治疗性肽的制作方法

治疗性肽1.本技术案要求于2020年6月5日申请的美国临时申请案第63/035,521号和于2019年8月15日申请的美国临时申请案第62/887,049号的优先权权益，两者均通过引用的方式并入本文中。
技术领域：
：2.本公开是关于细胞生物学领域以及细胞活力和代谢过程的调节。更确切地说，公开有效调节与异常细胞增殖和恶性疾病相关的细胞信号传导的肽。还公开有效调节细胞活力、治疗代谢疾病并作为细胞保护剂的肽。本文还公开有效作为爱帕琳肽受体激动剂的肽。3.以引用的方式并入以电子方式提交的材料4.作为本公开的一部分的序列表是作为正文文件与说明书同时提交，且以引用的方式并入本文中。包含序列表的文件为“54008a_seqlisting.txt”，创建于2020年8月14日，且大小为21,928字节。
背景技术：
：：5.关于细胞行为的控制尚未得到清晰地了解。细胞代谢途径失调可导致能量恒定的失衡，且可能导致多种代谢障碍，包含但不限于肥胖症、糖尿病、高血压、动脉硬化、高胆固醇、高脂血症、脂肪肝、非酒精性脂肪变性肝炎(nash)和其它疾病。调控细胞凋亡的确切细胞机制尚不完全明了。细胞凋亡的失调牵涉到许多人类疾病。细胞中细胞凋亡的抑制不当可能导致所述细胞不受控制的增殖，从而可能促进癌症的发展。相比的下，无法控制凋亡细胞死亡的程度可能导致特定组织和细胞类型的退化，例如在神经退化、自体免疫性疾病和其它疾病中发生的情形。6.需要更有效的疗法来调节控制细胞活性，包含例如控制细胞代谢、细胞增殖和细胞活力的细胞机制。更确切地说，仍迫切需要能够通过安全地调控代谢途径来解决多种代谢障碍的更有效治疗方法。需要调节细胞机制的更有效疗法，所述细胞机制包含诱导或抑制患有以不当细胞增殖或不当细胞死亡为特征的病症的个体的细胞和/或组织中的细胞凋亡的细胞机制。7.线粒体，作为真核细胞中代谢过程的中心，参与许多细胞过程，包含尤其能量产生、atp合成、活性氧物种(ros)生成、计划性细胞死亡、信号传导、细胞分化、以及细胞周期和细胞生长的控制。迄今为止，已鉴别出少量具有不同结构和广泛不同的生物特性的线粒体dna源性信号传导肽。尽管获得此成果，但绝大多数理论线粒体dna源性肽序列的天然存在和功能仍未确定，而且其作为外源肽的潜在生物活性是完全未知的，且无法由其结构预测。本发明人已鉴别出基于线粒体dna的具有意想不到的特性的治疗上有用的经分离肽，且构思出具有改善的特性的新颖类似物和衍生物。技术实现要素：8.本文公开包括式i-ii的氨基酸序列的肽，所述肽在调节细胞机制方面展现出活性。还公开包括氨基酸序列seqidno:1-64的肽、其类似物和衍生物。9.此外，本公开包括含本文所述的肽的医药组合物，所述肽包含但不限于本文所述的包括氨基酸序列seqidno:1-64的肽、其类似物和衍生物，以及药学上可接受的赋形剂；以及使用本文所述的肽和组合物治疗或预防患者的疾病或医学病况(例如癌症、代谢疾病)的方法。所述方法包括向患者施用有效治疗适当疾病或医学病况的量的当前所公开的肽、衍生物或类似物，所述肽、衍生物或类似物任选地调配成医药组合物。类似地，公开本文所述的肽、衍生物、类似物和组合物用于治疗或预防上述疾病或医学病况的用途。10.本公开还包含核酸，例如dna或rna，其包括编码本文所述的肽的核苷酸序列；包括或含有此类核酸的载体；和用此类核酸或载体转化或转染的宿主细胞；以及其治疗方法和用途。11.自以下具体实施方式和权利要求书，本发明的其它方面将变得显而易知。具体实施方式12.在一个方面中，公开在治疗上调节细胞机制的肽。13.在一个实施例中，公开具有seqidno:1-64中任一个所示氨基酸序列中的任一个或多个的肽。14.一个实施例包括具有式i的氨基酸序列的肽15.x1-r-x2-x3-x4-x5-x6-q-x7-l-x8-x9ꢀꢀꢀ(i)(seqidno:1)16.其中x1不存在，或如果存在，那么为具有极性侧链或非极性侧链的氨基酸；x2为具有极性侧链或非极性侧链的氨基酸；x3不存在，如果存在，那么为一至三个氨基酸，各氨基酸独立地具有极性侧链或非极性侧链；x4为具有极性侧链或非极性侧链的氨基酸；x5为具有非极性侧链的氨基酸；x6为具有极性侧链或非极性侧链的氨基酸；x7为具有极性侧链的氨基酸；x8为具有极性侧链的氨基酸；以及x9不存在，如果存在，那么为一至三个氨基酸，各氨基酸独立地具有极性侧链或非极性侧链；或具有一个、两个、三个或四个氨基酸的缺失、插入或取代的所述肽的类似物；或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。17.一个实施例包括具有式i的氨基酸序列的肽，其中x3不存在，或如果存在，那么为-x12x11x10-；其中x10不存在，或如果存在，那么为具有非极性侧链的氨基酸；x11不存在，或如果存在，那么为具有非极性侧链的氨基酸；以及x12为具有极性侧链或非极性侧链的氨基酸；或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。18.一个实施例包括具有式i的氨基酸序列的肽，其中x9不存在，或如果存在，那么为-x13x14x15；其中x13为具有非极性侧链的氨基酸；x14不存在，或如果存在，那么为具有非极性侧链的氨基酸；以及x15不存在，或如果存在，那么为具有极性侧链的氨基酸；或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。19.一个实施例包括具有式i的氨基酸序列的肽，其中x1不存在，或如果存在，那么选自d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c、(dc)、g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；x2选自d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c、(dc)、g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；x3不存在，或如果存在，那么为d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c、(dc)、g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m、(dm)或-x12x11x10-；x4为选自以下的氨基酸：d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c、(dc)、g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；x5为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；x6为选自以下的氨基酸：d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c、(dc)、g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；x7为选自以下的氨基酸：d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c和(dc)；x8为选自以下的氨基酸：d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c和(dc)；x9不存在，或如果存在，那么为独立地选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)，或-x12x13x14；x10不存在，或如果存在，那么为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；x11不存在，或如果存在，那么为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；x12为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；x13为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；x14不存在，或如果存在，那么为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；以及x15不存在，或如果存在，那么为选自以下的氨基酸：d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c和(dc)；或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。20.一个实施例包括具有式i的氨基酸序列的肽，其中x1为m、k,或不存在；x2为r或aib；x3不存在，或如果存在，那么为m、e、-mmg-、-ii(da)-、-nle-nle-g-或-iig-；x4为m、e、i或nle；x5为v、a或g；x6为f、y、a或e；x7为c、s或e；x8为c、s或e；以及x9为-gl、-g(da)、-g(da)k、-(da)l、g或不存在；或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。21.一个实施例包括具有式i的氨基酸序列的肽，其中x1为(peg12)-k，和/或其中x9为-g(da)-k(peg12)。22.一个实施例包括具有式ii的氨基酸序列的肽23.x16-m-m-g-m-x17ꢀꢀꢀ(ii)(seqidno:64)24.其中x16不存在，或如果存在，那么为r-或r-r-；以及x17不存在，或如果存在，那么选自-v、-vf、-vfq、-vfqs、-vfqsl和-vfqslcg(da)；c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。25.一个实施例包括具有式ii的氨基酸序列的肽，其中x16为r-或rr-；以及x17选自vf、-vfq、-vfqs、-vfqsl和-vfqslcg(da)；c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。26.一个实施例包括选自以下的氨基酸序列：mmgmvf(seqidno:45)；rmmgmvfq(seqidno:51)；rmmgmvfqs(seqidno:52)；rmmgmvfqsl(seqidno:53)；rmmgmvfqslcg(da)(seqidno:54)；rrmmgmvf(seqidno:57)；乙酰基-rrmmgmvfqslcg(da)(seqidno:61)；rrmmgmvfqslcg(da)-酰胺(seqidno:62)；和乙酰基-rrmmgmvfqslcg(da)-酰胺(seqidno:63)；或其药学上可接受的盐。27.一个实施例包括具有式i-ii的氨基酸序列的肽，其进一步包括其溶剂合物和/或共晶体。28.一个实施例包括具有以下氨基酸序列的肽：mrriigivfqclcgl(seqidno:2)。在一些实施例中，肽为seqidno:2的修饰形式，相对于seqidno:2，所述修饰形式包括至多5个氨基酸修饰。在一些实施例中，肽为seqidno:2的修饰形式，相对于seqidno:2，其包括至多5个氨基酸修饰，所述修饰在位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15中的一或多个中，其中氨基酸编号对应于seqidno:2。在一些实施例中，相对于seqidno:2，肽包括至多5个氨基酸修饰，所述(所述)修饰在位置1、4、5、6、7、9、11、13、14或15中的一或多个中，其中氨基酸编号对应于seqidno:2。29.一个实施例包括选自以下的肽：mrriigivfqclcgl(seqidno:2)；mrrmmgmvfqclcgl(seqidno:7)；rrmmgmvfqclcg(da)(seqidno:8)；rrii(da)ivfqclc(da)l(seqidno:9)；rrmmgmvyqclcg(da)(seqidno:10)；rrmmgmveqclcg(da)(seqidno:12)；rrmmgmvfqslcg(da)(seqidno:15)；(peg12)krrmmgmvfqslcg(da)(seqidno:36)；rrmmgmveqslcg(da)(seqidno:38)；rriigivfqslcg(da)(seqidno:43)；或其药学上可接受的盐。30.在一些实施例中，肽由表1中所列的肽表示。31.表132.[0033][0034]在示例性实施例中，肽或肽衍生物为其peg、乙酰基、生物素或脂肪酸衍生物。在示例性实施例中，肽衍生物包含peg12。[0035]在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物降低脂肪细胞，例如人类原代脂肪细胞中的游离脂肪酸含量。在示例性方面中，游离脂肪酸含量相对于对照降低至少或约5％。在示例性方面中，游离脂肪酸含量相对于对照降低至少或约10％、至少或约20％、至少或约30％、至少或约40％、至少或约50％、至少或约60％、至少或约70％、至少或约80％、至少或约90％。在示例性方面中，游离脂肪酸含量相对于对照降低超过90％。在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物降低脂肪细胞，例如人类原代脂肪细胞中的游离脂肪酸含量，其降低程度高于由mots-c肽(例如由seqidno:2组成的肽)所实现或与的相关的程度。在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物降低脂肪细胞，例如人类原代脂肪细胞中的游离脂肪酸含量，其降低程度比由mots-c肽(例如由seqidno:2组成的肽)引起或与的相关的降低要低至少或约10％、至少或约20％、至少或约30％、至少或约40％、至少或约50％、至少或约60％、至少或约70％、至少或约80％、至少或约90％。分析脂肪细胞中的游离脂肪酸含量的适合方法是已知的，其中几种示例性方法此处描述于实例2-5和17中。在示例性方面中，如通过实例2-5和17之一中所述的方法所分析，本公开的肽或肽类似物降低脂肪细胞，例如人类原代脂肪细胞中的游离脂肪酸含量。在示例性方面中，如通过实例2-5和17之一中所述的单剂量分析法所分析，本公开的肽或肽类似物降低脂肪细胞，例如人类原代脂肪细胞中的游离脂肪酸含量。[0036]在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物降低哺乳动物，例如dio小鼠、人类的体重、血糖含量和/或脂肪质量。在示例性方面中，哺乳动物的体重、血糖含量和/或脂肪质量相对于对照降低至少或约5％。在示例性方面中，哺乳动物的体重、血糖含量和/或脂肪质量相对于对照降低至少或约10％、至少或约20％、至少或约30％、至少或约40％、至少或约50％、至少或约60％、至少或约70％、至少或约80％。在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物降低哺乳动物，例如dio小鼠、人类的体重、血糖含量和/或脂肪质量，其降低程度高于由mots-c肽(例如由seqidno:2组成的肽)所实现或与的相关的程度。在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物降低哺乳动物，例如dio小鼠、人类的体重、血糖含量和/或脂肪质量，其降低程度比由mots-c肽(例如由seqidno:2组成的肽)引起或与的相关的降低要低至少或约10％、至少或约20％、至少或约30％、至少或约40％、至少或约50％、至少或约60％、至少或约70％、至少或约80％、至少或约90％。在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物降低血清甘油三酯含量和/或肝损伤酶标记物(例如ast、alt)的血清含量。在示例性方面中，哺乳动物的血清甘油三酯含量和/或肝损伤酶标记物(例如ast、alt)的血清含量相对于对照降低至少或约5％。在示例性方面中，哺乳动物的血清甘油三酯含量和/或肝损伤酶标记物(例如ast、alt)的血清含量相对于对照降低至少或约10％、至少或约20％、至少或约30％、至少或约40％、至少或约50％、至少或约60％、至少或约70％、至少或约80％、至少或约90％。在示例方面中，哺乳动物的血清甘油三酯含量和/或肝损伤酶标记物(例如ast、alt)的血清含量相对于对照降低超过90％。在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物降低血清甘油三酯含量和/或肝损伤酶标记物(例如ast、alt)的血清含量，其降低程度高于由mots-c肽(例如由seqidno:2组成的肽)所实现或与的相关的程度。在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物降低血清甘油三酯含量和/或肝损伤酶标记物(例如ast、alt)的血清含量，其降低程度比由mots-c肽(例如由seqidno:2组成的肽)引起或与的相关的降低要低至少或约10％、至少或约20％、至少或约30％、至少或约40％、至少或约50％、至少或约60％、至少或约70％、至少或约80％、至少或约90％。分析哺乳动物的体重、血糖含量、脂肪质量、血清甘油三酯含量和肝损伤酶标记物的血清含量的适合方法是所属领域中已知的，其中几种示例性方法此处描述于实例6-9和18-20中。在示例性方面中，如通过实例6-9和18-20之一中所描述的方法，例如每天一次或两次经皮下或腹膜内注射每剂15mg/kg的剂量10天(实例6)、每天两次经适当途径施用每剂15mg/kg的剂量21天(实例7)、每天一次通过适当途径施用每剂5mg/kg的剂量21天(实例8)、每天两次通过适当途径施用每剂15mg/kg的剂量21天(实例9)所分析，本公开的肽或肽类似物降低哺乳动物，例如dio小鼠、人类的体重、血糖含量和/或脂肪质量。[0037]在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物在37摄氏度下，在小鼠血浆中展现至少10％的稳定性，持续60分钟。换言的，在37摄氏度下，在小鼠血浆中培育60分钟后，所述肽或肽类似物的起始分析量的至少10％以完整状态(例如未降解、裂解等)存在。在示例性方面中，在37摄氏度下，在血浆中，所述肽或肽类似物展现至少20％的稳定性、至少或约30％的稳定性、至少或约40％的稳定性、至少或约50％的稳定性、至少或约60％的稳定性、至少或约70％的稳定性、至少或约80％的稳定性、或至少或约90％的稳定性，持续60分钟。分析肽在血浆(包含小鼠血浆)中的稳定性的适合方法是所属领域中已知的。在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物在37℃下，在小鼠血浆中展现至少10％的稳定性，持续60分钟。在示例性方面中，如通过单次肽剂量/浓度分析所分析，本公开的肽或肽类似物在37摄氏度下于小鼠血浆中展现至少10％的稳定性，持续60分钟。[0038]肽长度[0039]在示例性实施例中，如本文所描述，本公开的肽或肽类似物为包括经由肽键或其它共价键连接的至少四个氨基酸的肽或肽类似物。在示例性方面中，所述肽或肽类似物为约4至约50个氨基酸长度。本文中的肽特定地涵盖4至50个氨基酸的所有整数子范围。在示例性方面中，所述肽或肽类似物为约5至约35个氨基酸长度、约5至约30个氨基酸长度、约5至约25个氨基酸长度、或约5至约20个氨基酸长度。在示例性方面中，所述肽或肽类似物为约6至约35个氨基酸长度、约7至约30个氨基酸长度、约6至约25个氨基酸长度、或约6至约20个氨基酸长度。在示例性方面中，所述肽或肽类似物为约7至约35个氨基酸长度、约7至约30个氨基酸长度、约7至约25个氨基酸长度、或约7至约20个氨基酸长度。在示例性方面中，所述肽或肽类似物为约8至约35个氨基酸长度、约8至约30个氨基酸长度、约8至约25个氨基酸长度、或约8至约20个氨基酸长度。在示例性方面中，所述肽为约8至约17个或18个、或约9至约16个或17个氨基酸长度。在示例性方面中，所述肽为约10至约17个、或约12至约16个或17个、或约14至约16个氨基酸长度。在一些实施例中，所述肽为5聚体、6聚体、7聚体、8聚体、9聚体、10聚体、11聚体、12聚体、13聚体、14聚体、15聚体、16聚体、17聚体、18聚体、19聚体、或20聚体。[0040]肽修饰[0041]本公开的肽包含以任何方式且出于任何原因修饰的肽，所述修饰例如用于：(1)降低蛋白水解的敏感性、(2)改变结合亲和力、和(3)赋予或改变其它物理化学或功能特性。举例来说，可在序列中进行单个或多个氨基酸取代(例如等效物、保守或非保守取代、缺失或添加)。在示例性方面中，本公开的肽或肽类似物包括表1中所列的序列、或其经修饰的序列。在本公开的示例性实施例中，所述肽或肽类似物经脂化(例如豆蔻酰化(myritoylated)、棕榈酰化、连接至c7-c20脂质部分)、糖基化、酰胺化、羧基化、磷酸化、酯化、酰化、乙酰化、环化、聚乙二醇化(例如连接至5-20kdapeg、连接至5kdapeg、12kdapeg、20kdapeg)或转化成酸加成盐和/或任选地二聚化或多聚化、或缀合，如本文进一步描述。大小为200-4600分子量(molwt)的peg还可用于修饰本发明的肽。线状、分支状和星状几何结构的peg还可用于修饰本发明的肽。peg600又称为peg12。在本公开的示例性实施例中，所述肽或肽类似物在n末端处乙酰化、在c末端处酰胺化和/或在tyr残基上磷酸化。在示例性方面中，所述肽或肽类似物在n末端或内部残基的侧链处连接至脂质部分。在示例性方面中，所述肽或肽类似物直接连接至脂质部分。在示例性方面中，所述肽或肽类似物间接连接至脂质部分。举例来说，脂质部分可经由连接子附接至肽。所述连接子可为氨基酸。在示例性方面中，脂质部分经由glu残基附接至肽或肽类似物的lys残基，任选地经由ε胺附接。本发明的经修饰肽的实例见于表1中。[0042]在一些实施例中，本文所公开的肽包括与氨基酸序列seqidno:1-64中的任一个具有至少66％序列一致性的序列。在某些实施例中，与给定序列的一致性百分比选自例如至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％或更高序列一致性。在某些实施例中，一致性百分比在例如约65％至约70％、约70％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、或约90％至约95％；％；在约70％与约80％之间、在约80％与约90％之间和在约90％与约99％之间序列一致性的范围内。[0043]在某些实施例中，肽包括与氨基酸序列seqidno:1-64中的任一个具有至少66％序列一致性的序列。在某些实施例中，与给定序列的一致性百分比选自例如至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、或至少95％或更高序列一致性。在某些实施例中，一致性百分比在例如约65％至约70％、约70％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、或约90％至约95％；％；在约70％与约80％之间、在约80％与约90％之间和在约90％与约99％之间序列一致性的范围内，但不包括seqidno:2中所示的序列。[0044]本公开的肽包含以任何方式且出于任何原因修饰的肽，所述修饰例如用于：(1)降低蛋白水解的敏感性、(2)改变结合亲和力、和(3)赋予或改变其它物理化学或功能特性。举例来说，可在序列中进行单个或多个氨基酸取代(例如等效物、保守或非保守取代、缺失或添加)。[0045]保守氨基酸取代是指肽中的氨基酸经具有类似特性，例如大小、电荷、疏水性、亲水性和/或芳香性类似的功能类似的氨基酸取代。表2中呈现以下六组，其各自含有彼此保守取代的氨基酸。[0046]表2[0047]i.丙氨酸(a)、丝氨酸(s)和苏氨酸(t)[0048]ii.天冬氨酸(d)和谷氨酸(e)[0049]iii.天冬酰胺(n)和谷氨酰胺(q)[0050]iv.精氨酸(r)和赖氨酸(k)[0051]v.异白氨酸(i)、白氨酸(l)、甲硫氨酸(m)和缬氨酸(v)[0052]vi.苯丙氨酸(f)、酪氨酸(y)和色氨酸(w)[0053]另外，如本文中所用，在术语“等效氨基酸取代”的含义内，在一个实施例中，在下文指示的氨基酸组中，一个氨基酸可取代成另一个氨基酸：[0054]1.具有极性侧链的氨基酸(asp、glu、lys、arg、his、asn、gln、ser、thr、tyr和cys)，[0055]2.具有小非极性残基或微小极性残基的氨基酸(ala、ser、thr、pro、gly)；[0056]3.具有非极性侧链的氨基酸(gly、ala、val、leu、ile、phe、trp、pro和met)[0057]4.具有较大脂肪族非极性残基的氨基酸(met、leu、ile、val、cys、正白氨酸(nle)、高半胱氨酸)[0058]5.具有脂肪族侧链的氨基酸(gly、alaval、leu、ile)[0059]6.具有环状侧链的氨基酸(phe、tyr、trp、his、pro)[0060]7.具有芳香族侧链的氨基酸(phe、tyr、trp)[0061]8.带有酸性侧链的氨基酸(asp、glu)[0062]9.具有碱性侧链的氨基酸(lys、arg、his)[0063]10.带有酰胺侧链的氨基酸(asn、gln)[0064]11.带有羟基侧链的氨基酸(ser、thr)[0065]12.具有含硫侧链的氨基酸(cys、met)[0066]13.中性、弱疏水性氨基酸(pro、ala、gly、ser、thr)[0067]14.亲水性、酸性氨基酸(gln、asn、glu、asp)，以及[0068]15.疏水性氨基酸(leu、ile、val)。[0069]在一些实施例中，氨基酸取代并非保守氨基酸取代，例如为非保守氨基酸取代。此类别一般包含相应d-氨基酸、高氨基酸、n-烷基氨基酸、β氨基酸和其它非天然氨基酸。非保守氨基酸取代仍在以上关于等效氨基酸取代所标识的描述[例如极性、非极性等]范围内。非保守氨基酸的实例提供于下。[0070]丙氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：d-丙氨酸[dala、(da)、a]、n-乙酰基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-d-丙氨酸、n-me-d-ala-oh、n-me-ala-oh、h-β-ala-β-萘、l-(-)-2-氨基-3-脲基丙酸、(r)-( )-α-烯丙基丙氨酸、(s)-(-)-α-烯丙基丙氨酸、d-2-氨基丁酸、l-2-氨基丁酸、dl-2-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、α-氨基异丁酸、(s)-( )-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯、α-氨基异丁酸苯甲酯、abu-oh、aib-oh、β-(9-蒽基)-ala-oh、β-(3-苯并噻吩基)-ala-oh、β-(3-苯并噻吩基)-d-ala-oh、cha-oh、cha-ome、β-(2-呋喃基)-ala-oh、β-(2-呋喃基)-d-ala-oh、β-碘-ala-obzl、β-碘-d-ala-obzl、3-碘-d-ala-ome、β-碘-ala-ome、1-nal-oh、d-1-nal-oh、2-nal-oh、d-2-nal-oh、(r)-3-(2-萘基)-β-ala-oh、(s)-3-(2-萘基)-β-ala-oh、β-苯基-phe-oh、3-(2-吡啶基)-ala-oh、3-(3-吡啶基)-ala-oh、3-(3-吡啶基)-d-ala-oh、(s)-3-(3-吡啶基)-β-ala-oh、3-(4-吡啶基)-ala-oh、3-(4-吡啶基)-d-ala-oh、β-(2-喹啉基)-ala-oh、3-(2-喹啉基)-dl-ala-oh、3-(3-喹啉基)-dl-ala-oh、3-(2-喹喔啉基)-dl-ala-oh、β-(4-噻唑基)-ala-oh、β-(2-噻吩基)-ala-oh、β-(2-噻吩基)-d-ala-oh、β-(3-噻吩基)-ala-oh、β-(3-噻吩基)-d-ala-oh、3-氯-d-丙氨酸甲酯、n-[(4-氯苯基)磺酰基]-β-丙氨酸、3-环己基-d-丙氨酸、3-环戊基-dl-丙氨酸、(-)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-甲基-l-丙氨酸、3,3-二苯基-d-丙氨酸、3,3-二苯基-l-丙氨酸、n-[(s)-( )-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基]-l-丙氨酸、n-[1-(s)-( )-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-l-丙氨酰基羧基环内酸酐、n-(3-氟苯甲基)丙氨酸、n-(3-吲哚基乙酰基)-l-丙氨酸、(rs)-2-(氨基甲基)-3-苯基丙酸甲酯、3-(2-氧代-1,2-二氢-4-喹啉基)丙氨酸、3-(1-吡唑基)-l-丙氨酸、3-(2-吡啶基)-d-丙氨酸、3-(2-吡啶基)-l-丙氨酸、3-(3-吡啶基)-l-丙氨酸、3-(4-吡啶基)-d-丙氨酸、3-(4-吡啶基)-l-丙氨酸、3-(2-喹啉基)-dl-丙氨酸、3-(4-喹啉基)-dl-丙氨酸、d-苯乙烯基丙氨酸、l-苯乙烯基丙氨酸、3-(2-噻吩基)-l-丙氨酸、3-(2-噻吩基)-dl-丙氨酸、3-(2-噻吩基)-dl-丙氨酸、3,3,3-三氟-dl-丙氨酸、n-甲基-l-丙氨酸、3-脲基丙酸、aib-oh、cha-oh、脱氢-ala-ome、脱氢-ala-oh、d-2-nal-oh、β-ala-onp、β-高丙氨酸-oh、β-d-高丙氨酸-oh、β-丙氨酸、β-丙氨酸乙酯、β-丙氨酸甲酯、(s)-二苯基-β-高丙氨酸-oh、(r)-4-(4-吡啶基)-β-高丙氨酸-oh、(s)-4-(4-吡啶基)-β-高丙氨酸-oh、β-ala-oh、(s)-二苯基-β-高丙氨酸-oh、l-β-高丙氨酸、(r)-4-(3-吡啶基)-β-高丙氨酸-oh、α-甲基-α-萘基丙氨酸[manap]、n-甲基-环己基丙氨酸[nmchexa]、环己基丙氨酸[chexa]、n-甲基-环戊基丙氨酸[nmcpen]、环戊基丙氨酸[cpen]、n-甲基-α-萘基丙氨酸[nmanap]、α-萘基丙氨酸[anap]、l-n-甲基丙氨酸[nmala]、d-n-甲基丙氨酸[dnmala]、α-甲基-环己基丙氨酸[mchexa]、α-甲基-环戊基丙氨酸[mcpen]。每种可能性代表一个独立实施例。[0071]精氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：高精氨酸(harg)、n-甲基精氨酸(nmearg)、瓜氨酸、2-氨基-3-胍基丙酸、n-亚氨基乙基-l-鸟氨酸、νω-单甲基-l-精氨酸、νω-硝基-l-精氨酸、d-精氨酸、2-氨基-3-脲基丙酸、νω,ω-二甲基-l-精氨酸、νω-硝基-d-精氨酸、l-α-甲基精氨酸[marg]、d-α-甲基精氨酸[dmarg]、l-n-甲基精氨酸[nmarg]、d-n-甲基精氨酸[dnmarg]、β-高精氨酸-oh、l-高精氨酸、n-(3-胍基丙基)甘氨酸[narg]和d-精氨酸[darg、(dr)、r]。每种可能性代表一个独立实施例。[0072]天冬酰胺非保守氨基酸的非限制性实例为：l-α-甲基天冬酰胺[masn]、d-α-甲基天冬酰胺[dmasn]、l-n-甲基天冬酰胺[nmasn]、d-n-甲基天冬酰胺[dnmasn]、n-(胺甲酰基甲基)甘氨酸[nasn]和d-天冬酰胺[dasn、(dn)、n]。每种可能性代表一个独立实施例。[0073]天冬氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：l-α-甲基天冬氨酸酯[masp]、d-α-甲基天冬氨酸酯[dmasp]、l-n-甲基天冬氨酸[nmasp]、d-n-甲基天冬氨酸酯[dnmasp]、n-(羧基甲基)甘氨酸[nasp]和d-天冬氨酸[dasp、(dd)、d]。每种可能性代表一个独立实施例。[0074]半胱氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：l-氧化半胱氨酸、l-半胱氨酸亚磺酸、d-乙硫氨基酪酸、s-(2-噻唑基)-l-半胱氨酸、dl-高半胱氨酸、l-高半胱氨酸、l-高胱氨酸、l-α-甲基半胱氨酸[mcys]、d-α-甲基半胱氨酸[dmcys]、l-n-甲基半胱氨酸[nmcys]、d-n-甲基半胱氨酸[dnmcys]、n-(硫代甲基)甘氨酸[ncys]和d-半胱氨酸[dcys、(dc)、c]。每种可能性代表一个独立实施例。[0075]谷氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：γ-羧基-dl-谷氨酸、4-氟-dl-谷氨酸、β-谷氨酸、l-β-高谷氨酸、l-α-甲基谷氨酸酯[mglu]、d-α-甲基谷氨酸[dmglu]、l-n-甲基谷氨酸[nmglu]、d-n-甲基谷氨酸酯[dnmglu]、n-(2-羧基乙基)甘氨酸[nglu]和d-谷氨酸[dglu、(de)、e]。每种可能性代表一个独立实施例。[0076]谷氨酰胺非保守氨基酸的非限制性实例为：cit-oh、d-瓜氨酸、硫代-l-瓜氨酸、β-gln-oh、l-β-高谷氨酰胺、l-α-甲基谷氨酰胺[mgln]、d-α-甲基谷氨酰胺[dmgln]、l-n-甲基谷氨酰胺[nmgln]、d-n-甲基谷氨酰胺[dnmgln]、n-(2-胺甲酰基乙基)甘氨酸[ngln]和d-谷氨酰胺[dgln、(dq)、q]。每种可能性代表一个独立实施例。[0077]甘氨酸非保守性氨基酸的非限制性实例为：tbu-gly-oh、d-烯丙基甘氨酸、n-[双(甲硫基)亚甲基]甘氨酸甲酯、chg-oh、d-chg-oh、d-环丙基甘氨酸、l-环丙基甘氨酸、(r)-4-氟苯基甘氨酸、(s)-4-氟苯基甘氨酸、亚氨基二乙酸、(2-茚烷基)-gly-oh、(±)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯、d-炔丙基甘氨酸、炔丙基-gly-oh、(r)-2-噻吩基甘氨酸、(s)-2-噻吩基甘氨酸、(r)-3-噻吩基甘氨酸、(s)-3-噻吩基甘氨酸、2-(4-三氟甲基-苯基)-dl-甘氨酸、(2s,3r,4s)-α-(羧基环丙基)甘氨酸、n-(氯乙酰基)甘氨酸乙酯、(s)-( )-2-氯苯基甘氨酸甲酯、n-(2-氯苯基)-n-(甲基磺酰基)甘氨酸、d-α-环己基甘氨酸、l-α-环丙基甘氨酸、亚氨基二甲酸二第三丁酯、乙酰氨基氰基乙酸乙酯、n-(2-氟苯基)-n-(甲基磺酰基)甘氨酸、n-(4-氟苯基)-n-(甲基磺酰基)甘氨酸、n-(2-呋喃亚甲基乙酰基)甘氨酸甲酯、n-(2-呋喃甲酰基)甘氨酸、n-(2-羟基乙基)亚氨基二乙酸、n-(4-羟基苯基)甘氨酸、亚氨基二乙酸、n-月桂酰基肌氨酸钠盐、l-α-新戊基甘氨酸、n-(膦酰基甲基)甘氨酸、d-炔丙基甘氨酸、l-c-炔丙基甘氨酸、肌氨酸、n,n-二甲基甘氨酸、n,n-二甲基甘氨酸乙酯、d-chg-oh、α-膦酰基甘氨酸三甲酯、n-环丁基甘氨酸[ncbut]、l-α-甲基乙基甘氨酸[metg]、n-环庚基甘氨酸[nchep]、l-α-甲基-异丁基甘氨酸[mtbug]、n-甲基甘氨酸[nmgly]、l-n-甲基-乙基甘氨酸[nmetg]、l-乙基甘氨酸[etg]、l-n-甲基-叔丁基甘氨酸[nmtbug]、l-叔丁基甘氨酸[tbug]、n-环己基甘氨酸[nchex]、n-环癸基甘氨酸[ncdec]、n-环十二烷基甘氨酸[ncdod]、n-环辛基甘氨酸[ncoct]、n-环丙基甘氨酸[ncpro]、n-环十一烷基甘氨酸[ncund]、n-(2-氨基乙基)甘氨酸[naeg]、n-(n-(2,2-二苯基乙基)二苯基乙基)甘氨酸[nnbhm]、n-(2,2-胺甲酰基甲基-甘氨酸[nbhm]、n-(n-(3,3-二苯基丙基)二苯基丙基)甘氨酸[nnbhe]和n-(3,3-胺甲酰基甲基-甘氨酸[nbhe]。