Umbralisib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途与流程

umbralisib甲苯磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
技术领域
1.本发明涉及umbralisib甲苯磺酸盐的晶型的技术领域，具体的更涉及umbralisib甲苯磺酸盐的晶型iv、晶型ii和晶型i，及其制备方法和用途。


背景技术：

2.umbralisib，是一种磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)δ亚型的高效特异性抑制剂。磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。pi3k有四种亚型(α、β、δ和γ)，其中δ亚型常与b细胞相关淋巴瘤有关。umbrasib对pi3k的δ亚型具有高效力，并且对α、β、γ亚型具有高选择性。umbralisib还抑制酪蛋白激酶1-ε(ck1-ε)，这可能具有直接的抗癌作用。
3.其中，所述umbralisib分子结构式如下所示：
4.

技术实现要素：

5.本发明中所述晶型，具有意想不到的改进效果，主要体现在结晶度、溶出度、引湿性和制备等方面。
6.本发明的第一个方面提供了一种umbralisib甲苯磺酸盐的晶型iv，所述晶型iv以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰：4.26
°±
0.2
°
、7.18
°±
0.2
°
、14.54
°±
0.2
°
和15.56
°±
0.2
°
。
7.作为一种优选的技术方案，所述晶型iv以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰：4.26
°±
0.2
°
、5.12
°±
0.2
°
、7.18
°±
0.2
°
、14.54
°±
0.2
°
、15.56
°±
0.2
°
、18.62
°±
0.2
°
、22.37
°±
0.2
°
和25.95
°±
0.2
°
。
8.作为一种优选的技术方案，所述晶型iv以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图除上述衍射峰外具有以下至少5个特征衍射峰：7.83
°±
0.2
°
、9.94
°±
0.2
°
、12.57
°±
0.2
°
、13.46
°±
0.2
°
、21.41
°±
0.2
°
、23.97
°±
0.2
°
、24.37
°±
0.2
°
、24.81
°±
0.2
°
和25.95
°±
0.2
°
。
9.作为一种优选的技术方案，所述晶型iv以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有的特征峰及其相对强度如下：
[0010][0011]
作为一种优选的技术方案，所述晶型iv的傅里叶红外光谱(ft-ir)表征如图6所示。
[0012]
作为一种优选的技术方案，所述晶型iv的tga表征显示105℃之前仅有小于0.5％的失重。
[0013]
本发明的第二个方面提供了一种umbralisib甲苯磺酸盐的晶型ii，所述晶型ii以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰：4.88
°±
0.2
°
、7.64
°±
0.2
°
、10.18
°±
0.2
°
和11.56
°±
0.2
°
。
[0014]
作为一种优选的技术方案，所述晶型ii以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰：4.88
°±
0.2
°
、6.26
°±
0.2
°
、7.64
°±
0.2
°
、10.18
°±
0.2
°
、11.56
°±
0.2
°
、13.12
°±
0.2
°
、16.05
±
0.2
°
和19.55
°±
0.2
°
。
[0015]
作为一种优选的技术方案，所述晶型ii以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰：4.88
°±
0.2
°
、6.26
°±
0.2
°
、7.64
°±
0.2
°
、10.18
°±
0.2
°
、11.56
°±
0.2
°
、12.52
°±
0.2
°
、13.12
°±
0.2
°
、16.05
±
0.2
°
、19.55
°±
0.2
°
、22.33
°±
0.2
°
、22.99
°±
0.2
°
和24.71
°±
0.2
°
。
[0016]
作为一种优选的技术方案，所述晶型ii以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有的特征峰及其相对强度如下：
