press:2009,第361-392页；和youssif等人,european journal of medicinal chemistry 2019,177,1-11。不幸的是，利莫纳班(也被称作sr141716a)，即在2006年获得fda批准用于治疗肥胖的第一种cb1r反向激动剂/拮抗剂，随后由于不良作用(包括自杀意念)而被撤回。
8.因此，持续需要可调节cb1活性以治疗物质成瘾以及可通过cb1r调节的其它病症的其它化合物。例如，持续需要具有减少的副作用、改善的药代动力学性能(例如，代谢稳定性)和改善的效力的其它cb1r调节剂化合物。
技术实现要素：
9.在某些实施方案中，本文公开的主题提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
[0010][0011]
其中：x1是-c-或-n-；r1、r2、r3和r5中的每一个独立地选自包含h、烷基、被取代的烷基、卤代(halo)、卤代烷基、烷氧基、硝基和氰基的组，或其中r2和r3一起形成亚烷基；r4存在或者不存在，且当存在时选自包含h、烷基、被取代的烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、硝基和氰基的组；l1选自包含亚烷基、被取代的亚烷基、亚环烷基、被取代的亚环烷基、亚杂环烷基、被取代的亚芳基、亚杂芳基和被取代的亚杂芳基的组；且r6选自包含芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、n-杂环和被取代的n-杂环的组。在某些实施方案中，x1是-c-。
[0012]
在某些实施方案中，r1、r2、r4和r5各自是h，且式(i)的化合物具有式(ia)的结构：
[0013][0014]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方案中，r3是cl。在某些实施方案中，l1选自包含亚噻吩基、亚吡啶基、亚噻唑基、亚烷基和被取代的亚烷基的组。在某些实施方案中，r6选自包含苯基、被取代的苯基、吡啶基、呋喃基、被取代的呋喃基和-nhc(＝o)ch3的组。
[0015]
在某些实施方案中，l1是亚噻吩基且所述化合物具有式(ii)的结构：
[0016][0017]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方案中，r6选自苯基、被取代的苯基或吡啶基。
[0018]
在某些实施方案中，r3是cl，r6是苯基或被取代的苯基，且其中式(ii)的化合物具有式(iia)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0019][0020]
其中：n是0、1、2、3、4或5；且每个r7独立地选自包含卤代、硝基、羟基、氰基、烷基、芳基、酰基、酯、烷氧基、磺酰基和二烷基氨基的组。在某些实施方案中，n是1或2，且其中每个r7是卤代，任选地是氯或氟。在某些实施方案中，n是1且r7是甲氧基或甲基。
[0021]
在某些实施方案中，所述化合物选自包含以下成员的组：
[0022]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-2-基)脲(11),
[0023]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]脲(18),
[0024]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-氟苯基)噻吩-2-基]脲(19),
[0025]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20),
[0026]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]脲(21),
[0027]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-氯苯基)噻吩-2-基]脲(22),
[0028]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]脲(23),
[0029]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3,4-二氯苯基)噻吩-2-基]脲(24),
[0030]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3,5-二氯苯基)噻吩-2-基]脲(25)，
[0031]
3-[5-(3-乙酰基苯基)噻吩-2-基]-1-(4-氯苯基)脲(26),
[0032]
3-(5-{[(4-氯苯基)氨甲酰基]氨基}噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(27),
[0033]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲磺酰基苯基)噻吩-2-基]脲(28),
[0034]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(29),
[0035]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(30),
[0036]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(31),
[0037]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲基苯基)噻吩-2-基]脲(32),
[0038]
1-(4-氯苯基)-3-{5-[3-(二甲基氨基)苯基]噻吩-2-基}脲(33),
[0039]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(吡啶-3-基)噻吩-2-基]脲(34),和
[0040]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]脲(35)；
[0041]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0042]
在某些实施方案中，l1是亚乙基或被取代的亚乙基且式(ia)的化合物具有式(iii)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0043][0044]
其中：r8、r9、r
10
和r
11
中的每一个独立地选自包含h、卤代和烷基的组，或其中r8、r9、r
10
和r
11
中的两个一起形成亚烷基。在某些实施方案中，r3是氯，r8、r9、r
10
和r
11
中的每一个是h，r6是苯基或被取代的苯基，且式(iii)的化合物具有式(iiia)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0045][0046]
其中：n是0、1、2、3、4或5；且每个r7独立地选自包含卤代、硝基、羟基、氰基、烷基、全氟烷基、芳基、酰基、酯、烷氧基、磺酰基和二烷基氨基的组。
[0047]
在某些实施方案中，每个r7独立地选自包含氟、氯、甲基、叔丁基、苯基、硝基、甲氧基、二甲基氨基、氰基和三氟甲基的组。在某些实施方案中，所述化合物选自包含以下成员的组：
[0048]
反式-1-(4-氯苯基)-3-(2-苯基环丙基)脲(15),
[0049]
顺式-1-(4-氯苯基)-3-(2-苯基环丙基)脲(16),
[0050]
3-(4-氯苯基)-1-(2-苯基乙基)脲(44),
[0051]
1-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲(45),
[0052]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-苯基苯基)乙基]脲(46),
[0053]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]脲(47),
[0054]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-硝基苯基)乙基]脲(48),
[0055]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]脲(49),
[0056]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙基}脲(50),
[0057]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}脲(51)，
[0058]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]脲(52),
[0059]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]脲(53),
[0060]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]脲(54),
[0061]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]脲(55),
[0062]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]脲(56),
[0063]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]脲(57),
[0064]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]脲(58),
[0065]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-甲基苯基)乙基]脲(59),
[0066]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-甲基苯基)乙基]脲(60)，
[0067]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]脲(61),
[0068]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]脲(62),
[0069]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]脲(63),
[0070]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]脲(64),
[0071]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙基]脲(65),
[0072]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基]脲(66),
[0073]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]脲(67),
[0074]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]脲(68),
[0075]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]脲(69),
[0076]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]脲(70),
[0077]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-溴苯基)乙基]脲(71),
[0078]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-氰基苯基)乙基]脲(72),
[0079]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(73),
[0080]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(74),
[0081]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(75),
[0082]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(吡啶-4-基)乙基]脲(76),
[0083]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]脲(77)
[0084]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]脲(78),
[0085]
1-(4-氯苯基)-3-[2-(5-甲基呋喃-2-基)乙基]脲(79),
[0086]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲(80),
[0087]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]脲(81),
[0088]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲(82),
[0089]
1-(4-氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲(83),
[0090]
n-(2-{[(4-氯苯基)氨甲酰基]氨基}乙基)乙酰胺(84),
[0091]
3-(4-氯苯基)-1-(2-甲基-2-苯基丙基)脲(38),
[0092]
3-(4-氯苯基)-1-(2,2-二氟-2-苯基乙基)脲(39),
[0093]
3-(4-氯苯基)-1-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基)脲(40),
[0094]
1-(4-氯苯基)-3-[(1-苯基环丙基)甲基]脲(41),和
[0095]
3-(1-苄基环丙基)-1-(4-氯苯基)脲(42)；
[0096]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0097]
在某些实施方案中，所述化合物选自包含以下成员的组：
[0098]
3-(4-氯苯基)-1-{2-甲氧基-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]苯基}脲(6),
[0099]
1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基吡啶-2-基)脲(7),
[0100]
1-(4-氯苯基)-3-(6-苯基吡啶-2-基)脲(8),
[0101]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基吡啶-3-基)脲(9),
[0102]
1-(4-氯苯基)-3-(2-苯基吡啶-4-基)脲(10),
[0103]
1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基噻吩-2-基)脲(12),
[0104]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-3-基)脲(13),
[0105]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)脲(14)，
[0106]
3-(4-氯苯基)-1-[(3r)-1-苯基哌啶-3-基]脲(17),
[0107]
1-苄基-3-(4-氯苯基)脲(36),
[0108]
3-(4-氯苯基)-1-(3-苯基丙基)脲(37),和
[0109]
反式-1-(4-氯苯基)-3-[(2-苯基环丙基)甲基]脲(43)；
[0110]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0111]
在某些实施方案中，本文公开的主题提供了一种药物组合物，其包含本文公开的化合物之一和药学上可接受的载体。
[0112]
在某些实施方案中，本文公开的主题提供了一种在需要其治疗的受试者中治疗大麻素1受体(cb1r)介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的本文公开的主题的化合物或其药物组合物。在某些实施方案中，所述受试者是哺乳动物，任选地是人。
[0113]
在某些实施方案中，所述疾病或病症选自包含药物成瘾、肥胖、癌症、疼痛、女性不育、记忆丧失、认知功能障碍、帕金森病、运动障碍、迟发性运动障碍、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(als)、图瑞特综合征(tourette’s syndrome)、中风、动脉粥样硬化、低血压、麻痹性肠梗阻中的肠活动减退、炎症、骨质疏松症、高胆固醇血症、血脂异常(hyslipidemia)、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、抑郁和其它心境障碍、胃肠道障碍和代谢障碍的组。在某些实施方案中，所述疾病是肥胖或药物成瘾，任选地其中所述药物成瘾选自可卡因成瘾、阿片类(opiod)成瘾、苯丙胺成瘾、大麻素成瘾、烟草成瘾和酒精成瘾。
[0114]
在某些实施方案中，所述化合物是式(ii)或式(iii)的化合物。在某些实施方案中，所述化合物选自包含以下成员的组：
[0115]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-2-基)脲(11),
[0116]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20),
[0117]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]脲(21),
[0118]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(31),
[0119]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]脲(68),和
[0120]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(74)；
[0121]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0122]
在某些实施方案中，本文公开的主题提供了一种在需要其治疗的受试者中治疗肥胖的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的本文公开的主题的化合物或其药物组合物。在某些实施方案中，所述化合物选自包含以下成员的组：
[0123]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-2-基)脲(11),
[0124]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20),
[0125]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]脲(21),
[0126]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(31),
[0127]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]脲(68),和
[0128]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(74)；
[0129]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0130]
在某些实施方案中，本文公开的主题提供了一种用于预防或抑制物质滥用和/或成瘾、成瘾行为、或与物质滥用和/或成瘾有关的症状、行为或病症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的主题的化合物或其药物组合物。在某些实施方案中，所述物质滥用和/或成瘾选自可卡因成瘾、阿片类成瘾、苯丙胺成瘾、大麻素成瘾、烟草成瘾和酒精成瘾。在某些实施方案中，所述施用预防或抑制复发。在某些实施方案中，所述化合物选自包含以下成员的组：
[0131]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-2-基)脲(11),
[0132]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20),
[0133]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]脲(21),
[0134]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(31),
[0135]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]脲(68),和
[0136]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(74)；
[0137]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0138]
在某些实施方案中，本文公开的主题提供了一种调节大麻素1受体(cb1r)的活性的方法，其中所述方法包括使包含cb1r的样品与本文公开的主题的化合物或其药物组合物接触。
[0139]
本文公开的主题的一个目的是提供式(i)的化合物，例如，其具有作为cb1变构调节剂(例如，cb1负变构调节剂)的活性，以及包含所述化合物的药物组合物，和使用所述化合物或其药物组合物治疗疾病(诸如药物成瘾、疼痛、肥胖、炎症、焦虑和抑郁)的方法。
[0140]
本文公开的主题的某些目的已经在上文中陈述，其由本文公开的主题完全地或部分地解决，当结合如下文最佳描述的附随实施例时，其它目的和方面将从前述描述变得明显。
附图说明
[0141]
通过参考以下附图，可以更好地理解本文公开的主题。图中的组件不一定按比例绘制，而是将重点放在说明本文公开的主题的原理上。附图无意限制本文公开的主题的范围，所述范围在所附或随后修改的权利要求中具体阐述，但仅仅是为了阐明和举例说明本文公开的主题。
[0142]
为了更完整地理解本文公开的主题，现在参考以下附图。
[0143]
图1a的图显示了在表达人cb1r的稳定人cb1r-cho-rd-hga16细胞中在钙动员测定中化合物11(大麻素1受体(cb1r)的示例性变构调节剂)对100纳摩尔(nm)cp55,940(一种cb1r激动剂)的活性。
[0144]
图1b的图显示了在稳定表达人cb1r的稳定hek293细胞中在硫-35鸟苷5
’‑
o-[γ-硫]三磷酸酯(triphosphate)[
35
s]gtpγs结合测定中化合物11(大麻素1受体(cb1r)的示例性变构调节剂)对100纳摩尔(nm)cp55,940(一种cb1r激动剂)的活性。
[0145]
图1c的图显示了在雄性icr小鼠的小脑中在硫-35鸟苷5
’‑
o-[γ-硫]三磷酸酯
[
35
s]gtpγs结合测定中化合物11(大麻素1受体(cb1r)的示例性变构调节剂)对100纳摩尔(nm)cp55,940(一种cb1r激动剂)的活性。
[0146]
图2的图显示了在没有cb1r激动剂cp55,940存在下大麻素1受体(cb1r)变构调节剂和cb1-选择性的拮抗剂/反向激动剂(sr141716)的固有活性。将活性报告为随着调节剂或激动剂浓度(以摩尔/升(m)为单位)的对数而变化的基础硫-35鸟苷5
’‑
o-[γ-硫]三磷酸酯([
35
s]gtpγs)结合的百分比(％)。变构调节剂包括psncbam-1(朝下三角形)和四种本文公开的主题的基于脲的化合物，即，化合物14(花形)、化合物9(星形)、化合物35(菱形)和化合物11(朝上三角形)。sr141716的数据以圆形显示。
[0147]
图3a的一对图显示了化合物11和化合物68在大鼠可卡因寻找研究的药物诱发复原中的行为效应。在左图中显示了在可卡因寻找行为的可卡因诱发复原之前用10毫克/千克(mg/kg)的化合物68(灰色条)或化合物11(黑色条)预处理对主动杠杆应答(active lever response)的影响，而在右图中显示了对非主动杠杆应答(inactive lever response)的影响。在两幅图中，显示了媒介物(未填充的条)处理的影响作为对照。*p《0.05。
[0148]
图3b的图显示了化合物68和化合物11对大鼠行进的影响。将行进呈现为施用后总距离(以毫米(mm)为单位)相对于时间(以分钟为单位)。还显示了媒介物处理的影响作为对照。
[0149]
图4是给雄性sprague-dawley大鼠以10mg/kg单次腹膜内施用后化合物68的脑和血浆药代动力学特性(profile)的图。
[0150]
发明详述
[0151]
现在将在下文中参考附随实施例更全面地描述本文公开的主题，其中显示了代表性实施方案。但是，本文公开的主题可以以不同的形式体现，并且不应被解释为限于本文阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案，使得本公开内容将是彻底和完整的，并且将向本领域技术人员充分传达实施方案的范围。
[0152]
除非另有定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有本文描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体并入。
[0153]
贯穿说明书和权利要求书，给定的化学式或名称应涵盖所有光学异构体和立体异构体，以及外消旋混合物，只要这样的异构体和混合物存在，除非另外特别指出。
[0154]
i.定义
[0155]
遵循长期存在的专利法惯例，术语“一个”、“一种”和“所述”当在本技术(包括权利要求书)中使用时表示“一个/种或多个/种”。因此，例如，对“一种溶剂”的提及包括一种或多种溶剂、两种或更多种溶剂等的混合物。
[0156]
除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的所有表示成分量、反应条件等的数字应理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非相反说明，否则在本说明书和所附的权利要求书中阐述的数字参数是近似值，其可以根据本文公开的主题寻求获得的期望性能而变化。
[0157]
当提及可测量的值诸如重量的量、摩尔当量、时间、温度等时，本文中使用的术语“约”在一个实施例中意在涵盖从指定量
±
20％或
±
10％的变化，在另一个实施例中
±
5％，
在另一个实施例中
±
1％，且在另一个实施例中
±
0.1％，因为这样的变化适合于执行所公开的方法。
[0158]
术语“和/或”当用于描述两个或更多个活动、条件或结果时表示这样的情况：其中包括两个所列条件，或其中仅包括两个所列条件之一。
[0159]
与“包括”、“含有”或“特征在于”同义的术语“包含”是包括性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的要素或方法步骤。“包含”是在权利要求语言中使用的技术术语，其表示所提及的要素是必需的，但可以添加其它要素并仍然形成在权利要求的范围内的构造。
[0160]
本文中使用的短语“由
……
组成”不包括在权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。当短语“由
……
组成”出现在权利要求正文的一个条款中而不是紧跟在前序部分之后时，它仅限制在该条款中阐述的要素；其它要素整体而言不排除在权利要求之外。
[0161]
本文中使用的短语“基本上由
……