每种可能性代表一个独立实施例。[0078]组氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：l-α-甲基组氨酸[mhis]、d-α-甲基组氨酸[dmhis]、l-n-甲基组氨酸[nmhis]、d-n-甲基组氨酸[dnmhis]、n-(咪唑基乙基)甘氨酸[nhis]和d-组氨酸[dhis、(dh)、h]。每种可能性代表一个独立实施例。[0079]异白氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：n-甲基-l-异白氨酸[nmile]、n-(3-吲哚基乙酰基)-l-异白氨酸、别-ile-oh、d-别-异白氨酸、l-β-高异白氨酸、l-α-甲基异白氨酸[mile]、d-α-甲基异白氨酸[dmile]、d-n-甲基异白氨酸[dnmile]、n-(1-甲基丙基)甘氨酸[nile]和d-异白氨酸[dile、(dd)、i]。每种可能性代表一个独立实施例。[0080]白氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：d-白氨酸[dleu、(dl)、l]。环白氨酸、dl-白氨酸、n-甲酰基-leu-oh、d-第三-白氨酸、l-第三-白氨酸、dl-第三-白氨酸、l-第三-白氨酸甲酯、5,5,5-三氟-dl-白氨酸、d-β-leu-oh、l-β-白氨酸、dl-β-白氨酸、l-β-高白氨酸、dl-β-高白氨酸、l-n-甲基-白氨酸[nmleu]、d-n-甲基-白氨酸[dnmleu]、l-α-甲基-白氨酸[mleu]、d-α-甲基-白氨酸[dmleu]、n-(2-甲基丙基)甘氨酸[nleu]、d-白氨酸[dleu、l]、d-正白氨酸、l-正白氨酸、dl-正白氨酸、l-n-甲基正白氨酸[nmnle]和l-正白氨酸[nle]。每种可能性代表一个独立实施例。[0081]赖氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：dl-5-羟基赖氨酸、(5r)-5-羟基-l-赖氨酸、β-lys-oh、l-β-高赖氨酸、l-α-甲基-赖氨酸[mlys]、d-α-甲基-赖氨酸[dmlys]、l-n-甲基-赖氨酸[nmlys]、d-n-甲基-赖氨酸[dnmlys]、n-(4-氨基丁基)甘氨酸[nlys]和d-赖氨酸[dlys、(dk)、k]。每种可能性代表一个独立实施例。[0082]甲硫氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：l-β-高甲硫氨酸、dl-β-高甲硫氨酸、l-α-甲基甲硫氨酸[mmet]、d-α-甲基甲硫氨酸[dmmet]、l-n-甲基甲硫氨酸[nmmet]、d-n-甲基甲硫氨酸[dnmmet]、n-(2-甲硫基乙基)甘氨酸[nmet]和d-甲硫氨酸[dmet、(dm)、m]。每种可能性代表一个独立实施例。phe-oh、(s)-2-甲基-β-phe-oh、(r)-3-甲基-β-phe-oh、(s)-3-甲基-β-phe-oh、(r)-4-甲基-β-phe-oh、(s)-4-甲基-β-phe-oh、β-phe-oh、d-β-phe-oh、(s)-2-(三氟甲基)-β-高苯丙氨酸-oh、(s)-2-(三氟甲基)-β-高苯丙氨酸-oh、(s)-3-(三氟甲基)-β-高苯丙氨酸-oh、(r)-4-(三氟甲基)-β-高苯丙氨酸-oh、(s)-2-(三氟甲基)-β-phe-oh、(r)-3-(三氟甲基)-β-phe-oh、(s)-3-(三氟甲基)-β-phe-oh、(r)-4-(三氟甲基)-β-phe-oh、(s)-4-(三氟甲基)-β-phe-oh、β-高苯丙氨酸-oh、d-β-高苯丙氨酸-oh、(s)-2-甲基-β-高苯丙氨酸-oh、(s)-3-甲基-β-高苯丙氨酸-oh、β-phe-oh、β-d-phe-oh、(s)-3-(三氟甲基)-β-高苯丙氨酸-oh、l-β-高苯丙氨酸、dl-β-高苯丙氨酸、dl-β-苯丙氨酸、dl-高苯丙氨酸甲酯、d-高苯丙氨酸、l-高苯丙氨酸、dl-高苯丙氨酸、d-高苯丙氨酸乙酯、(r)-β2-高苯丙氨酸、l-α-甲基-高苯丙氨酸[mhphe]、l-α-甲基苯丙氨酸[mphe]、d-a-甲基苯丙氨酸[dmphe]、l-n-甲基-高苯丙氨酸[nmphe]、l-高苯丙氨酸[hphe]、l-n-甲基苯丙氨酸[nmphe]、d-n-甲基苯丙氨酸[dnmphe]、n-苯甲基甘氨酸[nphe]和d-苯丙氨酸[dphe、(df)、f]。每种可能性代表一个独立实施例。[0084]脯氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：高脯氨酸(hpro)、(4-羟基)pro(4hyp)、(3-羟基)pro(3hyp)、γ-苯甲基-脯氨酸、γ-(2-氟-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3-氟-苯甲基)-脯氨酸、γ-(4-氟-苯甲基)-脯氨酸、γ-(2-氯-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3-氯-苯甲基)-脯氨酸、γ-(4-氯-苯甲基)-脯氨酸、γ-(2-溴-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3-溴-苯甲基)-脯氨酸、γ-(4-溴-苯甲基)-脯氨酸、γ-(2-甲基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3-甲基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(4-甲基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(2-硝基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3-硝基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(4-硝基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(l-萘基甲基)-脯氨酸、γ-(2-萘基甲基)-脯氨酸、γ-(2,4-二氯-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3,4-二氯-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3,4-二氟-苯甲基)-脯氨酸、γ-(2-三氟-甲基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3-三氟-甲基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(4-三氟-甲基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(2-氰基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3-氰基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(4-氰基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(2-碘-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3-碘-苯甲基)-脯氨酸、γ-(4-碘-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3-苯基-烯丙基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(3-苯基-丙基-苯甲基)-脯氨酸、γ-(4-叔丁基-苯甲基)-脯氨酸、γ-二苯甲基-脯氨酸、γ-(4-联苯-甲基)-脯氨酸、γ-(4-噻唑基-甲基)-脯氨酸、γ-(3-苯并噻吩基-甲基)-脯氨酸、γ-(2-噻吩基-甲基)-脯氨酸、γ-(3-噻吩基-甲基)-脯氨酸、γ-(2-呋喃基-甲基)-脯氨酸、γ-(2-吡啶基-甲基)-脯氨酸、γ-(3-吡啶基-甲基)-脯氨酸、γ-(4-吡啶基-甲基)-脯氨酸、γ-烯丙基-脯氨酸、γ-丙炔基-脯氨酸、α-经修饰的脯氨酸残基、2-哌啶甲酸、氮杂环丁烷-3-甲酸、l-β-高脯氨酸、l-β3-高脯氨酸、l-β-高羟基脯氨酸、羟基脯氨酸[hyp]、l-α-甲基脯氨酸[mpro]、d-α-甲基脯氨酸[dmpro]、l-n-甲基脯氨酸[nmpro]、d-n-甲基脯氨酸[dnmpro]和d-脯氨酸[dpro、(dp)、p]。每种可能性代表一个独立实施例。[0085]丝氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：(2r,3s)-3-苯基异丝氨酸、d-环丝氨酸、l-异丝氨酸、dl-异丝氨酸、dl-3-苯基丝氨酸、l-β-高丝氨酸、d-高丝氨酸、d-高丝氨酸、l-3-高丝氨酸、l-高丝氨酸、l-α-甲基丝氨酸[mser]、d-α-甲基丝氨酸[dmser]、l-n-甲基丝氨酸[nmser]、d-n-甲基丝氨酸[dnmser]、d-丝氨酸[dser、(ds)、s]、n-(羟基甲基)甘氨酸[nser]和磷酸丝氨酸[pser]。每种可能性代表一个独立实施例。[0086]苏氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：l-别-苏氨酸、d-甲状腺素、l-β-高苏氨酸、l-α-甲基苏氨酸[mthr]、d-α-甲基苏氨酸[dmthr]、l-n-甲基苏氨酸[nmthr]、d-n-甲基苏氨酸[dnmthr]、d-苏氨酸[dthr、(dt)、t]、n-(1-羟基乙基)甘氨酸[nthr]和磷酸苏氨酸[pthr]。每种可能性代表一个独立实施例。[0087]色氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：5-氟-l-色氨酸、5-氟-dl-色氨酸、5-羟基-l-色氨酸、5-甲氧基-dl-色氨酸、l-相思子碱、5-甲基-dl-色氨酸、h-tpi-ome。β-高色氨酸-ome、l-β-高色氨酸、l-α-甲基色氨酸[mtrp]、d-α-甲基色氨酸[dmtrp]、l-n-甲基色氨酸[nmtrp]、d-n-甲基色氨酸[dnmtrp]、n-(3-吲哚基乙基)甘氨酸[nhtrp]、d-色氨酸[dtrp、(dw)、w]。每种可能性代表一个独立实施例。[0088]酪氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：3,5二碘酪氨酸(3,5-dityr)、3,5二溴酪氨酸(3,5-dbtyr)、高酪氨酸、d-酪氨酸、3-氨基-l-酪氨酸、3-氨基-d-酪氨酸、3-碘-l-酪氨酸、3-碘-d-酪氨酸、3-甲氧基-l-酪氨酸、3-甲氧基-d-酪氨酸、l-甲状腺素、d-甲状腺素、l-甲状腺氨酸、d-甲状腺氨酸、o-甲基-l-酪氨酸、o-甲基-d-酪氨酸、d-甲状腺氨酸、o-乙基-l-酪氨酸、o-乙基-d-酪氨酸、3,5,3'-三碘-l-甲状腺氨酸、3,5,3'-三碘-d-甲状腺氨酸、3,5-二碘-l-甲状腺氨酸、3,5-二碘-d-甲状腺氨酸、d-间酪氨酸、l-间酪氨酸、d-邻酪氨酸、l-邻酪氨酸、苯丙氨酸、经取代的苯丙氨酸、n-硝基苯丙氨酸、p-硝基苯丙氨酸、3-氯-dtyr-oh、tyr(3,5-dii)、3-氯-l-酪氨酸、tyr(3-no2)-oh、tyr(3,5-dii)-oh、n-me-tyr-oh、α-甲基-dl-酪氨酸、3-硝基-l-酪氨酸、dl-邻酪氨酸、β-高酪氨酸-oh、(r)-β-tyr-oh、(s)-β-tyr-oh、l-α-甲基酪氨酸[mtyr]、d-α-甲基酪氨酸[dmtyr]、l-n-甲基酪氨酸[nmtyr]、d-n-甲基酪氨酸[dnmtyr]、d-酪氨酸[dtyr、(dy)、y]、o-甲基-酪氨酸和磷酸酪氨酸[ptyr]。每种可能性代表一个独立实施例。[0089]缬氨酸非保守氨基酸的非限制性实例为：3-氟-dl-缬氨酸、4,4,4,4',4',4'-六氟-dl-缬氨酸、d-缬氨酸\[dval、(dv)、v]、n-me-val-oh[nmval]、n-me-val-oh、l-α-甲基缬氨酸[mval]、d-α-甲基缬氨酸[dmval]、(r)-( )-α-甲基缬氨酸、(s)-(-)-α-甲基缬氨酸和d-n-甲基缬氨酸[dnmval]。每种可能性代表一个独立实施例。[0090]可作为非保守置换取代的其它非天然氨基酸包含：鸟氨酸和修饰：d-鸟氨酸[dorn]、l-鸟氨酸[orn]、dl-鸟氨酸、l-α-甲基鸟氨酸[morn]、d-α-甲基鸟氨酸[dmorn]、l-n-甲基鸟氨酸[nmorn]、d-n-甲基鸟氨酸[dnmorn]和n-(3-氨基丙基)甘氨酸[norn]。每种可能性代表一个独立实施例。[0091]脂环族氨基酸：l-2,4-二氨基丁酸、l-2,3-二氨基丙酸、n-me-aib-oh、(r)-2-(氨基)-5-己炔酸、哌啶-2-甲酸、氨基降冰片烷基-甲酸酯[norb]、α-氨基丁酸[abu]、氨基环丙烷-甲酸酯[cpro]、(顺)-3-氨基双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸、外-顺-3-氨基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸、1-氨基-1-环丁烷甲酸、顺-2-氨基环庚烷甲酸、1-氨基环己烷甲酸、顺-2-氨基环己烷甲酸、反-2-氨基环己烷甲酸、顺-6-氨基-3-环己烯-1-甲酸、2-(1-氨基环己基)乙酸、顺-2-氨基-1-环辛烷甲酸、顺-2-氨基-3-环辛烯-1-甲酸、(1r,2s)-(-)-2-氨基-1-环戊烷甲酸、(1s,2r)-( )-2-氨基-1-环戊烷甲酸、顺-2-氨基-1-环戊烷甲酸、2-(1-氨基环戊基)乙酸、顺-2-氨基-2-甲基环己烷甲酸、顺-2-氨基-2-甲基环戊烷甲酸、3-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸、3-氮杂环丁烷甲酸、amchc-oh、1-氨基环丁烷甲酸、1-(氨基)环己烷甲酸、顺-2-(氨基)-环己烷甲酸、反-2-(氨基)-环己烷甲酸、顺-4-(氨基)环己烷甲酸、反-4-(氨基)环己烷甲酸、(±)-顺-2-(氨基)-3-环己烯-1-甲酸、(±)-顺-6-(氨基)-3-环己烯-1-甲酸、2-(1-氨基环己基)乙酸、顺-[4-(氨基)环己基]乙酸、1-(氨基)环戊烷甲酸、(±)-顺-2-(氨基)环戊烷甲酸、(1r,4s)-( )-4-(氨基)-2-环戊烯-1-甲酸、(±)-顺-2-(氨基)-3-环戊烯-1-甲酸、2-(1-氨基环戊基)乙酸、1-(氨基)环丙烷甲酸、1-氨基环丙烷甲酸乙酯、1,2-反-achec-oh、1-(氨基)环丁烷甲酸、1-(氨基)环己烷甲酸、顺-2-(氨基)-环己烷甲酸、反-2-(氨基)环己烷甲酸、顺-4-(氨基)环己烷甲酸、反-4-(氨基)环己烷甲酸、顺-[4-(氨基)环己基]乙酸、1-(氨基)环戊烷甲酸、(1r,4s)-( )-4-(氨基)-2-环戊烯-1-甲酸、(1s,4r)-(-)-4-(氨基)-2-环戊烯-1-甲酸、1-(氨基)环丙烷甲酸、反-4-(氨基甲基)环己烷甲酸、β-dab-oh、3-氨基-3-(3-溴苯基)丙酸、3-氨基丁酸、顺-2-氨基-3-环戊烯-1-甲酸、dl-3-氨基异丁酸、(r)-3-氨基-2-苯基丙酸、(±)-3-(氨基)-4-(4-联苯yl)丁酸、顺-3-(氨基)环己烷甲酸、(1s,3r)-( )-3-(氨基)环戊烷甲酸、(2r,3r)-3-(氨基)-2-羟基-4-苯基丁酸、(2s,3r)-3-(氨基)-2-羟基-4-苯基丁酸、2-(氨基甲基)苯基乙酸、(r)-3-(氨基)-2-甲基丙酸、(s)-3-(氨基)-2-甲基丙酸、(r)-3-(氨基)-4-(2-萘基)丁酸、(s)-3-(氨基)-4-(2-萘基)丁酸、(r)-3-(氨基)-5-苯基戊酸、(r)-3-(氨基)-2-苯基丙酸、3-(苯甲基氨基)丙酸乙酯、顺-3-(氨基)环己烷甲酸、(s)-3-(氨基)-5-己烯酸、(r)-3-(氨基)-2-甲基丙酸、(s)-3-(氨基)-2-甲基丙酸、(r)-3-(氨基)-4-(2-萘基)丁酸、(s)-3-(氨基)-4-(2-萘基)丁酸、(r)-(-)-吡咯烷-3-甲酸、(s)-( )-吡咯烷-3-甲酸、n-甲基-γ-氨基丁酸酯[nmgabu]、γ-氨基丁酸[gabu]、n-甲基-α-氨基-α-甲基丁酸酯[nmaabu]、α-氨基-α-甲基丁酸酯[aabu]、n-甲基-α-氨基异丁酸酯[nmaib]、α-氨基异丁酸[aib]、α-甲基-y-氨基丁酸酯[mgabu]。每种可能性代表一个独立实施例。[0092]苯基甘氨酸和其修饰：phg-oh、d-phg-oh、2-(1-哌嗪基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酸、2-(1-哌嗪基)-2-(2-氟苯基)乙酸、2-(4-(1-哌嗪基))-2-(3-氟苯基)乙酸、2-(4-(1-哌嗪基))-2-(4-甲氧基苯基)乙酸、2-(4-(1-哌嗪基))-2-(3-吡啶基)乙酸、2-(4-(1-哌嗪基))-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸、l-( )-2-氯苯基甘氨酸、(±)-2-氯苯基甘氨酸、(±)-4-氯苯基甘氨酸、(r)-(-)-2-(2,5-二氢苯基)甘氨酸、(r)-(-)-n-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯基甘氨酸、(s)-( )-n-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯基甘氨酸、2,2-二苯基甘氨酸、2-氟-dl-α-苯基甘氨酸、4-氟-d-α-苯基甘氨酸、4-羟基-d-苯基甘氨酸、4-羟基-l-苯基甘氨酸、2-苯基甘氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、d-(-)-α-苯基甘氨酸、dl-α-苯基甘氨酸、l-( )-α-苯基甘氨酸、n-苯基甘氨酸、(r)-(-)-2-苯基甘氨酸甲酯、(s)-( )-2-苯基甘氨酸甲酯、2-苯基氨基乙腈盐酸盐、α-苯基氨基乙腈、3-(三氟甲基)-dl-苯基甘氨酸和4-(三氟甲基)-l-苯基甘氨酸。每种可能性代表一个独立实施例。[0093]青霉胺和其修饰：n-乙酰基-d-青霉胺、d-青霉胺、l-青霉胺[pen]、dl-青霉胺。α-甲基青霉胺[mpen]、n-甲基青霉胺[nmpen]。每种可能性代表一个独立实施例。[0094]β-高吡咯烷。每种可能性代表一个独立实施例。[0095]芳香族氨基酸：3-乙酰氨基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-乙酰氨基-2-甲基苯甲酸、n-乙酰基邻氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸盐酸盐、4-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、2-氨基二苯甲酮-2'-甲酸、2-氨基-4-溴苯甲酸、2-氨基-5-溴苯甲酸、3-氨基-2-溴苯甲酸、3-氨基-4-溴苯甲酸、3-氨基-5-溴苯甲酸、4-氨基-3-溴苯甲酸、5-氨基-2-溴苯甲酸、2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸、2-氨基-3-氯苯甲酸、2-氨基-4-氯苯甲酸、2-氨基-5-氯苯甲酸、2-氨基-5-氯苯甲酸、2-氨基-6-氯苯甲酸、3-氨基-2-氯苯甲酸、3-氨基-4-氯苯甲酸、4-氨基-2-氯苯甲酸、4-氨基-3-氯苯甲酸、5-氨基-2-氯苯甲酸、5-氨基-2-氯苯甲酸、4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸、2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸、3-氨基-2,5-二氯苯甲酸、4-氨基-3,5-二氯苯甲酸、2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸、4-(2-氨基乙基)苯甲酸盐酸盐、2-氨基-4-氟苯甲酸、2-氨基-5-氟苯甲酸、2-氨基-6-氟苯甲酸、4-氨基-2-氟苯甲酸、2-氨基-5-羟基苯甲酸、3-氨基-4-羟基苯甲酸、4-氨基-3-羟基苯甲酸、2-氨基-5-碘苯甲酸、5-氨基间苯二甲酸、2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、2-氨基-4-甲氧基苯甲酸、2-氨基-5-甲氧基苯甲酸、3-氨基-2-甲氧基苯甲酸、3-氨基-4-甲氧基苯甲酸、3-氨基-5-甲氧基苯甲酸、4-氨基-2-甲氧基苯甲酸、4-氨基-3-甲氧基苯甲酸、5-氨基-2-甲氧基苯甲酸、2-氨基-3-甲基苯甲酸、2-氨基-5-甲基苯甲酸、2-氨基-6-甲基苯甲酸、3-(氨基甲基)苯甲酸、3-氨基-2-甲基苯甲酸、3-氨基-4-甲基苯甲酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、4-氨基-2-甲基苯甲酸、4-氨基-3-甲基苯甲酸、5-氨基-2-甲基苯甲酸、3-氨基-2-萘甲酸、6-氨基-2-萘甲酸、2-氨基-3-硝基苯甲酸、2-氨基-5-硝基苯甲酸、2-氨基-5-硝基苯甲酸、4-氨基-3-硝基苯甲酸、5-氨基-2-硝基苯甲酸、3-(4-氨基苯基)丙酸、3-氨基邻苯二甲酸、4-氨基邻苯二甲酸、3-氨基水杨酸、4-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、2-氨基对苯二甲酸、2-氨基-3,4,5,6-四氟苯甲酸、4-氨基-2,3,5,6-四氟苯甲酸、(r)-2-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸、(s)-2-氨基-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酸、2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸、2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸、3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸、5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸、2-氨基-3,4,5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氨基苯基乙酸、2-abz-oh、3-abz-oh、4-abz-oh、2-(氨基甲基)苯甲酸、3-(氨基甲基)苯甲酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、2-氨基苯甲酸第三丁酯、3-氨基苯甲酸第三丁酯、4-氨基苯甲酸第三丁酯、4-(丁基氨基)苯甲酸、2,3-二氨基苯甲酸、3,4-二氨基苯甲酸、3,5-二氨基苯甲酸、3,5-二氨基苯甲酸、3,5-二氯邻氨基苯甲酸、4-(二乙基氨基)苯甲酸、4,5-二氟邻氨基苯甲酸、4-(二甲基氨基)苯甲酸、4-(二甲基氨基)苯甲酸、3,5-二甲基邻氨基苯甲酸、5-氟-2-甲氧基苯甲酸、2-abz-oh、3-abz-oh、4-abz-oh、3-(氨基甲基)苯甲酸、4-(氨基甲基)苯甲酸、4-(2-肼基)苯甲酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸甲酯、3-(甲基氨基)苯甲酸、4-(甲基氨基)苯甲酸、2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯、2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯、4-硝基邻氨基苯甲酸、n-苯基邻氨基苯甲酸、n-苯基邻氨基苯甲酸和4-氨基水杨酸钠。每种可能性代表一个独立实施例。[0096]其它氨基酸：(s)-α-氨基-γ-丁内酯、dl-2-氨基辛酸、7-氨基头孢烷酸、4-氨基肉桂酸、(s)-( )-α-氨基环己烷丙酸、(r)-氨基-(4-羟基苯基)乙酸甲酯、5-氨基乙酰丙酸、4-氨基-烟碱酸、3-氨基苯基乙酸、4-氨基苯基乙酸、2-氨基-2-苯基丁酸、4-(4-氨基苯基)丁酸、2-(4-氨基苯硫基)乙酸、dl-α-氨基-2-噻吩乙酸、5-氨基戊酸、8-苯甲基(s)-2-氨基辛二酸酯、4-(氨基)-1-甲基吡咯-2-甲酸、4-(氨基)四氢硫代吡喃-4-甲酸、(1r,3s,4s)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸、l-氮杂环丁烷-2-甲酸、氮杂环丁烷-3-甲酸、4-(氨基)哌啶-4-甲酸、二氨基乙酸、inp-oh、(r)-nip-oh、(s)-4-氧代哌啶-2-甲酸、2-(4-(1-哌嗪基))-2-(4-氟苯基)乙酸、2-(4-(1-哌嗪基))-2-苯基乙酸、4-哌啶乙醛、4-哌啶基乙酸、(-)-l-硫代脯氨酸、tle-oh、3-哌啶甲酸、l-( )-刀豆氨酸、(±)-肉碱、氮芥苯丁酸、2,6-二氨基庚二酸、内消旋-2,3-二氨基琥珀酸、4-(二甲基氨基)肉桂酸、4-(二甲基氨基)苯基乙酸、(s)-n-boc-哌啶-3-甲酸乙酯、1-哌嗪基乙酸乙酯、4-[2-(氨基)乙基]哌嗪-1-基乙酸、(r)-4-(氨基)-5-苯基戊酸、(s)-氮杂环丁烷-2-甲酸、氮杂环丁烷-3-甲酸、丙种槟榔碱、inp-oh、(r)-nip-oh、dl-nip-oh、4-苯基-哌啶-4-甲酸、1-哌嗪乙酸、4-哌啶乙酸、(r)-哌啶-2-甲酸、(s)-哌啶-2-甲酸、(s)-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-甲酸、tic-oh、d-tic-oh、亚氨基二乙酸、吲哚啉-2-甲酸、dl-犬尿氨酸、l-氮丙啶-2-甲酸酯、4-氨基丁酸甲酯、(s)-2-哌嗪甲酸、2-(1-哌嗪基)乙酸、(r)-(–)-3-哌啶甲酸、2-吡咯烷酮-5-甲酸、(r)-( )-2-吡咯烷酮-5-甲酸、(r)-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酸、(s)-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酸、l-4-噻唑啶甲酸、(4r)-(-)-2-硫酮基-4-噻唑啶甲酸、肼基乙酸和3,3',5-三碘-l-甲状腺氨酸。每种可能性代表一个独立实施例。[0097]本公开提供包括肽模拟化合物的肽，所述肽模拟化合物具有进一步改善的稳定性和细胞渗透性特性。一些实施例包括根据seqidno:1-64中的任一个的肽，其中所述肽内多个肽键(-co-nh-)中的一个可例如经以下取代：n-甲基化酰胺键(-n(ch3)-co-)；酯键(-c(＝o)-o-)；酮基亚甲基键(-co-ch2-)；亚磺酰基亚甲基键(-s(＝o)-ch2-)；α-氮杂键(-nh-n(r)-co-)，其中r是任何烷基(例如甲基)；胺键(-ch2-nh-)；硫醚键(-ch2-s-)；亚乙基键(-ch2ch2-)；羟基亚乙基键(-ch(oh)-ch2-)；硫代酰胺键(-c-nh-)；烯系双键(-ch＝ch-)；经氟化的烯系双键(-cf＝ch-)；或逆酰胺键(-nh-co-)；肽衍生物(-n(rx)-ch2-co-)，其中rx是天然地存在于碳原子上的“正常”侧链。此些修饰可出现在沿肽链的任一键处且甚至同时出现在若干(2-3)个键处。[0098]本文所述肽的大小变异体特定地涵盖在内。示例性肽是由6至50个氨基酸构成。特定地涵盖6-50个氨基酸的所有整数子范围(例如7-50个aa、8-50个aa、9-50个aa、6-49个aa、6-48个aa、7-49个aa，例如此类)作为本发明的属；且涵盖所有整数值作为本发明的种。在示例性实施例中，所述肽包括经由肽键连接的至少七个或八个氨基酸。在示例性方面中，所述肽为至少约9个氨基酸长度、至少约10个氨基酸长度、至少约11个氨基酸长度、至少约12个氨基酸长度、或至少约13个氨基酸长度。在示例性方面中，所述肽为至少约14个氨基酸长度、至少约15个氨基酸长度、至少约16个氨基酸长度、或至少约17个氨基酸长度。在示例性方面中，所述肽为至少约18个氨基酸长度、至少约19个氨基酸长度、或至少约20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个氨基酸长度。在示例性方面中，所述肽小于约50个氨基酸长度、小于约40个氨基酸、或小于约30个氨基酸、或小于约25个氨基酸长度。在示例性方面中，所述肽为约8至约30个氨基酸长度或约8至约20个氨基酸长度。在示例性方面中，所述肽为约10至约10个氨基酸长度、约14至约20个氨基酸长度。在示例性方面中，所述肽为8-9个、10-11个、12-13个、14-15个或16-17个氨基酸长度。在一些实施例中，所述肽为8聚体、9聚体、10聚体、11聚体、12聚体、13聚体、14聚体、15聚体、16聚体、17聚体、18聚体、19聚体或20聚体。[0099]一些实施例的肽优选以线性形式使用，不过，应了解，在环化不严重干扰肽特征的情况下，所述肽的环状形式还可使用且作为实施例涵盖在内。[0100]根据一些实施例，缀合物包括与用于延长半衰期或增加细胞渗透的部分缀合的本文所述的肽和类似物中的任一种。举例来说，半衰期延长部分可为肽或蛋白质且所述缀合物为融合蛋白或嵌合多肽。或者，所述半衰期延长部分可为聚合物，例如聚乙二醇。本公开另外提供二聚体和多聚体，其包括本文所述的肽和类似物中的任一种。[0101]所属领域中已知用于主动地或被动地促进或增强细胞中肽的渗透性的任何部分均可用于与肽核心缀合。非限制性实例包含：疏水性部分，例如脂肪酸、类固醇和大体积的芳香族或脂肪族化合物；可具有细胞膜受体或运载体的部分，例如类固醇、维生素和糖、天然和非天然氨基酸和转运蛋白肽。根据一个优选实施例，疏水性部分为脂质部分或氨基酸部分。渗透性增强部分可直接或经由间隔子或连接子连接至肽部分中的任何位置，优选地连接至肽部分的氨基末端。疏水性部分可优选地包括脂质部分或氨基酸部分。根据一个具体实施例，疏水性部分选自由以下组成的组：磷脂、类固醇、神经鞘胺醇、神经酰胺、辛基甘氨酸、丙氨酸2-环己酯、苯甲酰基苯丙氨酸、丙酰基(c3)；丁酰基(c4)；戊酰基(c5)；己酰基(c6)；庚酰基(c7)；辛酰基(c8)；壬酰基(c9)；癸酰基(c10)；十一烷酰基(c11)；月桂酰基(c12)；十三烷酰基(c13)；肉豆蔻酰基(c14)；十五烷酰基(c15)；棕榈酰基(c16)；植烷酰基((ch3)4)；十七烷酰基(c16)；硬脂酰基(c18)；十九烷酰基(c19)；花生酰基(c20)；二十一烷酰基(c21)；山嵛酰基(c22)；二十三烷酰基(c23)；和二十四烷酰基(c24)；其中所述疏水性部分经酰胺键、硫氢基、胺、醇、酚基或碳-碳键附接至所述嵌合多肽。可使用的脂质部分的其它实例包含：lipofectamine、transfectace、transfectam、cytofectin、dmrie、dlrie、gap-dlrie、dotap、dope、dmeap、dodmp、dopc、ddab、dospa、edlpc、edmpc、dph、tmadph、ctab、离氨酰基-pe、dc-cho、-丙氨酰基胆固醇；dcgs、dppes、dcpe、dmap、dmpe、dogs、dohme、dpepc、pluronic、tween、brij、缩醛磷脂(plasmalogen)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、甘油-3-乙基磷脂酰胆碱、二甲基铵丙烷、三甲基铵丙烷,二乙基铵丙烷、三乙基铵丙烷、溴化二甲基双十八烷基铵、鞘脂、鞘磷脂、溶血脂质(lysolipid)、糖脂、脑硫脂、鞘糖脂、胆固醇、胆固醇酯、胆固醇盐、油、n-琥珀酰基二油酰基磷脂酰乙醇胺、1,2-二油酰基-甘油、1,3-二棕榈酰基-2-琥珀酰基甘油、1,2-二棕榈酰基-3-琥珀酰基甘油、l-十六烷基-2-棕榈酰基甘油磷脂酰乙醇胺、棕榈酰基高半胱氨酸、ν,ν'-双(十二烷基氨基羰基亚甲基)-n,n'-双((-n,n,n-三甲基铵甲基-氨基羰基亚甲基)乙二胺四碘化物；n,n"-双(十六烷基氨基羰基亚甲基)-n,n',n"-参((-n,n,n-三甲基铵-乙基氨基羰基亚甲基二亚乙基三胺六碘化物；ν,ν'-双(十二烷基氨基羰基亚甲基)-n,n"-双((-n,n,n-三甲基铵乙基氨基羰基亚甲基)伸环己基-l,4-二胺四碘化物；l,7,7-肆((n,n,n,n-四甲基铵甲基氨基-羰基亚甲基)-3-十六烷基氨基羰基-亚甲基-l,3,7-三氮杂庚烷七碘化物；n,n,n',n'-肆((n,n,n-三甲基铵-乙基氨基羰基亚甲基)-n'-(1,2-二油酰基甘油-3-磷酸乙醇氨基-羰基亚甲基)二亚乙基三胺四碘化物；二油酰基磷脂酰乙醇胺、脂肪酸、溶血脂质、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘脂、糖脂、葡萄糖脂、脑硫脂、鞘糖脂、磷脂酸、棕榈酸、硬脂酸、花生四烯酸、油酸、带有聚合物的脂质、带有磺化糖的脂质、胆固醇、生育酚半琥珀酸酯、具有醚连接的脂肪酸的脂质、具有酯连接的脂肪酸的脂质、聚合脂质、二乙酰基磷酸酯、硬脂胺、心磷脂、具有6-8个碳长度的脂肪酸的磷脂、具有不对称酰基链的磷脂、6-(5-胆固烯-3b-基氧基)-l-硫代-b-d-吡喃半乳糖苷、二半乳糖基甘油二酯、6-(5-胆固烯-3b-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-l-硫代-b-d-吡喃半乳糖苷、6-(5-胆固烯-3b-基氧基)己基-6-氨基-6-脱氧-l-硫代-a-d-吡喃甘露糖苷、12-(((7'-二乙基氨基-香豆素-3-基)羰基)甲基氨基)-十八烷酸；n-[12-(((7'-二乙基氨基香豆素-3-基)羰基)甲基-氨基)十八烷酰基]-2-氨基棕榈酸；胆固醇基)4'-三甲基-铵基)丁酸酯；n-琥珀酰基二油酰基-磷脂酰乙醇胺；1,2-二油酰基-甘油；1,2-二棕榈酰基-3-琥珀酰基-甘油；1,3-二棕榈酰基-2-琥珀酰基甘油、l-十六烷基-2-棕榈酰基甘油-磷酸乙醇胺和棕榈酰基高半胱氨酸。