氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法与流程

氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法
1.本技术是申请日为2017年7月26日、申请号为201710619187.7、发明名称为“氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法”的申请的分案申请。
技术领域
2.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法。


背景技术：

3.慢性粒细胞白血病(cml)是一种起源于造血干细胞的血液系统恶性肿瘤，在我国的年发病率约为0.36/10万，中位发病年龄为40-50岁。cml表现为患者骨髓内髓系细胞不受限制地大量增殖、聚集，抑制骨髓正常造血，并且恶性粒细胞通过血液向全身扩散，导致患者出现贫血、出血、感染及器官浸润，从而严重危害患者身体健康甚至导致死亡。约有95％的cml患者存在特征性的t(9：22)染色体易位，该易位形成bcr/abl融合基因，编码的bcr/abl融合蛋白具有持续的酪氨酸蛋白激酶活性，能够活化下游stat5，akt，nfb等多条信号通路，促进细胞的增殖和存活，是cml发病的分子基础。基于对bcr/abl蛋白分子结构及其酪氨酸激酶功能的研究，以它作为靶标寻找治疗cml的特效药物成为相关领域研究的重要热点。
4.90年代，zimmermann研究组经过筛选发现，小分子化合物伊马替尼(imatinib，gleevec，sti571)能够通过竞争性抑制bcr/abl蛋白与atp结合来特异阻断该融合蛋白的酪氨酸激酶活性，从而抑制cml细胞增殖并促使其凋亡。2001年美国fda批准其用于临床治疗cml，并逐渐成为cml的一线治疗措施。伊马替尼的发现，是cml治疗史上的革命性突破，使得cml的治疗进入了伊马替尼时代。伊马替尼及第二代和第三代药物的开发和应用使得慢性粒细胞性白血病患者的生存时间由4-5年延长至10-20年，但是酪氨酸激酶抑制剂的应用尚不能根治cml。
5.由于伊马替尼并没有真正作用于cml干细胞，导致cml患者必须长时期甚至终身服用该药物，一旦停药后疾病复发或者疾病进展的概率上升；昂贵的药费让患者不堪重负；伊马替尼主要针对cml早期患者，对中晚期患者完全缓解率低于30％，且长期使用会出现一系列毒性反应；尤其是部分患者可出现伊马替尼耐药且比例逐年上升，大量报道显示这主要与bcr/abl突变导致其对伊马替尼敏感性降低有关；此外，bcr/abl基因扩增引起该融合蛋白表达增加也是其耐药的重要机制。针对这些问题，一些新的酪氨酸激酶抑制剂如nilotinib和dasatinib不断得到开发和应用，但是仍然无法顺利治疗存在t315i突变的cml患者。
6.在没有发现伊马替尼前，对费城染色体(ph)阳性髓样白血病(cml)有活性的药物有ifn-的，阿糖胞苷和高三尖杉酯碱(hht)，可单独或联合使用，但是这些已经使用的药物还存在不尽人意的效果。
7.鉴于上述情况，cn200580020883.1提供了一种氨基嘧啶类化合物及其盐，临床效果良好，无耐药性问题，可单独或和其他药物联合使用用于治疗细胞增生性疾病(如癌)，特
别是cml。