[0017][0018]
作为一种优选的技术方案，所述晶型ii的傅里叶红外光谱(ft-ir)表征如图4所示。
[0019]
作为一种优选的技术方案，所述晶型ii的tga表征显示50℃之前仅有1.4％的失重，50-175℃之间有1.5％的失重。
[0020]
本发明的第三个方面提供了一种umbralisib甲苯磺酸盐的晶型i，所述晶型i以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰：4.18
°±
0.2
°
、7.12
°±
0.2
°
、9.88
°±
0.2
°
、和10.18
°±
0.2
°
。
[0021]
作为一种优选的技术方案，所述晶型i以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有以下特征衍射峰：4.18
°±
0.2
°
、5.08
°±
0.2
°
、6.20
°±
0.2
°
、7.12
°±
0.2
°
、9.88
°±
0.2
°
、10.18
°±
0.2
°
、14.47
°±
0.2
°
和15.53
°±
0.2
°
。
[0022]
作为一种优选的技术方案，所述晶型i以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图还具有以下特征衍射峰中的至少4个：7.42
°±
0.2
°
、7.79
°±
0.2
°
、12.33
°±
0.2
°
、12.49
°±
0.2
°
、13.12
°±
0.2
°
、13.40
°±
0.2
°
、22.21
°±
0.2
°
、23.89
°±
0.2
°
、24.51
°±
0.2
°
和25.95
°±
0.2
°
。
[0023]
作为一种优选的技术方案，所述晶型i以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图具有的特征峰及其相对强度如下：
[0024][0025]
作为一种优选的技术方案，所述晶型i的傅里叶红外光谱(ft-ir)表征如图2所示。
[0026]
作为一种优选的技术方案，所述晶型i的tga表征显示150℃之前仅有1.3％的失重。
[0027]
本发明的第四个方面提供了umbralisib甲苯磺酸盐晶型iv的制备方法，包括以下方法：
[0028]
将umbralisib甲苯磺酸盐晶型i加热至100℃～160℃后保持3分钟～10分钟，降至室温，得到所述晶型iv；
[0029]
优选地，所述加热温度为140℃～160℃；
[0030]
优选地，所述的保持的时间为5分钟。
[0031]
本发明的第五个方面提供了umbralisib甲苯磺酸盐晶型i的制备方法，包括以下方法：
[0032]
将umbralisib在溶剂4中形成溶液4，加入甲苯磺酸，搅拌，分离固体、干燥，得到所述晶型i；
[0033]
优选地，所述溶剂4选自酮类、醇类、酯类、卤代烷烃类、呋喃类、腈类或其混合溶剂；更优选为丙酮、异丙醇或其混合溶剂；优选地，所述umbralisib与甲苯磺酸摩尔比为1:1～1:3；
[0034]
优选地，所述溶液4中umbralisib固体与溶剂的质量体积比为100～200:1(mg:ml)；
[0035]
优选地，所述搅拌时间为2小时～72小时；
[0036]
优选地，所述搅拌在室温进行。
[0037]
本发明的第六个方面提供了umbralisib甲苯磺酸盐晶型ii的制备方法，包括以下方法：
[0038]
将umbralisib甲苯磺酸盐固体在良溶剂中形成溶液7，滴加抗溶剂，搅拌，进而分离固体，干燥，得到所述晶型ii；
[0039]
优选地，所述umbralisib甲苯磺酸盐固体为umbralisib甲苯磺酸盐晶型i；
[0040]
优选地，所述良溶剂选自硝基甲烷；
[0041]
优选地，所述抗溶剂选自醚类、烷烃类或其混合溶剂；更优选为异丙醚；
[0042]
优选地，所述溶液7中umbralisib甲苯磺酸盐固体与良溶剂的质量体积比为100～200:1(mg:ml)；
[0043]
优选地，所述搅拌时间为2小时～24小时；
[0044]
优选地，所述搅拌在室温下进行。
[0045]
本发明的umbralisib甲苯磺酸盐的晶型制备方法中：
[0046]
除非特殊注明，
[0047]“过夜”是指10小时-16小时。
[0048]“室温”是指10～30℃的温度。
[0049]“搅拌”，可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。
[0050]“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。优选减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09mpa。