[0102]本文中所公开的肽可与一或多个部分缀合，由此产生缀合物以发挥前药作用。举例来说，美国专利第8969288号和美国公开案20160058881中所述的n-氨基酸相关部分可与本文中所公开的肽缀合且此类缀合物包含在本公开中。[0103]根据一些实施例，肽可附接(共价或非共价)至渗透剂。如本文所使用，短语“渗透剂”是指增强任何附接肽跨细胞膜移位的试剂。典型地，基于肽的渗透剂具有含高相对丰度的例如赖氨酸或精氨酸的类带正电氨基酸的氨基酸组成，或具有含交替模式的极性/带电氨基酸与非极性疏水性氨基酸的序列。借助于非限制性实例，可使用细胞穿透肽(cpp)序列以增强细胞内渗透。cpp可包含hivtat蛋白质的蛋白质转导域(ptd)的短形式和长形式，例如yaraaarqara(seqidno:65)、ygrkkrr(seqidno:66)、ygrkkrrqrrr(seqidno:67)或rrqrr(seqidno:68)。然而，本公开不限于此，且如本领域中熟习所属领域者所知，任何适合的渗透剂均可使用。增强细胞渗透的另一种方法是经由n-末端肉豆蔻酰化。在此蛋白质修饰中，肉豆蔻酰基(衍生自肉豆蔻酸)是经由酰胺键共价附接至肽的n末端氨基酸的α-氨基。[0104]根据一些实施例，所述肽经修饰以包含持续时间增强部分。持续时间增强部分可为水溶性聚合物、或长链脂肪族基团。在一些实施例中，多个持续时间增强部分可附接至肽，在此情况下，连接至每个持续时间增强部分的每个连接子独立地选自本文所述的连接子。[0105]根据一些实施例，肽的氨基末端经修饰，例如经酰化。根据额外实施例，羧基末端经修饰，例如，其可经酰化、酰胺化、还原或酯化。根据一些实施例，所述肽包括酰化氨基酸(例如非编码的酰化氨基酸(例如包括酰基的氨基酸，所述酰基是天然存在的氨基酸非原生的))。根据一个实施例，所述肽包括酰基，其经由酯、硫酯或酰胺键联附接至所述肽，以达到延长循环半衰期和/或延迟作用起始和/或延长作用持续时间和/或改善对蛋白酶的抗性的目的。酰化可在所述肽内的任何位置(例如在c末端处的氨基酸)处进行，条件是保持所述活性，如果活性未增强的话。在一些实施例中，肽可在连接亲水性部分的相同氨基酸位置处或在不同氨基酸位置处酰化。酰基可直接共价连接至所述肽的氨基酸，或经由间隔子间接地共价连接至所述肽的氨基酸，其中间隔子是定位于所述肽的氨基酸与酰基之间。[0106]在特定方面中，所述肽通过对所述肽中氨基酸侧链的胺、羟基或硫醇直接酰化进行修饰以包括酰基。就这一点而言，酰化肽可包括seqidno:1-64中任一个的氨基酸序列，或其包括本文所描述的氨基酸修饰中的一或多个的经修饰的氨基酸序列。[0107]在一些实施例中，所述肽包括在类似物与酰基之间之间隔子。在一些实施例中，所述肽共价结合至间隔子，所述间隔子共价结合至酰基。在一些实施例中，间隔子是包括侧链胺、羟基或硫醇的氨基酸，或包括含侧链胺、羟基或硫醇的氨基酸的二肽或三肽。间隔子附接的氨基酸可为包括允许键联至间隔子的部分的任何氨基酸(例如单或双α-取代的氨基酸)。举例来说，包括侧链nh2、-oh或-cooh的氨基酸(例如lys、orn、ser、asp或glu)是适合的。在一些实施例中，间隔子是包括侧链胺、羟基或硫醇的氨基酸，或包括含侧链胺、羟基或硫醇的氨基酸的二肽或三肽。当酰化经由间隔子的氨基发生时，酰化可经由氨基酸的α胺或侧链胺发生。在α胺经酰化的情况下，间隔子的氨基酸可为任何氨基酸。举例来说，间隔子的氨基酸可为疏水性氨基酸，例如gly、ala、val、leu、ile、trp、met、phe、tyr、6-氨基己酸、5-氨基戊酸、7-氨基庚酸和8-氨基辛酸。或者，间隔子的氨基酸可为酸性残基，例如asp、glu、高谷氨酸、高氧化半胱氨酸、氧化半胱氨酸、γ-谷氨酸。在间隔子的氨基酸的侧链胺经酰化的情况下，间隔子的氨基酸是包括侧链胺的氨基酸。在此情况下，间隔子的氨基酸的α胺与侧链胺均可经酰化，由此使肽经二酰化实施例包含此类二酰化的分子。当酰化经由间隔子的羟基发生时，所述氨基酸或二肽或三肽的一个氨基酸可为ser。当酰化经由间隔子的硫醇基发生时，所述氨基酸或二肽或三肽的一个氨基酸可为cys。在一些实施例中，间隔子是亲水性双官能间隔子。在某些实施例中，亲水性双官能间隔子包括两个或更多个反应性基团，例如胺、羟基、硫醇和羧基，或其任何组合。在某些实施例中，亲水性双官能间隔子包括羟基和羧酸酯基。在其它实施例中，亲水性双官能间隔子包括氨基和羧酸酯基。在其它实施例中，亲水性双官能间隔子包括硫醇基和羧酸酯基。[0108]在一个特定实施例中，间隔子包括氨基聚(烷氧基)羧酸酯。就这一点而言，间隔子可包括例如nh2(ch2ch2o)n(ch2)mcooh，其中m是1至6的任何整数且n是2至12的任何整数，例如8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，其可购自peptidesinternational,inc.(肯塔基州路易斯维尔(louisville,ky.))。在一些实施例中，间隔子是疏水性双官能间隔子。疏水性双官能间隔子是所属领域中已知的。参见例如《生物缀合技术(bioconjugatetechniques)》,g.t.hermanson(academicpress,加利福尼亚州圣地亚哥(sandiego,calif.),1996)，其以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，疏水性双官能间隔子包括两个或更多个反应性基团，例如胺、羟基、硫醇和羧基，或其任何组合。在某些实施例中，疏水性双官能间隔子包括羟基和羧酸酯基。在其它实施例中，疏水性双官能间隔子包括氨基和羧酸酯基。在其它实施例中，疏水性双官能间隔子包括硫醇基和羧酸酯基。包括羧酸酯基和羟基或硫醇基的适合疏水性双官能间隔子是所属领域中已知的且包含例如8-羟基辛酸和8-巯基辛酸。在一些实施例中，双官能间隔子不为在羧酸酯基之间包括1-7个碳原子的未分支亚甲基的二羧酸。在一些实施例中，双官能间隔子是在羧酸酯基之间包括1-7个碳原子的未分支亚甲基的二羧酸。在特定实施例中，间隔子(例如氨基酸、二肽、三肽、亲水性双官能间隔子或疏水性双官能间隔子)为3至10个原子(例如6至10个原子(例如6、7、8、9或10个原子)长度。在更具体的实施例中，间隔子为约3至10个原子(例如6至10个原子)长度且酰基为c12至c18脂肪酰基，例如c14脂肪酰基、c16脂肪酰基，由此使间隔子和酰基的总长度为14至28个原子，例如约14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28个原子。在一些实施例中，间隔子和酰基的长度为17至28个(例如19至26个、19至21个)原子。根据某些前述实施例，双官能间隔子可为合成或天然存在的氨基酸(包含但不限于本文所描述的氨基酸中的任一个)，其包括3至10个原子长度的氨基酸主链(例如6-氨基己酸、5-氨基戊酸、7-氨基庚酸和8-氨基辛酸)。或者，间隔子可为具有长度为3至10个原子(例如6至10个原子)的肽主链的二肽或三肽间隔子。所述二肽或三肽间隔子的每个氨基酸可与所述二肽或三肽的其它氨基酸相同或不同，且可独立地选自由以下组成的组：天然存在或编码和/或非编码或非天然存在的氨基酸，包含例如天然存在的氨基酸(ala、cys、asp、glu、phe、gly、his、ile、lys、leu、met、asn、pro、arg、ser、thr、val、trp、tyr)的d或l异构体中的任一种，或选自由以下组成的组的非天然存在或非编码的氨基酸的任何d或l异构体：β-丙氨酸(β-ala)、n-α-甲基-丙氨酸(me-ala)、氨基丁酸(abu)、γ-氨基丁酸(7-abu)、氨基己酸(ε-ahx)、氨基异丁酸(aib)、氨基甲基吡咯甲酸、氨基哌啶甲酸、氨基丝氨酸(ams)、氨基四氢吡喃-4-甲酸、精氨酸n-甲氧基-n-甲基酰胺、β-天冬氨酸(β-asp)、氮杂环丁烷甲酸、3-(2-苯并噻唑基)丙氨酸、α-叔丁基甘氨酸、2-氨基-5-脲基-正戊酸(瓜氨酸、cit)、β-环己基丙氨酸(cha)、乙酰氨基甲基-半胱氨酸、二氨基丁酸(dab)、二氨基丙酸(dpr)、二羟基苯丙氨酸(dopa)、二甲基噻唑啶(dmta)、γ-谷氨酸(γ-glu)、高丝氨酸(hse)、羟基脯氨酸(hyp)、异白氨酸n-甲氧基-n-甲基酰胺、甲基-异白氨酸(meile)、异哌啶甲酸(isn)、甲基-白氨酸(meleu)、甲基-赖氨酸、二甲基-赖氨酸、三甲基-赖氨酸、甲桥脯氨酸、甲硫氨酸-亚砜(met(o))、甲硫氨酸-砜(met(o2))、正白氨酸(nle)、甲基-正白氨酸(me-nle)、正缬氨酸(nva)、鸟氨酸(orn)、对氨基苯甲酸(paba)、青霉胺(pen)、甲基苯丙氨酸(mephe)、4-氯苯丙氨酸(phe(4-cl))、4-氟苯丙氨酸(phe(4-f))、4-硝基苯丙氨酸(phe(4-no2))、4-氰基苯丙氨酸((phe(4-cn))、苯基甘氨酸(phg)、哌啶基丙氨酸、哌啶基甘氨酸、3,4-脱氢脯氨酸、吡咯烷基丙氨酸、肌氨酸(sar)、硒代半胱氨酸(sec)、o-苯甲基-磷酸丝氨酸、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(sta)、4-氨基-5-环己基-3-羟基戊酸(achpa)、4-氨基-3-羟基-5-苯基戊酸(ahppa)、1,2,3,4,-四氢-异喹啉-3-甲酸(tic)、四氢吡喃甘氨酸、噻吩基丙氨酸(thi)、o-苯甲基-磷酸酪氨酸、o-磷酸酪氨酸、甲氧基酪氨酸、乙氧基酪氨酸、o-(双-二甲基氨基-膦酰基)-酪氨酸、酪氨酸硫酸酯四丁基胺、甲基-缬氨酸(meval)和烷基化3-巯基丙酸。在一些实施例中，间隔子包括总体负电荷，例如包括一或两个带负电的氨基酸。在一些实施例中，二肽不为具有通式结构a-b的二肽中的任一种，其中a选自由以下组成的组：gly、gln、ala、arg、asp、asn、ile、leu、val、phe和pro，其中b选自由以下组成的组：lys、his、trp。在一些实施例中，二肽间隔子选自由以下组成的组：ala-ala、β-ala-β-ala、leu-leu、pro-pro、γ-氨基丁酸-γ-氨基丁酸、glu-glu和γ-glu-γ-glu。[0109]经由胺、羟基和硫醇进行肽酰化的适合方法是所属领域中已知的。参见例如miller,《生物化学与生物物理研究通讯(biochembiophysrescommun)》218:377-382(1996)；shimohigashi和stammer,《国际肽与蛋白质研究杂志(intjpeptproteinres)》19:54-62(1982)；以及previero等人,《生物化学与生物物理学学报(biochimbiophysacta)》263:7-13(1972)(关于经由羟基酰化的方法)；以及san和silvius,《肽研究杂志(jpeptres)》66:169-180(2005)(关于经由硫醇酰化的方法)；《生物缀合化学(bioconjugatechem.)》“蛋白质的化学修饰：历史和应用(chemicalmodificationsofproteins:historyandapplications)”第1、2-12页(1990)；hashimoto等人,《药学研究(pharmaceuticalres.)》“胰岛素的棕榈酰基衍生物的合成和其生物活性(synthesisofpalmitoylderivativesofinsulinandtheirbiologicalactivity)”,第6卷,第2期,第171-176页(1989)。酰化氨基酸的酰基可具有任何大小，例如任何长度的碳链，且可为直链或分支链。在一些具体实施例中，酰基为c4至c30脂肪酸。举例来说，酰基可为以下任一种：c4脂肪酸、c6脂肪酸、c8脂肪酸、c10脂肪酸、c12脂肪酸、c14脂肪酸、c16脂肪酸、c18脂肪酸、c20脂肪酸、c22脂肪酸、c24脂肪酸、c26脂肪酸、c28脂肪酸或c30脂肪酸。在一些实施例中，酰基为c8至c20脂肪酸，例如c14脂肪酸或c16脂肪酸。在一个替代实施例中，酰基为胆汁酸。胆汁酸可为任何适合的胆酸，包含但不限于胆酸(cholicacid)、鹅去氧胆酸、去氧胆酸、石胆酸、牛胆酸、甘胆酸和胆固醇酸。在一些实施例中，肽通过使肽上的长链烷烃酰化而包括酰化氨基酸。在特定方面中，长链烷烃包括胺、羟基或硫醇基(例如十八烷基胺、十四烷醇和十六烷硫醇)，其与肽的羧基或其经活化形式反应。所述肽的羧基或其经活化形式可为所述肽的氨基酸(例如谷氨酸、天冬氨酸)的侧链的一部分，或可为类似物主链的一部分。在某些实施例中，所述肽通过用附接至所述肽之间隔子使长链烷烃酰化进行修饰以包括酰基。在特定方面中，长链烷烃包括胺、羟基或硫醇基，其与间隔子的羧基或其经活化形式反应。包括羧基或其经活化形式的适合间隔子在本文中有描述且包含例如双官能间隔子，例如氨基酸、二肽、三肽、亲水性双官能间隔子和疏水性双官能间隔子。[0110]如本文所使用，术语羧基的“经活化形式”是指具有通式r(c═o)x的羧基，其中x为离去基团且r为肽或间隔子。举例来说，羧基的经活化形式可包含但不限于酰基氯化物、酸酐和酯。在一些实施例中，经活化羧基为具有n-羟基琥珀酰亚胺酯(nhs)离去基团的酯。[0111]就长链烷烃经肽或间隔子酰化的此些方面而言，长链烷烃可具有任何大小且可包括任何长度的碳链。长链烷烃可为直链或分支链的。在某些方面中，长链烷烃为c4至c30烷烃。举例来说，长链烷烃可为以下任一种：c4烷烃、c6烷烃、c8烷烃、c10烷烃、c12烷烃、c14烷烃、c16烷烃、c18烷烃、c20烷烃、c22烷烃、c24烷烃、c26烷烃、c28烷烃或c30烷烃。在一些实施例中，长链烷烃包括c8至c20烷烃，例如c14烷烃、c16烷烃或c18烷烃。[0112]另外，在一些实施例中，所述肽的胺、羟基或硫醇基经胆固醇酸酰化。在一个特定实施例中，所述肽经由烷基化脱氨基cys间隔子，即，烷基化3-巯基丙酸间隔子连接至胆固醇酸。烷基化脱氨基cys间隔子可例如为包括十二甘醇部分的脱氨基-cys间隔子。[0113]本文所描述的肽可进一步修饰以包括亲水性部分。在一些特定实施例中，亲水性部分可包括聚乙二醇(peg)链。亲水性部分可经由任何适合方式，例如本文所描述的方法中的任一种并入。就这一点而言，酰化肽可具有seqidno:1-64中的任一个，包含本文所描述的修饰中的任一个，其中至少一个氨基酸包括酰基且至少一个氨基酸共价键结至亲水性部分(例如peg)。在一些实施例中，酰基经由cys、lys、orn、高半胱氨酸或ac-phe的间隔子附接，且亲水性部分在cys残基处并入。[0114]或者，肽可包括间隔子，其中间隔子经酰化且经修饰以包括亲水性部分。适合间隔子的非限制性实例包括含选自由以下组成的组的一或多个氨基酸之间隔子：cys、lys、orn、高半胱氨酸和ac-phe。[0115]根据一些实施例，所述肽包括烷基化氨基酸(例如非编码的烷基化氨基酸(例如包括天然存在的氨基酸非原生的烷基的氨基酸))。烷基化可在肽内任何位置处进行，包含本文中描述为酰化位点的位置中的任一个，包含但不限于氨基酸位置、c末端延伸内的位置处或在c末端处中的任一个，只要保持生物活性即可。烷基可直接共价连接至肽的氨基酸，或经由间隔子间接地共价连接至肽的氨基酸，其中间隔子是定位于肽的氨基酸与烷基之间。所述肽可在连接亲水性部分的相同氨基酸位置处或在不同氨基酸位置处烷基化。在特定方面中，肽可通过使所述肽中氨基酸的侧链的胺、羟基或硫醇直接烷基化进行修饰以包括烷基。就这一点而言，烷基化肽可包括至少一个氨基酸经修饰成包括侧链胺、羟基或硫醇的任何氨基酸的氨基酸序列。在又其它实施例中，包括侧链胺、羟基或硫醇的氨基酸是双取代的氨基酸。在一些实施例中，烷基化肽包括在所述肽与烷基之间之间隔子。在一些实施例中，所述肽共价结合至间隔子，所述间隔子共价结合至烷基。在一些示例性实施例中，肽通过使间隔子的胺、羟基或硫醇烷基化进行修饰以包括烷基，所述间隔子附接至氨基酸的侧链。间隔子附接的氨基酸可为包括允许键联至间隔子的部分的任何氨基酸。举例来说，包括侧链nh2、-oh或-cooh的氨基酸(例如lys、orn、ser、asp或glu)是适合的。在一些实施例中，间隔子是包括侧链胺、羟基或硫醇的氨基酸，或包括含侧链胺、羟基或硫醇的氨基酸的二肽或三肽。当烷基化经由间隔子的氨基发生时，烷基化可经由氨基酸的α胺或侧链胺发生。在α胺经烷基化的情况下，间隔子的氨基酸可为任何氨基酸。举例来说，间隔子的氨基酸可为疏水性氨基酸，例如gly、ala、val、leu、ile、trp、met、phe、tyr、6-氨基己酸、5-氨基戊酸、7-氨基庚酸和8-氨基辛酸。或者，间隔子的氨基酸可为酸性残基，例如asp和glu，只要烷基化在酸性残基的α胺上发生。在间隔子的氨基酸的侧链胺经烷基化的情况下，间隔子的氨基酸是包括侧链胺的氨基酸，例如式i-ii的氨基酸(例如lys或orn)。在此情况下，间隔子的氨基酸的α氨基侧链均经烷基化，使得所述肽经二烷基化。实施例包含此类二烷基化分子。当烷基化经由间隔子的羟基发生时，氨基酸可为ser。当烷基化经由间隔子的硫醇基发生时，氨基酸可为cys。在一些实施例中，间隔子是亲水性双官能间隔子。在某些实施例中，亲水性双官能间隔子包括两个或更多个反应性基团，例如胺、羟基、硫醇和羧基，或其任何组合。在某些实施例中，亲水性双官能间隔子包括羟基和羧酸酯基。在其它实施例中，亲水性双官能间隔子包括氨基和羧酸酯基。在其它实施例中，亲水性双官能间隔子包括硫醇基和羧酸酯基。在一个特定实施例中，间隔子包括氨基聚(烷氧基)羧酸酯。就这一点而言，间隔子可包括例如nh2(ch2ch2o)n(ch2)mcooh，其中m是1至6的任何整数且n是2至12的任何整数，例如8-氨基-3,6-二氧杂辛酸，其可购自peptidesinternational,inc.(肯塔基州路易斯维尔)。包括羧酸酯基和羟基或硫醇基的适合疏水性双官能间隔子是所属领域中已知的且包含例如8-羟基辛酸和8-巯基辛酸。在特定实施例中，间隔子(例如氨基酸、二肽、三肽、亲水性双官能间隔子或疏水性双官能间隔子)为3至10个原子(例如6至10个原子(例如6、7、8、9或10个原子))长度。在更具体的实施例中，间隔子为约3至10个原子(例如6至10个原子)长度且烷基为c12至c18烷基，例如c14烷基、c16烷基，由此使间隔子和酰基的总长度为14至28个原子，例如约14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28个原子。在一些实施例中，间隔子和烷基的长度为17至28个(例如19至26个、19至21个)原子。根据某些前述实施例，双官能间隔子可为合成或非天然存在或非编码的氨基酸，其包括3至10个原子长度的氨基酸主链(例如6-氨基己酸、5-氨基戊酸、7-氨基庚酸和8-氨基辛酸)。或者，间隔子可为具有长度为3至10个原子(例如6至10个原子)的肽主链的二肽或三肽间隔子。二肽或三肽间隔子可由天然存在或编码和/或非编码或非天然存在的氨基酸构成，包括例如本文中所教示的氨基酸中的任一个。在一些实施例中，间隔子包括总体负电荷，例如包括一或两个带负电的氨基酸。在一些实施例中，二肽间隔子选自由以下组成的组：ala-ala、β-ala-β-ala、leu-leu、pro-pro、γ-氨基丁酸-γ-氨基丁酸和γ-glu-γ-glu。经由胺、羟基和硫醇进行肽烷基化的适合方法是所属领域中已知的。举例来说，可使用威廉森氏醚合成(williamsonethersynthesis)在肽的羟基与烷基之间形成醚键联。此外，肽与烷基卤化物的亲核取代反应可产生醚、硫醚或氨基键联中的任一个。烷基化肽的烷基可具有任何大小，例如任何长度的碳链，且可为直链或分支链。在一些实施例中，烷基是c4至c30烷基。举例来说，烷基可为以下任一个：c4烷基、c6烷基、c8烷基、c10烷基、c12烷基、c14烷基、c16烷基、c18烷基、c20烷基、c22烷基、c24烷基、c26烷基、c28烷基或c30烷基。在一些实施例中，烷基是c8至c20烷基，例如c14烷基或c16烷基。在本公开的一些实施例中，肽包括通过使亲核性长链烷烃与肽反应产生的烷基化氨基酸，其中所述肽包括适用于亲核取代的离去基团。在特定方面中，长链烷烃的亲核性基团包括胺、羟基或硫醇基(例如十八烷基胺、十四烷醇和十六烷硫醇)。所述肽的离去基团可为氨基酸的侧链的一部分或可为肽主链的一部分。适合离去基团包含例如n-羟基琥珀酰亚胺、卤素和磺酸酯。在某些实施例中，所述肽通过亲核性长链烷烃与附接至所述肽之间隔子反应进行修饰以包括烷基，其中所述间隔子包括离去基团。在特定方面中，所述长链烷烃包括胺、羟基或硫醇基。在某些实施例中，包括离去基团之间隔子可为本文所论述的任何间隔子，例如氨基酸、二肽、三肽、亲水性双官能间隔子和疏水性双官能间隔子，其进一步包括适合离去基团。就长链烷烃经肽或间隔子烷基化的本公开的此些方面而言，长链烷烃可具有任何大小且可包括任何长度的碳链。长链烷烃可为直链或分支链的。在某些方面中，长链烷烃是c4至c30烷烃。举例来说，长链烷烃可为以下任一种：c4烷烃、c6烷烃、c8烷烃、c10烷烃、c12烷烃、c14烷烃、c16烷烃、c18烷烃、c20烷烃、c22烷烃、c24烷烃、c26烷烃、c28烷烃或c30烷烃。在一些实施例中，长链烷烃包括c8至c20烷烃，例如c14烷烃、c16烷烃或c18烷烃。此外，在一些实施例中，烷基化可在肽与胆固醇部分之间发生。举例来说，胆固醇的羟基可置换长链烷烃上的离去基团以形成胆固醇-肽产物。本文所描述的烷基化肽可进一步修饰以包括亲水性部分。在一些特定实施例中，亲水性部分可包括聚乙二醇(peg)链。亲水性部分可经由任何适合方式，例如本文所描述的方法中的任一种并入。或者，烷基化肽可包括间隔子，其中间隔子经烷基化且经修饰以包括亲水性部分。适合间隔子的非限制性实例包括含选自由以下组成的组的一或多个氨基酸之间隔子：cys、lys、orn、高半胱氨酸和ac-phe。[0116]在一些实施例中，所述肽在1位或2位处、或在1位和2位处包括实现肽对肽酶裂解的抗性的氨基酸。在一些实施例中，所述肽在1位包括选自由以下组成的组的氨基酸：d-组氨酸、脱氨基组氨酸、羟基-组氨酸、乙酰基-组氨酸、高组氨酸、n-甲基组氨酸、α-甲基组氨酸、咪唑乙酸或α,α-二甲基咪唑乙酸(dmia)。在一些实施例中，所述肽在2位处包括选自由以下组成的组的氨基酸：d-丝氨酸、d-丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸、n-甲基丝氨酸、n-甲基丙氨酸或α氨基异丁酸。在一些实施例中，所述肽在2位处包括实现肽对肽酶的抗性的氨基酸且实现肽对肽酶的抗性的氨基酸不为d-丝氨酸。在一些实施例中，此共价键为除内酰胺桥外的分子内桥。举例来说，适合共价键结方法包含以下任一种或多种：烯烃复分解、基于羊毛硫氨酸的环化、二硫桥键或经修饰的含硫桥形成、使用α,ω-二氨基烷烃系链、形成金属-原子桥和使肽环化的其它方式。[0117]在一些实施例中，肽通过氨基酸取代和/或添加修饰，所述氨基酸取代和/或添加将带电氨基酸引入类似物的c末端部分中。在一些实施例中，此类修饰增强稳定性和溶解性。如本文所使用，术语“带电氨基酸”或“带电残基”是指包括在生理ph值下在水溶液中带负电(即，去质子化)或带正电(即，质子化)的侧链的氨基酸。在一些方面中，引入带电氨基酸修饰的此些氨基酸取代和/或添加可在c末端位置处。在一些实施例中，可在c末端位置处引入一个、两个或三个(和在一些情况下，超过三个)带电氨基酸。在示例性实施例中，一个、两个或全部带电氨基酸可为带负电的。在一些实施例中，带负电氨基酸为天冬氨酸、谷氨酸、氧化半胱氨酸、高氧化半胱氨酸或高谷氨酸。在一些方面中，此些修饰增加溶解性。[0118]根据一些实施例，本文中所公开的肽可通过截短c末端一个或两个氨基酸残基进行修饰。就这一点而言，肽可包括任选地具有本文所描述的额外修饰中的任一个的序列(seqidno:1-64)。[0119]在一些实施例中，所述肽包括经修饰的seqidno:1-64，其中c末端氨基酸的羧酸经呈电中性的基团，例如酰胺或酯置换。因此，在一些实施例中，肽为酰胺化肽，使得c末端残基包括酰胺替代氨基酸的α羧酸酯。如本文所使用，大体上提及的肽或类似物意图涵盖具有经修饰的氨基末端、经修饰的羧基末端或氨基和羧基末端修饰的肽。举例来说，包含酰氨基替代末端羧酸的氨基酸链打算涵盖在指定标准氨基酸的氨基酸序列内。[0120]根据一些实施例，本文中所公开的肽可通过缀合于至少一个氨基酸残基上进行修饰。就这一点而言，所述肽可包括任选地具有本文所描述的额外缀合中的任一种的序列(seqidno:1-64)。[0121]本公开进一步提供缀合物，其包括与异源部分缀合的一或多种本文所描述的肽。如本文所使用，术语“异源部分”与术语“缀合物部分”同义且是指不同于本文所描述的肽的任何分子(化学或生物化学、天然存在或非编码的分子)。可连接至本文所描述的类似物中的任一种的示例性缀合物部分包含但不限于异源肽或多肽(包含例如血浆蛋白质)、靶向剂、免疫球蛋白或其部分(例如可变区、cdr或fc区)、诊断标记，例如放射性同位素、萤光团或酶标记、包含水溶性聚合物在内的聚合物、或其它治疗剂或诊断剂。在一些实施例中，提供包括肽和血浆蛋白质的缀合物，其中血浆蛋白质选自由以下组成的组：白蛋白、转铁蛋白、纤维蛋白原和球蛋白。在一些实施例中，所述缀合物的血浆蛋白质部分为白蛋白或转铁蛋白。[0122]在一些实施例中，所述缀合物包括一或多种本文所描述的肽和以下一或多种：不同肽(其不同于本文所描述的肽)、多肽、核酸分子、抗体或其片段、聚合物、量子点、小分子、毒素、诊断剂、碳水化合物、氨基酸。在一些实施例中，异源部分为聚合物。在一些实施例中，聚合物选自由以下组成的组：聚酰胺；聚碳酸酯；聚亚烷基和其衍生物，包含聚亚烷二醇、聚氧化烯、聚对苯二甲酸亚烷基酯；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物，包含聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八烷酯)；聚乙烯聚合物，包含聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物、聚(乙酸乙烯酯)和聚乙烯吡咯烷酮；聚乙交酯；硅酮烷；聚氨基甲酸酯和其共聚物；纤维素，包含烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羧乙基纤维素、三乙酸纤维素和纤维素硫酸钠盐；聚丙烯；聚乙烯，包含聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)和聚(对苯二甲酸乙二酯)；和聚苯乙烯。在一些方面中，聚合物是可生物降解聚合物，包含合成可生物降解聚合物(例如乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酸酐、聚(原酸)酯、聚氨基甲酸酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)和聚(丙交酯-共-己内酯))，和天然可生物降解聚合物(例如海藻酸酯和其它多糖，包含聚葡萄糖和纤维素、胶原蛋白、其化学衍生物(化学基团例如烷基、亚烷基的取代、添加、羟基化、氧化和本领域中熟习所属领域者常规地进行的其它修饰)、白蛋白和其它亲水性蛋白质(例如玉米蛋白和其它醇溶蛋白和疏水性蛋白质))，以及其任何共聚物或混合物。一般来说，此些材料通过酶水解或在活体内暴露于水、通过表面或整体侵蚀而降解。在一些方面中，聚合物是生物黏附聚合物，例如h.sawhney等人于[《大分子(macromolecules)》,1993,26,581-587，其传授内容并入本文中]描述的生物可蚀解水凝胶；聚玻尿酸；酪蛋白；明胶；明胶蛋白；聚酸酐；聚丙烯酸；海藻酸酯；壳聚糖；聚(甲基丙烯酸甲酯)；聚(甲基丙烯酸乙酯)；聚(甲基丙烯酸丁酯)；聚(甲基丙烯酸异丁酯)；聚(甲基丙烯酸己酯)；聚(甲基丙烯酸异癸酯)；聚(甲基丙烯酸十二烷酯)；聚(甲基丙烯酸苯酯)；聚(丙烯酸甲酯)；聚(丙烯酸异丙酯)；聚(丙烯酸异丁酯)；和聚(丙烯酸十八烷酯)。5.5-7.0下与焦碳酸二乙酯反应而衍生化，因为此试剂对组氨酰基侧链具有相对较高特异性。对溴苯甲酰甲基溴还为有用的；反应优选在ph6.0下于0.1m二甲胂酸钠中执行。离氨酰基和氨基末端残基可与琥珀酸酐或其它羧酸酐反应。用此些试剂衍生化具有逆转离氨酰基残基的电荷的作用。用于使含α-氨基的残基衍生化的其它适合试剂包含酰亚胺酯，例如吡啶甲酰亚氨酸甲酯、磷酸吡哆醛、吡哆醛、氯硼氢化物、三硝基苯磺酸、o-甲基异脲、2,4-戊二酮和转胺酶催化的与乙醛酸酯的反应。精氨酰基残基可通过与一或数种常规试剂反应来进行修饰，在所述试剂中有苯基乙二醛、2,3-丁二酮、1,2-环己二酮和茚满三酮。由于胍官能团具有高pka，故精氨酸残基的衍生化需要在碱性条件下执行反应。此外，此些试剂可与赖氨酸的基团以及精氨酸ε-氨基反应。可对酪氨酰基残基进行特异性修饰，其中通过与芳香族重氮化合物或四硝基甲烷反应将光谱标记引入酪氨酰基残基中特别值得关注。最常见的是，使用n-乙酰基咪唑和四硝基甲烷分别形成o-乙酰基酪氨酰基物种和3-硝基衍生物。羧基侧基(天冬氨酰基或麸氨酰基)通过与碳化二亚胺(r'-n＝c＝n-r')反应进行选择性修饰，其中r和r'是不同烷基，例如1-环己基-3-(2-吗啉基-4-乙基)碳化二亚胺或1-乙基-3-(4-氮鎓-4,4-二甲基戊基)碳化二亚胺。此外，天冬氨酰基和麸氨酰基残基可通过与铵离子反应而转化为天冬酰氨酰基和麸酰氨酰基残基。其它修饰包含脯氨酸和赖氨酸的羟基化；丝氨酰基或苏氨酰基残基的羟基的磷酸化；赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的α-氨基的甲基化(t.e.creighton,《蛋白质：结构和分子特性(proteins:structureandmolecularproperties)》,旧金山(sanfrancisco)的w.h.freeman&co.,第79-86页(1983))；天冬酰胺或谷氨酰胺的脱酰胺；n末端胺的乙酰化；和/或c末端羧酸基团的酰胺化或酯化。另一类型的共价修饰涉及以化学方式或酶方式将糖苷偶合至肽。糖可附接至(a)精氨酸和组氨酸；(b)游离羧基；(c)游离硫氢基，例如半胱氨酸的硫氢基；(d)游离羟基，例如丝氨酸、苏氨酸或羟脯氨酸的羟基；(e)芳香族残基，例如酪氨酸或色氨酸的芳香族残基；或(f)谷氨酰胺的酰氨基。此些方法描述于1987年9月11日公开的wo87/05330，以及aplin和wriston,《crc生物化学评论(crccrit.rev.biochem.)》,第259-306页(1981)。在一些实施例中，肽经由所述肽的氨基酸的侧链与异源部分之间的共价键缀合至异源部分。在一些方面中，共价连接至异源部分(例如包括异源部分的氨基酸)的氨基酸是cys、lys、orn、高半胱氨酸或ac-phe，且所述氨基酸的侧链共价键结至异源部分。在一些实施例中，缀合物包括将肽接合至异源部分的连接子。在一些方面中，连接子包括1至约60个、或1至30个原子或更长、2至5个原子、2至10个原子、5至10个原子、或10至20个原子长的原子链。在一些实施例中，链原子可为所有碳原子。在一些实施例中，连接子主链中的链原子可选自由c、o、n和s组成的群。链原子和连接子可根据其预期溶解性(亲水性)选择以便提供溶解性较高的缀合物。在一些实施例中，连接子提供官能团，所述官能团经历酶或其它催化剂或目标组织或器官或细胞中存在的水解条件的裂解。在一些实施例中，连接子的长度足够长以减小空间位阻的可能性。如果连接子是共价键或肽键且缀合物是多肽，那么整个缀合物可为融合蛋白。此类肽基连接子可为任何长度。示例性连接子可为约1至50个氨基酸长度、5至50个、3至5个、5至10个、5至15个、或10至30个氨基酸长度。此类融合蛋白可替代地通过本领域中所属领域所属领域的一般技术人员已知的重组基因工程改造方法制造。[0127]如上文所指出，在一些实施例中，肽可与免疫球蛋白或其部分(例如可变区、cdr或fc区)缀合，例如融合。免疫球蛋白(ig)的已知类型包含igg、iga、ige、igd或igm。fc区是ig重链的c末端区，其负责与fc受体结合，由此发挥活性，例如再循环(其使半衰期延长)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)和补体依赖性细胞毒性(cdc)。举例来说，根据一些定义，人类igg重链fc区自重链的cys226伸长至c末端。“铰链区”一般自人类igg1的glu216延伸至pro230(其它igg同型的铰链区可通过对准半胱氨酸键结中所涉及的半胱氨酸来与igg1序列对准)。igg的fc区包含两个恒定域：ch2和ch3。人类iggfc区的ch2域通常自氨基酸231延伸至氨基酸341。人类iggfc区的ch3域通常自氨基酸342延伸至447。提到的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段或区域的氨基酸编号均基于kabat等人,1991,《免疫相关蛋白质的序列(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)》,u.s.departmentofpublichealth,马里兰州贝塞斯达(bethesda,md)。在相关实施例中，fc区可包括除ch1外的来自免疫球蛋白重链的一或多个原生或经修饰的恒定区，例如igg和iga的ch2和ch3区、或ige的ch3和ch4区。适合缀合物部分包含免疫球蛋白序列中包含fcrn结合位点的部分。fcrn是一种救助受体，负责免疫球蛋白再循环并使其返回至血液循环。已基于x射线结晶学描述igg的fc部分中结合至fcrn受体的区域(burmeister等人1994,《自然(nature)》372:379)。fc与fcrn的主要接触区域接近ch2与ch3域的接合点。fc-fcrn接触点均在单一ig重链内。主要接触位点包含ch2域的氨基酸残基248、250-257、272、285、288、290-291、308-311和314，以及ch3域的氨基酸残基385-387、428和433-436。一些缀合物部分可包含或可不包含fcγr结合位点。fcγr引起adcc和cdc。fc区内与fcγr直接接触的位置的实例有氨基酸234-239(下部铰链区)、氨基酸265-269(b/c环)、氨基酸297-299(c'/e环)和氨基酸327-332(f/g)环(sondermann等人,《自然》406:267-273,2000)。ige的下部铰链区还牵涉到fcri结合(henry等人,《生物化学(biochemistry)》36,15568-15578,1997)。参与iga受体结合的残基描述于lewis等人(《免疫学杂志(jimmunol.)》175:6694-701,2005)中。参与ige受体结合的氨基酸残基描述于sayers等人(《生物化学杂志(jbiolchem.)》279(34):35320-5,2004)中。