7%。
[0083]
对比例5本对比例采用专利公告号：us20110060142a1的方法，反应路线如下：；具体实验方法为：向250 ml的双口瓶中加入化合物1 10.00g，甲苯 100ml，dbu 5.79g，搅拌下冷却反应至0℃，向反应中加入叠氮磷酸二苯酯10.46g，0℃搅拌反应，tlc监测反应至反应结束。水洗反应液100ml*2次，弃去水层，减压浓缩有机层。浓缩后所得粗品用甲叔醚-hep体系重结晶。得产品7.97g，收率62.8%，纯度90.9%。
[0084]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0085]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。