组成”将权利要求的范围限于指定的材料或步骤,加上不会实质性影响所要求保护的主题的基本和新颖特征的那些。
[0162]
关于术语“包含”、“由
……
组成”和“基本上由
……
组成”，在本文使用这三个术语中的一个的情况下，本文公开的和要求保护的主题可以包括使用其它两个术语中的任何一个。
[0163]
本文中使用的术语“烷基”表示c1-c20(包括端值)线性(即，“直链”)、支链或环状、饱和的或至少部分饱和的和在某些情况下完全不饱和的(即，烯基和炔基)烃链，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和丙二烯基。“支链”表示烷基，其中低级烷基(诸如甲基、乙基或丙基)连接至线性烷基链。“低级烷基”表示具有1至约8个碳原子的烷基(即，c1-c8烷基)，例如，1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。在某些实施方案中，“低级烷基”可以表示c1-6或c1-c5烷基。“高级烷基”表示具有约10至约20个碳原子的烷基，例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。在某些实施方案中，“烷基”具体地表示c1-cc直链或支链烷基。
[0164]
烷基可以任选地被一个或多个烷基取代基取代(“被取代的烷基”)，所述烷基取代基可以相同或不同。术语“烷基取代基”包括、但不限于烷基、被取代的烷基、卤代、硝基、氰基、氨基、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷氧基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代和环烷基。沿着烷基链可以任选地插入一个或多个氧、硫或被取代的或未被取代的氮原子，其中所述氮取代基是氢、低级烷基(在本文中也被称作“烷基氨基烷基”)或芳基。
[0165]
因而，本文中使用的术语“被取代的烷基”包括如本文中定义的烷基，其中烷基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团替换，所述另一个原子或官能团包括例如烷基、被取代的烷基、卤素(halogen)、芳基、被取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酯、酰基、酰胺、磺酰基、硫酸酯和巯基。
[0166]
术语“烯基”表示包括至少一个碳-碳双键的如上定义的烷基。示例性的烯基包括、但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基和丙二烯基。烯基可以任选地被一个或多个烷基取代基取代，所述烷基取代基可以相同或不同，包括、但不限于烷基(饱和的或不饱和的)、被取代的烷基(例如，卤代取代的和全卤代取代的烷基，诸如但不
限于，-cf3)、环烷基、卤代、硝基、羟基、羰基、羧基、酰基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、硫代烷基、硫代芳基、硫代芳烷基、氨基(例如，氨基烷基、氨基二烷基、氨基芳基等)、磺酰基和亚磺酰基。
[0167]“环状”和“环烷基”表示约3至约10个碳原子(例如，3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子)的非芳族单环或多环环系。在某些实施方案中，所述环烷基环系包含3-6个碳原子。环烷基可以任选地是部分不饱和的。环烷基也可以任选地被如本文中定义的烷基取代基取代。沿着环烷基链可以任选地插入一个或多个氧、硫或被取代的或未被取代的氮原子，其中所述氮取代基是氢、烷基、被取代的烷基、芳基或被取代的芳基，从而提供杂环基团。代表性的单环环烷基环包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。进一步，环烷基可以任选地被连接基团取代，诸如在下文中定义的亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基等。在这样的情况下，环烷基可以被称作，例如，环丙基甲基、环丁基甲基等。另外，多环的环烷基环包括金刚烷基、八氢萘基、十氢化萘、樟脑、莰烷和降金刚烷基。
[0168]
因而，本文中使用的术语“被取代的环烷基”包括如本文中定义的环烷基，其中环烷基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团替换，所述另一个原子或官能团包括例如，烷基、被取代的烷基、卤素、芳基、被取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酯、酰基、酰胺、磺酰基、硫酸酯(sulfate)和巯基。
[0169]
术语“芳基”在本文中用于表示芳族取代基，其可以是单个芳族环，或稠合在一起、共价地连接或连接至共同基团(诸如，但不限于，亚甲基或亚乙基部分)的多个芳族环。共同连接基团也可以是羰基，如在二苯甲酮中，或氧，如在二苯基醚中，或氮，如在二苯基胺中。术语“芳基”特别涵盖杂环芳族化合物(即，“杂芳基”)。芳族环可以包含苯基、萘基、联苯、二苯基醚、二苯基胺和二苯甲酮，以及其它。在特定实施方案中，术语“芳基”是指包含约5至约10个碳原子(例如，5、6、7、8、9或10个碳原子)的环状芳族基团，且包括5-和6-元烃和杂环芳族环。
[0170]
芳基可以任选地被一个或多个芳基取代基取代(“被取代的芳基”)，所述芳基取代基可以相同或不同，其中“芳基取代基”包括烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤代、硝基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰基氨基、芳酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、芳基硫基、烷基硫基、亚烷基和-nr'r”，其中r'和r”可以各自独立地是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基和芳烷基。
[0171]
因而，本文中使用的术语“被取代的芳基”包括如本文中定义的芳基，其中芳基中的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团替换，所述另一个原子或官能团包括例如烷基、被取代的烷基、卤素、芳基、被取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯和巯基。
[0172]
芳基的具体例子包括、但不限于环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异唑、吡唑、吡嗪、三嗪、噻唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑、萘基等。
[0173]
如本文中单独地或作为另一个基团的组成部分使用的“杂环的”、“杂环”或“杂环基”表示脂族(例如，完全或部分饱和的杂环)或芳族(例如，杂芳基)单环或二环环系，其包含一个或多个沿着环烷基或芳基碳链插入的杂原子(例如，1、2或3个选自氧、硫和被取代的
或未被取代的氮的杂原子)。单环环系以含有1、2、3或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任何5或6元环为代表。5元环具有0-2个双键且6元环具有0-3个双键。单环环系的代表性例子包括、但不限于环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环庚三烯、氮杂环丙烷、二氮杂环庚三烯、1,3-二氧杂环戊烷、二烷、二噻烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、异唑、异唑啉、异唑烷、吗啉、二唑、二唑啉、二唑烷、唑、唑啉、唑烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻吩(也被称作硫杂环戊烷)、四嗪、四唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、噻吩、硫吗啉、硫吗啉砜、噻喃、三嗪、三唑、三噻烷等。二环环系以与如本文中定义的芳基、如本文中定义的环烷基或如本文中定义的另一个单环环系稠合的上述单环环系中的任一个为代表。二环环系的代表性例子包括、但不限于例如，苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并二唑、苯并唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二氧杂环己烯、1,3-苯并二氧杂环戊烯、咔唑、噌啉、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、萘啶、异苯并呋喃、异苯并噻吩、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、酞嗪、嘌呤、吡喃并吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、喹唑啉、四氢异喹啉、四氢喹啉、噻喃并吡啶等。这些环包括其季铵化衍生物且可以任选地被一个或多个烷基和/或芳基取代基取代。
[0174]
本文中使用的“被取代的杂环的”表示杂环基团，其中一个或多个氢原子被烷基或芳基取代基替换。
[0175]
术语“n-杂环”表示杂环，其中杂原子中的至少一个是氮原子。n-杂环的例子包括、但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、吡咯、吡咯啉、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、吡啶、哌嗪、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吗啉、咪唑、苯并咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吲哚、咔唑、喹啉、异喹啉、唑、噻唑、异噻唑和噻嗪。
[0176]“被取代的n-杂环”表示n-杂环，其中一个或多个氢被烷基或芳基取代基替换。
[0177]
术语“杂芳基”表示芳族单环或二环环系(稠合的、桥连的或螺环环系)，其包含沿着环状芳基碳链插入的一个或多个杂原子(例如，1、2或3个选自氧、硫和被取代的或未被取代的氮的杂原子，其中n-氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代)。在某些实施方案中，所述单环杂芳基是5-7元芳族环。代表性的杂芳基包括、但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、唑、异唑、二唑、噻二唑(thiaciazole)、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并唑、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶和吡唑并嘧啶。
[0178]
术语”被取代的杂芳基”表示如本文中定义的杂芳基，其中一个或多个氢原子被芳基取代基替换。
[0179]“芳烷基”表示芳基-烷基-或-烷基-芳基，其中芳基和烷基如前面所描述且可以包括被取代的芳基和被取代的烷基。因而，“被取代的芳烷基”可以表示包含一个或多个烷基或芳基取代基的芳烷基。示例性的芳烷基包括苄基、苯基乙基和萘基甲基。
[0180]“亚烷基”可以表示具有1至约20个碳原子(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子)的直链或支链二价脂族烃基。亚烷基可以是直链、支链或环状。亚烷基也可以任选地是不饱和的(即，包括烯烃或炔烃基)和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。沿着亚烷基可以任选地插入一个或多个氧、硫或被取代的或未被取代
的氮原子(在本文中也被称作“烷基氨基烷基”)，其中所述氮取代基是如前面描述的烷基。示例性的亚烷基包括亚甲基(-ch
2-)；亚乙基(-ch
2-ch
2-)；丙烯(-(ch2)
3-)；亚环己基(-c6h
10-)；-ch＝ch—ch＝ch-；-ch＝ch-ch
2-；-(ch2)
q-n(r)-(ch2)
r-，其中q和r中的每个独立地是0至约20的整数，例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且r是氢或低级烷基；亚甲基二氧基(-o-ch
2-o-)；和亚乙基二氧基(-o-(ch2)
2-o-)。亚烷基可以具有约2至约3个碳原子且可以进一步具有6-20个碳。
[0181]“亚芳基”表示二价芳基，其可以是被取代的或未被取代的。
[0182]
术语“亚芳烷基”表示二价基团，其包含亚烷基和亚芳基的组合(例如，-亚芳基-亚烷基-、亚烷基-亚芳基-亚烷基-、亚芳基-亚烷基-亚芳基-等)。
[0183]
类似地，术语“亚环烷基”、“亚杂环烷基”和“亚杂芳基”表示二价环烷基、杂环基和杂芳基，其可以任选地被一个或多个烷基或芳基取代基取代。
[0184]
本文中使用的术语“酰基”表示有机羧酸基团，其中羧酸基团的-oh已经被另一种取代基替换。因而，酰基可以由rc(＝o)—表示，其中r是如本文中定义的烷基、被取代的烷基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳基或被取代的芳基。这样，术语“酰基”特别包括芳基酰基，诸如苯酰基。酰基的具体例子包括乙酰基(即，-c(＝o)ch3)和苯甲酰基。
[0185]“烷氧基”表示烷基-o-基团，其中烷基如前面所描述，包括被取代的烷基。本文中使用的术语“烷氧基”可以表示，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。术语“氧基烷基”和“烷氧基”可以与“烷基氧基”互换使用。
[0186]“芳基氧基”和“芳氧基”表示芳基-o-基团，其中芳基如前面所描述，包括被取代的芳基。本文中使用的术语“芳氧基”可以表示苯氧基或己氧基，以及表示烷基、被取代的烷基或烷氧基取代的苯氧基或己氧基。
[0187]“芳烷基氧基”或“芳烷氧基”表示芳烷基-o-基团，其中芳烷基如前面所描述。一种示例性的芳烷氧基是苄氧基。
[0188]
术语“羰基”表示基团-c(＝o)-。术语“羰基碳”表示羰基的碳原子。其它基团诸如，但不限于，酰基、酸酐、醛、酯、内酯、酰胺、酮、碳酸酯和羧酸，包括羰基。
[0189]
术语“羧基”和“羧酸”表示-c(＝o)oh或-c(＝o)o-基团。
[0190]
术语“酰基氯”可以表示-c(＝o)cl基团。
[0191]
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴和碘基团。
[0192]
术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤代基团取代的如本文中定义的烷基。
[0193]
术语“全卤代烷基”表示如本文中定义的烷基，其中所有的c-h键被碳-卤素键替换。术语“全氟烷基”表示烷基，其中所有的c-h键被c-f键替换。一种示例性的全氟烷基是三氟甲基(-cf3)。
[0194]
术语“磺酰基”表示-s(＝o)2r基团，其中r是烷基、被取代的烷基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳基或被取代的芳基。术语“烷基磺酰基”表示-s(＝o)2r基团，其中r是烷基或被取代的烷基。在某些实施方案中，所述磺酰基是-s(＝o)2ch3。
[0195]
术语“酯”表示r
’‑
o-c(＝o)-基团，其中羰基碳连接至另一个碳原子且其中r’是烷基、环烷基、芳烷基或芳基，其中所述烷基、环烷基、芳烷基或芳基任选地被取代。术语“酯化”可以表示通过使含有羧酸或其衍生物(例如，酰基氯)的化合物与含有羟基(例如，醇或苯酚)的化合物接触而形成酯。
[0196]
术语“酰胺”表示包含结构r
’‑
nr
”‑
c(＝o)-r的化合物，其中r是烷基、被取代的烷基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳基或被取代的芳基，且其中r’和r”独立地是氢、烷基、芳烷基或芳基，其中所述烷基、芳烷基或芳基任选地被取代。在某些实施方案中，r’是烷基、被取代的烷基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳基或被取代的芳基。
[0197]
本文中使用的术语“脲”表示包含结构r-nr
’‑
c(＝o)-nr
’‑
r的化合物，其中每个r独立地是烷基、被取代的烷基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳基或被取代的芳基，且其中每个r’独立地是h、烷基、被取代的烷基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳基或被取代的芳基。
[0198]
如本文中使用的，通常由诸如下式表示的结构：
[0199][0200]
表示包含取代基r基团的环结构，例如，但不限于3-碳、4-碳、5-碳、6-碳等脂族和/或芳族环状化合物，其中r基团可以存在或不存在，且当存在时，可以在环结构的一个或多个可用碳原子上各自取代一个或多个r基团。r基团的存在或不存在和r基团的数目取决于整数n的值。每个r基团(如果超过一个)在环结构的可用碳上而不是在另一个r基团上取代。例如，结构：
[0201][0202]
其中n是0-2的整数，包含化合物基团，包括、但不限于：
[0203]
等。
[0204]
当芳族环或杂环芳族环的所提及原子被定义为“不存在”时，所提及的原子被直连键替换。当连接基团或间隔基团被定义为不存在时，连接基团或间隔基团被直连键替换。
[0205]
被波浪线穿过的线，例如，在以下结构中：
[0206][0207]
指示化学部分可以与另一个基团键合的部位。
[0208]
术语“胺”表示具有式n(r)3的分子或其质子化形式，其中每个r独立地是h、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基、被取代的芳烷基，或其中两个r基团一起形成亚烷基或亚芳基。术语“伯胺”表示其中至少两个r基团为h的胺。术语“仲胺”表示其中仅一个r基团为h的胺。术语“烷基胺”可以表示其中两个r基团为h且其它r基团为烷基或被取代的烷基的胺。“二烷基胺”可以表示其中两个r基团为烷基的胺。“芳基胺”可以表示其中一个
r基团为芳基的胺。胺还可以质子化，即，具有式[nh(r)3]
。
[0209]
术语“氨基”表示基团-n(r)2，其中每个r独立地是h、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳烷基或被取代的芳烷基。术语“氨基烷基”和“烷基氨基”可以表示基团-n(r)2，其中每个r是h、烷基或被取代的烷基，且其中至少一个r是烷基或被取代的烷基。术语“二烷基氨基”表示氨基烷基，其中两个r基团是烷基或被取代的烷基，它们可以相同或不同。
[0210]
术语“酰基氨基”和“氨基酰基”表示-n(r)-c(＝o)r’基团，其中r选自h、烷基、被取代的烷基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳基和被取代的芳基，且其中r’选自烷基、被取代的烷基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳基和被取代的芳基。
[0211]
术语“氰基”表示-c≡n基团。
[0212]
术语“羟基”和“羟”表示-oh基团。
[0213]
术语“巯基”和“硫醇”表示-sh基团。
[0214]
术语“氧代”表示前文所述的化合物，其中碳原子被氧原子替换。
[0215]
术语“硝基”表示-no2基团。
[0216]
术语“硫基烷基”可以表示基团-sr，其中r选自h、烷基、被取代的烷基、芳烷基、被取代的芳烷基、芳基和被取代的芳基。类似地，术语“硫基芳烷基”和“硫基芳基”表示-sr基团，其中r分别是芳烷基和芳基。
[0217]
当使用术语“独立地选择”时，提及的取代基(例如，r基团，诸如基团r1和r2，或基团x和y)，可以是相同的或不同的。例如，r1和r2可以是被取代的烷基，或r1可以是氢且r2可以是被取代的烷基，等。
[0218]
提及的“r”、“r
’”
、“x”、“y”、“y
’”
、“a”、“a
’”
、“b”、“l”或“z”基团通常具有本领域公认为对应于具有该名称的基团的结构，除非本文另有说明。为了说明的目的，下文定义了如上所述的某些代表性的“r”、“x”和“y”基团。这些定义旨在补充和说明而非排除本领域普通技术人员在阅读本公开内容后将会明白的定义。
[0219]
本文中使用的术语“治疗(treatment和treating)”等表示动物或哺乳动物、特别是人的疾病和/或病症的任何治疗，且包括：(i)预防疾病、障碍和/或病症发生在人中，所述人可能易患所述疾病、障碍和/或病症，或处于暴露于可造成所述疾病、障碍和/或病症的药剂的风险中；但是，尚未被诊断为患有它；(ii)抑制疾病、障碍和/或病症，即阻止其发展；和(iii)缓解疾病、障碍和/或病症，即，引起疾病、障碍和/或病症的消退。
[0220]
本文中使用的“保护基”包括任何合适的保护基；“保护形式”表示这样的取代基，其中原子诸如氢已经被除去且用对应的保护基替换。保护基是已知的。通常参见t.h.greene和p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,第3版,john wiley&sons,new york(1999)。例子包括、但不限于：羟基保护基(用于产生羟基的保护形式)；羧基保护基(用于产生羧酸的保护形式)；氨基-保护基(用于产生氨基的保护形式)；巯基保护基(用于产生巯基的保护形式)；等。具体例子包括、但不限于：苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙
烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对-甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、乙酰基(ac)、苯甲酰基(bn)和三甲基甲硅烷基(tms),等；甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁基氧基羰基(boc)和苄氧基羰基(cbz)等；和硫代半缩醛(hemithioacetal)诸如1-乙氧基乙基和甲氧基甲基，硫代酸酯，或硫代碳酸酯等。
[0221]
本文中使用的术语“变构调节剂”表示与大分子(例如，受体)上的位点结合的化合物(或“配体”)，该位点不同于正构位点(即，大分子的主要结合位点)。变构调节剂可以间接影响在正构位点结合的正构或主要配体的作用。例如，cb1受体的变构调节剂可以在不同于正构位点的位点与受体结合，从而导致受体构象的变化。因此，受体相对于正构配体和细胞宿主环境的相互作用性能可以分别在正方向或负方向上进行改变，分别被称作正变构调节剂(“pam”)和负变构调节剂(“nam”)。变构调节剂可以表现出以下药理学性能：(i)亲和力调节，其中产生的构象可以改变正构配体的结合或解离速率；(ii)效力调节，其中变构效应可以改变细胞内应答并导致正构配体的信号传递能力的变化；和/或(iii)激动作用/反向激动作用，其中变构调节剂可以正向或负向干扰受体信号传递，而与正构调节剂的存在无关。
[0222]
ii.一般考虑
[0223]
临床前和临床研究提示，cb1r的阻断是治疗许多常见滥用药物以及许多其它病症(包括例如，但不限于，肥胖、焦虑、癌症、炎症、帕金森病、骨质疏松症、女性不育、代谢障碍、疼痛、中风、低血压和肠活动减退)的有前途策略。不幸的是，迄今为止，精神病学副作用诸如抑郁、焦虑或甚至自杀意念已经限制了cb1r拮抗剂/反向激动剂在临床中的使用。
[0224]
尽管有这种挫折，cb1r仍然是药物开发的目标，并且已经探索了各种策略来克服cb1r信号传递的精神病学不良作用，同时保持有益的治疗效果。与许多gpcr一样，cb1r在神经元(参见pan等人,mol.pharmacol.1998,54,1064-1072；和hillard等人,febs lett.1999,459,277-281)和非神经元细胞中在没有外源配体存在下显示出高水平的组成活性。参见bouaboula等人,j.biol.chem.1997,272,22330-22339。由于组成活性对于维持细胞稳态是重要的，因此认为cb1r拮抗剂/反向激动剂利莫纳班的不良作用源自其降低cb1r基础张力的cb1r反向激动作用。因此，已经假定，在过度活跃的条件下减弱cb1r信号传递但保持cb1r基础水平不变的中性拮抗剂可能具有较少的副作用。参见greasley和clapham,eur.j.pharmacol.2006,553,1-9。不穿过血脑屏障的外周限制性拮抗剂在肥胖和糖尿病的治疗中也已经显示出有前途的治疗效果，而没有中枢神经系统(cns)副作用的易患性。参见chorvat,bioorg.med.chem.lett.2013,23,4751-4760。
[0225]
此外，cb1r变构结合位点的发现已经提供了一种有前途的替代方案来调节cb1r信号传递以获得治疗益处。变构调节剂在变构结合位点靶向cb1r，从而为正构配体提供几个优点，诸如更好的受体亚型选择性，降低过量用药至“天花板”效应的风险，以及由于它们对内源性大麻素的存在的依赖性而引起的更短暂的药理学作用。参见nguyen等人,med.res.rev.2017,37,441-474。
[0226]
两种先前研究的cb1r负变构调节剂org27569(1)和psncbam-1(2)的结构显示在下面的方案1中。参见german等人,j.med.chem.2014,57,7758-7769；和nguyen等人,
bioorg.med.chem.2015,23,2195-2203。例如，化合物2表现出与cp55,940(一种模拟thc作用的大麻素受体激动剂)的正结合协同效应；在几种功能测定中降低激动剂的效力；并减少大鼠的食物摄入和体重。参见horswill等人,br.j.pharmacol.2007,152,805-814。
[0227]
化合物2的构效关系(sar)研究已经指示，cb1r调节活性不需要吡咯烷基环，并且吡啶基环可以用被取代的苯环或五元杂环替换，诸如在rticbm-229(5)中，也显示在方案1中，其在[
35
s]gtpγs结合测定中表现出比化合物2更大的效力并且在[3h]cp55,940结合测定中表现出更高的最大结合水平。参见german等人,j.med.chem.2014,57,7758-7769；nguyen等人,j.med.chem.2017,60,7410-7424；和nguyen等人,acs chem.neurosci.2019,10,518-527。
[0228][0229]
方案1.代表性的基于吲哚的和基于二芳基脲的cb1变构调节剂的结构.
[0230]
优化基于二芳基脲的化合物2的努力也导致化合物rticbm-74(4)。参见方案1。化合物4减弱启动(prime)诱导的可卡因寻找的重述(restatement)，而rticbm-28(3)(其中在2的外部苯环中的氯基被氰基替换)降低thc在药物辨别中的效力，从而证实这些cb1r变构调节剂用于治疗可卡因成瘾复发(参见nguyen等人,j.med.chem.2017,60,7410-7424)和thc依赖性的治疗潜力。参见gamage等人,neuropharmacology 2017,125,365-375。总体而言，外部苯环的sar指示4-位置有利于吸电子功能性。参见german等人,j.med.chem.2014,57,7758-7769。
[0231]
本文公开的主题部分地基于通过在中间苯环处的结构优化来扩展对2的基于二芳基脲的支架(scaffold)的sar理解的进一步努力。参见下面方案2。本文所述的化合物被认为是第一个系列，其中已经研究了化合物2的中间苯环的取代/置换。更具体地，本文公开的化合物是这样的：其中中间苯环被多种杂芳基环(包括吡啶、噻吩和噻唑)、以及非芳族环(诸如环丙基或哌啶基环)和非环状脂族基团(例如，亚乙基)替换。
[0232][0233]
方案2.研究2的sar的策略.