可对免疫球蛋白的fc区进行氨基酸修饰。此类变异体fc区包括fc区ch3域中的至少一个氨基酸修饰(残基342-447)和/或fc区ch2域中的至少一个氨基酸修饰(残基231-341)。认为赋予fcrn增加的亲和力的突变包含t256a、t307a、e380a和n434a(shields等人,2001,《生物化学杂志》276:6591)。其它突变可减少fc区与fcγri、fcγriia、fcγriib和/或fcγriiia的结合，同时不会明显减小对fcrn的亲和力。举例来说，fc区297位的asn经ala或另一氨基酸取代去除高度保守的n-糖基化位点且可引起免疫原性降低且伴随fc区半衰期延长，以及与fcγr的结合减少(routledge等人,1995,《移植(transplantation)》60:847；friend等人,1999,《移植》68:1632；shields等人,1995,《生物化学杂志》276:6591)。已对igg1的位置233-236进行氨基酸修饰以减少与fcγr的结合(ward和ghetie,1995,《治疗免疫学(therapeuticimmunology)》2:77，和armour等人,1999,《欧洲免疫学杂志(eur.j.immunol.)》29:2613)。一些示例性氨基酸取代描述于美国专利第7,355,008号和第7,381,408号中，其各自以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，本文所描述的肽是插入免疫球蛋白分子内的环区中。在其它实施例中，本文所描述的肽置换免疫球蛋白分子内的环区的一或多个氨基酸。[0128]本文所描述的肽可进一步经修饰以改善在生理ph值下其在水溶液中的溶解性和稳定性，同时保持生物活性。亲水性部分，例如聚乙二醇基团，可在任何适合用于使蛋白质与活化聚合物分子反应的条件下附接至类似物。可使用所属领域中已知的任何方式，包含经由酰化、还原性烷基化、迈克尔加成(michaeladdition)、硫醇烷基化或经由peg部分上的反应性基团(例如醛、氨基、酯、硫醇、α-卤代乙酰基、顺丁烯二酰亚氨基或肼基)与目标化合物上的反应性基团(例如醛、氨基、酯、硫醇、α-卤代乙酰基、顺丁烯二酰亚氨基或肼基)进行的其它化学选择性缀合/接合方法。可用于将水溶性聚合物连接至一或多种蛋白质的活化基团包含但不限于砜、顺丁烯二酰亚胺、硫氢基、硫醇、三氟甲磺酸盐、三氟乙磺酸盐、氮杂环丙烷、环氧乙烷、5-吡啶基和α-卤代酰基(例如α-碘乙酸、α-溴乙酸、α-氯乙酸)。如果通过还原烷基化附接至肽，那么所选聚合物应具有单一反应性醛以便控制聚合度。参见例如kinstler等人，《先进药物递送评论(adv.drug.deliveryrev.)》54:477-485(2002)；roberts等人,《先进药物递送评论》54:459-476(2002)；和zalipsky等人,《先进药物递送评论》16:157-182(1995)。在特定方面中，所述肽中具有硫醇的氨基酸残基经亲水性部分，例如peg修饰。在一些实施例中，硫醇在迈克尔加成反应中经顺丁烯二酰亚胺活化的peg修饰，产生包括硫醚键联的聚乙二醇化类似物。在一些实施例中，硫醇在亲核取代反应中经卤代乙酰基活化的peg修饰，产生包括硫醚键联的聚乙二醇化类似物。适合的亲水性部分包含聚乙二醇(peg)、聚丙二醇、聚氧乙基化多元醇(例如pog)、聚氧乙基化山梨糖醇、聚氧乙基化葡萄糖、聚氧乙基化甘油(pog)、聚氧化烯、聚乙二醇丙醛、乙二醇/丙二醇的共聚物、单甲氧基-聚乙二醇、单-(c1-c10)烷氧基-聚乙二醇或芳氧基-聚乙二醇、羧甲基纤维素、聚缩醛、聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮、聚1,3-二氧杂环戊烷、聚1,3,6-三恶烷、乙烯/顺丁烯二酸酐共聚物、聚(β-氨基酸)(均聚物或无规共聚物)、聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物(ppg)和其它聚氧化烯、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、结肠酸(colonicacid)或其它多糖聚合物、ficoll或聚葡萄糖和其混合物。聚葡萄糖是主要由αl-6键连接的葡萄糖次单元的多糖聚合物。可用聚葡萄糖在多个分子量范围内，例如约1kd至约100kd，或约5kd、10kd、15kd或20kd至约20kd、30kd、40kd、50kd、60kd、70kd、80kd或90kd。涵盖线性或分支聚合物。所得缀合物制剂基本上可为单分散或多分散的，且每一类似物可具有约0.5、0.7、1、1.2、1.5或2个聚合物部分。[0129]在一些实施例中，肽经由在所述肽的氨基酸的侧链与亲水性部分之间的共价键缀合至亲水性部分。在一些实施例中，肽经由氨基酸的侧链、c末端延伸内的位置、或c末端氨基酸、或此些位置的组合缀合至亲水性部分。在一些方面中，共价连接至亲水性部分(例如包括亲水性部分的氨基酸)的氨基酸是cys、lys、orn、高半胱氨酸或ac-phe，且氨基酸的侧链共价键结至亲水性部分(例如peg)。在一些实施例中，本公开的缀合物包括与辅助类似物融合的肽，所述辅助类似物能够形成类似于化学peg(例如重组peg(rpeg)分子)的延伸的构形，例如国际专利申请公开案第wo2009/023270号和美国专利申请公开案第us20080286808号中所述者。在一些方面中，rpeg分子是包括以下一或多个的多肽：甘氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、丙氨酸或脯氨酸。在一些方面中，rpeg是均聚物，例如聚甘氨酸、聚丝氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚丙氨酸或聚脯氨酸。在其它实施例中，rpeg包括两种类型的氨基酸重复，例如聚(gly-ser)、聚(gly-glu)、聚(gly-ala)、聚(gly-asp)、聚(gly-pro)、聚(ser-glu)等。在一些方面中，rpeg包括三种不同类型的氨基酸，例如聚(gly-ser-glu)。在特定方面中，rpeg增加肽的半衰期。在一些方面中，rpeg包括净正电荷或净负电荷。在一些方面中，rpeg缺乏二级结构。在一些实施例中，rpeg大于或等于10个氨基酸长度且在一些实施例中为约40至约50个氨基酸长度。在一些方面中，辅助肽经由肽键或蛋白酶裂解位点与本公开的肽的n末端或c末端融合，或插入本公开的肽的环中。在一些方面中，rpeg包括亲和标签或连接至超过5kda的peg。在一些实施例中，rpeg赋予本公开的肽增加的流体动力半径、血清半衰期、蛋白酶抗性或溶解性且在一些方面中赋予类似物降低的免疫原性。[0130]包括序列(seqidno:1-64)的肽以及任选地本文所描述的任何缀合物均涵盖作为实施例。[0131]本公开进一步提供本文所公开的肽的多聚体或二聚体，包含同多聚体或异多聚体、或同二聚体或异二聚体。两种或更多种类似物可使用本领域中熟习所属领域者已知的标准连接剂和程序连接在一起。举例来说，可经由使用双官能硫醇交联剂和双官能胺交联剂在两个肽之间形成二聚体，特别是对于已经半胱氨酸、赖氨酸鸟氨酸、高半胱氨酸或乙酰基苯丙氨酸残基取代的类似物而言。二聚体可为同二聚体，或替代地，可为异二聚体。在某些实施例中，连接两种(或更多种)类似物的连接子是peg，例如5kdapeg、20kdapeg。在一些实施例中，连接子是二硫键。举例来说，二聚体的每个单体可包括cys残基(例如定位于末端或内部的cys)且每个cys残基的硫原子参与二硫键的形成。在一些方面中，单体可经由末端氨基酸(例如n末端或c末端)、经由内部氨基酸、或经由至少一个单体的末端氨基酸和至少一个其它单体的内部氨基酸连接。在特定方面中，单体不经由n末端氨基酸连接。在一些方面中，多聚体的单体可以“尾至尾”取向附接在一起，其中每个单体的c末端氨基酸可附接在一起。[0132]本文所公开的肽可以多种方式制备。从头合成肽的适合方法描述于例如merrifield,《美国化学协会杂志(j.am.chem.soc)》,85,2149(1963)；davis等人,《国际生物化学(biochem.intl.)》,10,394-414(1985)；larsen等人,《美国化学协会杂志》,115,6247(1993)；smith等人,《肽与蛋白质研究杂志(j.peptideproteinres.)》,44,183(1994)；o'donnell等人,《美国化学协会杂志》,118,6070(1996)；stewart和young,《固相肽合成(solidphasepeptidesynthesis)》,freeman(1969)；finn等人,《蛋白质(theproteins)》,第3版,第2卷,第105-253页(1976)；erickson等人,《蛋白质》,第3版,第2卷,第257-527页(1976)；和chan等人,《fmo固相肽合成(fmocsolidphasepeptidesynthesis)》,oxforduniversitypress,英国牛津(oxford,unitedkingdom),2005。本公开涵盖合成肽。制备所述肽的方法本身为本发明的实施例。[0133]或者，肽可使用标准重组方法，通过将包括编码肽的核苷酸序列或由所述核苷酸序列组成的核酸引入宿主细胞中，以重组方式表达，所述宿主细胞可经培养以表达编码的肽。参见例如sambrook等人,《分子克隆：实验室手册(molecularcloning:alaboratorymanual.)》第3版,coldspringharborpress,纽约冷泉港(coldspringharbor,n.y.),2001；以及ausubel等人,《分子生物学实验手册(currentprotocolsinmolecularbiology)》,greenepublishingassociatesandjohnwiley&sons,纽约,1994。此类肽可自培养基或细胞集结粒纯化。[0134]在一些实施例中，本公开的肽可经分离。在一些实施例中，本公开的肽可经纯化。应认识到，“纯度”是一种相对术语，且不必解释为绝对纯度或绝对富集或绝对选择。在一些方面中，纯度为至少或约50％、至少或约60％、至少或约70％、至少或约80％、或至少或约90％(例如至少或约91％、至少或约92％、至少或约93％、至少或约94％、至少或约95％、至少或约96％、至少或约97％、至少或约98％、至少或约99％或为约100％。[0135]在一些实施例中，本文所描述的肽可在商业上由以下公司合成：例如genscript(新泽西州皮斯卡塔威(piscataway,nj))、newenglandpeptide(马萨诸塞州加特纳(gardner,ma))和cpcscientific(加利福尼亚州森尼维耳市(sunnyvale,ca))、peptidetechnologiescorp.(马里兰州盖瑟斯堡(gaithersburg,md.))和multiplepeptidesystems(加利福尼亚州圣地亚哥(sandiego,calif.))。就此而言，肽可为合成、重组、经分离和/或经纯化的。[0136]根据一个实施例，本公开的肽可提供作为试剂盒的一部分。因此，在一些实施例中，提供用于向有需要的患者施用肽的试剂盒，其中所述试剂盒包括如本文所述的肽。[0137]在一个实施例中，所述试剂盒具备用于向患者施用组合物的装置，例如注射器针、笔装置、喷射式注射器或另一种无针注射器。试剂盒可替代地或另外地包含一或多个容器，例如小瓶、管、瓶子、单室或多室预填充注射器、药筒、输液泵(外部或可植入式)、喷射式注射器、预填充笔装置和类似物，其中任选地含有呈冻干形式或在水溶液中的肽。在一些实施例中，试剂盒包括使用说明书。根据一个实施例，试剂盒的装置是气雾剂分配装置，其中组合物预先包装在气雾剂装置内。在另一个实施例中，试剂盒包括注射器和针，且在一个实施例中，无菌组合物预先包装在注射器内。[0138]另一个实施例包含一种治疗疾病的方法，所述方法包括以下一或多种：对需要治疗的个体开处方、销售或广告销售、购买、指导自施用、或施用本文所描述的肽，其中所述肽已经管理机构批准用于治疗病况。[0139]另一个实施例包含一种供应肽以治疗疾病的方法，所述方法包括补偿医师、处方药、患者或保险公司销售所述肽的费用。[0140]定义[0141]术语“肽”是指包括通过肽键将两个或更多个氨基酸残基彼此接合的分子。此些术语涵盖例如天然和人造蛋白质、蛋白质片段和具有蛋白质序列的多肽类似物(例如突变蛋白、变异体和融合蛋白)以及翻译后、或以其它方式共价或非共价修饰的肽。肽可为单体或聚合物。在某些实施例中，“肽”是α碳可经由肽键连接的氨基酸链。因此，在链一端的末端氨基酸(氨基末端)具有游离氨基，而在链另一端的末端氨基酸(羧基末端)具有游离羧基。如本文所使用，术语“氨基末端”(缩写n末端)是指在肽的氨基末端处的氨基酸上的游离α-氨基或在所述肽内任何其它位置处的氨基酸的α-氨基(当参与肽键时的亚氨基)。类似地，术语“羧基末端”是指在肽的羧基末端上的游离羧基或在肽内任何其它位置处的氨基酸的羧基。肽还包含基本上任何聚氨基酸，包含但不限于肽模拟物，例如由醚而不是酰胺键接合的氨基酸。[0142]术语“治疗性肽”是指具有一或多种治疗和/或生物活性的肽或类似物或其片段或变异体。[0143]如本文所使用，术语“类似物”描述包括一或多个氨基酸修饰的肽，所述一或多个氨基酸修饰例如但不限于任何天然或非天然氨基酸、合成氨基酸或肽模拟物的任一个氨基酸残基的取代和/或一或多个缺失和/或一或多个添加、和/或在任何可用位置处侧链附接至天然或非天然氨基酸、合成氨基酸或肽模拟物中的任一个。氨基酸残基的添加或缺失可在肽的n末端处和/或在肽的c末端处进行。[0144]在一些实施例中，类似物具有1、2、3、4或5个此类修饰。在一些实施例中，类似物保持原始肽的生物活性。在一些实施例中，类似物是原始肽的竞争性或非竞争性抑制剂。[0145]肽序列使用标准单字母或三字母缩写指示。除非另外指示，否则肽序列在左侧具有其氨基末端且在右侧具有其羧基末端。肽的特定区段可通过氨基酸残基编号例如氨基酸3至6指定，或通过在所述位点处的实际残基，例如met3至gly6指定。特定肽序列还可通过说明其与参考序列的不同来描述。[0146]当在本文中使用时，术语“天然氨基酸”是选自由以下组成的组的氨基酸(括号中为常见三字母代码&单字母代码)：甘氨酸(gly&g)、脯氨酸(pro&p)、丙氨酸(ala&a)、缬氨酸(val&v)、白氨酸(leu&l)、异白氨酸(ile&i)、甲硫氨酸(met&m)、半胱氨酸(cys&c)、苯丙氨酸(phe&f)、酪氨酸(tyr&y)、色氨酸(trp&w)、组氨酸(his&h)、赖氨酸(lys&k)、精氨酸(arg&r)、谷氨酰胺(gin&q)、天冬酰胺(asn&n)、谷氨酸(glu&e)、天冬氨酸(asp&d)、丝氨酸(ser&s)和苏氨酸(thr&t)。如果在本文任何地方，提及肽、类似物或衍生物、或包括或不包括g、p、a、v、l、i、m、c、f、y、h、k、r、q、n、e、d、s或t的肽，那么在未进一步指明的情况下，意思指氨基酸。如果不另外指示，那么以大写字母表示的单字母代码指示的氨基酸指示l-同功异构物，然而，如果氨基酸用小写字母指示，那么此氨基酸以其d-形式使用/应用。先前定义的此类d-形式和其它非保守氨基酸取代包含在非天然氨基酸的定义中。[0147]如果由于键入错误，存在与常用代码的偏差，那么应用常用代码。肽中存在的氨基酸优选为可通过核酸编码的氨基酸。如自以上实例显而易见，氨基酸残基可通过其全称、其单字母代码和/或其三字母代码标识。所述三种方式是完全等效的。[0148]“非保守氨基酸取代”还指此些种类的一的成员取代成来自另一种类的成员。在进行所述改变时，根据某些实施例，可考虑氨基酸的亲水指数。已基于疏水性和电荷特征指定各氨基酸的亲水指数。其为：异白氨酸( 4.5)；缬氨酸( 4.2)；白氨酸( 3.8)；苯丙氨酸( 2.8)；半胱氨酸/胱氨酸( 2.5)；甲硫氨酸( 1.9)；丙氨酸( 1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)；和精氨酸(-4.5)。所属领域中理解亲水氨基酸指数在赋予蛋白质相互作用生物功能方面的重要性(参见例如kyte等人,1982,《分子生物学杂志》157:105-131)。已知某些氨基酸可取代为具有类似亲水指数或分数的其它氨基酸且仍保持类似生物活性。在基于亲水指数进行改变时，在某些实施例中，包含亲水指数在±2内的氨基酸的取代。在某些实施例中，包含亲水指数在±1内的氨基酸的取代，且在某些实施例中，包含亲水指数在±0.5内的氨基酸的取代。所属领域中还应理解，可基于亲水性有效地进行类似氨基酸的取代，特别是在由此产生的生物功能蛋白或肽意图用于如本文中所公开的免疫实施例中时。在某些实施例中，蛋白质的最大局部平均亲水性，如由其相邻氨基酸的亲水性所决定，与其免疫原性和抗原性，即与蛋白质的生物特性相关。已对此些氨基酸残基指定以下亲水性值：精氨酸( 3.0)；赖氨酸( 3.0)；天冬氨酸( 3.0±.1)；谷氨酸( 3.0±.1)；丝氨酸( 0.3)；天冬酰胺( 0.2)；谷氨酰胺( 0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5±1)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；白氨酸(-1.8)；异白氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)和色氨酸(-3.4)。在基于类似亲水性值进行改变时，在某些实施例中，包含亲水性值在±2内的氨基酸的取代，在某些实施例中，包含亲水性值在±1内的氨基酸的取代，且在某些实施例中，包含亲水性值在±0.5内的氨基酸的取代。[0149]其它氨基酸取代陈述于表3中。[0150]表3[0151][0152]如本文单独或组合使用的术语“氨基酸”意思指式-rx-nh-ch(ry)c(＝o)oh的取代基，其中rx典型地为氢，但可与n(例如，如在氨基酸脯氨酸情况下)环化，且ry选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、氨基、酰氨基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、酰氨基烷基、羟烷基、硫醇、硫烷基、烷基硫烷基和烷硫基，其中任一个可任选地经取代。术语“氨基酸”包含所有天然存在的氨基酸以及合成类似物。[0153]如本文所使用，术语“带电氨基酸”或“带电残基”是指包括在生理ph值下在水溶液中带负电(即，去质子化)或带正电(即，质子化)的侧链的氨基酸。举例来说，带负电氨基酸包含天冬氨酸、谷氨酸、氧化半胱氨酸、高氧化半胱氨酸和高谷氨酸，而带正电氨基酸包含精氨酸、赖氨酸和组氨酸。带电氨基酸包含在20种编码氨基酸中的带电氨基酸，以及非典型或非天然存在或非编码的氨基酸。[0154]如本文所使用，术语“酸性氨基酸”是指包括第二酸性部分(除氨基酸的羧酸以外)，包含例如羧酸或磺酸基的氨基酸。[0155]如本文所使用，术语“酰化氨基酸”是指包括天然存在的氨基酸的非原生酰基的氨基酸，不管所述氨基酸的制造方式如何(例如在将氨基酸并入肽中之前酰化，或在并入肽中之后酰化)。[0156]如本文所使用，术语“烷基化氨基酸”是指包括天然存在的氨基酸非原生的烷基的氨基酸，不管所述氨基酸的制造方式如何。因此，本公开的酰化氨基酸和烷基化氨基酸为非编码氨基酸。[0157]熟练技术人员将能够使用熟知技术确定如本文所阐述的肽的活性变异体或类似物。在某些实施例中，本领域中熟习所属领域者可通过靶向认为对活性不重要的区域来鉴别分子中可经改变而在不破坏活性的适合区域。在其它实施例中，熟练技术人员可鉴别分子中在类似肽间保守的残基和部分。在其它实施例中，甚至对于生物活性或对于结构很重要的区域还可经历保守氨基酸取代，而不破坏生物活性或不会不利地影响肽结构。众所周知，用测试化合物处理的细胞中胱天蛋白酶活性的变化可指示潜在治疗效用。不管胱天蛋白酶是否已确定地牵涉到疾病的病因或病理结果，胱天蛋白酶活性降低均与由不当凋亡性细胞死亡引起的若干病况的症状改善相关联，所述病况包含糖尿病、心血管疾病、不利的肝细胞凋亡、缺血再灌注损伤、创伤性脑损伤、器官移植和神经退化(choadhry,《胸科与心血管外科杂志(jthoraccardiovascsurg.)》2007年7月；134(1):124-31；mcilwain,《冷泉港实验室生物学展望(coldspringharbperspectbiol)》2013；5:a008656)。此外，众所周知，胱天蛋白酶活性增加指示用于治疗对诱导细胞凋亡起反应的疾病和病症的潜在效用，包含癌症、自体免疫性病症、类风湿性关节炎、感染性疾病、发炎性疾病(elmore,《毒性病理学(toxicolpathol.)》2007；35(4):495-516)。众所周知，用测试化合物处理的细胞中细胞活力的改变指示潜在治疗效用。细胞活力降低指示用于治疗对细胞活力/增殖变化起反应的疾病和病症的潜在效用，包含例如癌症(boyd,《药物开发研究(drugdevres)》34:91-109(1995))。细胞活力增加指示用于治疗与细胞活力降低相关的疾病的潜在效用，包含糖尿病、心血管疾病、缺血再灌注损伤、创伤性脑损伤、器官移植、化学疗法和神经退化。另外，细胞活力增加指示用于改善培养物中动物细胞的细胞活力的潜在效用。[0158]此外，本领域中熟习所属领域者可回顾鉴别类似肽中对于活性或结构很重要的残基的结构-功能研究。鉴于此模拟较，熟练技术人员可预测肽中对应于对类似肽中活性或结构很重要的氨基酸残基的氨基酸残基的重要性。本领域中熟习所属领域者可选择对所述所预测的重要氨基酸残基进行的化学上类似的氨基酸取代。[0159]本领域中熟习所属领域者还可相对于类似肽的结构分析三维结构和氨基酸序列。鉴于此类信息，本领域中熟习所属领域者可预测肽的氨基酸残基关于其三维结构的比对。在某些实施例中，本领域中熟习所属领域者可选择不对预测位于肽表面上的氨基酸残基进行基团变化，因为此类残基可涉及与其它分子的重要相互作用。此外，本领域中熟习所属领域者可产生在每个所需氨基酸残基处含有单一氨基酸取代的测试变异体。接着，可使用本领域中熟习所属领域者已知的活性分析来筛选所述变异体。此些变体可用以收集关于适合变异体的信息。举例来说，如果发现改变特定氨基酸残基导致破坏、不合需要地降低或不适合的活性，那么可避免具有此类改变的变异体。换言的，基于自所述常规实验收集的信息，本领域中熟习所属领域者可容易确定氨基酸，其中应避免单独或与其它突变组合的其它取代。[0160]如本文单独或组合使用的术语“酰基”是指附接至烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基或任何其它部分的羰基，其中附接至羰基的原子为碳。“乙酰基”是一种类型的酰基，指-c(o)ch3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”是指经由羰基附接至母体分子部分的烷基。此类基团的实例包含甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。[0161]如本文所使用，术语“衍生物”意谓经化学修饰的肽，其中一或多个侧链已共价附接至肽。术语“侧链”还可称为“取代基”。因此，包括此类侧链的衍生物将为“衍生化”肽或acidsres.)》25:3389-3402。当相对于genbank蛋白质序列和其它公共数据库中的氨基酸序列评价给定氨基酸序列时，典型地使用blastp程序进行序列搜索。blastx程序优选用于针对genbank蛋白质序列和其它公共数据库中的氨基酸序列搜索所有阅读框架中翻译的核酸序列。blastp和blastx两者使用11.0的开放空位罚分和1.0的延伸空位罚分的默认参数运行，且利用blosum-62矩阵。(同上文)。除了计算序列同一性百分比外，blast算法还对两个序列之间的相似性进行统计分析(参见例如，karlin和altschul,《美国国家科学院院刊(proc.nat'l.acad.sci.usa)》,90:5873-5787(1993))。由blast算法提供的一种相似性测量法是最小和概率(p(n))，其指示两个核苷酸或氨基酸序列之间出现偶然匹配的概率。[0170]“医药组合物”是指适于动物或人类的医药用途的组合物。医药组合物包括药理学和/或治疗有效量的活性剂和药学上可接受的赋形剂或运载体。医药组合物和其制备方法对于本领域中熟习所属领域者将为显而易见的。此类组合物和其制备方法可见于例如《雷氏药学大全(remington'spharmaceuticalsciences)》,第19版(mackpublishingcompany,1995)。医药组合物一般调配为无菌、大体上等张且完全符合美国食品与药物管理局(u.s.foodanddrugadministration)的所有gmp法规的形式。所述术语还涵盖美国药典(uspharmacopeia)中列举的用于包含人类在内的动物的任何试剂。适合医药运载体和调配物描述于《雷氏药学大全》,第21版,2005,mackpublishingco,伊斯顿(easton)中。[0171]“药学上可接受的运载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指当施用动物或人类时不会产生不良、过敏性或其它不良反应的组合物。如本文所使用，“药学上可接受的运载体”或“药学上可接受的赋形剂”包含生理学上相容的任何和全部溶剂、分散介质、涂层、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂，和类似物。药学上可接受的赋形剂的一些实例有水、生理食盐水、磷酸盐缓冲生理食盐水、右旋糖、甘油、乙醇和类似物，以及其组合。在多数情况下，赋形剂将在组合物中包含等张剂，例如糖；多元醇，例如甘露糖醇、山梨糖醇；或氯化钠。药学上可接受的赋形剂的额外实例有润湿剂或少量辅助物质，例如湿润剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，由此增加肽的保存期限或有效性。[0172]如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指保持母体肽的生物活性且不会在生物学上或在其它方面不合需要的肽的盐。许多本文所公开的肽能够借助于氨基和/或羧基或其类似的基团的存在形成酸和/或碱盐。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包含钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包含但不限于一级、二级和三级胺的盐。[0173]制备、纯化和/或处理肽的相应溶剂合物可为便利或合乎需要的。本文所使用的术语“溶剂合物”在常规意义上是指溶质(例如肽、肽的盐)与溶剂的复合物。如果溶剂是水，那么溶剂合物可适宜地称为水合物，例如单水合物、二水合物、三水合物等。除非另外说明，否则提及特定肽还包含其溶剂合物和水合物形式。[0174]如本文所使用，“共晶体”或“共晶体盐”意谓由两种或更多种独特固体在室温下构成的结晶材料，所述固体各自具有独特的物理特征，例如结构、熔点和熔化热、吸湿性、溶解性和稳定性。共晶体或共晶体盐可根据本身已知的共结晶方法制造。术语共晶体(co-crystal/cocrystal)或共晶体盐还指存在一或多个主体api(活性医药成分)分子，例如式i-ii的肽，和一或多个客体(或共形成物)分子的多组分系统。[0175]如本文所使用，肽的“治疗有效量”当根据所公开和所要求保护的方法提供给个体时影响生物活性，例如调节与异常细胞增殖和恶性疾病有关的细胞信号传导、影响细胞活力和提供神经保护。[0176]术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指用于获得有益或所希望的临床结果的方法。另外，本文中提及的“疗法”包含提及治愈性、姑息性和预防性治疗。术语“治疗”是指抑制、预防或停滞病变(疾病、病症或病况)的发展和/或引起病变的减轻、缓解或消退。本领域中熟习所属领域者应理解，可使用各种方法和分析评估病变的发展，且类似地，可使用各种方法和分析评估病变的减轻、缓解或消退。[0177]如本文所使用，术语“疾病”打算与术语“病症”和“病况”(如在医学病况中)大体上同义且可互换地使用，因为其皆反映身体或其部位中的一处的损害正常功能的异常状况，且典型地通过有区别的病征和症状体现。[0178]术语“改善细胞存活”是指与对照，例如在不治疗的相同条件下存活的细胞数量相比，在给定条件下存活的细胞数量增加。条件可为活体外、活体内、离体或原位的。改善的细胞存活可以比较值表示，例如如果细胞存活改善两倍，那么有多达两倍的细胞存活。改善的细胞存活可由细胞凋亡减少、细胞寿命增加或细胞功能和条件改善引起。[0179]为清楚起见，术语“指导”除包含其通常所理解的定义外，还打算包含关于由监管机构批准的标记的信息。[0180]在一个实施例中，肽可经由基因治疗方法，作为其核苷酸等效物施用。术语“核苷酸等效物”包括含编码肽的核苷酸序列的任何核酸。举例来说，本发明包含聚核苷酸，其包括编码本文所描述的肽的核苷酸序列或由其组成。本发明还包含载体，包含表达载体，其包括编码本文所描述的肽的核苷酸序列。表达载体包含一或多个表达控制序列，例如启动子，其可操作地连接至编码序列，使得肽在含有所述表达载体的适合宿主细胞中表达。在一个实施例中，肽相关聚核苷酸在质粒或载体中编码，所述质粒或载体可来源于腺相关病毒(aav)。aav可为重组aav病毒且可包括例如但不限于以下衣壳血清型，aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、aav9、aav9.47、aav9(hu14)、aav10、aav11、aav12、aavrh8、aavrh10、aav-dj和aav-dj8。作为非限制性实例，重组aav病毒的衣壳为aav2。作为非限制性实例，重组aav病毒的衣壳为aavrh10。作为非限制性实例，重组aav病毒的衣壳为aav9(hu14)。作为非限制性实例，重组aav病毒的衣壳为aav-dj。作为非限制性实例，重组aav病毒的衣壳为aav9.47。作为非限制性实例，重组aav病毒的衣壳为aav-dj8。一个实施例包括seqidno:1-64的肽序列的核苷酸等效物。[0181]本领域中熟习所属领域者可认识到，目标细胞可能需要特定启动子，包含但不限于物种特异性、诱导性、组织特异性或细胞周期特异性启动子parr等人,《自然·医学(nat.med.)》3:1145-9(1997)；其内容以全文引用的方式并入本文中)。[0182]如本文所使用，术语“载体”是转运、转导或以其它方式充当异源分子，例如本发明的聚核苷酸的运载体的任何分子或部分。“病毒载体”是包括一或多个聚核苷酸区域的载体，所述聚核苷酸区域编码或包括所关注的有效负载分子，例如转殖基因、编码多肽或多个多肽的聚核苷酸。本发明的病毒载体可以重组方式产生且可以基于腺相关病毒(aav)亲本或参考序列。可用于本发明中的血清型包含源自以下的血清型中的任一种：aav1、aav2、aav3、aav4、aav5、aav6、aav7、aav8、aav9、aav9.47、aav9(hul4)、aav10、aav11、aav12、aavrh8、aavrhlo、aav-dj和aav-dj8。[0183]在一个实施例中，可用于本发明中的血清型可为aav-dj8。aav-dj8的氨基酸序列可包括两个或更多个突变以便去除肝素结合域(hbd)。作为非限制性实例，在美国专利案第7,588,772号(其内容以全文引用的方式并入本文中)中描述为seqidno:1的aav-dj序列可包括两个突变：(1)r587q，其中氨基酸587处的精氨酸(r；arg)变为谷氨酰胺(q；gln)；和(2)r590t，其中氨基酸590处的精氨酸(r；arg)变为苏氨酸(t；thr)。作为另一个非限制性实例，可包括三个突变：(1)k406r，其中氨基酸406处的赖氨酸(k；lys)变为精氨酸(r；arg)；(2)r587q，其中氨基酸587处的精氨酸(r；)变为谷氨酰胺(q；gln)；和(3)r590t，其中氨基酸590处的精氨酸(r；arg)变为苏氨酸(t；thr)。[0184]aav载体还可包括自身互补型aav载体(scaav)。scaav载体含有两个dna股，所述dna股黏接在一起形成双股dna。通过跳过第二股合成，scaav允许在细胞中快速表达。[0185]在一个实施例中，医药组合物包括重组腺相关病毒(aav)载体，其包括aav衣壳和aav载体基因组。aav载体基因组可包括至少一种本文所描述的肽相关聚核苷酸，例如但不限于seqidno:1-64，或与其具有至少95％一致性的变异体。医药组合物中的重组aav载体可有至少70％含有aav载体基因组。[0186]在一个实施例中，医药组合物包括重组腺相关病毒(aav)载体，其包括aav衣壳和aav载体基因组。aav载体基因组可包括至少一种本文所描述的肽相关聚核苷酸，例如但不限于seqidno:1-64或与其具有至少95％一致性的变异体，加额外的n末端脯氨酸。医药组合物中的重组aav载体可有至少70％含有aav载体基因组。[0187]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用欧洲专利申请案第ep1857552号中所描述的用于递送aav病毒粒子的方法施用或递送，所述申请案的内容以全文引用的方式并入本文中。[0188]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用欧洲专利申请案第ep2678433号中所描述的使用aav载体递送蛋白质的方法施用或递送，所述申请案的内容以全文引用的方式并入本文中。[0189]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用美国专利案第us5858351号中所描述的使用aav载体递送dna分子的方法施用或递送，所述专利的内容以全文引用的方式并入本文中。[0190]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用美国专利案第us6211163号中所描述的将dna递送至血流的方法施用或递送，所述专利的内容以全文引用的方式并入本文中。[0191]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用美国专利案第us6325998号中所描述的递送aav病毒粒子的方法施用或递送，所述专利的内容以全文引用的方式并入本文中。[0192]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用美国专利案第us7588757号中所描述的将有效负载递送至中枢神经系统的方法施用或递送，所述专利的内容以全文引用的方式并入本文中。[0193]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用美国专利案第us8283151号中所描述的递送有效负载的方法施用或递送，所述专利的内容以全文引用的方式并入本文中。[0194]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用国际专利公开案第wo2001089583号中所描述的使用谷氨酸脱羧酶(gad)递送载体递送有效负载的方法施用或递送，所述专利公开案的内容以全文引用的方式并入本文中。