技术实现要素：

8.本发明所要解决的技术问题是提供一种氨基嘧啶类化合物的药物组合物，特别是式(i)化合物的药物组合物，该组合物具有较高的稳定性和生物利用度，能够保障临床用药安全。
9.式(i)化合物的结构如下：
[0010][0011]
其化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-n-[6-甲基-5-[(4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺。
[0012]
本发明的另一个目的是提供制备上述式(i)化合物的药物组合物的方法。
[0013]
除非另作说明，本专利涉及的％是指重量％。
[0014]
本发明所述目的是通过如下技术方案实现的：
[0015]
一种药物组合物，其包含式(i)化合物作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。
[0016]
术语“式(i)化合物”、“活性成分”或“本发明的化合物”不仅指用式(i)描述的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-n-[6-甲基-5-[(4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺，还表示它的多晶型物、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或其组合。
[0017]
合适的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，包括无机酸和有机酸的盐，所述酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，药学上可接受的盐包括无机碱的盐，例如合有碱金属阳离子(例如li 、na 或k )、碱土金属阳离子(例如mg
2
、ca
2
或ba
2
)、铵阳离子的盐；以及有机碱的盐，包括脂族和芳族取代的铵阳离子、季铵阳离子，例如三乙胺、n，n-二乙胺、n，n-二环己胺、赖氨酸、吡啶、n，n-二甲基氨基吡啶(dmap)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(dbn)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。
[0018]
就本发明而言，溶剂合物是其中溶剂分子在固体状态下形成络合物的那些化合物形式，所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇和丙酮等。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中溶剂分子为水。
[0019]
以组合物总重量为100％计，本发明所述药物组合物含有式(i)化合物至少10％，优选至少20％，更优选至少30％，最优选至少35％。该式(i)化合物为微粉形式，可通过技术
人员熟知的标准研磨方法达到微粉化，微粉的活性成分的粒径范围为20μm≤d(90)≤400μm，优选40μm≤d(90)≤300μm，更优选60μm≤d(90)≤200μm。该指明的粒径是经技术人员已知的激光衍射测定的粒径分布平均值。
[0020]
本发明所述药学上可接受的辅料选自填充剂、崩解剂、润湿剂和润滑剂中的一种或多种。
[0021]
其中所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙或硫酸钙，优选磷酸氢钙。所选填充剂可使活性成分更好的混合均匀，从而起到更好的填充作用。
[0022]
所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠或交联聚维酮中的一种或几种，优选羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，更优选羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素按1:4.5～5.5组成的混合物。
[0023]
所述润湿剂为乙醇水溶液，优选50％～75％乙醇水溶液,更优选50％乙醇水溶液。所述乙醇水溶液可通过95％乙醇加适量水混合制得。
[0024]
所述的润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙或二氧化硅中的一种或几种，优选硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种。
[0025]
所述药物组合物还可包含包衣材料，优选的包衣材料包括但不限于羟丙甲基纤维素、聚乙二醇或两者混合物。一般情况，将包衣材料制成胃溶型薄膜包衣预混剂，包衣增重至组合物总重量的1％～6％，优选2％～4％。
[0026]
本发明所述的药物组合物当制成湿颗粒时，即药物组合物未经干燥处理，以组合物总重量为100％计：
[0027]
填充剂占重量百分比为10％-40％，优选11％-35％，更优选12％-22％；
[0028]
崩解剂占重量百分比为1％-40％，优选20％-36％，更优选24％-30％；
[0029]
润湿剂占重量百分比为5％-30％，优选10％-20％，更优选15％-20％；
[0030]
润滑剂占重量百分比为1％-10％，优选4％～9％，更优选4％～5％。
[0031]
在一个具体的实施方案中，本发明所述的药物组合物制成湿颗粒，以组合物总重量为100％计，包含以下组分：
[0032]
30％～45％式(i)化合物，
[0033]
10％～20％填充剂，
[0034]
20％～30％崩解剂，
[0035]
3％～8％润滑剂，和
[0036]
10％～20％润湿剂。
[0037]
在一个具体的实施方案中，本发明所述的药物组合物制成湿颗粒，以组合物总重量为100％计，包含以下组分：
[0038]
35％～42％式(i)化合物，
[0039]
11％～18.5％填充剂，
[0040]
22％～25％崩解剂，
[0041]
4％～5％润滑剂，和
[0042]
15％～20％润湿剂。
[0043]
在一个具体的实施方案中，本发明所述的药物组合物制成湿颗粒，以组合物总重量为100％计，包含以下组分：
[0044]
39％～42％式(i)化合物，
[0045]
12％～15％填充剂，
[0046]
23％～24％崩解剂，
[0047]
4.5％～5％润滑剂，和
[0048]
18％～20％润湿剂。