[0234]
如下文实施例2中所述，用杂芳基或亚烷基部分对化合物2的中间苯环的替换会改善或保留cb1r调节活性。一些本文公开的化合物，例如，1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-2-基)脲(11)和1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20)，对cb1受体的体外效力优于化合物2，同时在钙动员和[
35
s]gtp-γ-s结合测定中维持对cb2受体的良好选择性。如以下实施例3中所述，本文公开的主题的两种示例性化合物，即化合物11和20，在肝酶中表现出比化合物2更好的代谢稳定性，而化合物11比化合物2更易溶解。如实施例4中所述，示例性化合物68以10mg/kg在大鼠可卡因寻找行为模型的复原中通过腹膜内注射施用时表现出良好的体内效力。此外，不同于cb1受体反向激动剂/拮抗剂(诸如sr141716)，本文公开的化合物有利地显示出很少或没有反向激动作用。因此，预期它们不太可能引起精神病学副作用，这是对现有化合物的重大进步。
[0235]
iii.基于脲的cb1r变构调节剂
[0236]
在某些实施方案中，本文公开的主题提供了具有式(i)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
[0237][0238]
其中：
[0239]
x1是-c-或-n-；
[0240]
r1、r2、r3和r5中的每一个独立地选自包含h、烷基(例如，c1-c6烷基)、被取代的烷基(例如，c1-c6被取代的烷基)、卤代、卤代烷基(例如，c1-c6卤代烷基，诸如c1-c6全氟烷基)、烷氧基(例如，c1-c6烷氧基)、硝基和氰基的组，或其中r2和r3一起形成亚烷基(例如，含有氧代的亚烷基，诸如-och2o-，或含有烯烃的亚烷基，诸如-ch＝ch-ch＝ch-)；
[0241]
r4存在(即，当x1是-c-时)或不存在(即，当x1是-n-时)，且当存在时选自包含h、烷基(例如，c1-c6烷基)、被取代的烷基(例如，c1-c6被取代的烷基)、卤代、卤代烷基(例如，c1-c6卤代烷基，诸如c1-c6全氟烷基)、烷氧基(例如，c1-c6烷氧基)、硝基和氰基的组；
[0242]
l1选自包含亚烷基(例如，c1-c6饱和的亚烷基)、被取代的亚烷基(例如，c1-c6取代的亚烷基)、亚环烷基(例如，亚环丙基)、被取代的亚环烷基(例如，被取代的亚环丙基)、
亚杂环烷基(例如，亚哌啶基)、被取代的亚芳基(例如，被取代的亚苯基)、亚杂芳基(例如，亚噻吩基、亚吡啶基、亚噻唑基(thioazolylene))和被取代的亚杂芳基的组；和
[0243]
r6选自包含芳基(例如，苯基)、被取代的芳基(例如，被取代的苯基)、杂芳基(例如，吡啶基或呋喃基)、被取代的杂芳基、烷基氨基、二烷基氨基(例如，二甲基氨基)、酰基氨基(即，-nhc(＝o)ch3)、n-杂环(例如，哌嗪基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基)和被取代的n-杂环的组。
[0244]
在某些实施方案中，x1是-c-。在某些实施方案中，r1和r5各自是h。
[0245]
在某些实施方案中，r1、r2、r4和r5中的每个是h且式(i)的化合物具有式(ia)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0246][0247]
其中r3、l1和r6如关于式(i)的化合物所定义。
[0248]
在某些实施方案中，r3是吸电子基团。术语“吸电子的”表示与氢原子相比，将电子密度从相邻原子拉向自身的原子、取代基或部分(例如，通过感应或共振效应)。在某些实施方案中，r3是吸电子基团，诸如，但不限于，卤代(例如，氟、氯或溴)、三卤甲基(例如，三氟甲基)、甲酰基、酰基(例如，乙酰基)、-c(＝o)oh、酯(例如，甲酯(-c(＝o)-och3)、氰基和硝基。在某些实施方案中，r3是卤代、硝基或氰基。在某些实施方案中，r3是cl。
[0249]
在某些实施方案中，l1选自包含亚噻吩基、亚吡啶基、亚噻唑基、亚烷基(例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基)和被取代的亚烷基(例如，烷基取代的亚烷基或卤代取代的亚烷基)的组。例如，l1可以是选自以下的亚杂芳基：
[0250][0251][0252]
在某些实施方案中，r6选自包含芳基(例如，苯基或萘基)、被取代的芳基(例如，被
取代的苯基)、杂芳基(例如，吡啶基或呋喃基)、被取代的杂芳基(例如，被取代的呋喃基)和酰基氨基的组。在某些实施方案中，r6选自被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基和酰基氨基。在某些实施方案中，r6选自被取代的苯基、吡啶基、呋喃基和-nhc(＝o)ch3。
[0253]
在某些实施方案中，l1是亚噻吩基且所述化合物具有式(ii)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0254][0255]
其中r3和r6如上面关于式(i)的化合物所定义。
[0256]
在某些实施方案中，r3是吸电子基团。在某些实施方案中，r3是卤代。在某些实施方案中，r3是氯。
[0257]
在某些实施方案中，r6是苯基、被取代的苯基或吡啶基。在某些实施方案中，r6是被取代的苯基或吡啶基(例如，3-吡啶基或4-吡啶基)。例如，r6可以是被一个或多个卤代、烷基(例如，c1-c6烷基)、烷氧基(例如，c1-c6烷氧基)、酰基、酯、磺酰基或二烷基氨基基团取代的苯基。在某些实施方案中，r6是被一个或多个氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、酰基、-c(＝o)ome、-s(＝o)2me或二甲基氨基取代的苯基。在某些实施方案中，r6是单或二取代的苯基。
[0258]
在某些实施方案中，r3是cl，r6是苯基或被取代的苯基，且式(ii)的化合物具有式(iia)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0259][0260]
其中：
[0261]
n是0、1、2、3、4或5；且
[0262]
每个r7独立地选自包含卤代、硝基、羟基、氰基、烷基、芳基、酰基、酯、烷氧基、磺酰基和二烷基氨基的组。在某些实施方案中，n是1、2、3、4或5。
[0263]
在某些实施方案中，n是1或2。在某些实施方案中，r7是卤代。在某些实施方案中，r7是氯或氟。
[0264]
在某些实施方案中，n是1且r7是氯、氟、甲氧基、二甲基氨基或甲基。在某些实施方案中，r7是氯、氟、甲氧基或甲基。
[0265]
在某些实施方案中，式(ii)的化合物选自包含以下成员的组：
[0266]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-2-基)脲(11),
[0267]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]脲(18),
[0268]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-氟苯基)噻吩-2-基]脲(19),
[0269]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20),
[0270]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]脲(21),
[0271]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-氯苯基)噻吩-2-基]脲(22),
[0272]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]脲(23),
[0273]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3,4-二氯苯基)噻吩-2-基]脲(24),
[0274]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3,5-二氯苯基)噻吩-2-基]脲(25)，
[0275]
3-[5-(3-乙酰基苯基)噻吩-2-基]-1-(4-氯苯基)脲(26),
[0276]
3-(5-{[(4-氯苯基)氨甲酰基]氨基}噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(27),
[0277]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲磺酰基苯基)噻吩-2-基]脲(28),
[0278]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(29),
[0279]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(30),
[0280]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(31),
[0281]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲基苯基)噻吩-2-基]脲(32),
[0282]
1-(4-氯苯基)-3-{5-[3-(二甲基氨基)苯基]噻吩-2-基}脲(33),
[0283]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(吡啶-3-基)噻吩-2-基]脲(34),和
[0284]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]脲(35)；
[0285]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0286]
在某些实施方案中，式(ii)的化合物不是1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-2-基)脲(11)。因而，在某些实施方案中，式(ii)的化合物选自包含以下成员的组：
[0287]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]脲(18),
[0288]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-氟苯基)噻吩-2-基]脲(19),
[0289]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20),
[0290]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]脲(21),
[0291]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-氯苯基)噻吩-2-基]脲(22),
[0292]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]脲(23),
[0293]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3,4-二氯苯基)噻吩-2-基]脲(24),
[0294]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3,5-二氯苯基)噻吩-2-基]脲(25),
[0295]
3-[5-(3-乙酰基苯基)噻吩-2-基]-1-(4-氯苯基)脲(26),
[0296]
3-(5-{[(4-氯苯基)氨甲酰基]氨基}噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(27),
[0297]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲磺酰基苯基)噻吩-2-基]脲(28)，
[0298]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(29),
[0299]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(30),
[0300]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(31),
[0301]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲基苯基)噻吩-2-基]脲(32),
[0302]
1-(4-氯苯基)-3-{5-[3-(二甲基氨基)苯基]噻吩-2-基}脲(33),
[0303]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(吡啶-3-基)噻吩-2-基]脲(34),和
[0304]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]脲(35)；
[0305]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0306]
在某些实施方案中，式(ii)的化合物选自包含以下成员的组：1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-2-基)脲(11),1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20),1-(4-氯-苯基)-3-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]脲(21),和1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(31)。在某些实施方案中，式(ii)的化合物选自1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20),1-(4-氯-苯基)-3-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]脲(21)和1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(31)。
[0307]
在某些实施方案中，式(i)中的l1是亚乙基或被取代的亚乙基且式(ia)的化合物具有式(iii)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0308][0309]
其中r3和r6如上面关于式(i)的化合物所定义，且r8、r9、r
10
和r
11
中的每一个独立地选自包含h、卤代和烷基(例如，c1-c6烷基)的组，或其中r8、r9、r
10
和r
11
中的两个一起形成亚烷基。在某些实施方案中，r8、r9、r
10
和r
11
中的两个一起形成亚甲基或亚乙基。在某些实施方案中，r
10
和r
11
一起构成亚乙基，从而与r
10
和r
11
所连接的碳原子一起形成环丙基环。在某些实施方案中，r8和r
10
一起构成亚甲基，从而与r8和r
10
所连接的碳原子一起形成环丙基环。在某些实施方案中，r8、r9、r
10
和r
11
中的每一个独立地选自h、甲基和氟。在某些实施方案中，r8、r9、r
10
和r
11
中的两个(例如，r8和r9，或r
10
和r
11
)是甲基或氟。在某些实施方案中，r8、r9、r
10
和r
11
中的每一个是h。
[0310]
在某些实施方案中，r3是吸电子基团。在某些实施方案中，r3是卤代。在某些实施方案中，r3是氯。
[0311]
在某些实施方案中，r6是苯基、被取代的苯基、杂芳基(例如，呋喃基或吡啶基)或被取代的杂芳基(例如，甲基取代的呋喃基)。在某些实施方案中，r6是苯基、被取代的苯基或甲基取代的呋喃基。在某些实施方案中，r6是苯基或被取代的苯基。例如，r6可以是被一个或多个卤代、烷基(例如，c1-c6烷基)、烷氧基(例如，c1-c6烷氧基)、酰基(例如，乙酰基)、酯、磺酰基或二烷基氨基基团取代的苯基。在某些实施方案中，r6可以是被一个或多个氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、酰基、-c(＝o)ome、-s(＝o)2me或二甲基氨基取代的苯基。在某些实施方案中，r6是单或二取代的苯基。在某些实施方案中，r6是三或五氟取代的苯基。
[0312]
在某些实施方案中，r3是氯，r8、r9、r
10
和r
11
中的每一个是h，r6是苯基或被取代的苯基，且式(iii)的化合物具有式(iiia)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0313][0314]
其中：
[0315]
n是0、1、2、3、4或5；且
[0316]
每个r7独立地选自包含卤代、硝基、羟基、氰基、烷基(例如，c1-c6烷基)、全氟烷基(例如，c1-c6全氟烷基)、芳基、酰基、酯、烷氧基(例如，c1-c6烷氧基)、磺酰基和二烷基氨基的组。在某些实施方案中，每个r7独立地选自包含氟、氯、甲基、叔丁基、苯基、硝基、甲氧基、二甲基氨基、氰基和三氟甲基的组。在某些实施方案中，n是1、2、3、4或5。
[0317]
在某些实施方案中，式(iii)的化合物选自包含以下成员的组：
[0318]
反式-1-(4-氯苯基)-3-(2-苯基环丙基)脲(15),
[0319]
顺式-1-(4-氯苯基)-3-(2-苯基环丙基)脲(16),
[0320]
3-(4-氯苯基)-1-(2-苯基乙基)脲(44),
[0321]
1-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲(45),
[0322]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-苯基苯基)乙基]脲(46),
[0323]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]脲(47),
[0324]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-硝基苯基)乙基]脲(48),
[0325]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]脲(49),
[0326]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙基}脲(50),
[0327]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}脲(51)，
[0328]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]脲(52),
[0329]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]脲(53),
[0330]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]脲(54),
[0331]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]脲(55),
[0332]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]脲(56),
[0333]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]脲(57),
[0334]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]脲(58),
[0335]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-甲基苯基)乙基]脲(59),
[0336]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-甲基苯基)乙基]脲(60)，
[0337]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]脲(61),
[0338]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]脲(62),
[0339]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]脲(63),
[0340]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]脲(64),
[0341]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙基]脲(65),
[0342]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基]脲(66),
[0343]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]脲(67),
[0344]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]脲(68),
[0345]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2,4-二氯苯基)乙基]脲(69),
[0346]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]脲(70),
[0347]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-溴苯基)乙基]脲(71),
[0348]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-氰基苯基)乙基]脲(72),
[0349]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(73),
[0350]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(74),
[0351]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(75),
[0352]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(吡啶-4-基)乙基]脲(76),
[0353]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]脲(77)
[0354]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]脲(78),
[0355]
1-(4-氯苯基)-3-[2-(5-甲基呋喃-2-基)乙基]脲(79),
[0356]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲(80),
[0357]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]脲(81),
[0358]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲(82),
[0359]
1-(4-氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲(83),
[0360]
n-(2-{[(4-氯苯基)氨甲酰基]氨基}乙基)乙酰胺(84),
[0361]
3-(4-氯苯基)-1-(2-甲基-2-苯基丙基)脲(38),
[0362]
3-(4-氯苯基)-1-(2,2-二氟-2-苯基乙基)脲(39),
[0363]
3-(4-氯苯基)-1-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基)脲(40),
[0364]
1-(4-氯苯基)-3-[(1-苯基环丙基)甲基]脲(41)和
[0365]
3-(1-苄基环丙基)-1-(4-氯苯基)脲(42)；或者
[0366]
其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0367]
除了上面式(ii)和(iii)的化合物(其也是式(i)的化合物)以外，在某些实施方案中，式(i)的化合物选自包含以下成员的组：
[0368]
3-(4-氯苯基)-1-{2-甲氧基-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]苯基}脲(6),
[0369]
1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基吡啶-2-基)脲(7),
[0370]
1-(4-氯苯基)-3-(6-苯基吡啶-2-基)脲(8),
[0371]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基吡啶-3-基)脲(9),
[0372]
1-(4-氯苯基)-3-(2-苯基吡啶-4-基)脲(10),
[0373]
1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基噻吩-2-基)脲(12),
[0374]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-3-基)脲(13),
[0375]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)脲(14)，
[0376]
3-(4-氯苯基)-1-[(3r)-1-苯基哌啶-3-基]脲(17),
[0377]
1-苄基-3-(4-氯苯基)脲(36),
[0378]
3-(4-氯苯基)-1-(3-苯基丙基)脲(37),和
[0379]
反式-1-(4-氯苯基)-3-[(2-苯基环丙基)甲基]脲(43)；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0380]
在某些实施方案中，式(i)的化合物不是化合物9、11或14。在某些实施方案中，式
(i)的化合物选自包括化合物6-8、10、12、13、17、36、37和43的组。
[0381]
在某些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iii)或(iiia)的化合物对人cb1r(hcb1r)具有1,000nm或更小(例如，1,000nm或更小、500nm或更小、400nm或更小、300nm或更小、250nm或更小、200nm或更小、或150nm或更小)的ic
50
，如使用钙动员测定所测量的。在某些实施方案中，式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iii)或(iiia)的化合物对hcb1r具有100nm或更小的ic
50
，如使用钙动员测定所测量的。在某些实施方案中，所述化合物选自：
[0382]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-2-基)脲(11),
[0383]
1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基噻吩-2-基)脲(12),
[0384]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-3-基)脲(13),
[0385]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)脲(14)，
[0386]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]脲(18),
[0387]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-氟苯基)噻吩-2-基]脲(19),
[0388]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20),
[0389]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]脲(21),
[0390]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-氯苯基)噻吩-2-基]脲(22),
[0391]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]脲(23),
[0392]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3,5-二氯苯基)噻吩-2-基]脲(25),
[0393]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(29),
[0394]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(30),
[0395]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(31),
[0396]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲基苯基)噻吩-2-基]脲(32),
[0397]
1-(4-氯苯基)-3-{5-[3-(二甲基氨基)苯基]噻吩-2-基}脲(33),
[0398]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(吡啶-3-基)噻吩-2-基]脲(34),
[0399]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]脲(35),
[0400]
3-(4-氯苯基)-1-(2-苯基乙基)脲(44),
[0401]
1-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲(45),
[0402]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-硝基苯基)乙基]脲(48),
[0403]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-甲基苯基)乙基]脲(60),
[0404]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]脲(62),
[0405]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]脲(64),
[0406]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙基]脲(65),
[0407]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基]脲(66),
[0408]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]脲(68)，和
[0409]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(74)；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0410]
在某些实施方案中，所述化合物选自：
[0411]
1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-2-基)脲(11),
[0412]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20),
[0413]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]脲(21),
[0414]
1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(31),
[0415]
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]脲(68)，和
[0416]
3-(4-氯苯基)-1-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(74)；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0417]
在某些实施方案中，所述化合物不是化合物9、化合物11或化合物14。
[0418]
如上面指出的，应当理解，本文公开的化合物可以包含药学上可接受的盐。这样的盐包括、但不限于药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化的铵盐和它们的组合。
[0419]
酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。合适的无机酸的代表性例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟乙酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、亚甲基二水杨酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、edta、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。
[0420]
碱加成盐包括、但不限于乙二胺、n-甲基-葡糖胺(n-methyl-glucamine)、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、n-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵、三乙胺、二苄胺、二苯羟甲胺、脱氢松香胺、n-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸(例如，赖氨酸和精氨酸二环己胺等)。
[0421]
金属盐的例子包括锂、钠、钾、镁盐等。铵和烷基化的铵盐的例子包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。有机碱的例子包括赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱等。
[0422]
此外，本文公开的化合物可以具有一个或多个多晶型物或无定形晶型，其因此意图被包括在本文公开的主题的范围内。另外，本文公开的主题的一些化合物可以与水(即，水合物)或常见的有机溶剂(例如，四氢呋喃(thf)、乙醇(etoh)、甲醇(meoh)等)形成溶剂化物。因此，式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iii)和(iiia)的化合物的溶剂化物也意图被涵盖在本文公开的主题的范围内。
[0423]
iv.药物组合物
[0424]
根据适用于期望的施用途径的常规程序，可以配制本文中公开的化合物。因此，在某些实施方案中，本文公开的主题提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如在上文中所公开的化合物(例如，式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iii)和/或式(iiia)的化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。通过在体外或体内模型中试验化合物并然后从其推断出在感兴趣的受试者(例如人类)中的剂量，可以确定治疗有效量。治疗有效量应当足以在要用组合物治疗的受试者中不存在不希望的副作用的情况下发挥治疗上有用的作用。
[0425]
药学上可接受的载体是本领域技术人员众所周知的，且包括、但不限于约0.01至约0.1m和优选0.05m磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。这样的药学上可接受的载体可以是水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。适合用于本文公开的主题中的非水性溶剂的例子包括、但不限
于丙二醇、聚乙二醇、植物油诸如橄榄油和可注射的有机酯诸如油酸乙酯。适合用于本文公开的主题中的水性载体包括、但不限于水、乙醇、醇/水溶液、甘油、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。口服载体可以是酏剂、糖浆剂、胶囊剂、片剂等。
[0426]
适合用于本文公开的主题中的液体载体可以用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆剂、酏剂和增压化合物。可以将活性成分溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体诸如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可以含有其它合适的药物添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。
[0427]
适合用于本文公开的主题中的液体载体包括、但不限于水(部分地含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物和油类(例如分级分离的椰子油和花生油)。对于胃肠外施用，载体还可以包括油性酯诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体对于用于胃肠外施用的包含化合物的无菌液体形式是有用的。本文中公开的增压化合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学上可接受的抛射剂。
[0428]