[0195]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用国际专利公开案第wo2012057363号中所描述的将有效负载递送至神经细胞的方法施用或递送，所述专利公开案的内容以全文引用的方式并入本文中。[0196]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用美国专利第9585971号中所描述的将有效负载递送至细胞的方法施用或递送，所述专利的内容以全文引用的方式并入本文中。[0197]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用deverman等人《自然-生物技术(naturebiotechnology)》,34,204-09(2016)所描述的将有效负载递送至细胞的方法施用或递送。[0198]在一个实施例中，包括肽相关聚核苷酸的病毒载体可使用us7198951[腺相关病毒(aav)血清型9序列、含有其的载体和其用途]、us9217155[新颖aav的分离和其用途]、wo2011126808[药理学上诱导的转殖基因消融系统]、us6015709[转录活化物以及其组合物和相关用途]、us7094604[假型化重组aav病毒粒子的制造]、wo2016126993[抗τ构建体]、us7094604[重组aav衣壳蛋白]、us8,292,769[禽类腺相关病毒(aaav)和其用途]、us9102949[靶向cns的aav载体和其使用方法]、us20160120960[腺相关病毒介导的中枢神经系统中的基因转移]、wo2016073693[用于治疗帕金森氏病的aadc聚核苷酸]、wo2015168666[用于视网膜和cns基因疗法的aav载体]、us20090117156[用于a型尼曼-匹克二氏病(niemann-pickdiseasetypea)的基因疗法]或wo2005120581[用于神经代谢障碍的基因疗法]中所描述的递送aav病毒粒子的方法施用或递送。[0199]本文所描述的病毒载体的医药组合物可由生物利用率、治疗窗和/或分布体积中的一或多种表征。[0200]在一些实施例中，本发明的肽相关核苷酸和/或肽相关核苷酸组合物可组合于装置中、涂布于装置上或包埋于装置中。装置可包含但不限于支架、泵和/或其它可植入治疗装置。另外，在个体使用压缩装置，例如但不限于用以减小个体深层静脉栓塞(dvt)的几率的压缩装置肽时，可将相关核苷酸和/或肽相关核苷酸组合物递送至个体。本发明提供装置，所述装置可并入编码一或多个肽相关聚核苷酸有效负载分子的病毒载体。此些装置在稳定调配物含有病毒载体，其可直接递送给有需要的个体，例如人类患者。[0201]可采用供施用的装置，根据本文所教示的单剂量、多剂量或分次剂量方案递送包括本发明的肽相关核苷酸的病毒载体。[0202]除非上下文另外明确指示，否则如本文中和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”包含多个(种)指示物。应了解，本文所述的本公开的方面和变化形式包含“由方面和变化形式组成”和/或“基本上由方面和变化形式组成”。[0203]如本文所使用，术语“约”意谓比所述值或所述值的范围大或小10％，但不意图将任何值或值的范围指定为仅此较宽定义。前面有术语“约”的各值或值的范围还意图涵盖所述绝对值或值的范围的实施例。[0204]如本文所使用，术语“预防”是指防止有患病风险但尚未诊断为患有所述疾病的个体发生疾病、病症或病况。[0205]如本文所使用，术语“个体”包含哺乳动物，优选地为处于任何年龄的罹患所述病变的人类。优选地，此术语涵盖有发展病变的风险的个体。[0206]医药调配物典型地适于非经肠施用。如本文所使用，医药组合物的“非经肠施用”包含以物理突破个体的组织并经由组织中的裂口施用医药组合物，由此总体上直接施用血流、肌肉或内部器官中的任何投药途径。因此，非经肠投药包含但不限于通过注射组合物、通过经手术切口施加组合物、通过经组织穿透性非手术伤口施加组合物和类似方式来施用医药组合物。确切地说，预期非经肠施用包含但不限于皮下注射、腹膜内注射、肌肉内注射、胸骨内注射、静脉内注射、动脉内注射、鞘内注射、室内注射、尿道内注射、颅内注射、滑膜内注射或输注；或肾脏透析输注技术。[0207]在各种实施例中，将肽与药学上可接受的赋形剂混合以形成医药组合物，所述医药组合物可经口或经由以下方式向个体全身施用：静脉注射、肌肉内注射、皮下注射、腹腔内注射、透皮注射、动脉内注射、胸骨内注射、鞘内注射、室内注射、尿道内注射、颅内注射、滑膜内注射或经由输注。医药组合物优选含有至少一种在自然界中未发现的组分。[0208]适合于非经肠施用的医药组合物的调配物典型地总体上包括活性成分与药学上可接受的赋形剂，例如无菌水或无菌等张生理食盐水的组合。此类调配物可以适于以快速注射施用或连续施用的形式制备、包装或销售。可注射调配物可以单位剂型制备、包装或销售，例如在安瓿中或含有防腐剂的多剂量容器中。用于非经肠施用的调配物包含但不限于油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液、乳液；糊剂；和类似物。此类调配物可进一步包括一或多种额外成分，包含但不限于悬浮剂、稳定剂或分散剂。在用于非经肠施用的调配物的一个实施例中，活性成分是以干燥(即，粉末或颗粒状)形式提供，用于在非经肠施用复水的组合物之前用适合媒剂(例如无菌无热原水)复水。非经肠调配物还包含水溶液，其可含有运载体，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地达到自3至9的ph值)，但对于一些应用，其可更适当地调配为无菌非水性溶液或拟与适合媒剂，例如无菌无热原质水组合的干燥形式。示例性非经肠施用形式包含在无菌水溶液，例如丙二醇或右旋糖水溶液中的溶液或悬浮液。必要时，此类剂型可经适当缓冲。其它有用的可非经肠施用的调配物包括含在微晶形式或脂质粒制剂中的活性成分的调配物。用于非经肠施用的调配物可调配成速释型和/或调释型。调释型调配物包含延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、受控释放型、靶向释放型和程控释放型。[0209]本公开包含用于经皮或局部递送，以在施用点局部起作用，或在进入身体的血液循环后，即全身起作用的组合物和方法。在此些系统中，递送可通过例如直接局部施用呈软膏或类似物形式的物质或药物的技术来实现，或通过贴剂与容纳药物(或其它物质)的储库或类似物黏着并以控制时间的方式将其释放至皮肤来实现递送。对于局部施用，所述组合物可呈乳液、洗剂、凝胶、乳膏、胶冻、溶液、悬浮液、软膏和经皮贴片形式。一些局部递送组合物可含有多烯基磷脂酰胆碱(本文中缩写为“ppc”)。在一些情况下，ppc可用于增强表皮渗透。如本文所使用，术语“多烯基磷脂酰胆碱”意思指带有两个脂肪酸部分的任何磷脂酰胆碱，其中所述两个脂肪酸中的至少一个是在其结构中具有至少两个双键的不饱和脂肪酸，例如亚油酸。此类局部调配物可包括一或多种乳化剂、一或多种表面活性剂、一或多种聚乙二醇、一或多种卵磷脂、一或多种脂肪酸酯或一或多种经皮渗透增强剂。制剂可包含无菌水性或非水性溶液、悬浮液和乳液，在某些实施例中，其可与个体的血液等张。非水性溶剂的实例是聚丙二醇；聚乙二醇；植物油，例如橄榄油、芝麻油、椰子油、花生油(arachisoil/peanutoil)；矿物油；有机酯，例如油酸乙酯；或不易失性油，包含合成甘油单酯或甘油二酯。水性溶剂包含水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包含生理食盐水和缓冲介质。非经肠媒剂包含氯化钠溶液、1,3-丁二醇、林格氏右旋糖(ringer'sdextrose)、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏溶液或不易失性油。静脉内媒剂包含流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏右旋糖的电解质补充剂)和类似物。还可存在防腐剂和其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体，和类似物。[0210]举例来说，在一个方面中，无菌可注射溶液可通过将所需量的肽与以上所列举的成分的一或其组合一起并入适合溶剂中，必要时，随后过滤灭菌来制备。一般来说，分散液是通过将活性肽并入含有碱性分散介质和来自以上所列举的成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌散剂的情况下，制备方法，例如真空干燥和冷冻干燥，自其先前经无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何其它所需成分的散剂。可例如通过使用例如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持溶液的适当流动性。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包含延迟吸收剂，例如单硬脂酸盐和明胶来达成。在各种实施例中，可注射组合物将使用市售抛弃式可注射装置施用。[0211]非经肠调配物可存在于单位剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小瓶中，且可在经冷冻干燥(冻干)条件下存储，仅需要在即将使用之前添加用于注射的无菌液体赋形剂，例如注射用水。可自所属领域中已知种类的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备即用型注射溶液和悬浮液。可注射调配物根据本发明。关于可注射组合物的有效药物赋形剂的要求是一般本领域中所属领域所属领域的一般技术人员熟知的(参见例如《制药学和药剂学实践(pharmaceuticsandpharmacypractice)》,j.b.lippincottcompany,宾夕法尼亚州费城(philadelphia,pa.),banker和chalmers编,第238-250页(1982)，和《ashp可注射药物手册(ashphandbookoninjectabledrugs)》,toissel,第4版,第622-630页(1986))。[0212]另外，本公开的肽可通过与各种基质，例如乳化基质或水溶性基质混合而制成供直肠施用的栓剂。适于经阴道施用的调配物可呈子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾调配物形式，除含有活性成分以外，其还含有所属领域中已知适当的所述运载体。[0213]本领域中熟习所属领域者应了解，除上文所描述的医药组合物外，本公开的肽还可调配为包合复合物形式，例如环糊精包合复合物或脂质粒。[0214]所述肽可经鼻内或通过吸入施用，典型地呈干燥粉末(单独、呈混合物形式、或呈混合组分粒子形式，例如混有适合药学上可接受的运载体)自干粉吸入器吸入；呈气雾剂喷雾形式自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选地使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷洒器施用，其中存在或不存在使用适合推进剂；或呈鼻滴剂形式。加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器一般含有肽的溶液或悬浮液，其包括例如用于将活性剂分散、溶解或延迟释放的适合试剂、作为溶剂的推进剂。在以干燥粉末或悬浮液调配物使用之前，药品一般经微米尺寸化为适合于通过吸入递送的大小(典型地小于5微米)。此可通过任何适当的粉碎方法达成，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米粒子的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。用于吸入器或吹入器的胶囊、泡壳和药筒可经调配成含有肽、适合粉末基质和性能调节剂的粉末混合物。可将适合的调味剂，例如薄荷醇和左薄荷脑；或甜味剂，例如糖精或糖精钠，添加至欲用于吸入/鼻内施用的所述调配物中。用于吸入/鼻内施用的调配物可调配为速释型和/或调释型。调释型调配物包含延迟释放型、持续释放型、脉冲释放型、受控释放型、靶向释放型和程控释放型。在干粉吸入剂和气雾剂的情况下，借助于阀递送计量的量来确定剂量单位。各单位典型地布置成施用计量的量或“喷出”的肽。总日剂量将典型地以单次剂量施用，或更通常在全天以分次剂量施用。[0215]根据一个方面，肽用于医学，特别是人类医学。所述肽有效地调节与异常细胞增殖和恶性疾病相关的细胞信号传导。另外，本公开提供有效影响细胞活力和细胞保护的肽。[0216]在一些方面中，本文提供用于治疗病况的方法，对于所述病况，凋亡性细胞死亡、炎症、自体免疫性、血管生成、癌转移为病因决定因素。[0217]在另一方面中，提供一种肽，其用于预防和/或治疗骨或软骨病症/疾病、癌症、自体免疫性疾病、纤维化疾病、发炎性疾病、肥胖症、i型和ii型糖尿病、神经退化性疾病、骨折、骨骼软骨发育不良、感染性疾病、肺病、不孕症、肌肉病症、衰老、皮肤病和代谢疾病。[0218]在一些方面中，施用肽以治疗与细胞应激反应，例如但不限于与热休克蛋白和/或代谢和氧化应激的诱导相关的病况。细胞应激反应可对任何应激因素起反应，所述应激因素包含例如热、免疫、细胞介素、氧化性、代谢、缺氧、内质网、网状、蛋白质解折迭、营养、化学、机械、渗透压和血糖应激。[0219]在一些方面中，肽是根据本文所提供的方法施用以治疗发炎性病况，例如但不限于糖尿病、心血管疾病、肾病、视网膜病变、肥胖症、代谢疾病、神经退化性疾病、胃肠疾病、自体免疫性疾病、风湿病或感染性疾病。[0220]组合疗法[0221]根据另一个实施例，将肽与其它已知治疗剂共施用或共调配。根据本公开的另一方面，本文提供一种组合治疗，其包括向需要治疗性治疗的哺乳动物，例如人类施用药理学上有效量的根据本公开的肽或肽类似物，或其药学上可接受的盐，任选地以及药学上可接受的稀释剂或运载体，且同时、依序或独立地施用选自以下一或多种药剂：(1)胰岛素和胰岛素类似物；(2)胰岛素促分泌物，包含磺酰基脲(例如格列吡嗪(glipizide))和餐食葡萄糖调节剂(有时称为“短效促分泌物”)，例如美格替耐(meglitinide)(例如瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide))；(3)改善肠促胰岛素作用的药剂，例如二肽基肽酶iv(dpp-4)抑制剂(例如维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)和西他列汀(sitagliptin))和升糖素样肽-1(glp-1)激动剂(例如艾塞那肽(exenatide))；(4)胰岛素增敏剂，包含过氧化体增殖物活化受体γ(ppary)激动剂，例如噻唑啶二酮(例如吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))，和具有pparα、γ和δ活性的任何组合的药剂；(5)调节肝葡萄糖平衡的药剂，例如双胍(例如二甲双胍(metformin))、果糖1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、肝糖合成酶激酶抑制剂和葡糖激酶活化剂；(6)设计成用于减少/减慢肠中葡萄糖吸收的药剂，例如α-葡糖苷酶抑制剂(例如米格列醇(miglitol)和阿卡波糖(acarbose))；以及(7)拮抗升糖素的作用或减少升糖素分泌的药剂，例如淀粉素类似物(例如普兰林肽(pramlintide))；(7)防止肾中葡萄糖再吸收的药剂，例如钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(sglt-2)抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin))；(8)设计成用于治疗长期高血糖症的并发症的药剂，例如醛糖还原酶抑制剂(例如依帕司他(epalrestat)和雷尼司他(ranirestat))；以及用于治疗与微血管病相关的并发症的药剂；(9)抗血脂异常剂，例如hmg-coa还原酶抑制剂(斯他汀类药物(statins)，例如罗素他汀(rosuvastatin)和其它降胆固醇剂；ppara激动剂(贝特类(fibrates)，例如吉非罗齐(gemfibrozil)和非诺贝特(fenofibrate))；胆酸错隔剂(例如消胆胺(cholestyramine))；(10)胆固醇吸收抑制剂(例如植物固醇(即，植物固醇)、合成抑制剂)；胆固醇酯转运蛋白(cetp)抑制剂；回肠胆酸转运系统抑制剂(ibat抑制剂)；胆酸结合树脂；烟碱酸(烟酸)和其类似物；抗氧化剂，例如普罗布可(probucol)；以及ω-3脂肪酸；(11)抗高血压剂，包含肾上腺素激导性受体拮抗剂，例如β阻断剂(例如阿替洛尔(atenolol))、α阻断剂(例如多沙唑嗪(doxazosin))和混合α/β阻断剂(例如拉贝洛尔(labetalol))；肾上腺素激导性受体激动剂，包含α-2激动剂(例如可乐定(clonidine))；血管收缩素转化酶(ace)抑制剂(例如赖诺普利(lisinopril))、钙通道阻断剂，例如二氢吡啶类(例如硝苯地平(nifedipine))、苯烷胺类(phenylalkylamines)(例如维拉帕米(verapamil))和苯并硫氮呯类(例如地尔硫卓(diltiazem)；血管收缩素ii受体拮抗剂(例如坎地沙坦(candesartan))；醛固酮受体拮抗剂(例如依普利酮(eplerenone))；中枢作用的肾上腺素激导性药物，例如中枢α激动剂(例如可乐定)；以及利尿剂(例如呋塞米(furosemide))；(12)止血调节剂，包含抗血栓药，例如纤维蛋白溶解活化剂；凝血酶拮抗剂；因子viia抑制剂；抗凝血剂，例如维生素k拮抗剂(例如华法林(warfarin))、肝素和其低分子量类似物、因子xa抑制剂和直接凝血酶抑制剂(例如阿加曲班(argatroban))；抗血小板剂，例如环加氧酶抑制剂(例如阿司匹林(aspirin))、二磷酸腺苷(adp)受体抑制剂(例如克罗匹多(clopidogrel))、磷酸二酯酶抑制剂(例如西洛他唑(cilostazol))、糖蛋白iib/iia抑制剂(例如替罗非班(tirofiban))和腺苷再吸收抑制剂(例如双嘧达莫(dipyridamole))；(14)抗肥胖剂，例如食欲抑制剂(例如麻黄素(ephedrine))，包含去甲肾上腺素剂(例如苯丁胺(phentermine))和血清素激导性剂(例如西布曲明(sibutramine))、胰脏脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(orlistat))、微粒体转运蛋白(mtp)调节剂、二酰基甘油酰基转移酶(dgat)抑制剂和大麻素(cb1)受体拮抗剂(例如利莫那班(rimonabant))；(15)进食行为调节剂，例如食欲素受体调节剂和黑色素浓集激素(mch)调节剂；(16)升糖素样肽-1(glp-1)受体调节剂；(17)神经肽y(npy)/npy受体调节剂；(18)丙酮酸脱氢酶激酶(pdk)调节剂；(19)血清素受体调节剂；(20)瘦素/瘦素受体调节剂；(21)胃内激素(ghrelin)/胃内激素受体调节剂；或(22)单胺传递调节剂，例如选择性血清素再吸收抑制剂(ssri)(例如氟西汀(fluoxetine))、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(nari)、去甲肾上腺素-血清素再吸收抑制剂(snri)、三重单胺再吸收阻断剂(例如泰索酚辛(tesofensine))和单胺氧化酶抑制剂(maoi)(例如托洛沙酮(toloxatone)和阿米夫胺(amiflamine))、或、药学上可接受的盐、溶剂合物、此类盐的溶剂合物或前药，任选地以及药学上可接受的运载体。[0222]根据另一个实施例，将肽与用于治疗nash的其它已知治疗剂共施用或共调配。根据本公开的另一方面，本文提供一种组合治疗，其包括施用药理学上有效量的根据本公开的肽或肽类似物，或其药学上可接受的盐，任选地以及药学上可接受的稀释剂或运载体，且同时、依序或独立地施用选自以下药剂中的一或多种：(mir至103/107拮抗剂、fxr激动剂、半乳糖凝集素-1/3激动剂、acc抑制剂、cb-1抑制剂、己酮糖激酶抑制剂、pde4抑制剂、pparγ激动剂、a3ar激动剂、pde抑制剂、氟酮内酯(fluoroketolide)、mtot胰岛素敏化剂、胱天蛋白酶抑制剂、瘦素类似物、半乳糖凝集素-1/3激动剂、scd1抑制剂、pparαδ激动剂、loxl2抗体、ask1抑制剂、11β-hsd1抑制剂、pparαδγ激动剂、thr-β激动剂、醛固酮抑制剂、fgf-19类似物、sbat抑制剂、ccr2/ccr5抑制剂、glp-1激动剂和pparαγ激动剂)。还涵盖与以下化合物的组合作为本发明的实施例：astrazenecaazd4076、enantaedp-305、半乳糖凝集素治疗剂gr-md-02、吉卡宾(gemcabene)、gileadgs-0976、gileadgs-9674、merckmk-4074、吡格列酮(pioglitazone)、pfizerpf-06835919、pfizercp-945598、astellasasp9831、boehringeringelheimbi1467335、bristolmyerssquibbbms-986036、文迪雅(avandia)、二甲双胍、氯沙坦(losartan)、can-fitecf102、己酮可可碱(pentoxifylline)、索利霉素(solithromycin)、ciriusmsdc-0602k、恩利卡生(emricasan)、conatusidn-6556、美曲普汀(metreleptin)、阿雷美罗(aramchol)、genfitgft505、辛图珠单抗(simtuzumab)、gileadgs-4997、gileadgs-9450、rochetro19622、rochero5093151、immuronimm-124e、奥贝胆酸(obeticholicacid)、inventivaiva337、madrigalmgl-3196、mn-001、mitsubishitanabemt-3995、mochidaepa-e、ngmbiopharmangm282、novartislmb763、novartisljn452、shireshp626、森尼韦如果(cenicriviroc)、利拉鲁肽(liraglutide)和沙格列让(saroglitazar)。[0223]与肥胖症相关的共患病-单药疗法或组合[0224]举例来说，除超重或肥胖以外，个体或患者还可患有与超重或肥胖相关的共患病，即与超重或肥胖相关、因其加剧或由其促进的疾病和其它不利健康病况。本文中涵盖单独施用，与先前经显示可治疗此些超重或肥胖相关病况的至少一种其它药剂组合施用的本发明所公开的肽。[0225]举例来说，ii型糖尿病已与肥胖症相关联。ii型糖尿病的某些并发症，例如残疾和过早死亡，可通过持续体重减轻预防、改善或消除(astrupa.,《公共卫生营养(pubhealthnutr)》(2001)4:499-515)。经施用以治疗ii型糖尿病的药剂包含磺酰脲(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride))；美格替耐(例如瑞格列奈和那格列奈)；双胍(例如二甲双胍)；噻唑啶二酮(罗格列酮、曲格列酮(troglitazone)和吡格列酮)；二肽基肽酶-4抑制剂(例如西他列汀、维格列汀和沙格列汀)；升糖素样肽-1模拟物(例如艾塞那肽和利拉鲁肽(liraglutide))；和α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)。[0226]心脏病症和病况，例如高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌症、心肌梗塞、中风、静脉血栓栓塞疾病和肺高血压，已与超重或肥胖相关联。举例来说，高血压已与肥胖相关联，因为过量的脂肪组织分泌受到肾脏作用的物质，从而导致高血压。另外，对于肥胖症，一般存在产生较高量的胰岛素(归因于过量脂肪组织)，且此过量的胰岛素还升高血压。高血压的一个主要治疗选择为体重减轻。经施用以治疗高血压的药剂包含氯噻酮(chlorthalidone)；氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)；吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)；环利尿剂(例如布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynicacid)、呋塞米、乐泄(lasix)、托西迈(torsemide))；保钾剂(例如盐酸氨氯吡脒(amiloridehydrochloride)、苯扎明(benzamil)、螺内酯(spironolactone)和胺苯喋啶(triamterene))；外周药物(例如蛇根素碱(reserpine))；中枢α-激动剂(例如盐酸可乐定、乙酸胍那苄(guanabenzacetate)、盐酸胍法新(guanfacinehydrochloride)和甲基多巴(methyldopa))；α-阻断剂(例如甲磺酸多沙唑嗪(doxazosinmesylate)、盐酸哌唑嗪(prazosinhydrochloride)和盐酸特拉唑嗪(terazosinhydrochloride))；β-阻断剂(例如醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他洛尔(betaxolol)、反丁烯二酸比索洛尔(bisoprololfumarate)、盐酸卡替洛尔(carteololhydrochloride)、酒石酸美托洛尔(metoprololtartrate)、琥珀酸美托洛尔、纳多洛尔(nadolol)、硫酸喷布洛尔(penbutololsulfate)、品多洛尔(pindolol)、盐酸普萘洛尔(propranololhydrochloride)和顺丁烯二酸噻吗洛尔(timololmaleate))；组合α和β阻断剂(例如卡维地洛(carvedilol)和盐酸拉贝洛尔(labetalolhydrochloride))；直接血管扩张剂(例如盐酸肼酞嗪(hydralazinehydrochloride)和敏乐定(minoxidil))；钙拮抗剂(例如盐酸地尔硫卓(diltiazemhydrochloride)和盐酸维拉帕米(verapamilhydrochloride))；二氢吡啶(例如苯磺酸胺氯地平(amlodipinebesylate)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)和尼索地平(nisoldipine))；ace抑制剂(盐酸贝那普利(benazeprilhydrochloride)、卡托普利(captopril)、顺丁烯二酸依那普利(enalaprilmaleate)、福辛普利钠(fosinoprilsodium)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、盐酸喹那普利(quinaprilhydrochloride)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril))；血管收缩素ii受体阻断剂(例如氯沙坦钾(losartanpotassium)、缬沙坦(valsartan)和依贝沙坦(irbesartan))；肾素抑制剂(例如阿力克伦(aliskiren))；和其组合。此些化合物是以所属领域中已知的方案和剂量施用。[0227]carr等人(《临床内分泌学和代谢期刊(thejournalofclinicalendocrinology&metabolism)》(2004)第89卷,第6期2601-2607)论述超重或肥胖与血脂异常之间的关联。血脂异常典型地用斯他汀类药物治疗。斯他汀类药物，即hmg-coa还原酶抑制剂，减慢个体体内胆固醇的产生和/或自动脉去除胆固醇积累。斯他汀类药物包含美伐他汀(mevastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、韦罗他汀(velostatin)、二氢康百汀(dihydrocompactin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、达伐他汀(dalvastatin)、卡瓦他汀(carvastatin)、克伐他汀(crilvastatin)、柏伐他汀(bevastatin)、西立伐他汀(cefvastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)和格仑伐地汀(glenvastatin)。此些化合物是以所属领域中已知的方案和剂量施用。eckel(《循环(circulation)》(1997)96:3248-3250)论述超重或肥胖与缺血性心脏病之间的关联。经施用以治疗缺血性心脏病的药剂包含斯他汀类药物、硝酸酯(例如二硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯)、β-阻断剂和钙离子通道拮抗剂。此些化合物是以所属领域中已知的方案和剂量施用。[0228]wong等人(《自然-心血管医学临床实践(natureclinicalpracticecardiovascularmedicine)》(2007)4:436-443)论述超重或肥胖与心肌病之间的关联。用于治疗心肌病的药剂包含肌力剂(例如地高辛(digoxin))、利尿剂(例如呋塞米)、ace抑制剂、钙拮抗剂、抗心律不整剂(例如索他洛尔(sotolol)、胺碘酮(amiodarone)和丙吡胺(disopyramide))和β-阻断剂。此些化合物是以所属领域中已知的方案和剂量施用。yusef等人(《柳叶刀(lancet)》(2005)366(9497):1640-1649)论述超重或肥胖与心肌梗塞之间的关联。经施用以治疗心肌梗塞的药剂包含ace抑制剂、血管收缩素ii受体阻断剂、直接血管扩张剂、β阻断剂、抗心律不整剂和溶栓剂(例如阿替普酶(alteplase)、瑞替普酶(retaplase)、替奈普酶(tenecteplase)、阿尼普酶(anistreplase)和尿激酶(urokinase))。此些化合物是以所属领域中已知的方案和剂量施用。[0229]suk等人(《中风(stroke)》(2003)34:1586-1592)论述超重或肥胖与中风之间的关联。经施用以治疗中风的药剂包含抗血小板剂(例如阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、双嘧达莫(dipyridamole)和噻氯匹定(ticlopidine))、抗凝血剂(例如肝素)和溶栓剂。stein等人(《美国医学杂志(theamericanjournalofmedicine)》(2005)18(9):978-980)论述超重或肥胖与静脉血栓栓塞疾病之间的关联。经施用以治疗静脉血栓栓塞疾病的药剂包含抗血小板剂、抗凝血剂和溶栓剂。sztrymf等人(《临床肺病评论(revpneumolclin)》(2002)58(2):104-10)论述超重或肥胖与肺高血压之间的关联。经施用以治疗肺高血压的药剂包含肌力剂、抗凝血剂、利尿剂、钾(例如k-dur)、血管扩张剂(例如硝苯地平和地尔硫卓)、波生坦(bosentan)、依前列醇(epoprostenol)和西地那非(sildenafil)。呼吸病症和病况，例如肥胖症-换气不足综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停与超重或肥胖关联。elamin(《胸科(chest)》(2004)125:1972-1974)论述超重或肥胖与哮喘之间的关联。经施用以治疗哮喘的药剂包含支气管扩张剂、抗炎剂、白三烯阻断剂和抗ige剂。特定哮喘剂包含扎鲁司特(zafirlukast)、氟尼缩松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclomethasone)、特布他林(terbutaline)、氟替卡松(fluticasone)、福莫特罗(formoterol)、倍氯米松、沙美特罗(salmeterol)、茶碱(theophylline)和左旋沙丁胺醇(xopenex)。[0230]kessler等人(《欧洲呼吸杂志(eurrespirj)》(1996)9:787-794)论述超重或肥胖与阻塞性睡眠呼吸暂停之间的关联。经施用以治疗睡眠呼吸暂停的药剂包含莫达非尼(modafinil)和安非他明(amphetamines)。[0231]肝功能障碍和病况，例如非酒精性脂肪肝病，已与超重或肥胖关联。tolman等人(治疗学与临床风险管理《(therclinriskmanag)》(2007)6:1153-1163)论述超重或肥胖与非酒精性脂肪肝病之间的关联。经施用以治疗非酒精性脂肪肝病的药剂包含抗氧化剂(例如维生素e和维生素c)、胰岛素敏化剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮和甜菜碱)、保肝药和降脂剂。[0232]骨骼病症和病况，例如背痛和关节负重的骨关节炎，与超重或肥胖关联，vansaase(《风湿病学杂志(jrheumatol)》(1988)15(7):1152-1158)论述超重或肥胖与关节负重的骨关节炎之间的关联。经施用以治疗关节负重的骨关节炎的药剂包含乙酰胺苯酚(acetaminophen)、非类固醇抗发炎剂(例如布洛芬(ibuprofen)、依托度酸(etodolac)、奥沙普嗪(oxaprozin)、萘普生(naproxen)、双氯芬酸(diclofenac)和萘丁美酮(nabumetone))、cox-2抑制剂(例如塞内昔布(celecoxib))、类固醇、补充剂(例如葡糖胺和硫酸软骨素)和人工关节液。[0233]代谢紊乱和病况，例如普拉德-威利二氏综合征(prader-willisyndrome)和多囊性卵巢综合征，与超重或肥胖关联。cassidy(《医学遗传学杂志(journalofmedicalgenetics)》(1997)34:917-923)论述超重或肥胖与普拉德-威利二氏综合征之间的关联。经施用以治疗普拉德-威利二氏综合征的药剂包含人类生长激素(hgh)、促生长激素和体重减轻剂(例如奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、甲基安非他明(methamphetamine)、芬特明(ionamin)、苯丁胺、安非他酮、安非拉酮(diethylpropion)、芬美曲嗪(phendimetrazine)、苯非他明(benzphetermine)和妥泰(topamax))。