[0051]“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥；可以减压或常压，优选压力小于0.09mpa。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09mpa。
[0052]
本发明的第七方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明所述umbralisib甲苯磺酸盐晶型iv、ii、i或者由本发明方法制备得到的umbralisib甲苯磺酸盐晶型iv、ii、i中的任一种或其组合和可药用的载体。
[0053]
本发明的第八方面提供了本发明umbralisib甲苯磺酸盐晶型iv、ii、i或者由本发明方法制备得到的umbralisib甲苯磺酸盐晶型iv、ii、i中的任一种或其组合在制备治疗pik3相关疾病或病症的药物中的用途。
[0054]
在符合本领域常识的基础上，以上所述各优选条件，可任意组合，而不超出本发明的构思与保护范围。
附图说明
[0055]
图1为实施例1-1中所述的晶型i的xrpd图谱。
[0056]
图2为实施例1-1中所述的晶型i的ft-ir图谱。
[0057]
图3为实施例2-1中所述的晶型ii的xrpd图谱。
[0058]
图4为实施例2-1中所述的晶型ii的ft-ir图谱。
[0059]
图5为实施例3-1中所述的晶型iv的xrpd图谱。
[0060]
图6为实施例3-1中所述的晶型iv的ft-ir图谱。
具体实施方式
[0061]
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案进行详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0062]
在本发明中，xrpd(x-射线粉末衍射仪)测试条件为：bruker d8，cu-kα辐射，检测范围3
°‑
40
°
2θ，步长0.02
°
2θ，扫描速率0.2s.step-1
，电流电压40ma，40kv。结晶度计算选用mdi jade软件。
[0063]
在本发明中，tga(热重分析仪)测试条件为：ta q500，10.00℃/min从室温到300℃，记录重量变化。
[0064]
在本发明中，ft-ir(傅里叶红外光谱仪)测试条件为：bruker tensor 27，atr法，采集范围600cm-1-4000cm-1
，分辨率4cm-1
。
[0065]
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。实施例中的的各个晶型均指umbralisib甲苯磺酸盐的晶型，文中省略“umbralisib甲苯磺酸盐”。
[0066]
umbralisib甲苯磺酸盐来源为市售，其形式b可参照wo2015181728a1 example 2(p20)制备获得。
[0067]
实施例1-1
[0068]
取2g umbralisib，用16ml丙酮溶解至澄清，加入1.332g甲苯磺酸，于60℃水浴中搅拌8小时，45℃下减压(≤0.09mpa)浓缩干，得到油状物，加入40ml乙醚，室温下搅拌2天，过滤，固体在50℃鼓风干燥10小时以上得到晶型i。
[0069]
经过xrpd(x-射线粉末衍射仪)测得，所述晶型i以2θ角度表示的xrpd图如图1所示。其结晶度通过mdi jade软件计算为98％。
[0070]
经过tga测得，所述晶型i显示为无水物，150℃之前仅有1.3％的失重。
[0071]
经过ft-ir测得，所述晶型i的ft-ir图如图2所示。
[0072]
实施例2-1
[0073]
取20mg晶型i样品，加入0.2ml硝基甲烷溶清，室温下向溶液中加入3ml异丙醚，搅拌2小时，离心，固体在50℃鼓风干燥10小时以上得到晶型ii。
[0074]
经过xrpd(x-射线粉末衍射仪)测得，所述晶型ii以2θ角度表示的xrpd图如图3所示。其结晶度通过mdi jade软件计算为98％。
[0075]
经过tga测得，所述晶型ii 50℃之前仅有1.4％的失重，50-175℃之间有1.5％的失重。
[0076]
经过ft-ir测得，所述晶型ii的ft-ir图如图4所示。
[0077]
实施例3-1
[0078]
取40mg umbralisib晶型i样品，加热升温至150℃，在150℃保持5分钟，降温至室温得到晶型iv。
[0079]
经过xrpd(x-射线粉末衍射仪)测得，所述晶型iv以2θ角度表示的xrpd图如图5所示。其结晶度通过mdi jade软件计算为94％。
[0080]
经过tga测得，所述晶型iv为无水物，105℃之前仅有小于0.5％的失重。
[0081]
经过ft-ir测得，所述晶型iv的ft-ir图如图6所示。
[0082]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。