适合用于本文公开的主题中的固体载体包括、但不限于惰性物质诸如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇等。固体载体可以进一步包括一种或多种充当矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂的物质；它还可以是包囊材料。在粉剂(power)中，载体可以是与精细粉碎的活性化合物掺混的精细粉碎的固体。在片剂中，将活性化合物与具有必要压制性质的载体以合适比例混合，并且以期望的形状和大小压紧。粉剂和片剂优选地含有至多99％的活性化合物。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯基吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
[0429]
适合用于本文公开的主题中的胃肠外载体包括、但不限于氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、含乳酸盐的林格氏和不挥发性油。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂诸如基于林格氏右旋糖的那些等。也可以存在防腐剂和其它添加剂，例如，抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
[0430]
使用本领域已知的常规技术，可以将适合用于本文公开的主题中的载体根据需要与崩解剂、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂等混合。也可以使用如本领域中通常已知的不会有害地与化合物反应的方法将载体灭菌。本文中公开的化合物可以呈诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液等形式，并且可以含有配制剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。本文中公开的化合物还可以配制为用于植入或注射的制品。因此，例如，所述化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶性的衍生物(例如，作为微溶性的盐)。可替换地，活性成分可以是粉末形式，其用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)配制。适用于这些施用方法中的每一种的合适的制剂可以参见，例如，remington:the science and practice of pharmacy,a.gennaro,编,第20版,lippincott,williams&wilkins,philadelphia,pa。
[0431]
例如，用于胃肠外施用的制剂可以含有无菌水或盐水、聚亚烷基二醇诸如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等作为常见赋形剂。具体地，生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是控制活性化合物释放的有
用赋形剂。其它潜在有用的胃肠外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入施用的制剂含有例如乳糖作为赋形剂，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基(auryl)醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或用于以滴鼻剂形式施用的油性溶液，或作为要鼻内应用的凝胶。用于胃肠外施用的制剂还可以包括用于含服施用的甘胆酸盐，用于直肠施用的甲氧基水杨酸盐，或用于阴道施用的柠檬酸。
[0432]
此外，用于静脉内施用的制剂可以包含在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。在必要时，制剂还可以包括增溶剂和局部麻醉剂以减轻在注射部位的疼痛。通常，单独地或在单位剂型中混合在一起地供应各成分，例如，作为在气密密封的容器(诸如安瓿或药囊，其指示活性剂的量)中的干燥的冻干粉末或无水浓缩物。在要通过输注施用化合物的情况下，可以将其分配成含有无菌药用级水、盐水或右旋糖/水的输液瓶的制剂。在通过注射施用化合物的情况下，可以提供安瓿的无菌注射用水或盐水，以便在施用前混合成分。
[0433]
合适的制剂进一步包括水性的和非水性的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀细菌抗生素和使制剂与预期接受者的体液等渗的溶质；和水性的和非水性的无菌悬浮液，其可以包括助悬剂和增稠剂。
[0434]
化合物可以进一步配制用于局部(topical)施用。合适的局部制剂包括液体、洗剂、乳膏剂或凝胶形式的一种或多种化合物。可以通过直接应用于治疗区域上来完成局部施用。例如，这样的应用可以如下完成：通过将制剂(诸如洗剂或凝胶)摩擦到治疗区域的皮肤上，或通过将液体制剂喷雾应用到治疗区域上。
[0435]
在某些制剂中，生物植入材料可以用化合物包被以改善细胞和植入物之间的相互作用。
[0436]
化合物的制剂可以含有少量润湿剂或乳化剂，或ph缓冲剂。包含该化合物的制剂可以是液体溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、持续释放制剂或粉末。
[0437]
所述化合物可以与传统粘合剂和载体诸如甘油三酯一起配制成栓剂。
[0438]
口服制剂可以包括标准载体，诸如药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
[0439]
在某些实施方案中，包含本文公开的主题的化合物的药物组合物可以包括控制化合物释放的试剂，从而提供定时或持续释放化合物。
[0440]
v.治疗方法
[0441]
如上所述，cb1和cb2大麻素受体属于g蛋白偶联受体(gcpr)家族，这是具有七个跨膜结构域的独特模式的受体超家族，其抑制n-型钙通道和/或腺苷酸环化酶以抑制q-型钙通道。cb1受体存在于cns中，主要在与记忆和运动相关的脑区域表达，诸如海马(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平衡的协调)、基底神经节(运动控制)、下丘脑(热调节、神经内分泌释放、食欲)、脊髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和外围区域诸如淋巴样器官(细胞介导的和先天性的免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(在胃肠道中(例如，在食管、十二指肠、空肠、回肠和结肠中)的先天性抗炎应答，控制食管和胃肠活动)、肺平滑肌细胞(支气管扩张)、眼睫状体(眼内压)。cb2受体似乎主要在淋巴组织(细胞介导的和先天性的免疫)、外周神经末梢(外周神经系统)、脾免疫细胞(免疫系统调节)和视网膜(眼内压)中外周表达。cb2 mrna也存在于小脑颗粒细胞的cns中(协调运动功能)。
[0442]
因而，大麻素受体变构调节剂，包括式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iii)和(iiia)的化
合物，可用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病，包括、但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、疼痛、社交和情绪障碍、癫痫发作相关的障碍、物质滥用障碍、学习、认知和/或记忆障碍、肠道障碍、呼吸障碍、运动活动障碍、运动障碍、免疫障碍或炎症障碍、控制器官收缩和肌肉痉挛、增强学习、认知和/或记忆、调节细胞生长(例如治疗癌症)、提供神经保护等。
[0443]
食欲相关的综合征、障碍或疾病包括肥胖、超重病症、厌食、食欲亢进、恶病质、食欲失调等。肥胖相关的综合征、障碍或疾病包括由于遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、脂肪质量分布异常、脂肪区室分布异常等导致的肥胖。代谢相关的综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、血压升高、糖尿病、胰岛素敏感性或抗性、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、皮脂腺病、异常的丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。糖尿病相关的综合征、障碍或疾病包括葡萄糖调节异常、胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖等。
[0444]
ii型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(niddm))是一种代谢障碍(即，代谢相关的综合征、障碍或疾病)，其中葡萄糖调节异常和胰岛素抗性导致青少年和成年人的慢性、长期医学并发症，其影响眼睛、肾脏、神经和血管，并可能导致失明、终末期肾病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖调节异常包括不能产生足够的胰岛素(胰岛素分泌异常)和不能有效使用胰岛素(在靶器官和组织中对胰岛素作用产生抗性)。患有ii型糖尿病的个体具有相对的胰岛素缺乏。也就是说，在这样的个体中，血浆胰岛素水平在绝对值上是正常到高的，尽管它们低于对存在的血浆葡萄糖水平的预测。ii型糖尿病的特征是以下临床征象或症状：持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血浆葡萄糖症；多尿；烦渴和/或多食；慢性微血管并发症诸如视网膜病变、肾病和神经病；和大血管并发症诸如高脂血症和高血压。这些微血管和大血管并发症可导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗塞。胰岛素抵抗综合征(irs)(也被称作x综合征、代谢综合征或代谢综合征x)是一种带来发生ii型糖尿病和心血管疾病的危险因素的障碍，包括葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、胰岛素抗性、血脂异常(例如高甘油三酯、低hdl-胆固醇等)、高血压和肥胖。
[0445]
社会或情绪相关的综合征、障碍或疾病包括抑郁、焦虑、精神病、社会情感障碍或认知障碍等。物质滥用相关的综合征、障碍或疾病包括药物滥用、药物戒断、酒精滥用、酒精戒断、烟碱戒断、可卡因滥用、可卡因戒断、海洛因滥用、海洛因戒断等。学习、认知或记忆相关的综合征、障碍或疾病包括由于年龄、疾病、药物副作用(不良事件)等导致的记忆丧失或损害。
[0446]
肌肉痉挛综合征、障碍或疾病包括多发性硬化、脑性瘫痪等。运动活动和运动综合征、障碍或疾病包括中风、帕金森病、多发性硬化、癫痫等。肠相关的综合征、障碍或疾病包括肠动力障碍相关的障碍(伴有或不伴有疼痛、腹泻或便秘)、肠易激综合征(和其它形式的肠动力障碍等)、炎性肠病(诸如溃疡性结肠炎、克罗恩氏病等)和乳糜泻。呼吸相关的综合征、障碍或疾病包括慢性肺阻塞性障碍、肺气肿、哮喘、支气管炎等。免疫或炎症相关的综合征、障碍或疾病包括变态反应、类风湿性关节炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神经性疼痛等。
[0447]
细胞生长相关的综合征、障碍或疾病包括癌症，诸如，但不限于子宫内膜癌、肝细
胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌和肾细胞癌等。疼痛相关的综合征、障碍或疾病包括中枢和周围途径介导的疼痛、骨和关节痛、偏头痛相关的疼痛、癌症痛、经期痉挛、产痛等。神经变性相关的综合征、障碍或疾病包括帕金森病、多发性硬化、癫痫、缺血或继发性生化损伤，其继发于创伤性头部或脑损伤、脑炎症、眼损伤或中风等。
[0448]
基于拮抗活性，本文公开的化合物可用作用于预防和/或治疗cb1受体介导的疾病的药剂，诸如精神病，包括精神分裂症，焦虑障碍，应激，抑郁，癫痫，神经变性障碍，脊髓小脑障碍，认知障碍，颅脑损伤，惊恐发作，周围神经病，青光眼，偏头痛，帕金森病，阿尔茨海默氏病，亨廷顿病，雷诺氏综合征，震颤，强迫性障碍(ocd)，遗忘症，老年痴呆(geriatric dementia)，胸腺障碍，图瑞特综合征，迟发性运动障碍，双相型障碍，癌症，药物诱发运动障碍，张力失常，脓毒性休克，失血性休克，低血压，失眠症，免疫学疾病，包括炎症，多发性硬化，呕吐，腹泻，哮喘，食欲障碍诸如贪食，厌食等，肥胖，非胰岛素依赖型糖尿病(niddm)，记忆障碍，泌尿障碍，心血管障碍，不育障碍，感染，脱髓鞘相关的疾病，神经炎症，病毒性脑炎，大脑血管事件，肝或胃肠道障碍的肝硬化包括肠运输障碍。另外，本文公开的化合物可用作治疗物质成瘾的药剂。例如，在某些实施方案中，本文公开的化合物可以用于治疗从慢性治疗、酒精依赖或药物滥用(例如，阿片样物质、巴比妥酸盐、食用性大麻、可卡因、海洛因、苯丙胺、苯环利定、致幻剂、苯并二氮杂环庚三烯化合物等)的戒断。此外，本文公开的化合物可用作增强镇痛或麻醉药物等的镇痛作用的药剂；或戒烟剂(戒断抽烟或烟碱依赖性)。
[0449]
因此，在某些实施方案中，本文公开的主题提供了在有此需要的受试者中治疗cb1r介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iii)或(iiia)中的一个或多个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。
[0450]
关于本文公开的主题的方法，优选的受试者是脊椎动物受试者。优选的脊椎动物是温血动物；优选的温血脊椎动物是哺乳动物。通过本文公开的方法治疗的受试者理想地是人，尽管应当理解，本文公开的主题的原理指示对于将被包括在术语“受试者”中的所有脊椎动物物种的有效性。在该背景下，脊椎动物被理解为其中需要治疗cb1r介导的病症的任何脊椎动物物种。本文中使用的术语“受试者”包括人和动物受试者。因此，根据本文公开的主题提供了兽医治疗用途。
[0451]
因此，本文公开的主题提供了对哺乳动物诸如人类以及以下那些哺乳动物的治疗：由于濒危而重要的哺乳动物诸如西伯利亚虎；具有经济重要性的哺乳动物，诸如在农场饲养供人类消费的动物；和/或对人类具有社会重要性的动物，诸如作为宠物或在动物园饲养的动物。这样的动物的例子包括、但不限于：食肉动物，诸如猫和狗；猪类(swine)，包括小猪(pigs)、供食用的猪(hogs)和野猪；反刍类和/或有蹄动物诸如牛(cattle)、阉牛(oxen)、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛和骆驼；和马。还提供了对禽类的治疗，包括对那些濒临灭绝和/或饲养在动物园中的鸟类以及家禽、更特别是驯化的家禽(即，家禽，诸如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等)的治疗，因为它们对人类也具有经济重要性。因此，还提供了家畜的治疗，包括、但不限于驯化的猪、反刍类、有蹄动物、马(包括赛马)、家禽等。在某些实施方案中，所述受试者是人。
[0452]
在某些实施方案中，所述cb1r介导的疾病或病症选自包括、但不限于以下成员的
组：药物成瘾(例如，酒精、烟草或其它物质成瘾)、肥胖、癌症(例如，子宫内膜癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、肾细胞癌或稳变异构的小圆细胞肿瘤)、疼痛(例如，慢性疼痛、急性疼痛、躯体痛、内脏痛、骨髓病疼痛(myelopathic pain)、炎症性疼痛)、女性不育、记忆丧失、认知功能障碍、帕金森病、运动障碍、迟发性运动障碍、阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(als)、图瑞特综合征、中风、动脉粥样硬化、低血压、麻痹性肠梗阻中的肠活动减退、炎症、骨质疏松症、高胆固醇血症、血脂异常、糖尿病、视网膜病变、青光眼、焦虑、抑郁和其它心境障碍、胃肠道障碍和代谢障碍。
[0453]
例如，焦虑的治疗可以包括焦虑障碍的治疗，诸如，但不限于，广泛性焦虑障碍(gad)、创伤后应激障碍(ptsd)、强迫性障碍(ocd)、惊恐障碍、社交恐怖症、广场恐怖症或其它更具体的恐怖症。进食障碍包括、但不限于厌食、食欲亢进和暴食。心境障碍包括、但不限于躁狂忧郁(双相型障碍)、重性抑郁和产后抑郁。认知功能障碍包括障碍例如痴呆、注意力缺陷伴多动障碍(adhd)、孤独症和孤独症谱群障碍(asd)、唐氏综合征、创伤性脑损伤(tbi)、诵读困难等。酒精中毒和物质滥用相关的障碍可以包括对酒精、烟碱或其它药物(例如，阿片剂(例如，海洛因)、大麻素、吸入剂和精神兴奋剂诸如可卡因、苯丙胺和甲基苯丙胺)的滥用和/或成瘾。
[0454]
更具体地，其中需要抑制在cb1r处的生物活性或经由cb1r的信号传递的疾病或病症包括、但不限于肥胖、酒精中毒、以及其它物质滥用和/或成瘾相关的障碍。因而，在某些实施方案中，本文公开的主题提供了一种在有此需要的受试者中治疗肥胖的方法，其中所述方法包括给所述受试者施用式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iii)或(iiia)之一的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物。在某些实施方案中，所述受试者是人。
[0455]
作为进一步的例子，本文公开的cb1r变构调节剂可用于治疗物质使用、滥用和/或成瘾(包括药物、酒精和烟碱成瘾)、成瘾行为以及与物质滥用和成瘾相关的症状和病症，如在本文中举例说明的。在某些实施方案中，成瘾是对烟碱、乙醇、可卡因、阿片类药物、苯丙胺、食用性大麻或合成的大麻素激动剂中的至少一种。
[0456]
对物质诸如酒精、阿片剂、大麻素、烟碱食用性大麻和精神兴奋剂的成瘾通常与成瘾者表现出的许多不良或消极行为有关，所述行为可能会加重、延长或诱导对物质的使用或滥用的复发，加强或加剧成瘾，或诱导向成瘾和成瘾行为模式的复发。与物质使用或成瘾相关的负面行为的其它例子包括焦虑、烦躁不安、应激反应性和线索反应性。与一般的物质成瘾一样，酒精中毒的一个特殊问题是这种障碍的慢性复发性质。这种行为模式可以在啮齿类动物中有效地建模，其中许多研究已经证明了药物启动(priming)、心理应激或重新呈现先前与药物可用性相关的线索以在消失后恢复药物寻找行为的能力，即使没有随后的药物奖励。
[0457]
在某些实施方案中，本文公开的主题提供了一种用于预防或抑制物质滥用和/或成瘾、成瘾行为、或与物质滥用和/或成瘾有关的症状、行为或病症的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的本文中公开的cb1r变构调节剂化合物(即，式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iii)或(iiia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)或包含这样的化合物的药学上可接受的组合物。在某些实施方案中，所述受试者是人。
[0458]
在某些实施方案中，与物质滥用和/或成瘾有关的行为包含物质使用(即，自身施用)和/或物质寻找行为。在某些实施方案中，所述物质滥用和/或成瘾包含酒精滥用和/或
成瘾(即，酒精中毒)。在某些实施方案中，所述物质滥用和/或成瘾包含烟碱滥用和/或成瘾。在某些实施方案中，所述物质滥用和/或成瘾包含阿片剂滥用和/或成瘾。在某些实施方案中，所述与物质滥用或成瘾有关的行为是复发。
[0459]
在某些实施方案中，在本文公开的主题的方法之一中施用的化合物是式(ii)、式(iia)、式(iii)或式(iiia)的化合物。在某些实施方案中，所述化合物选自7、9、10-15、17-35、44-48、51、54、55、59-75和79。在某些实施方案中，所述化合物选自11-14、18-23、25、29、30-35、44、45、48、60、62、64、65、66、68和74。在某些实施方案中，所述化合物选自11、20、21、31、68和74。在某些实施方案中，所述化合物不是9、11或14。
[0460]
本文公开的化合物的有效量包括足以产生显著效果(诸如，但不限于，酒精或另一种滥用物质的自我施用的减少或停止，体重减轻、体重没有增加等)的量。本文公开的主题的治疗性化合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便施用一定量的活性化合物，该量有效实现特定受试者和/或应用所期望的治疗应答。优选地，施用最小剂量，并且在不存在剂量限制性毒性的情况下将剂量增加到最小有效量。治疗有效剂量的确定和调整，以及对何时和如何进行这种调整的评价，是本领域普通技术人员已知的。
[0461]
化合物的治疗有效量可取决于许多因素。例如，受试者的物种、年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质和施用途径都是可以考虑的因素。在某些实施方案中，治疗有效量是在约0.1至约100mg/kg受试者体重/天的范围内。在某些实施方案中，治疗有效量是在约0.1至约20mg/kg体重/天的范围内。因此，对于一只70kg成年哺乳动物，每天实际用量的一个例子是约10至约2000mg。该量可以以每天单剂量施用或以每天多个(例如，2、3、4或5个)亚剂量施用，使得总每日剂量相同。盐或其溶剂化物的有效量可以确定为化合物本身的有效量的比例。
[0462]
本文公开的主题的化合物还可以用作用于治疗上述疾病/障碍的辅助、附加或补充疗法。所述辅助、附加或补充疗法是指将本文公开的主题的化合物伴随地或依次地施用给已经接受施用、正在接受施用或将要接受施用的受试者，所述施用是关于用于治疗指定病症的一种或多种另外的治疗剂，例如一种或多种已知的抗抑郁剂、抗精神病药或抗焦虑剂。
[0463]
在某些实施方案中，本文公开的主题提供了用于用作活性治疗物质的式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iii)或(iiia)的化合物。在某些实施方案中，所述化合物用于治疗由cb1r介导的疾病。在某些实施方案中，本文公开的主题提供了式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iii)或(iiia)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗由cb1r介导的疾病。
[0464]
在某些实施方案中，本文公开的主题提供了调节cb1r的活性的方法，其中所述方法包括使包含cb1r的样品与式(i)、(ia)、(ii)、(iia)、(iii)或(iiia)之一的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或其药物组合物接触。在某些实施方案中，所述样品是离体样品。在某些实施方案中，所述样品包含生物流体，例如血浆、脑脊液、唾液。在某些实施方案中，所述样品包含器官、组织、细胞或细胞提取物。在某些实施方案中，所述样品来自受试者。在某些实施方案中，所述方法可以进一步包括使样品与第二种化合物接触，诸如具有或疑似具有cb1r激动剂或拮抗剂活性的化合物。
[0465]
vi.制备脲衍生物的方法
[0466]
使用本领域已知的标准合成方法，可以制备本文公开的拮抗剂。例如，基于本公开
内容，通过下文描述的方法或其对本领域技术人员显而易见的变体，可以制备化合物。在必要时，可以在化合物的合成过程中使用本领域已知的保护基。
[0467]
通常，通过将胺(例如，代表式(i)的化合物的右侧，即，代表l1和r6基团)与异氰酸酯(例如，代表分子的左侧)偶联，可以制备本文公开的基于脲的化合物。例如，通过将式(i)的l
1-r6基团的胺衍生物与异氰酸4-氯苯酯偶联，可以制备数种本文公开的化合物。可替换地，通过胺和酰叠氮的curtius反应可以制备脲，所述酰叠氮本身可通过使酰基氯或酸酐与叠氮化钠或叠氮基三甲基硅烷反应来制备。在某些实施方案中，代表脲右侧的胺可以从商业来源购买。在某些实施方案中，例如，通过suzuki偶联反应(例如，其中在有pd(0)催化剂诸如pd(pph3)4存在下使芳基卤与芳基硼酸反应)或式(i)的化合物的l1和r6基团的前体的另一种合适偶联反应，可以制备胺。在某些实施方案中，偶联配偶体之一包含硝基，所述硝基可以在与合适还原剂(例如，阮内镍)的偶联反应以后还原以提供氨基基团。下面的方案3-7显示了具有不同l1基团的式(i)的化合物的合成。如本领域普通技术人员所理解的，这些方案可以适用于通过使用其它起始材料来制备另外的化合物。
[0468]
更具体地，如在下面方案3中所示，从2-溴-6-(吡咯烷-1-基)吡啶制备化合物6，即一种示例性的式(i)化合物，其中l1是被取代的亚芳基。参见german等人,j.med.chem.2014,57,7758-7769)。2-溴-6-(吡咯烷-1-基)吡啶经历与4-甲氧基-3-硝基-苯基硼酸的suzuki偶联以产生硝基化合物85，其随后用阮内镍和肼还原成胺86。然后通过将86与异氰酸4-氯苯酯偶联而得到脲6。通过将4-甲氧基-3-硝基-苯基硼酸替换为另一种硝基-苯基硼酸和/或通过用另一种芳基卤替换2-溴-6-(吡咯烷-1-基)吡啶，可以制备具有中央被取代的苯基环的另外化合物。
[0469][0470]
方案3.化合物6的合成.试剂和条件:a)4-甲氧基-3-硝基-苯基硼酸,pd(pph3)4,nahco3水溶液,dme,回流,16h b)n2h4.h2o,阮内镍,etoh,60℃,1h c)4-clphnco,chcl3,60℃,16h。
[0471]
如在下面方案4中所示制备化合物7-10(其包括中央吡啶基环)。如在方案4中所示，对应的溴吡啶胺经历与苯基硼酸的suzuki偶联以产生中间体87-90，其随后与异氰酸4-氯苯酯偶联以得到化合物7-10。使用其它被取代的苯基硼酸和/或其它被取代的溴-氨基吡啶，可以以类似的方式制备具有中央吡啶基环的另外化合物。
[0472][0473]
方案4.化合物7-10的合成.试剂和条件:a)苯基硼酸,pd(pph3)4,nahco3水溶液,dme,回流,16h b)4-clphnco,chcl3,60℃,16h。
b)4n hcl/1,4-二烷，室温，1h c)4-clphnco,chcl3,60℃,16h。
[0483]
用于制备5-苯基-噻吩-2-基类似物的标准程序显示在下面方案8中，其开始于2-溴-5-硝基噻吩和被取代的苯基硼酸之间的suzuki偶联以产生硝基中间体96-113和140，其被阮内镍和肼还原为胺114-131和141。这些胺与异氰酸4-氯苯酯的偶联产生化合物11和18-35。
[0484][0485]
方案8.化合物11和18-35的合成.试剂和条件:a)对应的苯基硼酸,pd(pph3)4,nahco3水溶液,dme,回流,16h b)n2h4.h2o,阮内镍,etoh,60℃,1h c)4-clphnco,chcl3,60℃,16h。
[0486]
如在下面方案9中所示，通过将对应的脂族伯胺偶联至异氰酸4-氯苯酯，得到其中中央环被脂族基团替换的化合物，例如，示例性化合物36-39和41
–
84。伯胺购自商业卖方或如在方案9中所述制备。从反式-2-苯基环丙烷-1-甲酸与氨的酰胺偶联来制备羧酰胺132。通过用硼烷二甲基硫还原对应的苄腈或羧酰胺，制备胺133
–
135。可替代地，通过在thf中用lialh4还原对应的被取代的苄腈，得到胺136和137。
[0487]
为了制备40，用苄基溴将异丁酸甲酯的烯醇化物阴离子烷基化，得到中间体138，将其水解以产生酸139，其经历在有叠氮化磷酸二苯酯存在下经由curtius重排(参见kulkarni等人,j.org.chem.2017,82,992-999)与4-氯苯基胺的微波辅助偶联以产生化合物40。
[0488][0489]
方案9.化合物36-84的合成.试剂和条件:a)(i)bh3.me2s,thf,0℃至室温，16h(ii)2n hcl/et2o，室温b)(i)cocl2,dcm,dmf，室温，3h(ii)nh4oh水溶液28％,mecn，室温，16h c)lialh4,alcl3,thf，室温，16h d)对应的胺,chcl3,60℃,16h e)(i)lda,thf,-78℃,1h(ii)bnbr,-78℃,2h f)lioh,meoh,h2o，室温，3h g)4-clphnh2,dppa,et3n,甲苯，微波，100℃,5min。
实施例
[0490]
已经包括以下实施例以给本领域普通技术人员实践本文公开的主题的代表性实施方案提供指导。考虑到本公开内容和本领域的一般技术水平，技术人员可以理解，以下实施例意图仅是示例性的，并且在不脱离本文公开的主题的范围的情况下可以采用多种变化、修改和改变。
[0491]
实施例1
[0492]
cb1变构调节剂的合成
[0493]
所有溶剂和化学物质均为试剂级。除非另外提及，否则所有试剂和溶剂均购自商业卖方和以接收状态使用。使用预装柱在teledyne isco combiflash
tm
rf系统(teledyne isco co.,lincoln,nebraska,美国)上进行快速柱色谱法。使用的溶剂包括己烷类、乙酸乙酯(etoac)、二氯甲烷和甲醇。通过高压液相色谱法(hplc)、薄层色谱法(tlc)、质谱法(ms)和核磁共振(nmr)分析的组合，建立化合物的纯度和表征。在bruker avance dpx-300
(300mhz)波谱仪(bruker corporation,billerica,massachusetts,美国)上记录1h和
13
c nmr谱，并在cdcl3、dmso-d6或cd3od中确定，用四甲基硅烷(tms)(0.00ppm)或溶剂峰作为内部参考。以相对于参考信号的ppm为单位报告化学位移，并以赫兹(hz)为单位报告偶合常数(j)值。在emd预涂硅胶60f254平板(milliporesigma,merck kgh,darmstadt,德国)上进行tlc，并用紫外光或碘染色观察斑点。使用agilent 1260infinity ii系统(电喷射电离(esi))(agilent technologies,santa clara,california,美国)得到标称质谱图。使用agilent 1290infinity uhplc-6230tof系统(esi)(agilent technologies,santa clara,california,美国)获得高分辨率质谱图。在agilent 1100系统上使用agilent zorbax
tm
sb-phenyl,2.1mm
×
150mm,5μm柱(agilent technologies,santa clara,california,美国)通过hplc确定，所有最终化合物的纯度均大于95％，所述hplc使用1ml/min的5-95％溶剂b的15分钟梯度洗脱，随后是10分钟的95％溶剂b(溶剂a，含有0.1％tfa的水；溶剂b，含有0.1％tfa和5％水的乙腈；在220和280nm监测吸光度)。
[0494]
一般程序a.向芳基溴(1当量)、硼酸(1.1当量)在二甲氧基乙烷(0.1m)中的混合物中加入1m nahco3水溶液(3当量)，随后加入pd(ph3)4(0.075当量)。将反应混合物在氮气氛下回流过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和nahco3溶液和盐水洗涤。将合并的有机层经无水mgso4干燥和过滤。将滤液在真空中浓缩并将残余物通过柱色谱法(sio2,乙酸乙酯/己烷类)纯化以产生期望产物。
[0495]
按照一般程序a，从2-溴-6-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.30g,1.32mmol；german等人,j.med.chem.2014,57,7758-7769)和4-甲氧基-3-硝基苯基硼酸(0.29g,1.45mmol)制备作为黄色固体的2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶(85)(0.12g,30％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.23(dd,j＝1.22,8.76hz,1h),7.46-7.56(m,1h),7.13(d,j＝8.85hz,1h),6.91-7.00(m,2h),6.34(d,j＝8.48hz,1h),3.54(t,j＝6.50hz,4h),1.99-2.07(m,4h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:300.1；实测:300.4。
[0496]
按照一般程序a从苯基硼酸(0.10g,0.58mmol)和4-溴吡啶-2-胺(0.08g,0.64mmol)制备作为白色固体的4-苯基吡啶-2-胺(87)(0.09g,89％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝5.27hz,1h),7.62-7.73(m,2h),7.51-7.61(m,3h),7.38-7.49(m,5h),6.88(d,j＝5.27hz,1h),6.70(s,1h),4.57(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:171.1；实测:171.1。
[0497]
按照一般程序a从6-溴吡啶-2-胺(0.10g,0.58mmol)和苯基硼酸(0.08g,0.64mmol)制备作为黄色液体的6-苯基吡啶-2-胺(88)(0.10g,79％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.92(dd,j＝1.22,8.19hz,2h),7.32-7.52(m,4h),7.07(d,j＝7.35hz,1h),6.43(d,j＝8.10hz,1h),4.55(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:171.1；实测:171.2。
[0498]
按照一般程序a从5-溴吡啶-3-胺(0.10g,0.58mmol)和苯基硼酸(0.08g,0.64mmol)制备作为白色固体的5-苯基吡啶-3-胺(89)(0.10g,60％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.24(d,j＝1.70hz,1h),8.06(d,j＝2.45hz,1h),7.62-7.71(m,3h),7.42-7.47(m,3h),7.15(dd,j＝1.88,2.64hz,1h),3.89(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:171.1；实测:171.0。
[0499]
按照一般程序a从2-溴吡啶-4-胺(0.10g,0.58mmol)和苯基硼酸(0.08g,0.64mmol)制备作为黄色液体的2-苯基吡啶-4-胺(90)(0.04g,44％)。1h nmr(300mhz,
cdcl3)δ8.30(d,j＝5.46hz,1h),7.91(s,2h),7.32-7.49(m,3h),6.93(s,1h),6.47(dd,j＝2.17,5.56hz,1h),4.25(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:171.1；实测:171.2。
[0500]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(0.20g,0.96mmol)苯基硼酸(0.13g,1.06mmol)制备作为黄色液体的2-硝基-5-苯基噻吩(140)(0.06g,28％)。1h nmr(300mhz,cdcl3):δ7.91(d,j＝4.10hz,1h),7.61-7.64(m,2h),7.42-7.48(m,3h),7.24(d,j＝5.20hz,1h)ppm.ms(esi)m/z[m-h]-计算:203.1；实测:203.3。
[0501]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(0.20g,0.96mmol)和4-氟苯基硼酸(0.15g,1.06mmol)制备作为白色固体的2-(4-氟苯基)-5-硝基噻吩(96)(0.03g,12％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝4.33hz,1h),7.62(dd,j＝5.18,8.76hz,2h),7.11-7.21(m,3h)。
[0502]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(0.21g,1mmol)和3-氟苯基硼酸(0.15g,1.1mmol)制备作为黄色固体的2-(3-氟苯基)-5-硝基噻吩(97) (0.10 g, 45％)。1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.91 (d, j ＝ 4.33 hz,1h),7.39-7.49(m,2h),7.29-7.36(m,1h),7.25(d,j＝4.33hz,1h),7.09-7.18(m,1h)。
[0503]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和2,4-氟苯基硼酸(0.20g,1.0mmol)制备作为黄色固体的2-(2,4-二氟苯基)-5-硝基噻吩(98)(0.07g,29％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝0.75hz,1h),7.64(dt,j＝6.03,8.85hz,1h),7.34(d,j＝4.33hz,1h),6.93-7.05(m,2h)。
[0504]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和2-氯苯基硼酸(0.21g,1.0mmol)制备作为黄色固体的2-(2-氯苯基)-5-硝基噻吩(99)(0.08g,33％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝4.33hz,1h),7.50-7.57(m,2h),7.34-7.40(m,2h),7.29(d,j＝4.33hz,1h)。
[0505]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和3-氯苯基硼酸(0.17g,1.0mmol)制备作为黄色固体的2-(3-氯苯基)-5-硝基噻吩(100)(0.09g,38％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝4.33hz,1h),7.59-7.63(m,1h),7.48-7.53(m,1h),7.38-7.44(m,2h),7.23-7.27(m,1h)。