[0234]hoeger(《北美临床妇产科(obstetricsandgynecologyclinicsofnorthamerica)》(2001)28(1):85-97)论述超重或肥胖与多囊性卵巢综合征之间的关联。经施用以治疗多囊性卵巢综合征的药剂包含胰岛素敏化剂、合成雌激素和孕酮的组合、螺内酯、依氟鸟氨酸(eflornithine)和克罗米芬(clomiphene)。生殖病症和病况，例如性功能障碍、勃起功能障碍、不孕症、产科并发症和胚胎异常，与超重或肥胖关联。larsen等人(《国际肥胖症杂志(伦敦)(intjobes(lond))》(2007)8:1189-1198)论述超重或肥胖与性功能障碍之间的关联。chung等人(《欧洲泌尿学(eururol)》(1999)36(l):68-70)论述超重或肥胖与勃起功能障碍之间的关联。经施用以治疗勃起功能障碍的药剂包含磷酸二酯酶抑制剂(例如他达拉非(tadalafil)、柠檬酸西地那非和伐地那非(vardenafil))、前列腺素e类似物(例如前列地尔(alprostadil))、生物碱(例如育亨宾(yohimbine))和睪固酮。pasquali等人(《人类生殖(humreprod)》(1997)1:82-87)论述超重或肥胖与不孕症之间的关联。经施用以治疗不孕症的药剂包含克罗米芬、柠檬酸克罗米芬、溴麦角环肽(bromocriptine)、促性腺激素释放激素(gnrh)、gnrh激动剂、gnrh拮抗剂、他莫昔芬(tamoxifen)/诺瓦得士(nolvadex)、促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素(hcg)、人绝经促性腺激素(hmg)、孕酮、重组促卵泡激素(fsh)、尿促卵泡素、肝素、促卵泡激素α和促卵泡激素β。[0235]weiss等人(《美国妇产科杂志》(2004)190(4):1091-1097)论述超重或肥胖与产科并发症之间的关联。经施用以治疗产科并发症的药剂包含盐酸布比卡因(bupivacainehydrochloride)、地诺前列酮(dinoprostone)pge2、唛啶hc1、铁-叶酸-500/益补力(iberet)-叶酸-500、唛啶、顺丁烯二酸甲基麦角新碱、罗比卡因(ropivacaine)hc1、纳布啡(nalbuphine)hc1、羟吗啡酮(oxymorphone)hc1、催产素、地诺前列酮、利托君(ritodrine)、氢溴酸东茛菪碱(scopolaminehydrobromide)、柠檬酸舒芬太尼(sufentanilcitrate)和催产素。[0236]精神病症和病况，例如体重相关抑郁症和焦虑症，已与超重或肥胖关联。dixson等人(《内科学文献集(archinternmed)》(2003)163:2058-2065)论述超重或肥胖与抑郁症之间的关联。经施用以治疗抑郁的药剂包含血清素再吸收抑制剂(例如氟西汀(fluoxetine)、艾司西酞普兰(escitalopram)、西它普兰(citalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)和文拉法辛(venlafaxine))；三环抗抑郁剂(例如阿米曲替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、盐酸度硫平(hydrochloridedosulepin)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、伊普吲哚(iprindole)、洛夫帕明(lofepramine)、去甲替林(nortriptyline)、奥匹哌醇(opipramol)、普罗替林(protriptyline)和曲米帕明(trimipramine))；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼(isocarboxazid)、吗氯贝胺(moclobemide)、苯乙肼(phenelzine)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、司来吉兰(selegiline)、雷沙吉兰(rasagiline)、尼阿拉米(nialamide)、异丙烟肼(iproniazid)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、利奈唑胺(linezolid)、二氧烯醇酯(dienolide)卡瓦吡喃酮(kavapyrone)去甲氧基羊高宁(desmethoxyyangonin)和右旋安非他明(dextroamphetamine))；精神兴奋剂(例如安非他明(amphetamine)、甲基安非他明(methamphetamine)、哌醋甲酯(methylphenidate)和槟榔碱(arecoline))；抗精神病剂(例如丁酸酚酮(butyrophenones)、吩噻嗪(phenothiazines)、噻吨(thioxanthenes)、氯氮平(clozapine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、胺磺必利(amisulpride)、帕潘立酮(paliperidone)、赛必雅(symbyax)、四苯纳嗪(tetrabenazine)和大麻二酚(cannabidiol))；和情绪稳定剂(例如碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪(lamotrigine)、卡马西平(carbamazepine)、加巴喷丁(gabapentin)、奥卡西平(oxcarbazepine)和托吡酯(topiramate))。[0237]simon等人(《普通精神病学文献集(archivesofgeneralpsychiatry)》(2006)63(7):824-830)论述超重或肥胖与焦虑症之间的关联。经施用以治疗焦虑症的药剂包含血清素再吸收抑制剂、情绪稳定剂、苯并二氮呯(例如阿普唑仑(alprazolam)、氯硝西泮(clonazepam)、地西泮(diazepam)和劳拉西泮(lorazepam))、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和β-阻断剂。[0238]本发明的另一方面提供用于促进且维持个体的体重减轻的方法，所述方法涉及向个体施用一定量有效地使个体的体重减轻的所公开的化合物；和施用治疗有效量的不同体重减轻剂，以维持个体的体重减轻。体重减轻剂包含血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂；去甲肾上腺素再吸收抑制剂；选择性血清素再吸收抑制剂；和肠道脂肪酶抑制剂。特定体重减轻剂包含利拉鲁肽(liraglutide)、奥利司他、西布曲明、甲基安非他明、芬特明、苯丁胺、安非他酮、安非拉酮、芬美曲嗪、苯非他明、溴麦角环肽、氯卡色林、托吡酯，或通过以下方式起作用以调节食物摄入的药剂：阻断胃内激素作用、抑制二酰甘油酰基转移酶1(dgatl)活性、抑制硬脂酰基coa去饱和酶1(scd1)活性、抑制神经肽y受体1功能、活化神经肽y受体2或4功能、或抑制钠-葡萄糖共转运蛋白1或2的活性。此些化合物是以所属领域中已知的方案和剂量施用。[0239]不受特定理论的束缚，用肽处理脂肪细胞后细胞培养基中的游离脂肪酸(ffa)指示参与脂质或脂肪细胞调节的途径的调节酸水平。培养基中脂肪酸水平的降低可能由许多过程导致，包括但不限于抑制信号传导途径，减少细胞脂肪生成，减少脂解作用或增加脂肪酸氧化。对游离脂肪酸净浓度有影响的肽具有治疗代谢障碍的潜在效用。[0240]脂质营养不良是以来自各种身体区域的脂肪组织(体脂肪)选择性丧失和/或其它区域中过量脂肪累积为特征的病症的通用名。一个区域，例如面部的局部脂肪损失被称作脂萎缩。脂肪损失的程度可在身体某一部分上的极小区域至几乎完全不存在于全身的脂肪组织的范围内。此外，患者可能患有严重代谢并发症或仅具有美容问题。与严重脂肪损失相关的脂质营养不良可能造成与胰岛素抵抗相关的代谢并发症，例如糖尿病、高含量的血清甘油三酯和脂肪肝(肝脂肪变性)。脂肪营养不良可能是先天性的(例如家族性部分脂肪营养不良或beradinelli-seip综合征)，也可能是后天的(例如与各种疾病或药物有关)。获得性脂质营养不良是由药物、自体免疫机制引起，或可为特发性的。获得性脂肪营养不良包括hiv感染患者的脂肪营养不良(ld-hiv)，可通过高活性抗逆转录病毒疗法(haart)诱导获得性脂肪营养不良，获得性全身脂肪营养不良(agl)，获得性部分脂肪营养不良(apl)和局部脂肪营养不良。获得性脂质营养不良不具有直接遗传基础。根据一些实施例，本发明提供一种用于减轻、改善或预防脂质营养不良的方法。[0241]肽可用于治疗由葡萄糖、活性氧物种(ros)和/或游离脂肪酸(ffa)的异常血液含量表达的代谢状态不平衡相关的病况。有利代谢状态定义为能量恒定平衡，其特征在于葡萄糖、ros和ffa的血液含量等于健康个体的含量(在健康人群的平均含量的范围内)。因此，如本文所使用，不利代谢状态是指葡萄糖、ros和/或ffa的血液含量异常，即，与健康对照个体体内对应含量相比显著改变(例如，如由医师或熟习所属领域者评价)。在一些实施例中，术语不利代谢状态是指葡萄糖、ros和/或ffa的血液含量与健康对照个体体内对应含量相比显著提高(例如，如由医师或熟习所属领域者评价)。不利代谢状态可能由异常代谢引起，其可能涉及葡萄糖(碳水化合物)和/或脂肪酸氧化路径。当涉及脂肪酸氧化路径异常时，不利代谢状态典型地由与健康对照个体相比显著增加的ros血液含量，和/或异常ffa血液含量表达。此些异常还可由氧化低密度脂蛋白(ldl)的血液含量升高表达。当涉及葡萄糖代谢异常时，与健康对照个体相比，葡萄糖血液含量典型地显著增加。如本文所使用，如果如本文所述，血糖含量显著增加伴有异常血液ros和/或ffa值，那么所述血糖含量显著增加不超过不平衡血糖控制阈值的患者将被定义为具有不利代谢状态。如所属领域中所知，所述医师或熟练技术人员还可通过考虑能量摄入和各种能量消耗以及利用参数，来评价不平衡代谢状态。举例来说但不限于，可评价在细胞层面上的参数，例如细胞(例如血小板)atp产生和细胞氧化，以及在全身层面上的参数，例如呼吸商(rq)，以确定个体的代谢状态。举例来说，通过比较健康与患病患者之间此类参数的相对比率，熟习所属领域者可评价所述个体相较于健康对照的代谢状态。在罹患慢性代谢和/或炎性病症的患者中可发现不利代谢状态，所述慢性代谢和/或炎性病症未经适合治疗方案充分治疗或平衡。[0242]术语“代谢疾病”或“代谢障碍”是指一组已鉴别的病症，在所述病症中存在代谢错误、代谢不平衡或次佳代谢，其可涉及葡萄糖(碳水化合物)、脂肪酸和/或蛋白质氧化路径。因此，当不平衡时，此些病症典型地由不利代谢状态表达，不利代谢状态的特征在于与健康对照个体体内的对应含量相比，葡萄糖、ros和/或ffa的血液含量异常，如本文所描述。此类病症包含但不限于糖尿病和与营养或内分泌不平衡相关的病症。[0243]不利代谢状态还可作为慢性炎性病症的结果出现，其中非消减、不平衡炎性过程伴有由与健康对照个体的对应含量相比，葡萄糖、ros和/或ffa的异常血液含量表达的继发性代谢并发症。此类病症的非限制性实例为败血症和自体免疫性疾病。[0244]x综合征(或代谢综合征)表示与腹部脂肪累积相关的一组病征和症状。此形式的脂肪分布在中年男性中很常见，且通常呈现为壶形腹或大肚子形式。x综合征以多种病症为特征，包含痛风、葡萄糖代谢受损(对糖尿病的易感性增加)、血压升高和血液胆固醇含量升高。x综合征患者患心脏病的风险很高。美国临床内分泌学家协会(americanassociationofclinicalendocrinologists)将x综合征定义为血清或血浆胰岛素/葡萄糖含量比率、脂质、尿酸含量、血管生理学和凝血因子不平衡的代谢异常的群集。因此，如本文所使用，术语“x综合征”是指由以下至少两种的阳性诊断为特征的病况：非胰岛素依赖性糖尿病、血压超过被认为正常的水准、胰岛素含量超过被认为正常的水准、血脂异常和肥胖症。[0245]肽可用于以下代谢疾病[0246](a)预防和/或治疗所有形式的糖尿病，例如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量异常、1型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、mody(年轻人成年型糖尿病)、妊娠期糖尿病、和/或用于减少hbalc；[0247](b)延迟或预防糖尿病进展，例如2型糖尿病的进展；延迟葡萄糖耐量异常(igt)进展为需要胰岛素的2型糖尿病；延迟或预防胰岛素抵抗；和/或延迟不需要胰岛素的2型糖尿病进展为需要胰岛素的2型糖尿病；[0248](c)改善β-细胞功能，例如减少β-细胞凋亡；增加β-细胞功能和/或β-细胞块；和/或用于恢复葡萄糖对β-细胞的敏感性；[0249](d)预防和/或治疗认知障碍和/或神经退化性病症，例如阿尔茨海默氏病(alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(parkinson'sdisease)和/或多发性硬化症；[0250](e)预防和/或治疗饮食障碍，例如肥胖症，例如通过减少食物摄入、减轻体重、抑制食欲、诱发饱腹感；治疗或预防通过施用抗精神病药或类固醇诱发的暴食症、神经性贪食症和/或肥胖症；减少胃运动；延迟胃排空；增加躯体移动；和/或预防和/或治疗肥胖症的共患病，例如骨关节炎和/或尿失禁；[0251](f)预防和/或治疗糖尿病并发症，例如血管病；神经病变，包含周边神经病变；肾病；和/或视网膜病变；[0252](g)改善脂质参数，例如预防和/或治疗血脂异常，降低总血清脂质；增加hdl；降低低密度ldl；降低vldl；降低甘油三酯；降低胆固醇；降低人体中的脂蛋白a(lp(a))的血浆含量；抑制活体外和/或活体内载脂蛋白a(apo(a))的产生；[0253](h)预防和/或治疗心血管疾病，例如x综合征、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注损伤、中风、低氧症、大脑缺血、早期心脏疾病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠状动脉疾病、高血压、原发性高血压、急性高血压急症、心肌病、心功能不全、运动不耐、急性和/或慢性心脏衰竭、心律不整、心律失常、晕厥、心绞痛、心脏旁路和/或支架再闭塞、间歇性跛行(闭塞性动脉粥样硬化)、舒张功能障碍和/或收缩功能障碍；和/或血压降低，例如收缩压降低；[0254](i)预防和/或治疗胃肠疾病，例如发炎性肠病、短肠综合征或克罗恩氏病(crohn'sdisease)或结肠炎；消化不良和/或胃溃疡；和/或炎症，例如牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎和/或全身性红斑狼疮；[0255](j)预防和/或治疗危重病，例如治疗危重病患者、危重病多发性肾病(cipnp)患者和/或潜在cipnp患者；预防危重病或cipnp的发展；预防、治疗和/或治愈患者的全身炎症反应综合征(sirs)；预防或减小患者在住院治疗期间罹患菌血症、败血症和/或败血性休克的可能性；和/或使患有急性病的重症监护病房患者的血糖、胰岛素平衡和任选地存在的代谢稳定化；[0256](k)预防和/或治疗多囊性卵巢综合征(pcos)；[0257](l)预防和/或治疗脑部疾病，例如大脑缺血、大脑出血和/或创伤性脑损伤；[0258](m)预防和/或治疗睡眠呼吸暂停；[0259](n)预防和/或治疗滥用，例如酒精滥用和/或药物滥用；[0260](o)预防或治疗脂肪肝病况，包含但不限于脂肪肝病(fld)、非酒精性脂肪肝病(nafld)和非酒精性脂肪变性肝炎(nash)；和/或[0261](p)治疗细胞内活性氧物种(ros)的产生。[0262]在其它方面中，本文提供通过向需要治疗的患者施用有效量的肽来治疗糖尿病和/或糖尿病相关并发症的方法。有利地，用于根据本文所提供的方法治疗糖尿病和/或相关并发症的肽具有针对胰脏β细胞的抗细胞凋亡活性和/或刺激胰脏β细胞增殖，使得施用肽增加产生胰岛素的β细胞的数量和由患者产生的胰岛素的含量。[0263]本公开还包含治疗癌症的方法，所述方法包括向需要治疗的个体施用有效量的肽或其类似物或变异体。本文所提供的肽发挥多种抗癌作用，且可用于治疗众多癌症和其它增生性病症。本文所提供的肽可具有多种抗癌活性，例如但不限于诱导癌细胞的细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤转移、调节细胞周期、抑制癌细胞增殖、促进癌细胞分化、抑制活性氧物种的产生和/或防止活性氧物种影响，和增强应激抗性。“癌症”一般是指以不受控制的异常细胞生长和增殖为特征的疾病。“肿瘤”或“赘瘤”是由过量、不受控制和进行性细胞分裂引起的异常组织块。本文所述的方法可用于治疗任何类型的癌症和增生性病症，包含但不限于癌瘤、肉瘤、软组织肉瘤、淋巴瘤、血液癌症、白血病、生殖细胞肿瘤和非物理肿瘤的癌症(例如造血系统癌症)。在各种实施例中，肽可用于治疗源自和/或影响任何组织的癌症和/或肿瘤，包含但不限于肺、乳房、上皮、大肠、直肠、睪丸、膀胱、甲状腺、胆囊、胆管、胆道、前列腺、结肠、胃、食道、胰脏、肝脏、肾脏、子宫、子宫颈、卵巢和脑组织。可用肽治疗的特定癌症的非限制性实例包含但不限于急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、aids相关淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、脑基底细胞癌、胆管癌、肝外膀胱癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑瘤、脑干神经胶质瘤、脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、神经管母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、视路和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、男性支气管腺瘤/类癌、伯基特氏淋巴瘤(burkitt'slymphoma)、类癌、胃肠原发灶不明癌中枢神经系统淋巴瘤、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、蕈样霉菌病和塞扎莱氏综合征(sezarysyndrome)、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏家族肿瘤(ewing'sfamilytumors)、生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(gastric/stomach)癌症、胃肠类癌、妊娠期卵巢、滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、下丘脑皮肤癌(黑素瘤)、皮肤癌(非黑素瘤)、皮肤癌瘤、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性鳞状颈癌、转移性胃癌、胃癌、t细胞淋巴瘤、睪丸癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂移行细胞癌、输尿管滋养细胞肿瘤、移行细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、下丘脑神经胶质瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(waldenstrom'smacroglobulinemia)、威耳姆氏肿瘤(wilms'tumor)、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝脏)癌症、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、胰岛细胞癌(内分泌胰脏)、卡波西氏肉瘤(kaposi'ssarcoma)、肾(肾脏细胞)癌症、肾癌、喉癌、毛细胞唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、皮肤t细胞、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏骨恶性纤维组织细胞瘤/骨肉瘤神经管母细胞瘤、眼内(眼睛)梅克尔细胞癌、间皮瘤、恶性间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌多发性内分泌瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤、蕈样霉菌病骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增生疾病、骨髓性白血病、多发性骨髓增生病、慢性鼻腔和鼻窦癌症、鼻咽癌、胸膜肺母细胞瘤、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤。在一些优选方面中，癌症为乳腺癌。在一些优选方面中，癌症为前列腺癌。[0264]在一些实施例中，根据本文所提供的方法施用肽增强确定的癌症疗法的功效。在其它方面中，根据本文所提供的方法施用肽增强另一种癌症疗法，例如放射或化学疗法的jacobdisease))、多发性硬化症、毛细管扩张、巴藤氏病(battendisease)、皮质基底核退化症、皮质基底核退化症、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰-萨二氏病(tay-sachsdisease)、中毒性脑病、婴儿雷弗素姆氏病(infantilerefsumdisease)、雷夫苏姆氏病、神经性棘红细胞增多症、尼曼-匹克二氏病(niemann-pickdisease)、莱姆氏病、马查多-约瑟夫二氏病(machado-josephdisease)、山多夫氏病(sandhoffdisease)、夏伊-德尔格二氏综合征(shy-dragersyndrome)、刺猬摇摆综合征(wobblyhedgehogsyndrome)、蛋白质构象病、脑β-淀粉样血管病、青光眼中的视网膜神经节细胞退化、突触核蛋白病、τ蛋白病、额颞叶变性(ftld)、痴呆、cadasil综合征、伴随淀粉样变性的遗传性脑出血、亚历山大氏病(alexanderdisease)、seipin蛋白病、家族性淀粉样变性神经病变、老年型全身淀粉样变性病、seipin蛋白病、al(轻链)淀粉样变性病(原发性全身淀粉样变性病)、ah(重链)淀粉样变性病、aa(继发性)淀粉样变性病、主动脉内侧淀粉样变性病、apoai淀粉样变性病、apoaii淀粉样变性病、apoaiv淀粉样变性病、芬兰型家族性淀粉样变性病(faf)、溶菌酶淀粉样变性病、纤维蛋白原淀粉样变性病、透析淀粉样变性病、包涵体肌炎/肌病、白内障、伴随视红紫质突变的色素性视网膜炎、甲状腺髓样癌、心脏心房淀粉样变性病、垂体促乳素瘤、遗传性格子状角膜变性病、皮肤苔癣状淀粉样变性病、麦洛利氏小体(mallorybodies)、角膜乳铁传递蛋白淀粉样变性病、肺泡蛋白沉积症、牙源性(平伯氏(pindborg))淀粉样肿瘤、囊肿性纤维化、镰状细胞病或重症肌病(cim)。不受特定理论限制，认为本文所提供的肽具有能够修复和/或防止神经细胞和/或其它细胞类型的神经退化性损伤的一或多种活性。可根据本文所提供的方法治疗的“神经退化性疾病”是例如由神经元细胞死亡(细胞凋亡)导致神经元退化和/或损失的进行性疾病。神经退化性疾病的实例包含但不限于脑退化性疾病(例如阿尔茨海默氏病(ad)、帕金森氏病、进行性核上麻痹和亨廷顿氏病(hd))，和脊柱退化疾病/运动神经元退化疾病(例如肌肉萎缩性侧索硬化(als)、(sma：韦-霍二氏病(werdnig-hoffmanndisease)或库-韦二氏综合征(kugelberg-welandersyndrome))、脊髓小脑失调、延髓肌肉萎缩(bsma；肯-奥-宋三氏综合征(kennedy-alter-sungsyndrome)))。“运动神经元退化疾病”是以控制体内运动的上下运动神经元的进行性逆行障碍为特征的一种神经退化性疾病。在其它方面中，肽和其组合物还有效改善由运动神经元退化疾病引起的病况，例如肌肉萎缩、肌肉无力、延髓麻痹(面部、咽部和舌的肌肉萎缩或无力，以及由此引起的失语或吞咽困难)、肌肉束化和呼吸道病症。[0277]其它用途包含预防和治疗与线粒体功能障碍相关的疾病或病况。线粒体对于代谢过程而言至关重要，涉及能量产生、计划性细胞死亡和活性氧物种(ros)产生。传统上，线粒体被视为“终端功能”细胞器，接收并加工大量细胞信号以调控能量产生和细胞死亡。肽和其医药调配物可用于治疗具有许多代谢影响的各种年龄相关疾病。其还具有影响，还在活体外和活体内以各种方式测试以影响线粒体呼吸、葡萄糖转运、葡萄糖利用、糖酵解、胰岛素调控和细胞增殖/存活。线粒体功能障碍与以下相关联但不限于以下：代谢障碍、神经退化性疾病、慢性炎性疾病和衰老疾病。一些线粒体疾病是归因于线粒体基因组中的突变或缺失。线粒体以比其宿主细胞更快的周转率分裂和增殖，且其复制受核基因组的控制。如果细胞中临限比例的线粒体有缺陷，且如果在组织内临限比例的此类细胞具有有缺陷的线粒体，那么可引起组织或器官功能障碍的症状。实际上任何组织均可受影响，且取决于不同组织所累和的程度，可能存在多种症状。除涉及遗传缺陷线粒体的先天性病症的外，获得性线粒体功能障碍引起疾病，尤其是与衰老相关的神经退化性病症，如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏病。线粒体dna中体细胞突变的发生率随年龄以指数方式上升；呼吸链减弱普遍出现在老年人中。线粒体功能障碍还涉及兴奋性毒性神经元损伤，例如与癫痫发作或缺血相关的神经元损伤。与线粒体功能障碍相关的其它病症包含慢性炎性病症和代谢障碍。[0278]细胞保护性肽具有延长细胞在培养物中的活力的潜在效用。肽可用于制造生物产品，包含蛋白质、抗体和类似物。本公开大体上是关于用于调节细胞培养物的一或多个特性的肽和方法，所述细胞培养物包含哺乳动物细胞培养物，例如cho细胞培养物或大肠杆菌细胞培养物。在一个实施例中，提供一种增加表达重组蛋白的哺乳动物细胞培养物的比产率的方法，所述方法包括在培养基中产生哺乳动物细胞培养物；通过使所述细胞培养物与包括肽的培养基接触来增加细胞生长活力；以及通过使所述培养物与包括肽的培养基接触来维持所述细胞培养物。[0279]根据另一个实施例，肽是与其它已知的化学治疗剂和/或抗炎剂共施用或共调配。[0280]人类爱帕琳肽受体(apj)和爱帕琳肽被视为针对包含心血管控制、水平衡、下丘脑-垂体-肾上腺(hpa)轴调控和代谢体内平衡在内的多种体内恒定扰动的生理反应的关键介体。已在许多病理状态或疾病过程，例如心脏病、动脉粥样硬化、肿瘤血管生成、脑缺血损伤和糖尿病中检测到爱帕琳肽的含量升高。爱帕琳肽激导性系统牵涉到肿瘤血管新生。爱帕琳肽激动剂可由于血管再生和内皮增殖以及血管直径调控而在局部缺血恢复中具有治疗作用。其还与败血症相关损伤脑缺血事件、凝血酶相关聚集和uvb放射恢复相关。参见tian等人,《神经病学前沿(fronteirsinneurology)》,11:75(2020)；sawane等人,ajp,179(6),2691-2697(2011)；luo等人,《国际分子医学杂志(int.jofmolecularmed.)》,42,1161-1167(2018)；以及adam等人,《血液(blood)》,127,(7)908-920,2016年2月。[0281]apj位于涉及应激反应的关键区域的下丘脑ppvn和垂体前叶中。含vp和含crh的下丘脑核中apj和爱帕琳肽的存在对于hpa轴针对应激的反应至关重要，表明爱帕琳肽/apj在神经腺垂体激素释放中的作用。[0282]爱帕琳肽和apj是针对多种体内恒定扰动的中枢和周边反应的调控因子，所述多种体内恒定扰动例如心脏血管控制和功能；血管生成；流体的体内恒定；水平衡；下丘脑-垂体-肾上腺(hpa)轴调控；代谢体内恒定；能量代谢；以及肾功能。apj-爱帕琳肽信号传导在维持肺血管体内恒定方面起到作用(参见例如kim，前述)。还有证据指出爱帕琳肽激导性系统(例如爱帕琳和apj受体)与例如败血症、败血性休克和肾衰竭的类病况的治疗之间的关系(参见例如coquerel,d.等人,《重症护理(criticalcare)》2018,22:10)。作为另一个实例，合成和由脂肪细胞分泌的爱帕琳肽已描述为有益的脂肪细胞素(adipokine)。因此，式i-ii的肽有效作为肺高血压(例如pah)；心脏衰竭；ii型糖尿病；肾衰竭；败血症；以及全身性高血压的治疗。[0283]本发明是基于发现爱帕琳肽受体(apj)的一系列强效激动剂。在其它方面中，本发明的肽被用于治疗爱帕琳肽介导的疾病或病症。在其它方面中，本发明的肽被用于治疗包含心脏衰竭、慢性肾病、高血压和代谢障碍在内的疾病。[0284]本发明的一方面是一种预防或治疗个体的爱帕琳肽介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体施用本文所列的肽，因此本文还提供预防或治疗所述疾病或病症。[0285]在其它方面中，所述疾病或病症是由cns依赖性或非cns依赖性流体体内恒定扰乱、急性或慢性肾衰竭、高血压、肺高血压、门静脉高血压或收缩期高血压引起。[0286]在其它方面中，所述疾病或病症是血管疾病或病症、血管渗透性、无功能血管、血管肥大、血管重塑、血管僵硬、动脉粥样硬化、周边动脉阻塞性疾病(paod)、再狭窄、血栓形成、血管渗透性病症、局部缺血、再灌注损伤、心脏、肾或视网膜缺血或再灌注损伤，或其组合。[0287]在某些方面中，所述疾病或病症是血栓形成或凝血酶介导的血小板凝集。本发明的爱帕琳肽激动剂可用于维持止血和血小板功能的调控。所述激动剂可抑制凝血酶介导和胶原蛋白介导的血小板活化。本发明的肽是抗聚集剂和抗血栓剂。本发明的肽可用于预防血小板凝集和凝血酶介导的事件。[0288]在某些方面中，所述疾病或病症是心血管疾病或病症、冠心病、中风、心脏衰竭、收缩性心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、糖尿病性心脏衰竭、射血分数正常型心脏衰竭、心肌症、心肌梗塞、左心室功能障碍、心肌梗塞后的左心室功能障碍、心脏肥大、心肌重塑、梗塞后心肌重塑、或心脏手术后心肌重塑、或心脏瓣膜病。[0289]在其它方面中，所述疾病或病症是代谢疾病或病症、代谢综合征、胰岛素抵抗、糖尿病、糖尿病晚期并发症、糖尿病性大血管和微血管病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病或心脏自主神经病变。[0290]在其它方面中，本发明包含一种治疗和/或预防选自以下的疾病或病症的方法：高血压、内皮细胞功能不良、心血管组织损伤、心脏衰竭、冠心病、缺血性和/或出血性中风、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心脏(包含糖尿病性心肌病和心脏衰竭作为糖尿病并发症)冠心病、周边动脉疾病、周边动脉阻塞性疾病、子痫前症、顽固性高血压、难治性高血压、高血压危象、血液或胎儿-胎盘循环、水肿病、肺功能障碍、急性肺损伤(ali)、急性呼吸窘迫综合征(ards)、外伤和/或烧伤、和/或呼吸机诱发的肺损伤(vili)、肺纤维化、高山病、慢性肾病、急性肾脏损伤、淋巴水肿、淋巴管再生、发炎性肠病、发炎性疾病或与血管功能紊乱相关的眼部病症、局部伤口、偏头痛、血管生成、软骨退变、骨关节炎和癌症。[0291]在其它方面中，apj激动剂减少血管外肺水累积、毛细管-肺泡渗漏和低血氧症。在其它方面中，apj激动剂用作针对多种体内恒定扰动的中枢和周边反应的关键调控剂。在其它方面中，apj激动剂调控血管生成、流体的体内恒定或能量代谢。在其它方面中，apj激动剂用作fipa轴针对应激的反应的神经内分泌调节剂。在其它方面中，apj激动剂有利于心血管功能。[0292]如本文所使用，术语“爱帕琳肽介导的疾病或病症”包含爱帕琳肽介导的任何疾病或病症。爱帕琳肽介导的疾病或病症的实例包含但不限于心血管疾病或病症，冠心病、中风、心脏衰竭、收缩性心脏衰竭、舒张性心脏衰竭、糖尿病性心脏衰竭、射血分数正常型心脏衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障碍、心肌梗塞后左心室功能障碍、心脏肥大、心肌重塑、梗塞后心肌重塑、心脏手术后心肌重塑、心脏瓣膜病；代谢疾病或病症，代谢综合征、胰岛素抵抗、糖尿病、糖尿病晚期并发症、糖尿病性大血管和微血管病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病或心脏自主神经病变；疾病或病症是由cns依赖性或非cns依赖性流体体内平衡扰乱、急性或慢性肾衰竭、高血压、肺高血压、门静脉高血压、收缩期高血压引起；血管疾病或病症、血管渗透性、无功能血管、血管肥大、血管重塑、血管僵硬、动脉粥样硬化、周边动脉阻塞性疾病(paod)、再狭窄、血栓形成、血管渗透性病症、局部缺血、再灌注损伤、心脏、肾或视网膜缺血或再灌注损伤，或其组合。[0293]在一个方面中，公开一种治疗，其可降低患有致病性感染的个体体内细胞介素风暴的发生率，无论细胞介素是由病原体本身诱导抑或由细胞激活且随后细菌感染诱导。[0294]本发明的肽可用于治疗和/或预防人类或其它动物的细菌感染，所述治疗和/或预防是通过向有需要的个体施用治疗有效量的式i-ii的肽或药学上可接受的盐或其。本发明的肽和方法特别适用于感染病原体的人类患者，所述病原体包含金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、大肠杆菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏杆菌(klebsiellapneumoniae)、鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)和绿脓杆菌(pseudomonasaeruginosa)。[0295]细菌感染的实例可包含但不限于上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、复杂性尿道感染、非复杂性尿道感染、腹内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、cns感染、皮肤和软组织感染、gi感染、骨骼和关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿性感染。特定细菌感染的例子包括但不限于简单的皮肤和皮肤结构感染(usssi)，复杂的皮肤和皮肤结构感染(csssi)，导管感染，咽炎，鼻窦炎，外耳道炎，中耳炎，支气管炎，脓胸，肺炎，社区获得性细菌性肺炎(cabp)，医院获得性肺炎(hap)，医院获得性细菌性肺炎，呼吸机相关性肺炎(vap)，糖尿病足感染，耐万古霉素的肠球菌感染，膀胱炎和肾盂肾炎，肾结石，前列腺炎，腹膜炎，复杂的腹腔内感染(ciai)和其它腹间感染，透析相关的腹膜炎，内脏脓肿，心内膜炎，心肌炎，心包炎，输血相关败血症脑膜炎，脑炎，脑脓肿，骨髓炎，关节炎，生殖器溃疡，尿道炎，阴道炎，宫颈炎，牙龈炎，结膜炎，角膜炎，眼内膜炎，囊性纤维化患者感染或发热性中性粒细胞减少症患者感染。