[0506]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和4-氯苯基硼酸(0.17g,1.0mmol)制备作为黄色固体的2-(4-氯苯基)-5-硝基噻吩(101)(0.09g,38％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝4.33hz,1h),7.54-7.59(m,2h),7.41-7.46(m,2h),7.22(d,j＝4.33hz,1h)。
[0507]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.20g,1mmol)和2,4-二氯苯基硼酸(0.20g,1.1mmol)制备作为黄色固体的2-(3,4-二氯苯基)-5-硝基噻吩(102)(0.02g,8％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝4.33hz,1h),7.72(d,j＝2.07hz,1h),7.55(s,1h),7.43-7.47(m,1h),7.24(d,j＝4.33hz,1h)。
[0508]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和3,5-二氯苯基硼酸(0.21g,1.1mmol)制备作为黄色固体的2-(3,5-二氯苯基)-5-硝基噻吩(103)(0.05g,16％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.89-7.94(m,1h),7.50(br.s.,2h),7.40-7.45(m,1h),7.24-7.29(m,1h)。
[0509]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和3-(甲氧基羰基)
苯基硼酸(0.20g,1.1mmol)制备作为黄色固体的1-[3-(5-硝基噻吩-2-基)苯基]乙烷-1-酮(104)(0.09g,40％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),8.00(d,j＝6.59hz,1h),7.91-7.96(m,1h),7.77-7.86(m,1h),7.53-7.63(m,1h),7.23-7.37(m,2h),2.67(s,3h)。
[0510]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和3-乙酰氧基苯基硼酸(0.18g,1.1mmol)制备作为红色固体的3-(5-硝基噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(105)(0.09g,33％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),8.10(d,j＝7.91hz,1h),7.91-7.96(m,1h),7.81(d,j＝7.91hz,1h),7.51-7.59(m,1h),7.33(d,j＝4.33hz,1h),3.97(s,3h)。
[0511]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(0.22g,1.1mmol)制备作为红色固体的2-(3-甲磺酰基苯基)-5-硝基噻吩(106)(0.08g,28％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.20(t,j＝1.60hz,1h),8.01(d,j＝7.91hz,1h),7.95(d,j＝4.33hz,1h),7.90(d,j＝7.91hz,1h),7.66-7.73(m,1h),7.37(d,j＝4.33hz,1h),3.12(s,3h)。
[0512]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(0.17g,1.1mmol)制备作为黄色固体的2-(2-甲氧基苯基)-5-硝基噻吩(107)(0.20g,85％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝4.52hz,1h),7.73(dd,j＝1.22,7.82hz,1h),7.38-7.44(m,2h),7.01-7.11(m,2h),4.01(s,3h)。
[0513]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(0.17g,1.1mmol)制备作为黄色固体的2-(3-甲氧基苯基)-5-硝基噻吩(108)(0.15g,66％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝4.33hz,1h),7.31-7.35(m,1h),7.18-7.25(m,2h),7.13(t,j＝1.98hz,1h),6.98(dd,j＝1.98,8.19hz,1h),3.87(s,3h)。
[0514]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(0.17g,1.1mmol)制备作为黄色固体的2-(4-甲氧基苯基)-5-硝基噻吩(109)(0.15g,80％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.85-7.91(m,1h),7.57(d,j＝8.10hz,2h),7.10-7.17(m,1h),6.97(d,j＝6.41hz,2h),3.86(s,3h)。
[0515]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和3-甲基苯基硼酸(0.17g,1.1mmol)制备作为黄色固体的2-(3-甲基苯基)-5-硝基噻吩(110)(0.08g,35％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝4.33hz,1h),7.41-7.46(m,2h),7.34(t,j＝7.82hz,1h),7.21-7.27(m,2h),2.42(s,3h)。
[0516]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和3-(n,n-二甲基氨基)苯基硼酸(0.18g,1.1mmol)制备作为橙色固体的n,n-二甲基-3-(5-硝基噻吩-2-基)苯胺(111)(0.06g,26％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.87(d,j＝4.33hz,1h),7.25-7.32(m,1h),7.21(d,j＝4.33hz,1h),6.95(d,j＝7.72hz,1h),6.86(s,1h),6.78(dd,j＝1.88,8.29hz,1h),3.01(s,6h)。
[0517]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和3-吡啶基硼酸(0.14g,1.1mmol)制备作为橙色固体的3-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶(112)(0.07g,34％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝1.88hz,1h),8.68(d,j＝3.96hz,1h),7.89-7.97(m,2h),7.42(dd,j＝4.90,7.91hz,1h),7.32(d,j＝4.14hz,1h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:207.1；实测:207.1。
[0518]
按照一般程序a从2-溴-5-硝基噻吩(thiopene)(0.21g,1mmol)和4-吡啶基硼酸
(0.14g,1.1mmol)制备作为黄色固体的4-(5-硝基噻吩-2-基)吡啶(113)(0.07g,17％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.69-8.76(m,2h),7.95(d,j＝4.14hz,1h),7.48-7.54(m,2h),7.43(d,j＝4.33hz,1h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:207.1；实测:207.2。
[0519]
一般程序b.向硝基苯衍生物(1当量)在乙醇(0.1m)中的溶液中加入水合肼(15当量)。将反应物在50℃搅拌15min并缓慢地加入过量的阮内镍在水中的浆料(1.2当量)。1h以后，起泡停止，将混合物冷却至室温并穿过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物不经纯化地用于下一步或通过柱色谱法(sio2,乙酸乙酯/己烷类)纯化以得到期望产物。
[0520]
按照一般程序b从85(0.12g,0.4mmol)制备作为白色固体的2-甲氧基-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]苯胺(86)(0.10g,93％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝2.07hz,1h),7.44-7.48(m,1h),7.39-7.43(m,1h),6.92(d,j＝7.54hz,1h),6.83(d,j＝8.48hz,1h),6.25(d,j＝8.29hz,1h),3.89(s,3h),3.84(br.s.,2h),3.54(t,j＝6.59hz,4h),2.00(t,j＝6.59hz,4h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:270.1；实测:270.3。
[0521]
按照一般程序b从140(0.06g,0.3mmol)制备作为白色固体的5-苯基噻吩-2-胺(141)(0.05g,96％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.46(s,2h),7.31(d,j＝15.26hz,2h),7.18(d,j＝7.54hz,1h),6.93(s,1h),6.15(d,j＝3.77hz,1h),3.82(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:176.1；实测:176.1。
[0522]
按照一般程序b从96(0.03g,0.12mmol)制备作为白色固体的5-(4-氟苯基)噻吩-2-胺(114)(0.01g,36％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.34-7.46(m,2h),6.95-7.07(m,2h),6.83(d,j＝2.45hz,1h),6.11-6.19(m,1h),3.82(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:194.1；实测:194.2。
[0523]
按照一般程序b从97(0.10g,0.45mmol)制备作为白色固体的5-(3-氟苯基)噻吩-2-胺(115)(0.07g,82％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.24(d,j＝9.42hz,2h),7.14(d,j＝9.80hz,1h),6.91-7.00(m,1h),6.80-6.90(m,1h),6.10-6.20(m,1h),3.88(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:194.1；实测:194.3。
[0524]
按照一般程序b从98(0.07g,0.68mmol)制备作为白色固体的5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-胺(116)(0.03g,49％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.41(dt,j＝6.41,8.57hz,15h),7.01(dd,j＝1.13,3.77hz,14h),6.79-6.90(m,29h),6.17(d,j＝3.77hz,14h),3.88(br.s.,28h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:212.1；实测:212.1。
[0525]
按照一般程序b从99(0.08g,0.33mmol)制备作为白色固体的5-(2-氯苯基)噻吩-2-胺(117)(0.04g,56％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.45(dd,j＝1.51,7.72hz,1h),7.41(dd,j＝1.32,7.72hz,1h),7.19-7.24(m,1h),7.16(dd,j＝1.51,7.54hz,1h),7.03(s,1h),6.19(d,j＝3.77hz,1h),3.87(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:210.1；实测:210.1。
[0526]
按照一般程序b从100(0.09g,0.38mmol)制备作为白色固体的5-(3-氯苯基)噻吩-2-胺(118)(0.04g,20％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.42(t,j＝1.70hz,1h),7.28-7.34(m,1h),7.19-7.24(m,1h),7.09-7.16(m,1h),6.94(d,j＝3.77hz,1h),6.15(d,j＝3.77hz,1h),3.89(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:210.0；实测:210.1。
[0527]
按照一般程序b从101(0.10g,0.40mmol)制备作为白色固体的5-(4-氯苯基)噻吩-2-胺(119)(0.03g,29％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.33-7.40(m,2h),7.23-7.30(m,2h),6.90(d,j＝3.77hz,1h),6.15(d,j＝3.58hz,1h),3.86(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计
算:210.0；实测:210.2。
[0528]
按照一般程序b从102(0.02g,0.07mmol)制备作为白色固体的5-(2,4-二氯苯基)噻吩-2-胺(120)(0.01g,36％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝2.07hz,1h),7.33-7.39(m,1h),7.23(d,j＝2.26hz,1h),6.92(d,j＝3.77hz,1h),6.15(d,j＝3.77hz,1h),3.91(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:244.0；实测:244.0。
[0529]
按照一般程序b从103(0.05g,0.16mmol)制备作为浅黄色固体的5-(3,5-二氯苯基)噻吩-2-胺(121)(0.01g,38％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.29(d,j＝1.70hz,2h),7.13(s,1h),6.95(d,j＝3.77hz,1h),6.14(d,j＝3.77hz,1h),3.95(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:244.0；实测:244.1。
[0530]
按照一般程序b从104(0.10g,0.40mmol)制备作为黄色固体的1-[3-(5-氨基噻吩-2-基)苯基]乙烷-1-酮(122)(0.06g,68％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.99-8.05(m,1h),7.74(d,j＝6.40hz,1h),7.63(d,j＝5.84hz,1h),7.41(d,j＝7.16hz,1h),6.96-7.05(m,1h),6.13-6.24(m,1h),3.91(br.s.,2h),2.62(s,3h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:218.1；实测:218.2。
[0531]
按照一般程序b从105(0.09g,0.33mmol)制备作为黄色固体的3-(5-氨基噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(123)(0.04g,49％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.09-8.16(m,1h),7.83(d,j＝6.22hz,1h),7.57-7.67(m,1h),7.32-7.44(m,1h),6.98-7.05(m,1h),6.13-6.21(m,1h),3.93(s.,3h),3.82(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:234.1；实测:234.3。
[0532]
按照一般程序b从106(0.08g,0.28mmol)制备作为黄色固体的5-(3-甲磺酰基苯基)噻吩-2-胺(124)(0.04g,54％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.98(t,j＝1.79hz,1h),7.64-7.73(m,2h),7.45-7.54(m,1h),7.05(d,j＝3.77hz,1h),6.17(d,j＝3.77hz,1h),3.99(br.s.,2h),3.07(s,3h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:254.1；实测:254.3。
[0533]
按照一般程序b从107(0.20g,0.85mmol)制备作为白色固体的5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-胺(125)(0.04g,18％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.51(dd,j＝1.51,7.72hz,1h),7.09-7.21(m,2h),6.89-6.99(m,2h),6.17(d,j＝3.77hz,1h),3.90(s,3h),3.80(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:206.1；实测:206.2。
[0534]
按照一般程序b从108(0.15g,0.65mmol)制备作为黄色固体的5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-胺(126)(0.06g,43％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.21(d,j＝7.91hz,1h),7.05(d,j＝7.72hz,1h),6.99(t,j＝1.98hz,1h),6.92(d,j＝3.77hz,1h),6.71-6.76(m,1h),6.15(d,j＝3.77hz,1h),3.80(s,3h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:206.1；实测:206.2。
[0535]
按照一般程序b从109(0.19g,0.80mmol)制备作为白色固体的5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-胺(127)(0.02g,12％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝8.67hz,2h),6.87(d,j＝8.67hz,2h),6.79(d,j＝3.77hz,1h),6.15(d,j＝3.58hz,1h),3.81(s,3h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:206.1；实测:206.2。
[0536]
按照一般程序b从110(0.08g,0.35mmol)制备作为橙色液体的5-(3-甲基苯基)噻吩-2-胺(128)(0.02g,35％)。1h nmr(300mhz,chcl3)δ7.24-7.29(m,j＝5.70hz,2h),7.21(d,j＝7.35hz,1h),7.00(d,j＝7.35hz,1h),6.91(d,j＝3.58hz,1h),6.15(d,j＝3.77hz,1h),3.80(br.s.,2h),2.35(s,3h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:190.1；实测:190.3。
[0537]
按照一般程序b从111(0.06g,0.26mmol)制备作为橙色液体的5-[3-(二甲基氨基)
苯基]噻吩-2-胺(129)(0.06g，定量)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.18(t,j＝8.01hz,1h),6.90(d,j＝3.77hz,1h),6.84(d,j＝7.72hz,1h),6.80(t,j＝1.98hz,1h),6.59(dd,j＝2.17,8.38hz,1h),6.13(d,j＝3.77hz,1h),3.77(br.s.,2h),2.95(s,6h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:219.1；实测:219.3。
[0538]
按照一般程序b从112(0.07g,0.34mmol)制备作为白色液体的5-(吡啶-3-基)噻吩-2-胺(130)(0.06g,14％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.73(d,j＝2.07hz,1h),8.40(dd,j＝1.32,4.71hz,1h),7.70(td,j＝1.88,8.10hz,1h),7.20-7.25(m,1h),6.99(d,j＝3.77hz,1h),6.19(d,j＝3.77hz,1h),3.94(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:177.1；实测:177.4。
[0539]
按照一般程序b从113(0.04g,0.17mmol)制备作为白色液体的5-(吡啶-4-基)噻吩-2-胺(131)(0.005g,16％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.44-8.50(m,2h),7.27-7.31(m,2h),7.17(d,j＝3.77hz,1h),6.18(d,j＝3.77hz,1h),4.06(br.s.,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:177.1；实测:177.3。
[0540]
5-苯基-1,3-噻唑-2-胺氢溴酸盐(93)。在-10℃向苯基乙醛(0.49ml,4.16mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中逐滴加入15ml溴溶液(0.21ml)。将反应混合物温热至室温并然后回流16h。冷却至室温以后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用二氯甲烷(3x)萃取。将合并的有机层经无水mgso4干燥、过滤并浓缩以得到粗制的2-溴-2-苯基乙醛，将其加入硫脲(0.38g,5mmol)在乙醇(10ml)中的悬浮液中。将反应混合物回流8h。冷却至室温以后，将溶剂在真空中蒸发并将残余物通过柱色谱法(硅胶,meoh/二氯甲烷)纯化以得到作为白色固体的产物(0.56g,77％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.75(br.s.,2h),7.36-7.46(m,5h),7.21(s,1h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:177.1；实测:177.4。
[0541]
n-[(3r)-1-苯基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(94).在密闭试管中向(r)-3-(boc-氨基)哌啶(0.16g,1mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入三乙胺(0.28ml,2mmol)、醋酸铜(0.20g,1.1mmol)和苯基硼酸(0.27g,2.2mmol)。将反应物用氮气净化，密封，且在60℃加热3天。冷却至室温以后，将反应混合物穿过硅藻土过滤，用10％v/v meoh/dcm洗涤。将滤液在真空中浓缩，并将残余物通过柱色谱法(硅胶,meoh/dcm)纯化以产生作为无色液体的产物(0.09g,32％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.27-7.29(m,1h),7.22-7.25(m,1h),6.94(d,j＝7.72hz,2h),6.82-6.89(m,1h),4.93(br.s.,1h),3.87(br.s.,1h),3.32(d,j＝11.11hz,1h),2.94-3.21(m,3h),1.54-1.88(m,4h),1.46(s,9h)。
[0542]
(3r)-1-苯基哌啶-3-胺盐酸盐(95).将4n hcl在1,4-二烷中的溶液加入94(0.09g,0.32mmol)中并在室温搅拌1h。然后将反应混合物在减压下浓缩以产生作为白色固体的期望产物(0.07g，定量)。ms(esi)m/z[m h]
计算:176.1；实测:176.3。
[0543]
一般程序c.在室温向芳基胺(1当量)在无水氯仿(0.04m)中的溶液中加入异氰酸4-氯苯酯(1当量)。然后将反应混合物在60℃加热16h。将沉淀的产物过滤并用二氯甲烷彻底洗涤。
[0544]
一般程序d.向4-氯苯胺(1当量)在甲苯(0.2m)中的溶液中加入酸(1.5当量)、三乙胺(3当量)和叠氮化磷酸二苯酯(1.2当量)。将反应混合物通过微波辐射加热至100℃保持5min。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1n hcl溶液酸化至ph 4-5。分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机级分经无水硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓
缩。将残余物通过柱色谱法(sio2,乙酸乙酯:己烷类)纯化以产生期望产物。
[0545]
按照一般程序c从86(0.02g,0.11mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-{2-甲氧基-5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]苯基}脲(6)(0.03g,64％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),8.85(d,j＝2.07hz,1h),8.38(s,1h),7.75(dd,j＝2.07,8.48hz,1h),7.52-7.66(m,3h),7.40(d,j＝8.85hz,2h),7.15(d,j＝8.67hz,1h),7.03(d,j＝7.54hz,1h),6.42(d,j＝8.29hz,1h),3.99(s,3h),3.48-3.59(m,4h),1.99-2.10(m,4h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)d 156.6,154.3,152.3,148.3,138.8,137.7,132.2,128.6,128.3,125.2,120.4,119.5,116.9,110.6,106.6,104.4,55.9,46.2,25.0.ms(esi)m/z[m h]
计算:423.1；实测:423.3。
[0546]
按照一般程序c从87(0.09g,0.51mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基吡啶-2-基)脲(7)(0.10g,60％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.61(br.s.,1h),9.57(s,1h),8.36(d,j＝5.27hz,1h),7.82(s,1h),7.73(d,j＝6.78hz,2h),7.57-7.61(m,2h),7.54(d,j＝7.72hz,2h),7.49-7.52(m,1h),7.37(d,j＝8.48hz,2h),7.33-7.35(m,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ153.4,152.1,149.6,147.6,138.0,137.4,129.4,129.2,128.7,126.7,126.0,120.3,115.6,109.0.ms(esi)m/z[m h]
计算:324.1；实测:324.2。
[0547]
按照一般程序c从88(0.08g,0.45mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-(6-苯基吡啶-2-基)脲(8)(0.08g,56％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.73(br.s.,1h),9.64(s,1h),8.01(d,j＝7.35hz,2h),7.83-7.90(m,1h),7.50-7.60(m,5h),7.47(d,j＝7.91hz,2h),7.39(d,j＝8.67hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.0,152.5,152.1,139.6,138.3,138.0,129.2,128.9,128.8,126.5,126.0,120.2,114.3,110.7.ms(esi)m/z[m h]
计算:324.1；实测:324.2。
[0548]
按照一般程序c从89(0.07g,0.37mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基吡啶-3-基)脲(9)(0.04g,35％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.05(s,1h),9.00(s,1h),8.59(d,j＝2.07hz,1h),8.51(d,j＝1.51hz,1h),8.23(s,1h),7.69(d,j＝7.16hz,2h),7.48-7.57(m,4h),7.45(d,j＝6.97hz,1h),7.35(d,j＝8.85hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ152.6,141.1,139.1,138.4,137.1,136.4,135.5,129.1,128.6,128.2,126.8,125.7,123.2,120.0.ms(esi)m/z[m h]
计算:324.1；实测:324.1。
[0549]
按照一般程序c从90(0.05g,0.27mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-(2-苯基吡啶-4-基)脲(10)(0.04g,45％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.26(s,1h),9.13(s,1h),8.47(d,j＝5.65hz,1h),7.96-8.02(m,3h),7.43-7.55(m,5h),7.33-7.41(m,3h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ156.8,152.1,150.1,147.4,139.0,138.1,128.9,128.7,128.7,126.4,126.0,120.2,111.3,108.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:324.1；实测:324.2。
[0550]
按照一般程序c从141(0.05g,0.30mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-2-基)脲(11)(0.06g,57％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.83(s,1h),8.96(s,1h),7.53(dd,j＝8.19,14.22hz,4h),7.31-7.41(m,4h),7.20-7.26(m,2h),6.58(d,j＝3.96hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.4,140.6,138.3,134.5,132.5,129.0,128.6,126.4,125.7,124.3,120.8,120.0,110.6.ms(esi)m/z[m-h]-计算:327.1；实测:327.3。
[0551]
按照一般程序d从91(0.03g,0.16mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基噻吩-2-基)脲(12)(0.04g,65％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),9.02(s,1h),
7.65(d,j＝7.54hz,2h),7.52(d,j＝8.48hz,2h),7.31-7.45(m,4h),7.28(d,j＝7.35hz,2h),6.97(s,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.6,141.5,138.3,137.8,135.4,128.7,128.6,126.9,125.6,119.9,111.4,108.2.ms(esi)m/z[m-h]-计算:327.1；实测:327.4。
[0552]
按照一般程序d从92(0.03g,0.5mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基噻吩-3-基)脲(13)(0.04g,65％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.97(s,1h),8.87(s,1h),7.64(d,j＝1.32hz,1h),7.61(s,1h),7.48-7.52(m,2h),7.39-7.46(m,3h),7.27-7.37(m,4h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ152.2,141.3,138.7,137.7,133.6,129.1,128.6,127.7,125.3,125.0,119.7,117.6,106.0.ms(esi)m/z[m h]
计算:329.1；实测:329.2。
[0553]
按照一般程序c从93(0.03g,0.2mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)脲(14)(0.02g,34％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.77(br.s.,1h),9.14(s,1h),7.80(s,1h),7.52-7.62(m,4h),7.48(d,j＝8.85hz,1h),7.33-7.45(m,5h),7.26-7.32(m,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ138.5,137.7,131.6,129.1,128.7,128.6,127.3,126.3,125.5,125.4,120.2,119.8.ms(esi)m/z[m h]
计算:330.1；实测:330.0。
[0554]
按照一般程序d从反式-2-苯基环丙烷-1-甲酸(0.06g,0.38mmol)制备作为白色固体的反式-1-(4-氯苯基)-3-(2-苯基环丙基)脲(15)(0.05g,80％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.53(s,1h),7.44(s,1h),7.41(s,1h),7.23-7.31(m,4h),7.17(d,j＝7.16hz,1h),7.10-7.15(m,2h),6.64(d,j＝2.64hz,1h),2.72(dd,j＝4.33,7.16hz,1h),1.97(ddd,j＝3.30,6.36,9.18hz,1h),1.10-1.21(m,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.6,141.4,139.3,128.4,128.1,125.9,125.5,124.6,119.3,32.7,24.5,15.7.ms(esi)m/z[m-h]-计算:285.1；实测:285.6。
[0555]
按照一般程序d从顺式-2-苯基环丙烷-1-甲酸(0.06g,0.38mmol)制备作为白色固体的顺式-1-(4-氯苯基)-3-(2-苯基环丙基)脲(16)(0.06g,83％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.26(s,2h),7.17-7.25(m,3h),7.11-7.16(m,2h),7.00-7.06(m,2h),6.78(s,1h),4.67(br.s.,1h),2.84-2.95(m,1h),2.25-2.37(m,1h),1.38(td,j＝6.50,9.23hz,1h),1.08(dt,j＝4.33,6.40hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ155.1,135.9,134.6,134.6,127.8,127.4,127.3,125.7,120.3,27.8,21.5,11.8.ms(esi)m/z[m h]
计算:287.1；实测:287.2。
[0556]