[0296]在一个方面中，本文公开一种治疗、预防、抑制有需要个体的败血症、降低其发生率、改善或缓解败血症或其任何组合的方法，所述方法包括向所述个体施用包括早期凋亡细胞群体的组合物的步骤，其中所述施用治疗、预防、抑制所述个体的败血症、降低其发生率、改善或缓解败血症。[0297]在一个相关方面中，所述败血症包括轻度或重度败血症。在一些实施例中，败血症的来源包括肺炎、血管内抗甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)感染、败血症诱发的心肌病或泌尿道感染(uti)。[0298]在另一个相关方面中，所述方法使所述个体的存活期增加。在另一个相关方面中，经所述方法治疗的个体的器官衰竭或器官功能障碍、或器官受损或其组合的发生率降低。在另一个相关方面中，所述器官衰竭包括急性多器官衰竭。[0299]本发明是关于使用式i-ii的肽作为药剂以治疗和预防放射和/或化学疗法相关损伤和/或疾患，例如骨髓抑制和巨噬细胞活性降低的方法。本发明是关于使用式i-ii的肽作为放射防护剂的方法。所述肽还可用于治疗由uvb照射引起的皮肤损伤。[0300]本领域中熟习所属领域者可容易地确定肽是否具有生物活性。举例来说，可通过评估由毛喉素、erk磷酸化和朝向爱帕琳肽受体内化诱导的camp产生抑制来确定活化爱帕琳肽/爱帕琳肽受体路径的能力(例如，如实例中所描述)。爱帕琳肽类似物针对apj的激动性活性可通过所属领域中任何熟知的方法确定。举例来说，由于本发明的肽可促进爱帕琳肽受体的功能，故可在竞争性结合测试和与生物活性相关的测试中通过使用apj的天然激动剂爱帕琳肽筛选所述激动剂。[0301]因此，熟习所属领域者应了解，基于本文提供的公开内容，根据治疗技术中熟知的方法调整剂量和给药方案。即，可容易确定最大耐受剂量，且还可确定向个体提供可检测的治疗益处的有效量，还可确定施用各药剂以向个体提供可检测的治疗益处的时间要求。因此，尽管本文中例示某些剂量和投药方案，但此些实例决不限制在实践本公开时可向个体提供的剂量和投药方案。[0302]应注意，剂量值可随待改善的病况的类型和严重程度而变化，且可包含单次或多次剂量。应进一步了解，对于任何特定个体而言，特定剂量方案应根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的人员的专业判断而随时间调整，且本文所阐述的剂量范围仅为示例性的且不打算限制所要求保护的组合物的范围或实践。此外，具有本公开的组合物的剂量方案可基于多种因素，包含疾病类型；个体的年龄、体重、性别、医学病况；病况的严重程度；施用途径；和所采用的特定肽。因此，剂量方案可变化极大，但可使用标准方法常规地确定。举例来说，可基于药物动力学或药效学参数来调整剂量，所述参数可包含临床效果，例如毒性效果和/或实验室值。因此，本公开涵盖熟练技术人员所确定的个体内剂量递增。确定适当剂量和方案是相关技术中熟知的且一旦提供本文所公开的教示，熟习所属领域者应理解为涵盖在内。[0303]本公开的肽的剂量还将由可能伴随施用本公开的特定肽的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。典型地，主治医师将考虑多种因素，例如年龄、体重、一般健康状况、饮食、性别、待施用的本公开的肽、施用途径和所治疗病况的严重程度，来决定用于治疗每一个别患者的本公开的肽的剂量。举例来说且不打算作为限制，本公开的肽的剂量可为约0.0001至约100毫克/千克经治疗个体的体重/天、约0.001至约10毫克/千克体重/天，或约0.01毫克至约1毫克/千克体重/天。肽可分一或多次剂量施用，例如分1至3次剂量施用。[0304]在一些实施例中，所述医药组合物包括适于施用患者的纯度水准的本文所公开的类似物中的任一种。在一些实施例中，所述类似物具有至少约90％、优选地高于约95％、更优选地高于约99％的纯度水准，和药学上可接受的稀释剂、运载体或赋形剂。[0305]所述医药组合物可经调配以达到生理上相容的ph值。在一些实施例中，取决于调配物和施用途径，所述医药组合物的ph值可为至少5、或至少6、或至少7。[0306]在各种实施例中，取决于个体需要且耐受的剂量和频率，施用医药组合物的单次或多次投药。在任何情况下，所述组合物应提供足够量的至少一种本文所公开的肽以有效治疗个体。剂量可施用一次，但可定期施用，直至达到治疗结果或直至副作用需要中止疗法。[0307]施用肽医药组合物的给药频率取决于疗法性质和所治疗的特定疾病。肽的施用可为每天一次、两次、三次或四次。用治疗有效量的肽治疗个体可包含单一治疗，或优选地，可包含一系列治疗。在一个优选实例中，每天、每周一次或每两周一次用肽治疗个体。[0308]现在将详细参考本公开的实施例。虽然将描述本公开的某些实施例，但应理解，本公开的实施例并不限于所描述的那些实施例。相反，对本公开实施例的引用旨在涵盖可包含在所附权利要求所定义的本公开实施例的精神和范围内的替代方案、修改和等效物。[0309]实施例[0310]下面列出的实施例以编号的形式呈现，以方便在回溯到多个实施例时便于和清晰地参考。[0311]1.一种包括式i的氨基酸序列的肽：[0312]x1-rx2-x3-x4-x5-x6-q-x7-l-x8-x9ꢀꢀꢀ(i)(seqidno:1)[0313]其中x1不存在，或如果存在，那么为具有极性侧链或非极性侧链的氨基酸；x2为具有极性侧链或非极性侧链的氨基酸；x3不存在，或如果存在，那么为一至三个氨基酸，各氨基酸独立地具有极性侧链或非极性侧链；x4为具有极性侧链或非极性侧链的氨基酸；x5为具有非极性侧链的氨基酸；x6为具有极性侧链或非极性侧链的氨基酸；x7为具有极性侧链的氨基酸；x8为具有极性侧链的氨基酸；和x9不存在，或如果存在，那么为一至三个氨基酸，各氨基酸独立地具有极性侧链或非极性侧链；或具有一个、两个、三个或四个氨基酸的缺失、插入或取代的所述肽的类似物；或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。[0314]2.根据实施例1所述的肽或类似物，其中x3不存在，或如果存在，那么为-x12x11x10-；其中x10不存在，或如果存在，那么为具有非极性侧链的氨基酸；x11不存在，或如果存在，那么为具有非极性侧链的氨基酸；和x12为具有极性侧链或非极性侧链的氨基酸；或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。[0315]3.根据实施例1所述的肽或类似物，其中x9不存在，或如果存在，那么为-x13x14x15；其中x13为具有非极性侧链的氨基酸；x14不存在，或如果存在，那么为具有非极性侧链的氨基酸；和x15不存在，或如果存在，那么为具有极性侧链的氨基酸；或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。[0316]4.根据实施例1所述的肽或类似物，其中：[0317]x1不存在，或如果存在，那么选自d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c、(dc)、g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；[0318]x2选自d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c、(dc)、g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；[0319]x3不存在，或如果存在，那么为d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c、(dc)、g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m、(dm)或-x12x11x10-；[0320]x4为选自以下的氨基酸：d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c、(dc)、g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；[0321]x5为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；[0322]x6为选自以下的氨基酸：d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c、(dc)、g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；[0323]x7为选自以下的氨基酸：d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c,和(dc)；[0324]x8为选自以下的氨基酸：d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c和(dc)；[0325]x9不存在，或如果存在，那么为独立选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)或-x12x13x14；[0326]x10不存在，或如果存在，那么为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；[0327]x11不存在，或如果存在，那么为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；[0328]x12为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；[0329]x13为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；[0330]x14不存在，或如果存在，那么为选自以下的氨基酸：g、a、(da)、v、(dv)、l、(dl)、i、(di)、f、(df)、w、(dw)、p(dp)、m和(dm)；和[0331]x15不存在，或如果存在，那么为选自以下的氨基酸：d、(dd)、e、(de)、k、(dk)、r、(dr)、h、(dh)、n、(dn)、q、(dq)、s、(ds)、t、(dt)、y、(dy)、c和(dc)；[0332]或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。[0333]5.根据实施例1所述的肽或类似物，其中x1为m、k或不存在；x2为r或aib；x3不存在，或如果存在，那么为m、e、-mmg-、-ii(da)-、-nle-nle-g-或-iig-；x4为m、e、i或nle；x5为v、a或g；x6为f、y、a或e；x7为c、s或e；x8为c、s或e；和x9为-gl、-g(da)、-g(da)k、-(da)l、g或不存在；或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。[0334]6.根据实施例5所述的肽或类似物，其中x1为(peg12)-k，和/或其中x9为-g(da)-k(peg12)。[0335]7.根据实施例1所述的肽或类似物，其包括选自表1的肽序列的氨基酸序列或由选自表1的肽序列的氨基酸序列组成；或其药学上可接受的盐。[0336]8.一种包括式ii的氨基酸序列的肽：[0337]x16-m-m-g-m-x17‑ꢀꢀꢀ(ii)(seqidno:64)[0338]其中x16不存在，或如果存在，那么为r-或r-r-；和x17不存在，或如果存在，那么选自-v、-vf、-vfq、-vfqs、-vfqsl和-vfqslcg(da)；或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。[0339]9.根据实施例8所述的肽，其中x16为r-或rr-；和x17选自vf、-vfq、-vfqs、-vfqsl和-vfqslcg(da)；或c末端酸或酰胺，或其n-乙酰基衍生物；或其药学上可接受的盐。[0340]10.一种肽或类似物，其包括选自以下的氨基酸序列或由选自以下的氨基酸序列组成：mmgmvf(seqidno:47)；rmmgmvfq(seqidno:51)；rmmgmvfqs(seqidno:52)；rmmgmvfqsl(seqidno:53)；rmmgmvfqslcg(da)(seqidno:54)；rrmmgmvf(seqidno:57)；乙酰基-rrmmgmvfqslcg(da)(seqidno:61)；rrmmgmvfqslcg(da)-酰胺(seqidno:62)；和乙酰基-rrmmgmvfqslcg(da)-酰胺(seqidno:63)；或其药学上可接受的盐。[0341]11.根据实施例1至10中任一项所述的肽或类似物，其为分离的或非天然存在的肽，或其药学上可接受的盐。[0342]12.根据实施例1至11中任一项所述的肽或其药学上可接受的盐。[0343]13.根据实施例1至11中任一项所述的肽类似物，其中所述肽包括用选自以下的至少一个氨基酸进行的取代：(i)具有d构型的氨基酸；和(ii)非天然存在的氨基酸残基；或其药学上可接受的盐。[0344]14.根据实施例1至13中任一项所述的肽或类似物，其进一步包括附接至所述肽或类似物的持续时间增强部分，且任选地进一步包括将所述肽或类似物偶合至所述持续时间增强部分的代谢可裂解连接子。[0345]15.一种组合物，其包括根据实施例1至14中任一项所述的肽或类似物和药学上可接受的赋形剂。[0346]16.根据实施例15所述的组合物，其中所述赋形剂不存在于自然界中。[0347]17.一种医药组合物，其包括根据实施例1至14中任一项所述的肽或类似物。[0348]18.一种调节细胞存活率的方法，其包括施用根据实施例1至14中任一项所述的肽或类似物或根据实施例15至17中任一项所述的组合物。[0349]19.一种治疗需要此类治疗的患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用药理学上有效量的根据实施例1至14中任一项所述的肽或类似物或根据实施例15至17中任一项所述的组合物。[0350]20.一种治疗需要此类治疗的患者的细胞增殖的方法，其包括向所述患者施用药理学上有效量的根据实施例1至14中任一项所述的肽或类似物或根据实施例15至17中任一项所述的组合物。[0351]21.一种治疗需要此类治疗的患者的细胞凋亡疾病的方法，其包括向所述患者施用药理学上作用量的根据实施例1至14中任一项所述的肽或类似物或根据实施例15至17中任一项所述的组合物。[0352]22.一种治疗需要此类治疗的患者的代谢疾病的方法，其包括向所述患者施用药理学上作用量的根据实施例1至14中任一项所述的肽或类似物或根据实施例15至17中任一项所述的组合物。[0353]23.一种在需要此类治疗的患者中提供细胞保护的方法，其包括向所述患者施用药理学上作用量的根据实施例1至14中任一项所述的肽或类似物或根据实施例15至17中任一项所述的组合物。[0354]24.一种分离的核酸，其包括编码根据实施例1至14中任一项所述的肽或类似物的核苷酸序列。[0355]25.一种载体或表达载体，其包括根据实施例24所述的分离的核酸。[0356]26.一种宿主细胞，其包括根据实施例24所述的核酸或根据实施例25所述的载体或表达载体。[0357]27.一种组合物，其包括根据实施例24所述的核酸、根据实施例25所述的载体或表达载体或根据实施例26所述的宿主细胞和药学上可接受的赋形剂。[0358]28.一种治疗有需要的个体的代谢疾病的方法，其包括向所述个体施用有效治疗所述代谢疾病的量的根据实施例1至17和24至27中任一项所述的肽、肽类似物、组合物、核酸、载体、表达载体或宿主细胞。[0359]29.根据实施例28所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：肥胖症、糖尿病(例如2型糖尿病)、认知障碍和/或神经退化性病症、心血管疾病、脂肪肝疾病和胃肠道疾病。[0360]30.一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其包括向所述个体施用有效治疗所述癌症的量的根据实施例1至17和24至27中任一项所述的肽、肽类似物、组合物、核酸、载体、表达载体或宿主细胞。[0361]31.根据实施例30所述的方法，其中所述癌症为肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或肝细胞癌。[0362]32.一种治疗有需要的个体的肝病的方法，其包括向所述个体施用有效治疗所述肝病的量的根据实施例1至17和24至27中任一项所述的肽、肽类似物、组合物、核酸、载体、表达载体或宿主细胞。[0363]33.根据实施例32所述的方法，其中所述肝病为脂肪肝疾病。[0364]34.根据实施例33所述的方法，其中所述脂肪肝疾病为nafld或nash。[0365]35.一种调节有需要的个体的脂肪酸代谢的方法，其包括向所述个体施用有效调节脂肪酸代谢的量的根据实施例1至17和24至27中任一项所述的肽、肽类似物、组合物、核酸、载体、表达载体或宿主细胞。[0366]36.根据实施例35所述的方法，其中在向所述个体施用根据实施例1至17和24至27中任一项所述的肽、肽类似物、组合物、核酸、载体、表达载体或宿主细胞之后，所述个体中的脂肪酸代谢增加。[0367]37.一种减少有需要的个体的体重的方法，其包括向所述个体施用有效减少所述个体的体重的量的根据实施例1至17和24至27中任一项所述的肽、肽类似物、组合物、核酸、载体、表达载体或宿主细胞。[0368]38.一种根据实施例1至17和24至27中任一项所述的肽、肽类似物、组合物、核酸、载体、表达载体或宿主细胞的用途，其用于治疗性治疗代谢疾病、癌症、肝病或本文所述的任何疾病、病症或医学病况。[0369]39.一种根据实施例1至17和24至27中任一项所述的肽、肽类似物、组合物、核酸、载体、表达载体或宿主细胞的用途，其用于制造用于治疗代谢疾病、癌症、肝病或本文所述的任何疾病、病症或医学病况的药物。[0370]40.一种根据实施例1至17和24至27中任一项所述的肽、肽类似物、组合物、核酸、载体、表达载体或宿主细胞，其用于治疗性治疗代谢疾病、癌症、肝病或本文所述的任何疾病、病症或医学病况。[0371]41.一种治疗有需要的个体的爱帕琳肽介导的疾病或病症的方法，其包括向所述个体施用有效治疗所述爱帕琳肽介导的疾病或病症的量的根据实施例1至17和24至27中任一项所述的肽、肽类似物、组合物、核酸、载体、表达载体或宿主细胞。[0372]42.根据实施例41所述的方法，其中所述疾病与uvb辐射有关。[0373]43.根据实施例41所述的方法，其中所述疾病或病症选自高血压、内皮功能障碍、心血管组织损伤、心脏衰竭、冠心病、缺血性和/或出血性中风、大血管疾病、微血管疾病、糖尿病性心脏(包含糖尿病性心肌病和心脏衰竭作为糖尿病并发症)冠心病、周边动脉疾病、周边动脉阻塞性疾病、子痫前症、顽固性高血压、难治性高血压、高血压危象、血液或胎儿-胎盘循环、水肿病、肺功能障碍、急性肺损伤(ali)、急性呼吸窘迫综合征(ards)、外伤和/或烧伤、和/或呼吸机诱发的肺损伤(vili)、肺纤维化、高山病、慢性肾病、急性肾脏损伤、淋巴水肿、淋巴管再生、发炎性肠病、发炎性疾病或与血管功能紊乱相关的眼部病症、局部伤口、偏头痛、肿瘤、癌转移、血管生成、软骨退变、骨关节炎和癌症。[0374]44.根据实施例41所述的方法，其中所述疾病为败血症或败血性休克。[0375]45.根据实施例41所述的方法，其中所述疾病为血栓形成或微血栓形成。[0376]46.根据实施例41所述的方法，其中所述疾病为凝血酶相关聚集。[0377]47.根据实施例41所述的方法，其中所述疾病为缺血性休克。[0378]48.根据实施例41所述的方法，其中所述疾病为器官衰竭或多器官衰竭。[0379]已描述肽和其用途，以下实例是借助于说明提供且并非限制。[0380]实例[0381]实例1-合成[0382]除非另外具体说明，否则肽是通过与下文所述类似的方法，在适合树脂上使用t-boc或fmoc化学或其它完善的技术，经由固相合成制备(参见例如：stewart和young,《固相肽合成(solidphasepeptidesynthesis)》,piercechemicalco.,伊利诺伊州罗克福德(rockford,iii.),1984；e.atherton和r.c.sheppard,《固相肽合成实用方法(solidphasepeptidesynthesis.apracticalapproach)》,oxford-irlpress,纽约(newyork),1989；greene和wuts,“有机合成中的保护基(protectivegroupsinorganicsynthesis)”,johnwiley&sons,1999；florenciozaragozadorwald,“固相有机合成(organicsynthesisonsolidphase)”,wiley-vchverlaggmbh,2000；和“fmoc固相肽合成(fmocsolidphasepeptidesynthesis)”,w.c.chan和p.d.white编辑,oxforduniversitypress,2000)。[0383]固相合成是通过将n末端保护的氨基酸和其羧基末端附接至带有可裂解连接子的惰性固体载体起始。所述固体载体可为允许偶合初始氨基酸的任何聚合物，例如pam树脂、三苯甲基树脂、氯三苯甲基树脂、wang树脂或rink树脂，其中羧基(或对于rink树脂而言为羧酰胺)与树脂的键联对酸敏感(当使用fmoc策略时)。聚合物载体在肽合成期间用于使α-氨基脱除保护基的条件下稳定。在第一个氨基酸偶合至固体载体之后，去除此氨基酸的α-氨基保护基。接着，使用适当酰胺偶合剂，使其余经保护的氨基酸按肽序列表示的次序先后偶合，所述偶合剂例如bop(苯并三唑-l-基-氧基-参-(二甲基氨基)-鏻)、hbtu(2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓)、hatu(o-(7-氮杂苯并三唑-1-基-氧基-参-(二甲基氨基)-鏻)或dic(ν,ν'-二异丙基碳化二亚胺)/hobt(1-羟基苯并三唑)，其中bop、hbtu和hatu用于三级胺碱。或者，释放的n末端可用除氨基酸外的基团，例如羧酸等官能化。通常，氨基酸的反应性侧链基团用适合封闭基团保护。在组装好所希望的肽之后，去除此些保护基。保护基去除与在相同条件下所需产物自树脂的裂解同时进行。保护基和引入保护基的程序可见于《有机合成中的保护基》,第3版,greene,t.w.和wuts,p.g.m.,wiley&sons(纽约:1999)。在一些情况下，可能希望具有能选择性去除的侧链保护基，而其它侧链保护基保持完整。在此情况下，释放的官能团可选择性官能化。举例来说，赖氨酸可用ivdde保护基保护(s.r.chhabra等人,《四面体通讯(tetrahedronlett.)》39,(1998),1603)，所述保护基对亲核性极强的碱，例如含4％肼的dmf(二甲基甲酰胺)不稳定。因此，如果n末端氨基和所有侧链官能团用酸不稳定性保护基保护，那么可使用含4％肼的dmf选择性去除ivdde([1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己-1-基)-3-甲基丁基)基团且接着，可例如通过酰化对相应游离氨基进一步修饰。赖氨酸可替代地与经保护的氨基酸偶合且接着，可使此氨基酸的氨基脱除保护基，产生另一个游离氨基，所述氨基可经酰化或附接至其它氨基酸。最后，使肽自树脂裂解。此可通过使用hf或king混合液实现(d.s.king,c.g.fields,g.b.fields,《国际肽与蛋白质研究杂志(int.j.peptideproteinres.)》36,1990,255-266)。必要时，接着可通过色谱法，例如制备型rp-hplc纯化原材料。[0384]包含非天然氨基酸和/或共价附接的n末端单肽或二肽模拟物的肽、类似物或衍生物可如实验部分中所描述来制造。或参见例如hodgson等人:“含有非天然氨基酸的肽和蛋白质的合成(thesynthesisofpeptidesandproteinscontainingnon-naturalaminoacids)”,和《化学会评论(chemicalsocietyreviews)》,第33卷,第7期(2004),第422-430页。[0385]除非另外具体说明，否则所述肽是根据以下提及的肽合成方法制备且表1中呈现的序列可按与以下提及的合成方法类似的方法制备。[0386]一种肽合成方法是在基于微波的liberty肽合成器(北卡罗莱纳州(northcarolina)的cem公司)上，通过fmoc化学反应进行。树脂是具有约0.25mmol/g装载量的tentagelsram、或具有约0.43mmol/g装载量的pal-chemmatrix、或具有0.5-0.75mmol/g装载量的palam基质。偶合化学试剂是使用0.3m且6-8倍摩尔过量的氨基酸溶液的含dic/hoat或dic/oxyma的nmp或dmf。偶合条件是在至多70℃下保持5分钟。脱除保护基是在至多70℃下用含10％哌啶的nmp进行。使用的经保护氨基酸是标准fmoc-氨基酸(由例如anaspec或novabiochem或proteintechnologies供应)。[0387]另一种肽合成方法是在prelude肽合成器(亚利桑那州(arizona)的proteintechnologies)上，通过fmoc化学反应进行。树脂是具有约0.25mmol/g装载量的tentagelsram、或具有约0.43mmol/g装载量的pal-chemmatrix、或具有0.5-0.75mmol/g装载量的palam。偶合化学试剂是使用0.3m且6-8倍摩尔过量的氨基酸溶液的含dic/hoat或dic/oxyma的nmp或dmf。偶合条件是在室温下单次偶合或双重偶合1或2小时。脱除保护基是用含20％哌啶的nmp进行。使用的经保护氨基酸是标准fmoc-氨基酸(由例如anaspec或novabiochem或proteintechnologies供应)。粗肽经历纯化，例如通过半制备型hplc，在装填5um或7umc-18二氧化硅的20mm×250mm柱上纯化。将肽溶液泵送至hplc柱上并将沉淀的肽溶解于5ml50％乙酸水溶液中且用h2o稀释至20ml，并将其注射于柱上，接着在40℃下，用40-60％ch3cn/0.1％tfa梯度以10ml/min洗脱50分钟。收集含有肽的洗脱份。在用水稀释洗脱液之后，将经纯化的肽冻干。[0388]除非另外具体说明，否则本文所描述的具有c末端酰胺的所有肽是通过与下文所描述类似的方法制备。在肽合成期间使用mbha树脂(4-甲基苯甲基羟胺聚苯乙烯树脂。mbha树脂，100-180目，1％dvb交联聚苯乙烯；装载量0.7-1.0mmol/g)、经boc保护和经fmoc保护的氨基酸可购自midwestbiotech。在appliedbiosystem430a肽合成器上，使用经boc保护的氨基酸执行固相肽合成。使用appliedbiosystems433型肽合成器执行经fmoc保护的氨基酸合成。[0389]在appliedbiosystem430a型肽合成器上执行肽合成。通过向含有2mmol经boc保护的氨基酸的滤筒中依序添加氨基酸来构建合成肽。确切地说，合成是使用bocdepbt活化的单次偶合来进行。在偶合步骤结束时，用tfa处理肽基-树脂以去除n末端boc保护基。将其用dmf反复洗涤且重复此重复循环达到所需数目的偶合步骤。组装之后，通过20％哌啶处理去除侧链保护fmoc且使用dic进行酰化。在整个合成结束时，通过使用dcm干燥肽基-树脂，且通过无水hf使肽自树脂裂解。用无水hf处理肽基-树脂，且由此典型地得到约350mg(约50％产率)粗制经脱除保护基的肽。确切地说，将肽基-树脂(30mg至200mg)放入氟化氢(hf)反应容器中进行裂解。将500μl对甲酚添加至容器中作为碳鎓离子清除剂。将所述容器附接至hf系统并浸入甲醇/干冰混合物中。用真空泵排空容器并将10mlhf蒸馏至反应容器中。在0℃下，将此肽基-树脂与hf的反应混合物搅拌一小时，之后建立真空并快速排空hf(10-15分钟)。小心地移出容器并填充约35ml乙醚以使肽沉淀且萃取对甲酚和由hf处理得到的小分子有机保护基。利用铁氟龙(teflon)过滤器过滤此混合物并重复两次以去除所有过量的甲酚。将此滤液丢弃。将沉淀的肽溶解于约20ml的10％乙酸(水溶液)中。收集此含有所需肽的滤液，并冻干。[0390]实例2-胱天蛋白酶3/7活性[0391]可使用胱天蛋白酶-3分析法评估肽对细胞死亡/存活的影响。用dmso溶解肽得到10mm储备液。使用星形孢菌素作为胱天蛋白酶诱导的高效阳性对照。用dmso溶解星形孢菌素(selleckchem)得到1mm储备液。胱天蛋白酶-glo3/7分析试剂为购自promega(威斯康星州麦迪逊(madison,wi))。mda-mb-231人乳腺癌细胞系为购自美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯(manassas,va))。使mda-mb-231细胞在补充有10％fbs的dmem培养基中生长。将100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素添加至培养基中。培养物在37℃下维持于含5％co2和95％空气的潮湿气氛中。在37℃下，一式两份，将mda-mb-231细胞与10μm测试肽一起在含5％co2和95％空气的潮湿气氛中培育18小时。将25μl胱天蛋白酶-glo3/7分析试剂添加至各孔中并在37℃、5％co2下培育1小时。通过envision2104多标记读取器(加利福尼亚州圣克拉拉(santaclara,ca)的perkinelmer)测量盘上各样品孔的发光。活性是相对于dmso对照计算。dmso对照的相对标准差为1％。星形孢菌素(0.05nm)处理的胱天蛋白酶活性为背景校正的dmso对照值的130％。结果报告于表4中。[0392]表4.[0393]mda-mb-231细胞中的胱天蛋白酶3/7活性[0394]seqidno:ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ对照活性的百分比[0395]2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ62[0396]dmso对照ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ100[0397]实例3-细胞活力[0398]用dmso溶解肽和参考化合物星形孢菌素(selleckchem)得到10mm储备液。celltiteraqueousonesolutionreagent(mts分析试剂)为购自promega(威斯康星州麦迪逊)。mcf-7人乳腺癌细胞系为购自美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)。使mcf-7细胞在补充有10％fbs和0.01mg/ml人类重组胰岛素的emem培养基中生长。将100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素添加至培养基中。在37℃下，将细胞与10μm测试肽一起在含5％co2和95％空气的潮湿气氛中培育72小时。将5μl的celltiteraqueousonesolutionreagent(mts分析试剂)添加至各孔中并在37℃、5％co2下培育5小时。通过envision2104多标记读取器记录在492nm下的吸光度。单独dmso处理用作细胞活力活性对照。dmso对照的相对标准差为3％。使用星形孢菌素作为降低细胞活力的高效阳性对照。星形孢菌素(10μm)处理的细胞活力为背景校正的dmso对照值的《5％。结果报告于表5中。[0399]表5.[0400]mcf-7细胞中的mts分析[0401]seqidno:ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ对照活性的百分比[0402]2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ67[0403]dmso对照ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ100[0404]实例4.-经培养的小鼠脂肪细胞中的游离脂肪酸含量[0405]将小鼠3t3-l1脂肪细胞以每孔3,000个细胞接种于96孔盘中之前脂肪细胞培养基(北卡罗来纳州特勒姆(durham,nc)的zen-bio)中并使其在37℃下于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中生长至汇合。在汇合之后两天，将细胞放入脂肪细胞分化培养基(北卡罗来纳州特勒姆的zen-bio)中并在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中再培养三天。接着，将所述培养基更换为脂肪细胞维持培养基(zen-bio)并在37℃下，将细胞在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中再维持9-12天，且每隔一天更换部分培养基。在12-15天分化之后，添加25μm最终浓度的测试肽并在脂肪细胞维持培养基中培育20-22小时。20-22小时之后，将异丙基肾上腺素(1nm)添加至除未处理对照外的所有孔中并补充测试肽。在分析缓冲液(zen-bio)中再培育细胞3小时。根据制造商说明书，使用盘读取器(540nm)，使用游离脂肪酸分析试剂盒(zen-bio)确定培养基中游离脂肪酸的浓度。针对未处理的背景校正吸光度值，并相对于异丙基肾上腺素处理的细胞表示。单独异丙基肾上腺素(1nm)处理用作游离脂肪酸含量刺激对照。异丙基肾上腺素对照的相对标准差《10％。胰岛素用作降低脂肪酸含量的高效阳性对照。胰岛素(100nm)处理的游离脂肪酸含量是异丙基肾上腺素对照值的《5％。结果报告于表6中。[0406]表6[0407]以异丙基肾上腺素对照百分比表示的3t3-l1脂肪细胞中的游离脂肪酸含量[0408][0409]实例5.-mda-mb-231细胞中的细胞活力[0410]用dmso溶解测试化合物和参考化合物星形孢菌素(selleckchem)得到10mm储备液。celltiteraqueousonesolutionreagent(mts分析试剂)为购自promega(威斯康星州麦迪逊)。mda-mb-231人乳腺癌细胞系为购自美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)。使mda-mb-231细胞在补充有10％fbs和0.01mg/ml人类重组胰岛素的emem培养基中生长。