按照一般程序c从95(0.05g,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[(3r)-1-苯基哌啶-3-基]脲(17)(0.03g,32％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.37-7.44(m,2h),7.23-7.29(m,2h),7.17-7.22(m,2h),6.95(d,j＝7.91hz,2h),6.76(t,j＝7.16hz,1h),6.35(d,j＝7.72hz,1h),3.77(dd,j＝3.67,7.82hz,1h),3.41-3.49(m,1h),3.25(br.s.,1h),2.94-3.06(m,1h),2.84(dd,j＝7.82,11.96hz,1h),1.70-1.86(m,2h),1.57-1.67(m,1h),1.41-1.53(m,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.4,151.2,139.4,128.9,128.4,124.4,119.0,118.7,116.0,54.4,48.9,45.1,29.7,22.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:329.1；实测:329.2。
[0557]
按照一般程序c从114(0.01g,0.04mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]脲(18)(0.01g,71％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h),8.98(s,1h),7.58(dd,j＝5.46,8.85hz,2h),7.50(d,j＝8.85hz,2h),7.34(d,j＝8.85hz,2h),7.15-7.25(m,3h),6.57(d,j＝3.96hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.4,140.6,138.3,131.4,128.6,126.3,126.1,125.7,120.9,120.0,116.0,115.7,110.6.ms(esi)m/z
[m-h]-计算:345.1；实测:345.1。
[0558]
按照一般程序c从115(0.07g,0.37mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-氟苯基)噻吩-2-基]脲(19)(0.g,％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.91(br.s.,1h),8.99(br.s.,1h),7.51(d,j＝7.91hz,2h),7.35(d,j＝8.85hz,6h),6.95-7.12(m,1h),6.49-6.69(m,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ164.3,161.1,151.4,141.4,138.2,136.9,130.9,128.6,125.8,122.2,120.3,120.3,120.0,112.8,110.7.ms(esi)m/z[m-h]-计算:345.1；实测:345.2。
[0559]
按照一般程序c从116(0.03g,0.14mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(2,4-二氟苯基)噻吩-2-基]脲(20)(0.04g,72％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.92(s,9h),9.01(s,9h),7.66-7.78(m,9h),7.51(d,j＝8.85hz,18h),7.21-7.41(m,37h),7.07-7.18(m,9h),6.62(d,j＝3.96hz,9h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.4,141.9,138.2,128.7,128.6,125.8,124.6,123.7,120.0,118.8,112.3,112.0,109.9,104.6,96.3.ms(esi)m/z[m-h]-计算:363.1；实测:363.3。
[0560]
按照一般程序c从117(0.03g,0.18mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-氯苯基)噻吩-2-基]脲(21)(0.01g,13％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.90(s,1h),8.99(s,1h),7.59(dd,j＝1.51,7.72hz,1h),7.48-7.55(m,3h),7.25-7.41(m,4h),7.21(d,j＝3.96hz,1h),6.62(d,j＝3.96hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.4,142.3,138.2,132.9,130.5,130.5,130.3,128.6,128.5,128.2,127.6,125.8,125.3,120.0,109.7.ms(esi)m/z[m-h]-计算:361.1；实测:361.0。
[0561]
按照一般程序c从118(0.02g,0.08mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-氯苯基)噻吩-2-基]脲(22)(0.01g,64％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.94(br.s.,1h),9.02(br.s.,1h),7.61(d,j＝1.70hz,1h),7.47-7.57(m,3h),7.30-7.43(m,4h),7.21-7.29(m,1h),6.59(d,j＝3.96hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ150.4,140.5,137.2,135.6,132.8,129.8,129.5,127.6,124.9,124.8,122.6,121.8,121.3,119.0,109.6.ms(esi)m/z[m-h]-计算:361.1；实测:361.3。
[0562]
按照一般程序c从119(0.02g,0.12mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-氯苯基)噻吩-2-基]脲(23)(0.03g,60％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.88(s,1h),8.98(s,1h),7.54(dd,j＝8.57,18.37hz,4h),7.37(dd,j＝8.57,17.80hz,4h),7.26(d,j＝3.77hz,1h),6.58(d,j＝3.77hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ150.4,140.1,137.2,132.4,130.0,129.6,127.9,127.6,124.8,120.6,119.0,109.6.ms(esi)m/z[m-h]-计算:361.1；实测:361.2。
[0563]
按照一般程序c从120(0.01g,0.03mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(3,4-二氯苯基)噻吩-2-基]脲(24)(0.01g,67％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),9.02(s,1h),7.82(d,j＝2.07hz,1h),7.57-7.62(m,1h),7.48-7.54(m,3h),7.39(d,j＝3.96hz,1h),7.35(d,j＝8.85hz,2h),6.60(d,j＝3.96hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.4,142.0,138.2,135.3,131.7,131.0,129.4,128.6,128.2,125.8,125.5,124.2,122.9,120.0,110.6.ms(esi)m/z[m-h]-计算:397.1；实测:397.1。
[0564]
按照一般程序c从121(0.02g,0.06mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(3,5-二氯苯基)噻吩-2-基]脲(25)(0.01g,54％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.01
(br.s.,1h),9.04(br.s.,1h),7.55-7.62(m,2h),7.44-7.54(m,3h),7.30-7.42(m,3h),6.61(s.,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ150.3,141.4,137.0,137.0,133.6,127.7,127.6,124.8,124.1,122.6,121.3,119.0,109.6.ms(esi)m/z[m-h]-计算:397.1；实测:397.2。
[0565]
按照一般程序c从122(0.06g,0.28mmol)制备作为黄色固体的3-[5-(3-乙酰基苯基)噻吩-2-基]-1-(4-氯苯基)脲(26)(0.01g,7％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.91(br.s.,1h),9.01(br.s.,1h),8.05(s,1h),7.77-7.88(m,2h),7.51(d,j＝5.27hz,3h),7.30-7.42(m,3h),6.56-6.65(m,1h),2.63(s,3h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ197.8,151.4,141.3,138.2,137.5,134.9,131.3,129.4,128.7,128.6,126.0,125.8,123.4,121.9,120.0,110.6,26.8.ms(esi)m/z[m-h]-计算:369.1；实测:369.1。
[0566]
按照一般程序c从123(0.04g,0.16mmol)制备作为白色固体的3-(5-{[(4-氯苯基)氨甲酰基]氨基}噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(27)(0.05g,85％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.93(s,1h),9.01(s,1h),8.07(s,1h),7.86(d,j＝7.91hz,1h),7.78(d,j＝7.72hz,1h),7.46-7.57(m,3h),7.34(d,j＝8.85hz,3h),6.60(d,j＝3.77hz,1h),3.88(s,3h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ166.0,151.4,141.3,138.2,135.0,131.0,130.4,129.5,128.7,128.6,126.7,125.8,124.4,121.8,120.0,110.6,52.2.ms(esi)m/z[m-h]-计算:385.1；实测:385.4。
[0567]
按照一般程序c从124(0.04g,0.15mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲磺酰基苯基)噻吩-2-基]脲(28)(0.05g,75％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.98(br.s.,1h),9.03(br.s.,1h),8.03(s,1h),7.90(s,1h),7.70-7.79(m,1h),7.59-7.68(m,1h),7.48-7.57(m,2h),7.40-7.46(m,1h),7.28-7.39(m,2h),6.63(s,1h),3.29(s,3h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.4,142.0,141.7,138.2,135.7,130.2,130.1,128.8,128.6,125.9,124.2,122.8,122.0,120.0,110.6,43.4.ms(esi)m/z[m-h]-计算:405.1；实测:405.4。
[0568]
按照一般程序c从125(0.02g,0.15mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(2-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(29)(0.04g,78％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.72(br.s.,1h),8.93(br.s.,1h),7.58-7.68(m,1h),7.46-7.57(m,2h),7.26-7.39(m,3h),7.15-7.24(m,1h),7.04-7.13(m,1h),6.92-7.02(m,1h),6.53-6.63(m,1h),3.89(s,3h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.7,151.4,141.4,138.4,128.6,128.5,127.3,126.8,125.6,123.1,122.7,120.9,119.9,112.1,109.7,55.6.ms(esi)m/z[m-h]-计算:357.1；实测:357.3。
[0569]
按照一般程序c从126(0.04g,0.28mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(30)(0.06g,55％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h),8.98(s,1h),7.52(d,j＝8.67hz,2h),7.35(d,j＝8.85hz,2h),7.21-7.28(m,2h),7.06-7.17(m,2h),6.75-6.85(m,1h),6.58(d,j＝3.77hz,1h),3.80(s,3h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ159.7,151.4,140.7,138.3,135.8,132.4,130.0,128.6,125.8,121.2,120.0,116.8,112.1,110.5,109.7,55.0.ms(esi)m/z[m-h]-计算:357.1；实测:357.2。
[0570]
按照一般程序c从127(0.02g,0.10mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(4-甲氧基苯基)噻吩-2-基]脲(31)(0.03g,86％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.73(br.s.,1h),8.93(br.s.,1h),7.49(t,j＝8.95hz,4h),7.34(d,j＝8.48hz,2h),7.07(d,j＝3.01hz,1h),6.94(d,j＝8.29hz,2h),6.54(d,j＝3.01hz,1h),3.76(s,3h)。
13
c nmr
(75mhz,dmso-d6)δ158.6,151.9,140.0,138.8,133.3,129.1,127.7,126.2,126.1,120.4,119.9,114.9,111.1,55.6.ms(esi)m/z[m-h]-计算:357.1；实测:357.3。
[0571]
按照一般程序c从128(0.02g,0.12mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(3-甲基苯基)噻吩-2-基]脲(32)(0.03g,62％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.81(br.s.,1h),8.96(br.s.,1h),7.46-7.57(m,2h),7.30-7.43(m,4h),7.17-7.29(m,2h),6.98-7.07(m,1h),6.51-6.63(m,1h),2.33(s,3h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.4,140.4,138.3,138.1,134.4,132.7,128.8,128.6,127.1,125.7,124.9,121.5,120.7,119.9,110.6,21.0.ms(esi)m/z[m-h]-计算:341.1；实测:341.4。
[0572]
按照一般程序c从129(0.06g,0.26mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-{5-[3-(二甲基氨基)苯基]噻吩-2-基}脲(33)(0.06g,58％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.79(br.s.,1h),8.97(br.s.,1h),7.47-7.58(m,2h),7.35(d,j＝6.59hz,2h),7.10-7.22(m,2h),6.79-6.92(m,2h),6.51-6.65(m,2h),2.93(s,6h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.4,150.7,140.1,138.3,135.0,133.7,129.4,128.6,125.7,120.4,119.9,112.8,110.9,110.4,108.1.ms(esi)m/z[m-h]-计算:370.1；实测:370.2。
[0573]
按照一般程序c从130(0.08g,0.05mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(吡啶-3-基)噻吩-2-基]脲(34)(0.02g,88％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.94(s,1h),9.01(s,1h),8.81(d,j＝2.07hz,1h),8.40(dd,j＝1.32,4.71hz,1h),7.93(td,j＝1.81,8.05hz,1h),7.51(d,j＝9.04hz,2h),7.33-7.41(m,4h),6.62(d,j＝3.96hz,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ151.4,147.2,145.2,141.7,138.2,131.3,130.5,128.6,125.8,123.9,122.4,120.0,119.8,110.6.ms(esi)m/z[m-h]-计算:328.1；实测:328.4。
[0574]
按照一般程序c从131(0.004g,0.03mmol)制备作为黄色固体的1-(4-氯苯基)-3-[5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]脲(35)(0.007g,75％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ10.07(br.s.,1h),9.05(br.s.,1h),8.42-8.53(m,2h),7.43-7.61(m,5h),7.36(d,j＝7.91hz,2h),6.62-6.68(m,1h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ150.0,143.2,141.4,138.1,128.9,128.6,125.9,124.3,120.1,119.8,118.3,110.7.ms(esi)m/z[m-h]-计算:328.1；实测:328.4。
[0575]
2-甲基-2-苯基丙烷-1-胺盐酸盐(133).在0℃向2-甲基-2-苯基丙腈(0.15ml,1mmol)在无水thf(4ml)中的溶液中逐滴加入bh3.me2s(0.5ml,1mmol)。使反应混合物升高至室温并然后回流16h。冷却至室温后，缓慢地加入甲醇以淬灭反应，将混合物在真空中浓缩。将该淬灭重复另外2次。将粗产物溶解在最小量的乙醚中并用2n hcl乙醚(ethereal)处理。将白色固体沉淀物过滤，并用冷乙醚洗涤以产生纯产物(0.17g,92％)。1h nmr(300mhz,cd3od)δ7.37-7.48(m,4h),7.26-7.32(m,1h),3.18(s,2h),1.44(s,6h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:150.1；实测:150.2。
[0576]
按照14014-151的相同程序从2,2-二氟-2-苯基乙酰胺(0.17g,1mmol)制备2,2-二氟-2-苯基乙烷-1-胺盐酸盐(134)以得到作为黄色固体的期望产物(0.11g,58％)。1h nmr(300mhz,cd3od)δ7.39-7.76(m,5h),3.70(d,j＝15.64hz,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:158.1；实测:158.2。
[0577]
2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(138).在-78℃向2m lda在thf(1.2ml,1.2mmol)中的溶液中逐滴加入异丁酸甲酯(0.11mmol,1mmol)。1h以后，逐滴加入苄基溴(0.12ml,
1.2ml)在thf(0.5ml)中的溶液。将反应物在-78℃搅拌1.5h并缓慢地温热至室温。然后将反应物用饱和的nh4cl淬灭，并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经无水mgso4干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到作为橙色液体的粗产物(2.0g，定量)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.31-7.35(m,1h),7.20-7.25(m,2h),7.07-7.13(m,2h),3.66(s,3h),2.85(s,2h),1.18(s,6h)。
[0578]
2,2-二甲基-3-苯基丙酸(139)。在室温向2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(2.0g,10mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中加入氢氧化锂(1.20g)在水(20ml)中的溶液。将反应混合物搅拌3h，然后通过在真空中蒸发来减小反应体积。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用4n hcl调至ph3。分离各相，并将水层用乙酸乙酯萃取另外2次。将合并的有机层经无水mgso4干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到作为白色固体的粗产物(1.8g，定量)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.23-7.29(m,3h),7.14-7.19(m,2h),2.89(s,2h),1.21(s,6h)。ms(esi)m/z[m-h]-计算:177.1；实测:177.2。
[0579]
反式-2-苯基环丙烷-1-甲酰胺(132)。向反式-2-苯基环丙烷-1-甲酸(0.16g,1mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入草酰氯(0.1ml,1.21mmol)和2-3滴dmf。将反应物在室温搅拌3h，然后将溶剂在真空中蒸发。然后将残余物在无水乙腈(5ml)中稀释并用25％浓氢氧化铵水溶液(0.5ml)处理。将反应物在室温搅拌16h，然后用乙酸乙酯稀释。分离各相，并将水层用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层经无水mgso4干燥，过滤，并在真空中浓缩以产生作为白色固体的产物(0.17g，定量)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.27-7.33(m,2h),7.19-7.24(m,1h),7.08-7.13(m,2h),5.29-5.69(m,2h),2.48-2.56(m,1h),1.60-1.71(m,2h),1.27-1.36(m,1h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:162.1；实测:162.2。
[0580]
按照14014-151的相同程序从132(0.17g,1mmol)制备反式-(2-苯基环丙基)甲胺盐酸盐(135)以得到作为黄色固体的期望产物(0.14g,78％)。1h nmr(300mhz,cd3od)δ7.06-7.44(m,5h),3.54-3.62(m,2h),2.95-3.05(m,1h),1.55-1.64(m,2h),1.03-1.14(m,1h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:148.1；实测:148.2。
[0581]
2-(2,4,6-三氟苯基)乙烷-1-胺(136)。在0℃向lialh4在thf中的溶液中加入无水alcl3。5min以后，缓慢地逐滴加入2,4,6-三氟苄腈(0.13ml,1mmol)。在室温搅拌1h以后，将剩余的lialh4小心地用水淬灭，然后用1.6ml 6n h2so4淬灭。将溶液的ph用koh片调至11并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层经无水mgso4干燥、过滤并在真空中浓缩。将粗制的黄色液体产物(0.16g,90％)不经进一步纯化用于下一步。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ6.59-6.69(m,3h),2.87-2.95(m,2h),2.71-2.80(m,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:176.1；实测:176.5。
[0582]
按照14014-165的相同程序从2,3,4,5,6-五氟苄腈(0.12ml,1mmol)制备2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙烷-1-胺(137)以得到作为黄色液体的期望产物(0.17g,81％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ3.53-3.86(m,1h),2.77-3.08(m,1h),1.57-2.17(m,2h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:212.1；实测:212.1。
[0583]
按照一般程序c从苄胺(0.05g,0.32mmol)制备作为白色固体的1-苄基-3-(4-氯苯基)脲(36)(0.06g,71％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.71(s,1h),7.44(d,j＝8.85hz,2h),7.20-7.37(m,7h),6.66(t,j＝5.75hz,1h),4.30(d,j＝6.03hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.0,140.2,139.4,128.4,128.3,127.1,126.7,124.5,119.2,42.7.ms(esi)m/z[m h]
计算:261.1；实测:261.3。
[0584]
按照一般程序c从3-苯基丙胺(0.05ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯
基)-1-(3-苯基丙基)脲(37)(0.08g,82％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.17-7.31(m,7h),7.09(d,j＝6.78hz,2h),5.42(t,j＝5.37hz,1h),3.18(q,j＝6.78hz,2h),2.57(t,j＝7.63hz,2h),1.70-1.78(m,2h)。
13
c nmr(75mhz,chcl3)δ156.1,141.3,137.4,129.1,128.5,128.4,128.3,126.0,121.5,39.9,33.1,31.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:289.1；实测:289.3。
[0585]
按照一般程序c从苯乙胺(0.04ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-(2-苯基乙基)脲(44)(0.06g,63％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.29-7.35(m,2h),7.15-7.25(m,7h),6.12(br.s.,1h),4.58(br.s.,1h),3.53(q,j＝6.59hz,2h),2.85(t,j＝6.69hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,chcl3)δ155.1,138.9,137.0,129.2,128.9,128.8,128.7,126.6,122.0,41.5,36.0.ms(esi)m/z[m h]
计算:275.1；实测:275.2。
[0586]
按照一般程序c从4-叔丁基苯乙胺(0.05g,0.32mmol)制备作为白色固体的1-[2-(4-叔丁基苯基)乙基]-3-(4-氯苯基)脲(45)(0.03g,29％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),7.41(d,j＝8.85hz,2h),7.33(d,j＝8.29hz,2h),7.25(d,j＝8.85hz,2h),7.16(d,j＝8.10hz,2h),6.15(t,j＝5.46hz,1h),3.27-3.32(m,2h),2.70(t,j＝7.16hz,2h),1.27(s,9h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)d 154.9,148.3,139.5,136.4,128.4,128.3,125.1,124.4,119.0,35.2,34.0,31.2.ms(esi)m/z[m h]
计算:331.1；实测:331.2。
[0587]
按照一般程序c从4-苯基苯乙胺(0.05g,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-苯基苯基)乙基]脲(46)(0.09g,76％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),7.63(dd,j＝8.10,10.55hz,4h),7.31-7.50(m,7h),7.25(d,j＝8.85hz,2h),6.19(t,j＝5.56hz,1h),3.36-3.42(m,2h),2.80(t,j＝6.97hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.0,140.0,139.5,138.8,138.0,129.2,128.9,128.4,127.2,126.6,126.5,124.4,119.0,35.3,30.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:351.1；实测:351.2。
[0588]
按照一般程序c从4-氯苯乙胺(0.05g,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]脲(47)(0.07g,66％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.61(s,1h),7.38(dd,j＝8.57,11.59hz,4h),7.22-7.29(m,4h),6.14(t,j＝5.56hz,1h),3.28-3.33(m,2h),2.74(t,j＝6.97hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,139.5,138.5,130.7,130.5,128.4,128.2,124.4,119.0,35.0.ms(esi)m/z[m h]
计算:309.1；实测:309.1。
[0589]
按照一般程序c从4-硝基苯乙胺盐酸盐(0.07g,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-硝基苯基)乙基]脲(48)(0.06g,54％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),8.18(d,j＝8.67hz,2h),7.53(d,j＝8.67hz,2h),7.40(d,j＝9.04hz,2h),7.25(d,j＝9.04hz,2h),6.22(t,j＝5.75hz,1h),3.37-3.43(m,2h),2.90(t,j＝6.88hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,148.0,146.1,139.4,130.0,128.4,124.4,123.4,119.1,35.5,30.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:320.1；实测:320.2。
[0590]
按照一般程序c从4-羟基-3-甲氧基苯乙胺(0.07g,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]脲(49)(0.03g,27％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.73(s,1h),8.63(s,1h),7.41(d,j＝8.85hz,2h),7.25(d,j＝8.67hz,2h),6.77(s,1h),6.67-6.72(m,1h),6.58-6.64(m,1h),6.08(t,j＝5.46hz,1h),3.75(s,3h),3.24-3.30(m,2h),2.63(t,j＝6.97hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,147.4,144.8,139.5,130.1,128.4,124.3,120.7,119.0,115.4,112.8,55.5,35.3.ms(esi)m/z[m-h]-计算:319.1；实测:319.4。
[0591]
按照一般程序c从3-二甲基氨基苯乙胺(0.07g,0.33mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-{2-[3-(二甲基氨基)苯基]乙基}脲(50)(0.05g,50％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.13-7.24(m,5h),6.59-6.64(m,1h),6.53-6.58(m,2h),6.14(s,1h),4.60-4.67(m,1h),3.53(q,j＝6.53hz,2h),2.93(s,6h),2.80(t,j＝6.69hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,chcl3)δ155.2,151.0,139.7,137.2,129.5,129.2,128.8,122.0,116.9,113.0,110.9,41.6,40.6,36.4.ms(esi)m/z[m h]
计算:318.1；实测:318.2。
[0592]
按照一般程序c从4-二甲基氨基苯乙胺(0.03g,0.18mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}脲(51)(0.01g,17％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.63-8.71(m,1h),7.41(d,j＝9.04hz,2h),7.24(d,j＝8.85hz,2h),7.04(d,j＝8.67hz,2h),6.68(d,j＝8.67hz,2h),6.08-6.16(m,1h),3.26(d,j＝6.22hz,2h),2.85(s,6h),2.61(t,j＝7.16hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,149.1,139.5,129.0,128.4,126.9,124.3,119.0,112.7,40.9,40.3,34.8.ms(esi)m/z[m h]
计算:318.1；实测:318.2。
[0593]
按照一般程序c从2-(4-甲基磺酰基-苯基)乙胺盐酸盐(0.08g,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]脲(52)(0.04g,35％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),7.87(d,j＝8.29hz,2h),7.52(d,j＝8.29hz,2h),7.41(d,j＝8.85hz,2h),7.25(d,j＝8.85hz,2h),6.21(t,j＝5.56hz,1h),3.36-3.43(m,2h),3.20(s,3h),2.87(t,j＝6.88hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.0,145.8,139.4,138.7,129.6,128.4,127.0,124.4,119.1,43.6,35.5,30.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:353.1；实测:353.2。
[0594]