将100μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素添加至培养基中。在37℃下，将细胞与测试化合物一起在含5％co2和95％空气的潮湿气氛中培育72小时。将5μl的celltiteraqueousonesolutionreagent(mts分析试剂)添加至各孔中并在37℃、5％co2下培育5小时。通过envision2104多标记读取器记录在492nm下的吸光度。活性是相对于dmso对照计算。单独dmso处理用作细胞活力活性对照。dmso对照的相对标准差为3％。使用星形孢菌素作为降低细胞活力的高效阳性对照。细胞活力为针对星形孢菌素(10μm)的dmso对照值的3％。结果报告于表7中。[0411]表7[0412]mda-mb-231细胞中的mts分析[0413]seqidno:ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ对照活性的百分比[0414]2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ79[0415]dmso对照ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ100[0416]实例6-对饮食诱发肥胖(dio)的小鼠中代谢参数的影响[0417]dio小鼠研究是通过所属领域中熟知的方法进行。使c57bl/6小鼠维持高脂肪饮食6至48周以发展饮食诱发的肥胖症。基于血糖含量和/或体重将动物随机分入治疗组。每天一次或每天两次通过腹膜内或皮下注射施用本发明的肽或媒剂对照，持续5至21天。监测体重、血糖含量和食物摄入量。通过腹膜内施用葡萄糖(1至3g/kg)，随后测量2小时血糖含量来评估葡萄糖耐量。当与用媒剂对照治疗的动物相比较时，施用本发明的肽引起选自以下的一或多种作用：较高的体重减轻、较大程度的血糖降低和改善的葡萄糖耐量。[0418]实例7-小鼠异种移植模型[0419]小鼠异种移植模型是通过所属领域中熟知的方法制备。举例来说，对scid小鼠注射人类肿瘤细胞(例如mcf-7、mda-mb-231、pc-3或类似物)并监测肿瘤生长。当肿瘤达到足够大小时，将动物随机分入治疗组并每天、每隔一天或每周给与本发明的肽、媒剂对照、阳性对照(例如吉西他滨(gemcitabine)或太平洋紫杉醇(paclitaxel))或本发明的肽 阳性对照的组合。在14至28天内监测肿瘤生长、体重和存活率。当与用媒剂对照治疗的动物相比较时，施用单独本发明的肽和/或其与阳性对照的组合使肿瘤生长减少和/或使存活期延长。[0420]实例8-保护细胞免受细胞毒性伤害[0421]通过所属领域中熟知的方法培养细胞(例如啮齿动物脑细胞、啮齿动物或人类神经源性细胞系和类似细胞的初代培养物)。用本发明的肽、媒剂对照或阳性对照处理细胞，并使细胞暴露于细胞毒性条件，例如添加谷氨酸、去除血清、产生活性氧物种、添加β-淀粉样蛋白、暴露于细胞毒性剂(例如mptp、星形孢菌素、寡霉素等)、暴露于化学治疗剂(例如顺铂(cisplatin)等)和类似条件。通过所属领域中熟知的方法(例如测量细胞提取物中的乳酸脱氢酶(ldh)活性；测量细胞内atp、mtt(3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2h-四唑鎓溴化物)分析；mts(3(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2(4-磺基苯基)-2h-四唑鎓)分析；锥虫蓝染色；钙黄绿素染色等)测量细胞存活率。当与用媒剂对照处理的细胞相比较时，在暴露于细胞毒性条件之前和/或期间用本发明的肽处理细胞使得细胞存活率增加。[0422]实例9-活性氧物种的含量[0423]可使用针对暴露于适合氧化应激的培养细胞中的ros的分析来评估肽对由氧化应激诱导的活性氧物种(ros)的细胞含量的保护或协同作用。最初将肽制备为于dmso中的10mm储备液并在h2o中稀释至1mm，且以10μm的最终浓度(0.1％dmso)添加。使用叔丁基过氧化氢(tbhp)作为ros的高效诱导剂。使用的tbhp是100μm的最终浓度。使用5mm最终浓度的谷胱甘肽乙酯(gee)或10μm最终浓度的萝卜硫素作为针对tbhp诱导的ros产生的保护性对照。c2c12小鼠肌肉肌母细胞的细胞系为购自美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)。使c2c12细胞在补充有10％fbs以及100iu/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem中生长。在37℃下，将培养物维持于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中。将c2c12细胞以每孔7,500个细胞接种于96孔盘上。接种后两天，将细胞与0.1％dmso中10μm的测试肽或10μm的萝卜硫素一起培育，且在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中维持18-20小时。培育18-20小时之后，向细胞装载dcfda，保持45分钟。接着，将100μm的tbhp和5mm的gee添加至适当孔中，保持1小时。根据制造商说明书，使用dcfda细胞ros检测分析试剂盒(马萨诸塞州剑桥(cambridge,ma)的abcam)确定ros活性。使用cytation3盘读取器(佛蒙特州威努斯基(winooski,vt)的biotek)，在ex/em＝485/535nm下测量所述盘上各样品孔中的萤光度。活性是相对于tbhp对照计算。施用单独本发明的肽和/或其与阳性对照的组合使得c2c12细胞中由tbhp诱导的细胞ros含量相较于媒剂对照处理的细胞增加或减少。[0424]实例10-在饮食诱发肥胖(dio)的小鼠中的影响[0425]dio小鼠研究是通过所属领域中熟知的方法进行。使c57bl/6小鼠维持高脂肪饮食6至48周以发展饮食诱发的肥胖症。基于血糖含量和/或体重将动物随机分入治疗组。每天一次或每天两次通过腹膜内或皮下注射施用本发明的肽或媒剂对照，持续5至21天。监测体重、血糖含量和食物摄入量。通过腹膜内施用葡萄糖(1至3g/kg)，随后测量2小时血糖含量来评估葡萄糖耐量。当与用媒剂对照治疗的动物相比较时，施用本发明的肽引起选自以下的一或多种作用：较高的体重减轻、较大程度的血糖降低和改善的葡萄糖耐量。[0426]实例11-胱天蛋白酶3/7活性[0427]可使用胱天蛋白酶-3/7分析评估肽对培养细胞，例如小鼠肌母细胞中细胞死亡/存活率的影响。最初将肽制备为于dmso中的10mm储备液，在h2o中将其稀释至1mm，并以10μm的最终浓度(0.1％dmso)使用。使用星形孢菌素作为胱天蛋白酶诱导的高效阳性对照。将星形孢菌素(马萨诸塞州剑桥的abcam)溶解于dmso中得到10mm储备溶液。胱天蛋白酶-glo3/7分析试剂为购自promega(威斯康星州麦迪逊)。c2c12细胞系为购自美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)。使c2c12细胞在补充有20％fbs以及100iu/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem中生长。在37℃下，将培养物维持于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中。将c2c12细胞以每孔4,000个细胞接种于96孔盘上。次日，使用0.1％dmso最终浓度，将细胞与10μm测试肽或浓度在100nm与5nm之间的星形孢菌素一起培育，并在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中维持24小时。根据制造商说明书，使用胱天蛋白酶-glo3/7分析试剂盒确定胱天蛋白酶3/7活性。使用cytation3盘读取器(佛蒙特州威努斯基的biotek)测量所述盘上各样品孔的发光。活性是相对于0.1％dmso对照计算。dmso对照的相对标准差《10％。星形孢菌素(100nm)处理的胱天蛋白酶3/7活性为背景校正的dmso对照值的670％。结果报告于表8中。[0428]表8[0429]c2c12细胞中的胱天蛋白酶3/7活性[0430][0431]实例12-经培养的小鼠脂肪细胞中的游离脂肪酸含量[0432]可使用针对培养细胞，例如小鼠脂肪细胞中游离脂肪酸含量的分析来评估肽对脂肪酸代谢的影响。最初将肽制备为于dmso中的10mm储备液，在h2o中将其稀释至1mm，并以10μm的最终浓度(0.1％dmso)使用。使用异丙基肾上腺素作为脂肪酸产生的高效诱导剂。将购自zenbio的小鼠3t3-l1细胞以每孔3,000个细胞接种于96孔盘中之前脂肪细胞培养基(zen-bio)中，并使其在37℃下于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中生长至汇合。在汇合之后两天，将细胞放入脂肪细胞分化培养基(zen-bio)中并在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中再培养三天。接着，将所述培养基更换为脂肪细胞维持培养基(zen-bio)并在37℃下，将细胞在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中再维持9-12天，且每隔一天更换部分培养基。分化12-15天之后，添加0.1％dmso中10μm最终浓度的测试肽并在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中于脂肪细胞维持培养基中培育20-22小时。20-22小时之后，将1nm异丙基肾上腺素添加至除未处理对照外的所有孔中并补充测试肽。将100nm胰岛素添加至对照孔中。在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中，将细胞在分析缓冲液(zen-bio)中培育3小时。根据制造商说明书，在540nm下使用cytation3盘读取器(佛蒙特州威努斯基的biotek)，使用游离脂肪酸分析试剂盒(zen-bio)确定培养基中的游离脂肪酸浓度。针对未处理的背景校正吸光度值，并相对于异丙基肾上腺素处理的细胞表示。单独异丙基肾上腺素(1nm)处理用作游离脂肪酸含量刺激对照。异丙基肾上腺素对照的相对标准差《10％。胰岛素用作降低脂肪酸含量的高效阳性对照。胰岛素(100nm)处理的游离脂肪酸含量是异丙基肾上腺素对照值的《5％。结果报告于表9中。[0433]表9[0434]3t3-l1小鼠脂肪细胞中的游离脂肪酸含量[0435][0436]实例13-atp含量[0437]可使用针对培养细胞，例如小鼠肌母细胞中atp含量的分析，评估肽对细胞代谢的影响。最初将肽制备为于dmso中的10mm储备液，在h2o中将其稀释至1mm，并以10μm的最终浓度(0.1％dmso)使用。洛伐他汀(lovastatin)用作抑制细胞生长/增殖以降低atp含量的高效对照。将洛伐他汀制备为于70％乙醇中的10mm储备液并以含有10μm最终浓度的0.1％dmso使用。分析试剂盒为购自promega(威斯康星州麦迪逊)。c2c12细胞系为购自美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)。使c2c12细胞在补充有20％fbs以及100iu/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem培养基中生长。在37℃下，将培养物维持于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中。将c2c12细胞以每孔800个细胞接种于96孔盘上。在接下来的3天的每一天中，将细胞与0.1％dmso中10μm浓度的测试肽或洛伐他汀一起培育，并在37℃下维持于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中，且以24小时的时间间隔再添加肽/洛伐他汀。根据制造商说明书，使用celltiter-glo分析试剂盒确定atp含量。使用cytation3盘读取器(佛蒙特州威努斯基的biotek)测量所述盘上各样品孔的发光。活性是相对于0.1％dmso处理的对照计算。所述0.1％dmso处理的对照的结果的相对标准差《5％。洛伐他汀用作降低atp含量的高效阳性对照。洛伐他汀(10μm)处理的atp含量是0.1％dmso处理的对照值的《50％。结果报告于表10中。[0438]表10[0439]经培养的c2c12细胞中的atp含量[0440][0441]实例14-细胞增殖[0442]可使用dna染料结合分析评估肽对培养细胞，例如小鼠肌母细胞中细胞增殖的影响。最初将肽制备为于dmso中的10mm储备液，在h2o中将其稀释至1mm，并以10μm的最终浓度(0.1％dmso)添加。使用10μm最终浓度的洛伐他汀作为生长停滞对照。c2c12小鼠肌肉肌母细胞的细胞系为购自美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)。使c2c12细胞在补充有20％fbs以及100iu/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem中生长。在37℃下，将培养物维持于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中。将c2c12细胞以每孔800个细胞接种于96孔盘上。次日，将细胞与0.1％dmso中10μm的测试肽或洛伐他汀一起培育，并在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中维持72小时，且以24小时的时间间隔再添加肽/洛伐他汀。根据制造商说明书，使用cyquant直接核酸染色(马萨诸塞州沃尔瑟姆(waltham,ma)的thermofisherscientific)确定细胞增殖。使用cytation3盘读取器(佛蒙特州威努斯基的biotek)，在ex/em＝495/535nm下测量所述盘上各样品孔的萤光度。活性是相对于0.1％dmso未处理的对照计算。洛伐他汀对照的相对标准差《27％。洛伐他汀对照的细胞增殖是未处理对照值的《25％。结果显示于表11中。[0443]表11[0444]肽对c2c12细胞中细胞增殖的影响[0445][0446][0447]实例15-活性氧物种的含量[0448]可使用针对暴露于适合氧化应激的培养细胞，例如小鼠肌母细胞中ros的分析，评估肽对由氧化应激诱导的活性氧物种(ros)的细胞含量的保护或协同作用。最初将肽制备为于dmso中的10mm储备液，在h2o中将其稀释至1mm，并以10μm的最终浓度(0.1％dmso)添加。使用叔丁基过氧化氢(tbhp)作为ros的高效诱导剂。使用的tbhp是100μm的最终浓度。使用10μm最终浓度的萝卜硫素作为针对tbhp诱导的ros产生的保护性对照。c2c12小鼠肌肉肌母细胞的细胞系为购自美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)。使c2c12细胞在补充有20％fbs以及100iu/ml青霉素和100μg/ml链霉素的dmem中生长。在37℃下，将培养物维持于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中。将c2c12细胞以每孔7,500个细胞接种于96孔盘上。接种后两天，将细胞与0.1％dmso中10μm的测试肽或10μm的萝卜硫素一起培育，且在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中维持18-20小时。培育18-20小时之后，向细胞装载dcfda，保持45分钟。接着，将100μmtbhp添加至适当孔中，保持1小时。根据制造商说明书，使用dcfda细胞ros检测分析试剂盒(马萨诸塞州剑桥的abcam)确定ros活性。使用cytation3盘读取器(佛蒙特州威努斯基的biotek)，在ex/em＝485/535nm下测量所述盘上各样品孔中的萤光度。活性是相对于tbhp对照计算。萝卜硫素对照的相对标准差《20％。在tbhp存在下由萝卜硫素对照产生的ros含量是tbhp对照的52％。结果报告于表12中。[0449]表12[0450]肽对c2c12细胞中tbhp诱导的细胞ros含量的影响[0451][0452][0453]实例16-对饮食诱发肥胖(dio)的小鼠中代谢参数的影响[0454]使雄性c57bl/6小鼠维持高脂肪饮食18周以发展饮食诱发的肥胖症。基于血糖含量和体重将动物随机分入治疗组。每天两次通过腹膜内注射将每剂5mg/kg剂量的本发明的肽施用各组雄性dio小鼠，持续10天(n＝8只动物/治疗组)。另一组雄性dio小鼠(n＝8)接受每天两次通过腹膜内注射施用的单独媒剂(水)。监测体重、血糖含量和食物摄入量。在给药之前和给药结束时，通过定量全身nmr确定身体质量分布(脂肪相对于瘦肉)。当与用单独媒剂治疗的动物相比较时，施用本发明的肽引起自基线值较高的体重减轻、较大程度的血糖降低和较大程度的脂肪质量降低(表13)。[0455]表13[0456]在每天两次5mg/kg腹膜内治疗10天之后雄性dio小鼠中的代谢参数自基线的减小与媒剂对照的平均差异(n＝8)[0457][0458]实例17[0459]经培养的小鼠脂肪细胞中的游离脂肪酸含量和胰岛素依赖性[0460]可使用监测由培养细胞，例如小鼠脂肪细胞产生的游离脂肪酸含量的分析，评估肽对脂肪酸代谢的影响。基于溶解度，最初将肽制备为于dmso中的10mm储备液并将其在h2o中稀释至1mm，或直接在h2o中制备为1mm储备液；使用的肽是10μm最终浓度(0-0.1％dmso)。使用异丙基肾上腺素作为脂肪酸产生的高效诱导剂。将购自zenbio(北卡罗来纳州三角研究园(researchtrianglepark,nc))的小鼠3t3-l1细胞以每孔3,000个细胞接种于96孔盘中之前脂肪细胞培养基(zen-bio)中，并使其在37℃下于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中生长至汇合。在汇合之后两天，将细胞放入脂肪细胞分化培养基(zen-bio)中并在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中再培养三天。接着，将所述培养基更换为脂肪细胞维持培养基(zen-bio)并在37℃下，将细胞在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中再维持9天，且每隔一天更换部分培养基。分化12天之后，将培养基更换为不含胰岛素的脂肪细胞维持培养基并在37℃下，将培养物放入含5％co2/95％空气的潮湿气氛中。分化第13天，将0-0.1％dmso中10μm最终浓度的测试肽直接添加至各孔(无需更换培养基)中，并在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中培育20-22小时。20-22小时之后，去除培养基并更换为含有适当化合物的分析缓冲液(zenbio)；将0.1nm异丙基肾上腺素添加至除未处理对照外的所有孔中，在不存在或存在0.25nm胰岛素、作为游离脂肪酸产生的部分抑制剂的0.25nm胰岛素或作为游离脂肪酸产生的高效抑制剂的10nm胰岛素下再施加10μm测试肽。在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中，将细胞在分析缓冲液(zen-bio)中培育3小时。培育3小时之后，将来自各孔的改进性培养基转移至新鲜96孔盘中。根据制造商说明书，使用游离脂肪酸分析试剂盒(zen-bio)确定培养基中的游离脂肪酸浓度；在540nm下，使用cytation3盘读取器(佛蒙特州威努斯基的biotek)测量吸光度。吸光度值对于单独10μm肽是相对于0.1nm异丙基肾上腺素处理的细胞(无胰岛素)或在0.25nm胰岛素存在下对于10μm肽是相对于0.25nm胰岛素处理的细胞(含胰岛素)以对照活性百分比表示。单独异丙基肾上腺素(0.1nm)处理用作游离脂肪酸含量刺激对照。异丙基肾上腺素对照的相对标准差《10％。10nm胰岛素用作降低脂肪酸含量的高效阳性对照。胰岛素(10nm)处理的游离脂肪酸含量是异丙基肾上腺素对照值的《5％。数据呈现为由2-3次独立实验得到的平均值，其中每个数据点为一式三份执行。结果报告于表16中。[0461]表16[0462]经培养的3t3-l1小鼠脂肪细胞中的游离脂肪酸含量[0463][0464][0465]实例18[0466]经培养的c2c12细胞中的葡萄糖利用和胰岛素依赖性[0467]可使用监测培养细胞，例如小鼠肌管的葡萄糖利用的分析，评估肽对葡萄糖体内恒定的影响。基于溶解度，最初将肽制备为于dmso中的10mm储备液并将其在h2o中稀释至1mm，或直接在h2o中制备为1mm储备液；使用的肽是10μm最终浓度(0-0.1％dmso)。c2c12小鼠肌肉细胞系为购自milliporesigma(密苏里州圣路易斯(saintlouis,mo))。将c2c12细胞以每孔7,500个细胞接种于96孔盘上的标准培养基(dmem/低葡萄糖(1g/l) 10％胎牛血清 抗生素)中并使其在37℃下于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中生长至汇合。涂铺后三天，去除培养基并添加分化培养基(dmem/低葡萄糖(1g/l) 2％马血清 抗生素)。在37℃下，将培养物放入含5％co2/95％空气的潮湿气氛中，保持5天，且每天更换部分培养基。分化5天之后，自肌管培养物去除培养基且更换为分析培养基(dmem/低葡萄糖(1g/l) 抗生素)。在37℃下，将培养物放入含5％co2/95％空气的潮湿气氛中，保持5小时。培育5小时之后，去除培养基并添加含有以下化合物的新鲜分析培养基：在不存在或存在5-20nm胰岛素情况下的10μm肽、或作为葡萄糖利用的强效刺激剂的1mm二甲双胍。在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中，将细胞培育22小时。培育22小时之后，将来自各孔的改进性培养基转移至新鲜96孔盘中。根据制造商说明书，使用葡萄糖分析试剂盒(abcam；马萨诸塞州剑桥)确定培养基中的葡萄糖浓度；在570nm下，使用cytation3盘读取器(佛蒙特州威努斯基的biotek)测量吸光度。吸光度值对于单独10μm肽是相对于未处理的细胞(无胰岛素)或在5-20nm胰岛素存在下对于10μm肽是相对于5-20nm胰岛素处理的细胞(含胰岛素)以对照活性百分比表示。未处理细胞用作基础葡萄糖利用的参考。未处理对照的各盘之间的相对标准差《10％。使用1mm二甲双胍作为增加葡萄糖利用的强效对照。二甲双胍(1mm)处理的葡萄糖含量是未处理对照值的《10％。数据呈现为由2-3次独立实验得到的平均值，其中每个数据点为一式三份执行。结果报告于表19中。[0468]表19[0469]经培养的c2c12细胞中的葡萄糖利用[0470][0471]实例19[0472]经培养的h4-iie细胞中的葡萄糖产生和胰岛素依赖性[0473]可使用监测培养细胞，例如大鼠肝细胞的葡萄糖产生的分析来评估肽对葡萄糖体内恒定的影响。基于溶解度，最初将肽制备为于dmso中的10mm储备液并将其在h2o中稀释至1mm，或直接在h2o中制备为1mm储备液；使用的肽是10μm最终浓度(0-0.1％dmso)。h4-iie大鼠肝细胞系为购自美国典型培养物保藏中心(弗吉尼亚州马纳萨斯)。将h4-iie细胞以每孔100,000个细胞接种于96孔盘上的标准培养基(dmem/高葡萄糖 10％胎牛血清 抗生素)中并使其在37℃下于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中黏附过夜。接种之后24小时，去除培养基，用不含葡萄糖的dmem冲洗细胞，并将培养基更换为葡萄糖生产培养基(不含葡萄糖的dmem 2mm丙酮酸钠 10mm乳酸钠 抗生素)。在37℃下，将培养物放入含5％co2/95％空气的潮湿气氛中过夜。次日上午，去除培养基并添加含有以下化合物的新鲜葡萄糖生产培养基：在不存在或存在800pm胰岛素情况下的10um肽。在37℃下，在含5％co2/95％空气的潮湿气氛中，将细胞培育24小时。培育24小时之后，将来自各孔的改进性培养基转移至新鲜96孔盘中。根据制造商说明书，使用葡萄糖分析试剂盒(abcam；马萨诸塞州剑桥)确定培养基中的葡萄糖浓度；在570nm下，使用cytation3盘读取器(佛蒙特州威努斯基的biotek)测量吸光度。吸光度值对于单独10μm肽是相对于未处理的细胞(无胰岛素)或在800pm胰岛素存在下对于10μm肽是相对于800pm胰岛素处理的细胞(含胰岛素)以对照活性百分比表示。未处理细胞用作最大葡萄糖产生的参考。未处理对照的各盘之间的相对标准差《25％。使用800pm胰岛素作为葡萄糖产生的适当抑制剂。胰岛素(800pm)处理的葡萄糖含量是未处理对照值的《20-50％。数据呈现为由2-4次独立实验得到的平均值，其中每个数据点为一式三份执行。结果显示于表20中。[0474]表20[0475]经培养的h4-iie细胞中的葡萄糖产生[0476][0477][0478]实例20[0479]对饮食诱发肥胖(dio)的小鼠中代谢参数的影响[0480]使雄性c57bl/6小鼠维持高脂肪饮食18周以发展饮食诱发的肥胖症。基于血糖含量和体重将动物随机分入治疗组。每天一次或两次，通过腹膜内注射将每剂5mg/kg剂量的本发明的肽施用各组雄性dio小鼠，持续8至10天(n＝8只动物/治疗组)。额外组的雄性dio小鼠(n＝8)接受每天一次或两次通过腹膜内注射施用的单独媒剂(水)。监测体重、血糖含量和食物摄入量。在给药之前和给药结束时，通过定量全身nmr确定身体质量分布(脂肪相对于瘦肉)。当与用单独媒剂治疗的动物相比较时，施用本发明的肽引起自基线值较高的体重减轻、较大程度的血糖降低和较大程度的脂肪质量降低(表21)。[0481]表21[0482]在以每剂5mg/kg重复腹膜内治疗之后雄性dio小鼠中的代谢参数自基线的减少与媒剂对照的平均差异(n＝8)[0483][0484]实例21-食蟹猕猴中的药物动力学.[0485]在给药之前，使雄性食蟹猕猴(2至6kg)空腹8小时。通过适合途径向各组动物注射单次剂量的测试肽(0.1至15mg/kg)。在24小时内以一定时间间隔抽取血液样品并加工以获得血浆。注射后四小时，恢复饮食。通过适合分析方法(例如lc/ms-ms)确定血浆样品中肽和/或代谢物的浓度并通过非房室方法计算药物动力学参数。[0486]实例22-在肥胖症的非人类灵长类动物模型中的影响.[0487]使自发肥胖的雄性食蟹猕猴适应给药和处理至少3周。确定基线动物特征并基于体重和基线代谢参数，例如甘油三酯含量，将动物随机分入治疗组。随机分组之后，各组猴接受通过适合途径施用的每天一次或每天两次剂量的本发明的肽，持续4周或更长时间。对照组猴接受每天剂量的媒剂或阳性对照。在研究期间，以一定时间间隔测量食物消耗量和体重。将施用的肽对体重、食物摄入量、bmi和/或代谢参数的影响与用媒剂治疗的对照动物相比较。[0488]实例23[0489]在非酒精性脂肪变性肝炎(nash)的小鼠模型中的影响.[0490]在nash的stam模型中，在出生后三天，对c57/bl6小鼠注射单次皮下剂量的链球菌毒素(streptotoxin)，以破坏胰脏β-细胞。在4周龄时，动物接受高脂肪饮食。此组合处理导致发展脂肪变性、纤维化、肝硬化且最终导致肝细胞癌(hcc)以及高血糖症和中度高脂血症，因此与人类nash极其相似。自5周龄开始，用每天一次或每天两次通过适当途径施用的本发明的肽治疗各组stam动物(8只动物/组)，直至研究终止。对照组动物接受每天施用的适合阳性对照化合物(例如替米沙坦(telmisartan))。在约10周龄时，确定代谢参数并处死动物。获得肝脏样品并固定，包埋于石蜡中，用苏木精和伊红或梅森氏三色染色法(masson'strichrome)染色，并通过光学显微镜检查。根据所属领域中已知的方法，以组织病理学方式确定脂肪变性的程度和非酒精性脂肪肝病(nafld)活动度分数(nas)。[0491]实例24[0492]在经培养的过度表达爱帕琳肽受体的cho-k1细胞中的β-抑制蛋白(β-arrestin)募集[0493]可使用监测来源于中国仓鼠卵巢的过度表达apj的培养细胞，例如cho-k1中β-抑制蛋白的募集的分析，评估肽对爱帕琳肽受体(apj)的活化的影响。通过eurofins-discoverx(加利福尼亚州夫利蒙(fremont,ca))，使用cho-k1agtrl1β-抑制蛋白细胞系(共表达prolink标记的人类apj和酶受体标记的β-抑制蛋白)和pathhunter检测试剂盒执行β-抑制蛋白募集分析。最初将肽制备为于dmso中的10mm储备液，且以10μm的最终浓度(0.1％dmso)使用。将cho-k1agtrl1β-抑制蛋白细胞接种于384孔盘上的标准培养基中。过夜培养之后，将培养基更换为含有500nm爱帕琳肽-13(阳性对照)或10μm肽的缓冲液。在37℃下培育90分钟之后，使用化学发光互补报道体分析定量响应于各种处理的β-抑制蛋白募集以测量经标记的人类apj(prolink标签)和经标记的β-抑制蛋白(酶受体标签)的缔合。数据呈现为爱帕琳肽-13反应(100％)的百分比且每个数据点表示一式两份的平均值。结果显示于表22中。本实例示出各种肽作为apj激动剂的活性[0494]表22[0495]经培养的cho-k1agtrl1β-抑制蛋白细胞中的β-抑制蛋白募集[0496][0497][0498][0499]实例25[0500]经培养的过度表达爱帕琳肽受体的cho-k1细胞中的camp含量[0501]可使用监测来源于中国仓鼠卵巢的过度表达爱帕琳肽受体(apj)的培养细胞，例如cho-k1中camp表达的抑制的分析，评估肽对apj的活化的影响。最初将肽制备为于dmso中的30mm储备液并在h2o中稀释至3mm，或直接在h2o中制备为3mm储备液；以10μm最终浓度(0-0.1％dmso)使用。使用毛喉素作为camp表达的高效诱导剂。稳定过度表达apj的cho-k1agtrl1gi细胞为购自eurofins-discoverx(加利福尼亚州夫利蒙)。将cho-k1agtrl1gi细胞以每孔10,000个细胞接种于384孔盘上的标准培养基(f12k 10％胎牛血清 抗生素)中并使其在37℃下于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中黏附过夜。过夜培养之后，将培养基更换为含有10μm毛喉素(用以增加camp表达)以及500nmpyr-爱帕琳肽-13(抑制camp累积)或10μm肽的缓冲液。在37℃下培育30分钟之后，根据制造商的方案，使用hithuntercamp试剂盒(eurofins-discoverx)定量响应于各种治疗的camp含量；使用cytation3盘读取器(佛蒙特州威努斯基的biotek)测量化学发光信号。数据呈现为pyr-爱帕琳肽-13反应(100％)的百分比，且每个数据点表示一式三份的平均值。结果显示于表23中。本实例示出各种肽作为apj激动剂的活性。[0502]表23[0503]经培养的cho-k1agtrl1gi细胞中的camp含量[0504][0505][0506]实例26[0507]经培养的过度表达爱帕琳肽受体的cho-k1细胞中的camp含量[0508]可使用测量过度表达爱帕琳肽受体(apj)的培养细胞，例如cho-k1细胞中毛喉素刺激的camp累积的抑制的分析，评估肽对apj活化的影响。稳定过度表达apj的cho-k1agtrl1gi细胞为购自eurofins-discoverx(加利福尼亚州夫利蒙)，以每孔10,000个细胞接种于384孔盘上的标准培养基中并使其在37℃下于含5％co2/95％空气的潮湿气氛中黏附过夜。过夜培养后，将培养基更换为含有用以增加camp表达的10μm毛喉素以及pyr-爱帕琳肽-13(0.025-167nm)或本发明的肽(0.005-30μm)的缓冲液。在37℃下培育30分钟之后，根据制造商的方案，使用hithuntercamp试剂盒(eurofins-discoverx)定量响应于各种治疗的camp含量；使用cytation3盘读取器(佛蒙特州威努斯基的biotek)测量化学发光信号。将数据绘制为基于2-3个值的平均值的pyr-爱帕琳肽-13反应(100％)的平均(sd)百分比。通过graphpadprism软件(加利福尼亚州圣地亚哥的graphpadsoftware)确定ic50值。数据是所有数据点的平均值(sd)，n＝2-3。ic50值显示于表24中。[0509]表24[0510][0511]本文中所公开和要求保护的所有制品和方法均可根据本公开制备和执行，无需过多实验。虽然已根据优选实施例描述本公开的制品和方法，但本领域中熟习所属领域者将显而易见，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可将变化施加于所述制品和方法。本领域中熟习所属领域者显而易见的所有此类变化和等效物，无论是现有的抑或以后将开发的，均被认为在由所附权利要求书界定的本公开的精神和范围内。说明书中所提及的所有专利、专利申请案和出版物指示本公开所涉及的领域中的所属领域所属领域的一般技术人员的水准。本文示例性公开的公开内容适当地可在无本文未具体公开的任何要素的情况下实践。因此，例如，在本文的各种情况下，术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”中的任一个可由另外两个术语中的任一个置换。所采用的术语和表述是作为描述而非限制的术语使用，且在使用此类术语和表述中不打算排除所显示和描述的特征的任何等效物或其部分，但应认识到，在本公开所要求保护的范围内，各种修改是可能的。因此，应了解，尽管本公开已由优选实施例和任选地选用的特征具体地公开，但本领域中熟习所属领域者可采取本文所公开的概念的修改和变化形式，且此类修改和变化形式应视为在所附权利要求书所界定的本公开的范围内。[0512]本文所引用的所有参考文献，包含出版物、专利申请案和专利，均以全文引用的方式并入本文中，且引用程度就如同单独地且特定地指示各参考文献以引用的方式并入且在本文中阐述全文(在法律允许的最大范围内)。所有标题和子标题仅为方便起见在本文中使用且不应以任何方式理解为限制性的。除非另外要求保护，否则使用本文所提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“如”)仅旨在更优选地阐明本公开，而不对本公开的范围造成限制。本说明书的语言均不应解释为指示任何非要求保护的要素对于本公开的实践为必不可少的。本文中专利文件的引用和并入仅为方便起见而进行，且不反映此类专利文件的有效性、专利性和/或执行性的任何观点。[0513]本公开包含适用法律容许的在此随附方面中所叙述的主题的所有修改和等效物。[0514]本技术案包含序列表。如果本说明书中序列的信息/说明与序列表中的信息之间存在差异，那么以本说明书为准。[0515]鉴于适用本发明原理的许多可能的实施例，应认识到，所示实施例仅为实例，且不应视为限制本发明的范围。当前第1页12当前第1页12