按照一般程序c从2-甲氧基苯乙胺(0.05ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]脲(53)(0.05g,46％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.58(br.s.,1h),7.41(d,j＝8.67hz,2h),7.25(d,j＝8.48hz,2h),7.11-7.22(m,2h),6.97(d,j＝7.54hz,1h),6.89(t,j＝7.16hz,1h),6.12(br.s.,1h),3.78(s,3h),3.29(d,j＝5.65hz,2h),2.68-2.77(m,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ157.3,154.9,139.5,130.0,128.4,127.5,127.2,124.3,120.2,119.0,110.7,55.3,30.3.ms(esi)m/z[m h]
计算:305.1；实测:305.4。
[0595]
按照一般程序c从3-甲氧基苯乙胺(0.05ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]脲(54)(0.05g,47％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.63(s,1h),7.41(d,j＝8.85hz,2h),7.23-7.29(m,2h),7.19-7.23(m,1h),6.75-6.84(m,3h),6.13(t,j＝5.65hz,1h),3.74(s,3h),3.29-3.34(m,2h),2.72(t,j＝7.06hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ159.3,154.9,141.0,139.5,129.3,128.4,124.4,120.9,119.0,114.2,111.5,54.9,40.4,35.7.ms(esi)m/z[m h]
计算:305.1；实测:305.4。
[0596]
按照一般程序c从4-甲氧基苯乙胺(0.05ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]脲(55)(0.07g,66％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.41(d,j＝9.04hz,2h),7.25(d,j＝8.85hz,2h),7.15(d,j＝8.48hz,2h),6.87(d,j＝8.48hz,2h),6.11(t,j＝5.56hz,1h),3.72(s,3h),3.24-3.31(m,2h),2.67(t,j＝7.06hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ157.7,154.9,139.5,131.3,129.6,128.4,124.3,119.0,113.8,55.0,34.8.ms(esi)m/z[m h]
计算:305.1；实测:305.4。
[0597]
按照一般程序c从3,4-二甲氧基苯乙胺(0.05ml,0.32mmol)制备作为白色固体的
3-(4-氯苯基)-1-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]脲(56)(0.04g,38％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.16-7.24(m,4h),6.75-6.81(m,1h),6.67-6.74(m,2h),6.52(s,1h),4.83(t,j＝5.18hz,1h),3.84(s,3h),3.81(s,3h),3.49(q,j＝6.66hz,2h),2.77(t,j＝6.69hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,chcl3)δ155.3,149.0,147.7,137.3,131.4,129.2,128.6,121.7,120.7,112.0,111.4,55.9,55.8,41.4,35.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:335.1；实测:335.3。
[0598]
按照一般程序c从3,5-二甲氧基苯乙胺(0.06ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]脲(57)(0.08g,70％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.64(s,1h),7.41(d,j＝8.67hz,2h),7.25(d,j＝8.67hz,2h),6.40(s,2h),6.35(br.s.,1h),6.11(t,j＝5.09hz,1h),3.72(s,6h),3.31-3.36(m,2h),2.68(t,j＝6.78hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ160.4,154.9,141.8,139.5,128.4,124.4,119.0,106.6,98.0,55.0,36.0.ms(esi)m/z[m h]
计算:335.1；实测:335.3。
[0599]
按照一般程序c从4-羟基苯乙胺(0.04g,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-羟基苯基)乙基]脲(58)(0.07g,78％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.19(br.s.,1h),8.62(s,1h),7.41(d,j＝8.67hz,2h),7.25(d,j＝8.85hz,2h),7.02(d,j＝8.29hz,2h),6.69(d,j＝8.29hz,2h),6.10(t,j＝5.46hz,1h),3.26(q,j＝6.66hz,2h),2.62(t,j＝7.16hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.6,154.9,139.5,129.5,128.4,124.3,119.0,115.1,34.9.ms(esi)m/z[m-h]-计算:289.1；实测:289.2。
[0600]
按照一般程序c从4-甲基苯乙胺(0.05ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-甲基苯基)乙基]脲(59)(0.03g,32％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.41(d,j＝8.85hz,2h),7.25(d,j＝8.85hz,2h),7.08-7.15(m,4h),6.11(t,j＝5.46hz,1h),3.26-3.32(m,2h),2.69(t,j＝7.16hz,2h),2.27(s,3h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,139.5,136.3,135.0,128.9,128.5,128.4,124.3,119.0,35.3,20.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:289.1；实测:289.2。
[0601]
按照一般程序c从3-甲基苯乙胺(0.05g,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-甲基苯基)乙基]脲(60)(0.03g,62％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.41(d,j＝8.85hz,2h),7.25(d,j＝8.85hz,2h),7.16-7.22(m,1h),7.04(d,j＝3.96hz,2h),7.01(s,1h),6.14(t,j＝5.65hz,1h),3.27-3.33(m,2h),2.70(t,j＝7.16hz,2h),2.29(s,3h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,139.5,139.3,137.3,129.3,128.4,128.2,126.7,125.6,124.4,119.0,35.7,21.0.ms(esi)m/z[m h]
计算:289.1；实测:289.1。
[0602]
按照一般程序c从2-氟苯乙胺(0.04ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-氟苯基)乙基]脲(61)(0.02g,21％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.41(d,j＝8.67hz,2h),7.21-7.35(m,4h),7.11-7.20(m,2h),6.22(t,j＝5.27hz,1h),3.26-3.33(m,2h),2.79(t,j＝7.06hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,139.4,137.8,132.5,131.6,128.4,126.7,125.8,125.7,124.5,119.1,32.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:293.1；实测:293.3。
[0603]
按照一般程序c从3-氟苯乙胺(0.04ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氟苯基)乙基]脲(62)(0.02g,17％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.38-7.44(m,2h),7.30-7.37(m,1h),7.25(d,j＝9.04hz,2h),7.08(d,j＝8.67hz,2h),
6.99-7.05(m,1h),6.17(t,j＝5.65hz,1h),3.32-3.40(m,2h),2.77(t,j＝7.06hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,142.5,142.4,139.5,130.2,130.1,128.4,124.8,124.8,124.4,119.1,115.5,115.2,112.9,112.7,35.3.ms(esi)m/z[m-h]-计算:291.1；实测:291.1。
[0604]
按照一般程序c从4-氟苯乙胺(0.04ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙基]脲(63)(0.05g,48％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.61(s,1h),7.41(d,j＝8.85hz,2h),7.21-7.31(m,4h),7.09-7.17(m,2h),6.15(t,j＝5.56hz,1h),3.27-3.33(m,2h),2.74(t,j＝7.06hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ162.4,159.2,154.9,139.5,135.6,135.6,130.4,130.3,128.4,124.4,119.0,115.1,114.8,34.8.ms(esi)m/z[m-h]-计算:291.1；实测:291.0。
[0605]
按照一般程序c从3,4-二氟苯乙胺(0.18g,1mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(3,4-二氟苯基)乙基]脲(64)(0.05g,50％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),7.38-7.43(m,2h),7.28-7.38(m,2h),7.22-7.27(m,2h),7.08(ddd,j＝2.26,4.10,6.26hz,1h),6.16(t,j＝5.65hz,1h),3.28-3.34(m,2h),2.74(t,j＝6.97hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,139.4,137.4,128.4,125.5,125.4,124.4,119.1,117.6,117.4,117.2,117.0,34.7.ms(esi)m/z[m-h]-计算:291.1；实测:291.1。
[0606]
按照一般程序c从136(0.11g,0.6mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(2,4,6-三氟苯基)乙基]脲(65)(0.11g,54％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.67(s,1h),7.45(d,j＝8.85hz,2h),7.30(d,j＝8.85hz,2h),7.17-7.25(m,2h),6.32(t,j＝5.93hz,1h),3.33(q,j＝6.59hz,2h),2.82(t,j＝6.69hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ162.6,159.3,154.9,139.4,128.6,128.4,124.4,119.8,119.1,111.2,100.3,30.6,22.7.ms(esi)m/z[m h]
计算:329.1；实测:329.2。
[0607]
按照一般程序c从137(0.17g,0.78mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙基]脲(66)(0.07g,23％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)d 7.50(s,1h),7.24-7.27(m,2h),7.18-7.23(m,2h),5.53(t,j＝5.65hz,1h),3.46(q,j＝6.59hz,2h),2.93(t,j＝6.69hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.0,146.6,143.5,143.3,143.2,140.5,139.3,138.4,137.2,137.0,135.3,135.1,128.6,128.4,124.6,119.6,119.2,113.4,113.2,113.1,112.9,38.2,23.2.ms(esi)m/z[m h]
计算:365.1；实测:365.5。
[0608]
按照一般程序c从2-氯苯乙胺(0.05ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]脲(67)(0.07g,17％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.61(s,1h),7.39-7.46(m,3h),7.30-7.38(m,2h),7.28(d,j＝1.70hz,4h),6.24(t,j＝5.56hz,1h),3.34-3.40(m,2h),2.88(t,j＝7.06hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,139.5,136.8,133.1,131.0,129.2,128.4,128.1,127.2,124.4,119.1,33.5.ms(esi)m/z[m h]
计算:309.1；实测:309.3。
[0609]
按照一般程序c从3-氯苯乙胺(0.05ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]脲(68)(0.09g,92％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.27-7.31(m,1h),7.22-7.25(m,3h),7.17-7.21(m,3h),7.06-7.11(m,1h),6.11(br.s.,1h),4.55(t,j＝5.46hz,1h),3.51(q,j＝6.66hz,2h),2.83(t,j＝6.78hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,142.1,139.4,132.9,130.1,128.5,128.4,127.4,126.1,124.4,119.1,35.2.ms
(4-氯苯基)-1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}脲(75)(0.07g,64％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.61(s,1h),7.67(d,j＝7.91hz,2h),7.47(d,j＝7.91hz,2h),7.40(d,j＝8.85hz,2h),7.25(d,j＝8.85hz,2h),6.18(t,j＝5.65hz,1h),3.37-3.42(m,2h),2.85(t,j＝6.97hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,144.5,139.4,129.5,128.4,125.1,125.1,125.0,124.4,119.1,35.5.ms(esi)m/z[m h]
计算:343.1；实测:343.3。
[0617]
按照一般程序c从4-(2-氨基乙基)吡啶(0.04ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(吡啶-4-基)乙基]脲(76)(0.03g,34％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),8.48(d,j＝5.84hz,2h),7.40(d,j＝8.85hz,2h),7.22-7.30(m,4h),6.19(t,j＝5.65hz,1h),3.35-3.43(m,2h),2.77(t,j＝6.88hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.9,149.5,148.4,139.4,128.4,124.4,124.2,119.1,34.9.ms(esi)m/z[m h]
计算:276.1；实测:276.1。
[0618]
按照一般程序c从3-(2-氨基乙基)吡啶(0.04g,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(吡啶-3-基)乙基]脲(77)(0.08g,91％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.30-8.38(m,2h),7.53-7.63(m,2h),7.18-7.26(m,5h),5.49(t,j＝5.50hz,1h),3.52(q,j＝5.71hz,2h),2.78-2.87(m,2h)。
13
c nmr(75mhz,chcl3)δ155.6,149.8,147.6,137.5,136.8,135.0,129.1,128.2,123.9,121.0,40.7,33.3.ms(esi)m/z[m h]
计算:276.1；实测:276.1。
[0619]
按照一般程序c从2-(2-氨基乙基)吡啶(0.04g,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(吡啶-2-基)乙基]脲(78)(0.08g,84％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.38(d,j＝4.14hz,1h),7.87(br.s.,1h),7.55-7.62(m,1h),7.10-7.24(m,6h),6.15-6.24(m,1h),3.62(q,j＝5.84hz,2h),2.94-3.01(m,2h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ159.6,156.0,148.8,137.8,136.9,129.0,128.0,123.6,121.7,121.3,39.6,37.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:276.1；实测:276.2。
[0620]
按照一般程序c从2-(5-甲基-2-呋喃基)乙胺(0.04ml,0.32mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[2-(5-甲基呋喃-2-基)乙基]脲(79)(0.04g,44％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.18-7.25(m,4h),6.34(br.s.,1h),5.84-5.96(m,2h),4.90(t,j＝5.75hz,1h),3.51(q,j＝6.22hz,2h),2.80(t,j＝6.40hz,2h),2.23(s,3h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ155.2,151.2,137.1,129.2,128.9,122.1,107.2,106.1,39.1,28.6,13.5.ms(esi)m/z[m h]
计算:279.1；实测:279.1。
[0621]
按照一般程序c从(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(0.05ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲(80)(0.04g,43％)。1h nmr(300mhz,cd3od)δ7.31-7.38(m,2h),7.18-7.24(m,2h),4.83-4.88(m,2h),2.34-2.77(m,10h),2.28(s,3h)。
13
c nmr(75mhz,cd3od)δ158.0,140.0,129.7,128.1,121.3,58.6,55.8,53.7,46.0,37.8.ms(esi)m/z[m-h]-计算:297.1；实测:297.2。
[0622]
按照一般程序c从1-(2-氨基乙基)哌啶(0.05ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]脲(81)(0.06g,66％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.53(br.s.,1h),7.24-7.33(m,2h),7.12-7.22(m,2h),6.13(br.s.,1h),3.97-4.12(m,1h),3.26-3.39(m,2h),2.35-2.60(m,6h),1.53-1.66(m,4h),1.46(d,j＝4.71hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ156.8,138.1,128.8,127.5,121.0,77.5,77.1,76.6,58.8,54.5,37.3,
25.3,23.8.ms(esi)m/z[m h]
计算:282.1；实测:282.3。
[0623]
按照一般程序c从4-(2-氨基乙基)吗啉(0.04ml,0.32mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲(82)(0.08g,82％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.56(br.s.,1h),7.19-7.32(m,4h),5.52-5.64(m,1h),3.62-3.77(m,4h),3.34(q,j＝5.46hz,2h),2.36-2.56(m,6h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ156.0,137.6,129.0,128.3,121.4,66.8,58.0,53.5,36.9.ms(esi)m/z[m h]
计算:284.1；实测:284.5。
[0624]
按照一般程序c从1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.04ml,0.32mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲(83)(0.01g,12％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.67(br.s.,0h),6.99-7.33(m,4h),5.96(br.s.,1h),3.32(q,j＝5.15hz,2h),2.63-2.72(m,2h),2.49-2.63(m,4h),1.72-1.89(m,4h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ157.0,138.3,128.8,127.5,120.8,56.7,54.1,39.7,23.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:268.1；实测:268.1。
[0625]
按照一般程序c从n-乙酰基乙二胺(0.03ml,0.32mmol)制备作为白色固体的n-(2-{[(4-氯苯基)氨甲酰基]氨基}乙基)乙酰胺(84)(0.02g,24％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.69(s,1h),7.93(br.s.,1h),7.42(d,j＝8.85hz,2h),7.25(d,j＝8.85hz,2h),6.20(br.s.,1h),3.03-3.22(m,4h),1.81(s,3h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ169.4,155.1,139.5,128.4,124.4,119.1,50.2,30.6,22.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:256.1；实测:256.4。
[0626]
按照一般程序c从133(0.10g,0.56mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-(2-甲基-2-苯基丙基)脲(38)(0.14g,81％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝4.14hz,4h),7.20-7.25(m,1h),7.16-7.20(m,2h),7.05-7.11(m,2h),6.14(br.s.,1h),4.37(br.s.,1h),3.45(d,j＝6.03hz,2h),1.35(s,6h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ155.4,146.6,137.2,129.0,128.6,128.5,126.3,126.0,121.6,51.7,38.9,26.6.ms(esi)m/z[m h]
计算:303.1；实测:303.2。
[0627]
按照一般程序c从134(0.06g,0.29mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-(2,2-二氟-2-苯基乙基)脲(39)(0.05g,52％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.72(s,1h),7.49-7.62(m,5h),7.36-7.43(m,2h),7.24-7.30(m,2h),6.57(t,j＝6.22hz,1h),3.88(dt,j＝6.22,14.98hz,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ154.6,139.0,135.0,134.7,134.3,130.3,128.6,128.5,125.2,125.1,125.1,124.9,124.2,121.0,119.2,117.8,45.1,44.6,44.2.ms(esi)m/z[m h]
计算:311.1；实测:311.2。
[0628]
按照一般程序d从139(0.06g,0.38mmol)制备作为白色固体的3-(4-氯苯基)-1-(2-甲基-1-苯基丙烷-2-基)脲(40)(0.07g,57％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.20-7.27(m,5h),7.12-7.19(m,4h),6.21(s,1h),4.41(s,1h),3.03(s,2h),1.33(s,6h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ154.4,138.1,137.4,130.6,129.2,128.7,128.1,126.4,122.0,53.7,45.5,27.9.ms(esi)m/z[m h]
计算:303.1；实测:303.2。
[0629]
按照一般程序c从(1-苯基环丙基)甲基胺(0.03g,0.2mmol)制备作为白色固体的1-(4-氯苯基)-3-[(1-苯基环丙基)甲基]脲(41)(0.04g,68％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.28-7.39(m,4h),7.10-7.24(m,5h),6.22(br.s.,1h),4.70(br.s.,1h),3.43(d,j＝5.46hz,2h),0.89(s,4h)。ms(esi)m/z[m h]
计算:301.1；实测:301.4。
[0630]
按照一般程序c从(1-苄基环丙基)胺盐酸盐水合物(0.04g,0.2mmol)制备作为白色固体的3-(1-苄基环丙基)-1-(4-氯苯基)脲(42)(0.03g,48％)。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ
7.29-7.34(m,2h),7.27-7.28(m,1h),7.20-7.24(m,2h),7.17-7.20(m,2h),7.10-7.15(m,2h),6.34(s,1h),4.86(s,1h),2.86(s,2h),0.91-0.98(m,4h)。
13
c nmr(75mhz,cdcl3)δ153.5,136.9,135.5,127.9,127.3,127.2,126.8,125.5,119.6,41.5,33.3,13.0.ms(esi)m/z[m h]
计算:301.1；实测:301.4。
[0631]
按照一般程序c从135(0.08g,0.45mmol)制备作为白色固体的反式-1-(4-氯苯基)-3-[(2-苯基环丙基)甲基]脲(43)(0.07g,51％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.38-7.46(m,2h),7.20-7.29(m,4h),7.11-7.15(m,1h),7.04-7.10(m,2h),6.32(t,j＝5.56hz,1h),3.16-3.28(m,1h),2.99-3.11(m,1h),1.79-1.88(m,1h),1.21-1.35(m,1h),0.83-0.96(m,2h)。
13
c nmr(75mhz,dmso-d6)δ155.0,142.8,139.5,128.4,128.1,125.5,125.2,124.4,119.1,42.9,23.4,21.3,14.3.ms(esi)m/z[m h]
计算:301.1；实测:301.2。
[0632]
实施例2
[0633]
体外测定
[0634]
钙动员测定：将稳定表达人cb1受体的cho-rd-hga16细胞(molecular devices,san jose,california,美国)以25,000个细胞/孔在100μl ham氏f12补充有10％胎牛血清、100单位的青霉素/链霉素和100μg/ml normocin)中铺板在96-孔黑色壁测定平板中并在37℃、5％co2下温育过夜。根据生产商的说明书重构钙5染料(calcium 5dye)(molecular devices,san jose,california,美国)。在预热的(37℃)测定缓冲液(1x hbss,20mm hepes,2.5mm丙磺舒,ph 7.4在37℃)中以1:40稀释重构的染料。除去生长培养基，并用100μl预热的(37℃)测定缓冲液轻轻洗涤细胞。将细胞在37℃、5％co2下在200μl稀释的钙5染料溶液中温育45min。对于确定ic
50
值的拮抗剂测定，在0.25％bsa/0.5％dmso/0.5％etoh/测定缓冲液中以10倍所需终浓度制备cp55,940的ec
80
浓度，等分到96-孔聚丙烯平板中，并温热至37℃。在2.25％bsa/4.5％dmso/4.5％etoh/测定缓冲液中以10倍所需最终浓度制备试验化合物的系列稀释液。在染料加载温育时段后，将细胞用25μl试验化合物系列稀释液预处理，并在37℃下温育15分钟。在预处理温育时段后，用flipr tetra(molecular devices,san jose,califorina,美国)读取平板。在90秒的时间段内每1秒监测一次钙介导的荧光变化，tetra在10秒的时间点添加25μl的cp55,940ec
80
浓度(激发/发射:485/525nm)。将相对荧光单位(rfu)对化合物浓度的对数作图。对于激动剂筛选，遵循上述程序，但是将细胞用2.25％bsa/4.5％dmso/4.5％etoh/测定缓冲液预处理且tetra添加在0.25％bsa/0.5％dmso/0.5％etoh/测定缓冲液中以10倍所需终浓度制备的试验化合物的单一浓度稀释液。将试验化合物rfu与cp55,940e
max rfu进行对比以产生％e
max
值。对于cb2激动剂和拮抗剂测定，除了使用稳定的人cb
2-cho-rd-hga16细胞外，遵循相同的程序。
[0635]
[
35
s]gtpγs结合测定：对于受体信号传递，将来自icr小鼠小脑小鼠(6-8周龄；enviga international,indianapolis,indiana,美国)或稳定表达cb1受体的hek细胞的膜(10μg蛋白)在含有3单位/ml腺苷脱氨酶的测定缓冲液中预温育10分钟，然后在30℃用30μm gdp和0.1nm[
35
s]gtpγs(perkin elmer life sciences,boston,massachusetts,美国)温育60分钟。通过添加30μm未标记的gtpγs，确定非特异性结合。在有cp55,940(100nm或1μm)存在下进行变构调节剂的浓度响应曲线，以计算ic
50
值。
[0636]
camp测定：如前面描述的进行camp测定。参见cawston等人.j.med.chem.2015,58,5979-5988。简而言之，使用转染的生物发光共振能量转移(bret)camp传感器实时测量弗司
扣林(fsk)刺激的环腺苷酸(camp)产生。该质粒编码侧接黄色荧光蛋白(yfp)和renilla萤光素酶(rluc)测定的camp结合结构域(epac1)，其中后者可以氧化腔肠素h和产生光子作为副产物。当camp结合至epac1结构域时，它将rluc和yfp分开，因此只有rluc发射波长为460nm的光子。当camp未结合时，rluc可以激发yfp，发射波长为535nm的光。平板读数器测量波长和它们的比率，460/535，计算它以量化camp水平，其中比率的增加指示camp的增加。将用人大麻素i型(cb1)稳定转染的人胚胎肾293(hek293)细胞在37℃在5％co2下维持，并接种在100mm培养皿中进行转染。第二天，给细胞提供新鲜生长培养基，并使用线性聚乙烯亚胺(25kda,polysciences,warrington,pennsylvania,美国)在1:6dna:pei(atcc,manassas,virginia,美国)比率用5μg pcdna3l-his-camyel转染。第二天，使用在pbs中的1mm edta提取细胞并以200xg离心5分钟。除去上清液，并将细胞重新悬浮于生长培养基中并以60,000个细胞/孔铺板在聚-d-赖氨酸(sigma aldrich,st.louis,missouri,美国)包被的白色96孔板上，填充每个平板的2列8个孔，即每个平板一式两份8个样品(perkin elmer,waltham,massachusetts,美国)。第二天，除去培养基，用pbs漂洗细胞，并如下添加缓冲液/试剂/药物：在0min，添加175μl刺激缓冲液(在包括ca
2
和mg
2
的hbss中的5mg/ml牛血清白蛋白)；在10min，添加25μl变构调节剂；在15min：添加25μl腔肠素(最终5μm)；在25min，添加25μl弗司扣林(最终10μm)，有或没有cp55,940(最终100nm)。在加入弗司扣林和探针激动剂cp55,940后立即在37℃下使用clariostar(bmg labtech,ortenberg,德国)在460nm和535nm同时测量发光，每孔1秒，共22分钟。计算每个时间点的460/535的比率，并绘制相对于时间的图，并对每个重复进行曲线下面积分析，并按条件/天取平均值，其中每天作为独立实验。使用公式[(样品-基础)/(弗司扣林-基础)x 100]将数据计算为％fsk。使用prism 6(graphpad software,san diego,california,美国)使用3参数非线性回归从这些标准化的浓度-应答数据计算ic
50
值。将数据绘制为至少n＝3个独立实验的平均值，将其标准化至弗司扣林(浓度应答数据)或计算的460/535bret比率(时程数据)。
[0637]
数据分析：对于钙动员实验，将数据拟合到三参数逻辑曲线以生成ic
50
值(graphpad prism 6.0,graphpad software,san diego,california,美国)。对于[
35
s]gtpγs实验，将数据标准化为在没有试验化合物存在下(即，媒介物＝100％)的最大cp55,940(100nm)刺激。使用graphpad prism 6.0(graphpad software,san diego,california,美国)完成曲线拟合，并将数据拟合至三参数非线性回归进行ic
50
计算，其中底部和顶部分别约束为》0和＝100。
[0638]
结果：如先前所述，在使用过表达人cb1r的cho细胞的钙动员测定和在过表达人cb1r的hek细胞中的[
35
s]gtpγs结合测定中表征本文公开的化合物。化合物11的结果显示在图1a和1b中。还在具有cb1r的高表达的小鼠小脑中的[
35
s]gtpγs结合测定中评估了一些化合物。化合物11的结果显示在图1c中。此外，表1显示了化合物2和6-17在三种测定中对cp55,940(100nm)的ec
80
浓度的ic
50
值。
[0639]
表1.化合物2和6-17在cb1r钙动员和[
35
s]gtpγs结合测定中的变构调节活性.
[0640]
[0641]
[0642][0643]a值是一式两份至少三个独立实验的平均值
±
sem。
[0644]b将值表达为来自一式两份至少三个独立实验的平均值(95％置信区间)。
[0645]
由于二芳基脲2具有扁平结构，导致紧密堆积和有限的水溶性，在中间苯环(6)的2-位引入甲氧基以引入空间位阻，从而阻止平面结构并破坏紧密堆积。不幸的是，变构调节活性减弱(6,ic
50
＝1268nm)。
[0646]
如以前所示(参见nguyen等人,j.med.chem.2017,60,7410-7424)，活性不需要化合物2的吡咯烷基环。因此，为了简化合成工作，当用其它芳族杂环诸如吡啶、噻吩和噻唑代替中间苯环时，吡咯烷基环被除去。三种吡啶基类似物(7、9、10)的活性略有下降，而2,6-吡啶基类似物(8)的活性则下降得更多。令人感兴趣的是，五元环类似物，即，噻吩和噻唑，表现出比六元吡啶相应物更好的活性。具体地，与2相比，2,5-噻吩基类似物(11,ic
50
＝7nm)具有显著提高的活性。当中间苯环被非芳族环状环诸如环丙基(15和16)或哌啶基(17)替换时，变构调节活性减弱。
[0647]
来自化合物6-17对人cb1r的[
35
s]gtpγs结合测定的结果与钙动员测定相对较好地一致，尽管效力通常较低。通常，在钙测定中具有弱活性的化合物(6、8、15、16、17)在[
35
s]gtpγs结合测定中也没有活性。在钙测定中具有中等活性的吡啶基类似物(7、9和10)在[
35
s]gtpγs结合测定中没有显示活性或活性较弱。五元环类似物在[
35
s]gtpγs结合测定中仍保持良好的活性，与2相当。
[0648]
在测定和物种之间观察到一些差异。例如，7在两种[
35
s]gtpγs结合测定中都没有活性，但在钙测定中显示出中等活性。11在对小鼠cb1r的钙和[
35
s]gtpγs结合测定中表现出比2更好的效力，但在对人cb1r的[
35
s]gtpγs结合测定中具有相当的效力。另一方面，12在对人cb1r的钙和[
35
s]gtpγs结合测定中具有相当的效力，但在对小鼠cb1r的[
35
s]gtpγ
s结合测定中效力较弱。最后，15在对小鼠cb1r的钙和[
35
s]gtpγs结合测定中具有弱活性，在对人cb1r的[
35
s]gtpγs结合测定中没有任何作用。
[0649]
表2.化合物18-35在稳定表达人cb1r测定的hek细胞中在cb1r钙动员和[
35
s]gtpγs结合中的变构调节活性。
[0650][0651]
[0652]
[0653][0654]a值是一式两份至少三个独立实验的平均值
±
sem。
[0655]b将值表达为来自一式两份至少三个独立实验的平均值(95％置信区间)。
[0656]
由于噻吩11在上述所有三种测定中表现出更好或同等活性的有前途的结果，制备了一系列重点化合物来研究噻吩类似物的苯环上的取代基作用，并在对人cb1r的钙和[
35
s]gtpγs结合测定中筛选这些化合物。
[0657]
如在上表2中所示，一个或两个氟取代基和一个氯基团(18、19、20-23)的存在导致在钙测定中与2相当的效力。但是，如在3,4-二氯和3,5-二氯类似物(24和25)中两个氯基团的包含会略微削弱活性。吸电子基团诸如乙酰基、甲氧基羰基或甲基磺酰基在3-位置的添加也抑制了活性(26、27和28)。在三种位置异构的甲氧基类似物中，4-甲氧基类似物(31)是最有效的调节剂，而其它两种类似物表现出略低的效力。较小的3-甲基(32)比较大的3-n,n-二甲基氨基(33)更有效。两种吡啶基类似物(34和35)也有活性，尽管它们的效力略低于苯基对应物。总的来说，这些结果表明苯环上的小取代基比较大的基团更能被耐受。杂原子的存在也是可耐受的，尽管会导致活性的稍微下降。
[0658]
来自[
35
s]gtpγs结合测定的结果与来自钙测定的结果相对一致。在钙测定中具有与2等效活性的化合物在[
35
s]gtpγs结合测定中也显示出相当的活性(18、19、21、22、23和31)。在钙测定中活性较弱的化合物在[
35
s]gtpγs结合测定中也表现出弱活性(24-29和31-33)。几种化合物在[
35
s]gtpγs结合测定中表现出比在钙测定中更好的活性。例如，两种吡啶基类似物(34和35)在[
35
s]gtpγs结合测定中表现出与2相当的效力，而它们在钙测定中则表现出较弱的活性。吸引人的是，与2相比，2,4-二氟类似物(20)在[
35
s]gtpγs结合测定中表现出明显更好的效力(20,ic
50
＝84nm相对于2,ic
50
＝455nm)。
[0659]
表3.选择的cb1变构调节剂在钙动员、人和小鼠cb1r[
35
s]gtpγs结合测定和camp测定中的活性。
[0660]
[0661]
[0662][0663]
在100nm和1μm的两种cp55,940浓度，使用小鼠小脑膜在cp55,940诱导的[
35
s]gtpγs结合测定中评价了选择的化合物。观察到在3种测定中效力等级的一些变化。见上表3。11在钙和mcb1r gtpγs测定中显示出比2更好的效力，但在hcb1r gtpγs测定中表现出相当的效力。与2相比，18和31在三种测定中具有相当的效力。20在钙和hcb1r gtpγs中具有更好的效力，但在mgtpγs测定中具有与2相当的效力。21在钙测定中表现出更好的效力，在两个gtpγs测定中表现出相当的效力。化合物25、30和33在钙测定中的效力略低于1，但在两个gtpγs测定中显示出弱活性。另一方面，虽然35在钙测定中表现出稍弱的效力，但它在两个gtpγs测定中表现出相似的效力。
[0664]
令人感兴趣的是，在使用小鼠小脑膜的[
35
s]gtpγs结合测定中，在较高cp55,940浓度(即，1μm)下，变构调节活性似乎更有效。用20观察到最显著的转变。在100nm cp55,940，其ic
50
值为190nm，其在100nm cp55,940时降低至57nm。35也表现出ic
50
值的变化，从287nm至129nm。抑制效力的这种转变反映了这些pam拮抗剂的积极协同效应特征。
[0665]
在实时动力学bret camyel camp测定中评估了代表性化合物。在hek-hcb1细胞中，弗司扣林(5μm)在5分钟后达到平台期时诱导显著的camp产生。camp的产生水平受到激动剂cp55,940(10nm)的抑制。所有试验的cb1变构调节剂立即减弱了cp55,940抑制的camp产生，而没有用一些基于吲哚的类似物观察到的任何“滞后”时间。参见cawston等人,j.med.chem.2015,58,5979-5988。有趣的是，除了21之外，与1不同，所试验的基于二芳基脲的化合物均未在高达10μm的浓度下显示出反向激动作用。
[0666]
在钙动员测定中筛选了所有化合物在cb1r的激动剂活性；未观察到任何化合物的
显著激动剂作用(《30％的cp55,940e
max
,支持信息(supporting information))。还筛选了所有这些化合物在cb2r的激动剂和拮抗剂活性以确定受体亚型选择性。没有一种化合物具有显著的cb2r激动剂活性(《10％的cp55,940e
max
)。所有化合物都没有显著的cb2r拮抗剂活性(在10μm时cp55,940ec
80
浓度的《50％抑制或》10μm的ic
50
值)。
[0667]
表4.化合物36-43在hcb1r钙动员和mcb1r[
35
s]gtpγs结合测定中的变构调节活性.
[0668][0669][0670]a值是一式两份至少三个独立实验的平均值
±
sem。
[0671]b将值表达为来自一式两份至少三个独立实验的平均值(95％置信区间)。
[0672]
表5.化合物44-75在hcb1r钙动员和mcb1r[
35
s]gtpγs结合测定中的变构调节活性.
[0673]
[0674]
[0675][0676]a值是一式两份至少三个独立实验的平均值
±
sem。
[0677]b将值表达为来自一式两份至少三个独立实验的平均值(95％置信区间)。
[0678]
表6.化合物76-84在hcb1r钙动员和mcb1r[
35
s]gtpγs结合测定中的变构调节活
7.4在含有0.5mg/ml大鼠肝微粒体蛋白的100mm磷酸钾缓冲液中进行反应。通过将nadph添加到1mm的最终浓度并在时间点0、5、15、30和45分钟收集样品，评估i相代谢。将所有收集的样品用冰冷的停止溶液(1μm拉贝洛尔和1μm格列本脲在乙腈中)以1:1淬灭并离心以除去沉淀的蛋白。将所得上清液用乙腈:水(1:1)进一步1:4稀释。通过lc/ms/ms分析样品并计算半衰期，并使用microsoft excel(2007)完成体外清除。
[0687]
动力学溶解度评估：将10μl试验化合物储备溶液(20mm dmso)与490μl磷酸盐缓冲溶液组合以达到400μm的目标浓度。将溶液在vx-2500多管涡旋器(vwr international,radnor,pennsylvania,美国)上在室温搅拌2小时。搅拌后，将样品在玻璃纤维过滤器(1μm)上过滤，将洗脱液用乙腈:水(1:1)的混合物稀释400倍。在每个实验场合，将尼卡地平和丙米嗪分别作为低溶解度和高溶解度的参考化合物进行评估。将所有样品一式三份进行评估，并通过lc-ms/ms使用电喷射电离针对在相同基质中制备的标准进行分析。
[0688]
结果：为了推进用于治疗剂开发的cb1r变构调节剂，对一些本文公开的化合物进行了初步adme评估。化合物11(t
1/2
＝65min)表现出比2更好的代谢稳定性(t
1/2
＝13min)。参见下面表7。溶解度是预测化合物吸收的另一个参数，并通常反映生物利用度(参见kerns等人,curr.drug metab.2008,9,879-885)，尽管它可以通过制剂来减轻。如下表7所示，化合物11(溶解度＝1.5μm)具有与化合物2(溶解度《0.5μm)相比改善的溶解度。不受任何一种理论的束缚，改善的溶解度可归因于与苯环相比五元环噻吩更松散的堆积。尽管68在体外对大鼠肝微粒体的代谢稳定性有限(t
1/2
＝9.6min)，但它在mdck-mdr1transwell测定中表现出优异的血脑渗透性，在两个方向的papp值都超过15x 10-6
cm/s，其通常被视作cns被动渗透的临界值
23
。它不是p-糖蛋白底物(外流比ba/ab《2.5)。用体外药代动力学研究证实了体外pk数据，证明68具有高度的脑渗透性，脑浓度为血浆浓度的约两倍(k
p
＝2.01,图4)。在腹膜内施用后30分钟，它在血浆和脑中均达到峰值水平，在血浆和脑中的c
max
值分别为220.6和546ng/ml。
[0689]
渗透性评估.通过paraza pharma inc.(蒙特利尔,加拿大)进行双向mdck-mdr1渗透性测定。将第5代的mdck-mdr1细胞接种到12孔costar transwell板中的可渗透聚碳酸酯支持物上，并使其生长和分化3天。在第3天，从transwell插入物的两侧除去培养基(补充10％fbs的dmem)，并用温热的hbss漂洗细胞。在漂洗步骤之后，给腔室填充温热的运输缓冲液(含有10mm hepes、0.25％bsa的hbss，ph 7.4)，并且在teer(跨上皮电阻)测量之前将平板在37℃温育30分钟。
[0690]
除去供体腔室(对于a-至-b测定为顶端侧，对于b-至-a测定为基底侧)中的缓冲液并替换为工作溶液(在运输缓冲液中的10μm试验物)。然后在轻微搅拌下将平板置于37℃。在指定的时间点(30、60和90分钟)，从接收室中取出运输缓冲液的等分试样并补充新鲜运输缓冲液。将样品用含有内部标准品的冰冷acn淬灭，并然后离心以沉淀蛋白。将得到的上清液用50/50acn/h2o(对于阿替洛尔，仅用h2o)进一步稀释，并提交用于lc-ms/ms分析。从单次测定计算报告的表观渗透率(papp)值。将阿替洛尔和普萘洛尔作为低和中等渗透性参考进行了试验。评估地高辛的双向运输以证明pgp活性/表达。
[0691]
根据下式从两个独立实验一式两份地确定化合物的表观渗透率(papp，以cm/s为单位测量)：
[0692][0693]
其中dq/dt是接收器隔室中的净出现率；a是以cm2为单位的transwell的面积(1.12cm2)；ci是添加到供体腔室的化合物的初始浓度；且60是分钟到秒的换算因子。
[0694]
药代动力学评估.由paraza pharma inc.(蒙特利尔,加拿大)进行体内药代动力学测定。在pk研究的早晨，对体重为258-277g的雄性sprague-dawley大鼠施用媒介物(5％cremorphor,5％乙醇在盐水中的溶液)或14014-149(10mg/kg，腹膜内)。在选定的时间点(在施用后0.25、0.5、1、3、5、8和24小时)，用异氟烷气体麻醉2只大鼠以进行心脏穿刺以收集血液(用于血浆分析)，然后全身灌注磷酸盐盐水缓冲液(pbs,ph 7.4)以从器官清除任何残留血液。将脑收获并通过使用含有1:4(w/v)25％异丙醇水溶液的polytron进行机械剪切来均质化。提取脑匀浆物用于通过lc-ms/ms进行的药物定量。
[0695]
表7.化合物在大鼠肝微粒体中的代谢稳定性和它们的动力学溶解度.
[0696][0697]a将值表达为两个独立实验的平均值
±
sd。
[0698]b将值表达为三个独立实验的平均值
±
sd。
[0699]c在15分钟后剩余的母体化合物百分比下降至约70％，但在剩余的温育时间(45分钟)中保持稳定。
[0700]
n.d.未测定
[0701]
实施例4
[0702]
消失的可卡因寻找行为的复原
[0703]
在研究中使用了体重为280-300g的成年雄性sprague-dawley大鼠(harlan,indianapolis,indiana,美国)。将动物单独圈养在12/12小时光照/黑暗周期(在光照期间进行行为实验)，除实验期间外自由获取水和食物。
[0704]
之前已经描述了复原程序。参见jing等人,drug alcohol depend.2014,143,251-256；和thorn等人,neuropsychopharmacology 2014,39,2309-2316。简而言之，通过外科手术给大鼠植入慢性留置颈静脉导管。恢复一周后，训练大鼠在每天2小时的期间内按固定比例[fr](起始fr＝1，其在5个训练期内增加到fr 5)计划压迫主动杠杆(左杠杆)以输注可卡因(0.75mg/kg/输注)，持续14天。强化剂递送伴有刺激光在主动杠杆上的出现，然后是30秒的休息期，在此期间杠杆按压没有程序性后果。在获得可卡因自我施用后，在每天2小时期间发生了药物寻找行为的消失，其中杠杆按压没有产生后果。所有其它条件保持不变。消失
7天后，所有大鼠均达到消失标准(总应答小于训练期的20％)。
[0705]
在最后一个消失期后的第二天进行药物诱导的复原试验。在复原期即将开始前施用的可卡因(10mg/kg，腹膜内)的启动注射前10分钟，用媒介物、化合物2(15、30mg/kg)或34(10mg/kg)对大鼠进行预处理。
[0706]
数据分析：将数据表示为平均值
±
均值标准差。使用配对t检验确定最后一个消失期和复原期之间的主动杠杆响应的差异(在受试者内对比)。通过单因素方差分析(anova)和随后的事后bonferroni氏检验，分析化合物2对复原的影响(在受试者之间对比)。通过student氏t检验，分析化合物34对复原的影响。p《0.05被认为是统计上显著的。
[0707]
结果：已证明用拮抗剂/反向激动剂sr141716a在体内对cb1受体的阻断会减少可口食物的摄入、几种滥用药物的自我施用以及食物和药物寻找行为的复原。先前已证明用1和2预处理的大鼠在消失一段时间后寻找滥用药物(诸如可卡因或甲基苯丙胺)的可能性较小。因此，研究了本文公开的化合物中的两种，即化合物11和68，以确定它们是否在体内达到相同的效果。
[0708]
如在图3a中所示，可卡因启动显著复原了消失的主动杠杆应答(t检验:t[7]＝16.29,p《0.0001)。用68(10mg/kg，腹膜内)预处理会减弱可卡因寻找行为的可卡因诱发复原，而11(10mg/kg，腹膜内)不会。有趣的是，在10mg/kg腹膜内注射的该剂量，化合物68不影响行进，这不同于化合物11，后者在施用后5分钟表现出显著的行进减少。参见图3b。
[0709]
应该理解，在不脱离本文公开的主题的范围的情况下，可以改变本文公开的主题的各种细节。此外，前述描述仅用于说明的目的，而非用于限制的目的。
再多了解一些
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