[0049]
按照本领域常规技术手段，可将上述药物组合物，进行干燥除去润湿剂。
[0050]
在一个具体的实施方案中，本发明所述的药物组合物，以干燥除去润湿剂后的组合物总重量为100％计，包含以下组分：
[0051]
10％～85％式(i)化合物，
[0052]
12％～40％填充剂，
[0053]
1％～40％崩解剂，和
[0054]
1.5％～10％润滑剂。
[0055]
在一个具体的实施方案中，本发明所述的药物组合物，以干燥除去润湿剂后的组合物总重量为100％计，包含以下组分：
[0056]
40％～52％式(i)化合物，
[0057]
14％～22％填充剂，
[0058]
28％～35％崩解剂，和
[0059]
5％～6％润滑剂。
[0060]
在一个具体的实施方案中，本发明所述的药物组合物，以干燥除去润湿剂后的组合物总重量为100％计，包含以下组分：
[0061]
50％～52％式(i)化合物，
[0062]
14％～15％填充剂，
[0063]
28％～30％崩解剂，和
[0064]
5％～6％润滑剂。
[0065]
本发明所述药物组合物可以制成口服制剂，口服制剂可以是任何一种适合临床使用的剂型，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、散剂等，优选所述口服制剂为片剂或胶囊剂，更优选所述口服制剂为薄膜包衣片剂。其中每单位剂型包含1mg～1000mg式(i)化合物，优选包含10mg～500mg式(i)化合物，更优选包含10mg～400mg式(i)化合物，最优选包含50mg、100mg、200mg、300mg或400mg式(i)化合物。
[0066]
本发明还涉及制备本发明式(i)化合物药物组合物的方法，其中式(i)化合物与至少一种药学上可接受的辅料混合，具体包括以下步骤：
[0067]
1)将活性成分、填充剂、崩解剂分别过筛，备用；
[0068]
2)称取处方量的活性成分与药学上可接受的辅料，混合均匀；
[0069]
3)向步骤2)中所得的混合物中加入处方量的润湿剂，制得湿颗粒；
[0070]
4)将湿颗粒干燥后，整粒；
[0071]
5)将步骤4)中所得颗粒加入处方量润滑剂，混合均匀；
[0072]
6)将步骤5)中所得物料压制成片剂。
[0073]
可选地，还可用至少一种包衣材料对片芯进行包衣，包衣增重至片剂总重量的1％～6％，优选2％～4％。
[0074]
其中本发明所述过筛一般采用20～100目之间的筛网，优选50～80目，更优选60～70目。
[0075]
所述步骤2)和步骤5)中的混合方式包括，但不限于，直接混合、分步混合、过筛混合或等量递加混合。
[0076]
本发明人经过大量试验发现，本发明所述式(i)化合物的药物组合物具有以下优点：
[0077]
1、采用本发明药物组合物制得的片剂，其片面光洁美观，硬度高、耐撞击。
[0078]
2、具有良好的稳定性，在加速试验、长期稳定性试验和光照试验中，活性物质的溶出度、含量及有关物质与0天相比并未见显著变化，保证了成品制剂在运输和贮存过程中质量安全可控。
[0079]
3、具有良好的溶出度，60分钟内，其累积的溶出度即可达到100％，提高了生物利用度。
[0080]
4、本发明所述式(i)化合物的药物组合物的制备方法，工艺简单、可操作性强，适宜工业化大生产。
附图说明
[0081]
图1是实施例1-6中所得片剂的药物溶出度。
具体实施方式
[0082]
为了便于理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例进行介绍。但本发明的范围并非局限于实施例的具体方案。
[0083]
实施例1 50mg/100mg/300mg/400mg片剂
[0084]
原辅料处方重量百分比计活性成分40.0％低取代羟丙纤维素20.0％磷酸氢钙12.0％二氧化硅4.0％羧甲淀粉钠4.0％硬脂酸镁1.0％50％乙醇水溶液19.0％
[0085]
将活性成分、填充剂、崩解剂分别过60目筛，按量分别称取处方量活性成分、填充剂、崩解剂和润滑剂，混合均匀，加入适量润湿剂，制得适宜软材，24目制粒，60℃干燥，30目整粒，然后加入处方量的润滑剂，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片，制得片芯投入高效包衣机内，设定进风温度为60℃
±
5℃，控制片床温度为35℃
±
5℃，直至包衣增重为2％-4％时停止，即得。
[0086]
实施例2 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0087]
原辅料处方重量百分比计活性成分39.8％低取代羟丙纤维素19.9％
磷酸氢钙11.9％二氧化硅4.0％羧甲淀粉钠3.8％硬脂酸镁0.8％50％乙醇水溶液19.8％
[0088]
将活性成分、填充剂、崩解剂分别过60目筛，按量分别称取处方量活性成分、填充剂、崩解剂和润滑剂，加入至湿法制粒机内，混合均匀，加入适量润湿剂，制得适宜湿颗粒，转移至沸腾干燥器内，设定进风温度为60℃，待干燥至水分≤6％，出料、整粒，然后加入处方量的润滑剂，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片，制得片芯投入高效包衣机内，设定进风温度为60℃
±
5℃，控制片床温度为35℃
±
5℃，直至包衣增重为2％-4％时停止，即得。
[0089]
实施例3 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0090]
原辅料处方重量百分比计活性成分42.0％低取代羟丙纤维素19.0％磷酸氢钙11.0％二氧化硅4.0％羧甲淀粉钠4.0％硬脂酸镁1.0％50％乙醇水溶液19.0％
[0091]
将活性成分、填充剂、崩解剂分别过60目筛，按量分别称取处方量活性成分、填充剂、崩解剂和润滑剂，加入至湿法制粒机内，混合均匀，加入适量润湿剂，制得适宜湿颗粒，转移至沸腾干燥器内，设定进风温度为60℃，待干燥至水分≤6％，出料、整粒，然后加入处方量的润滑剂，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片，制得片芯投入高效包衣机内，设定进风温度为60℃
±
5℃，控制片床温度为35℃
±
5℃，直至包衣增重为2％-4％时停止，即得。
[0092]
实施例4 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0093]
原辅料处方重量百分比计活性成分67.0％磷酸氢钙10.0％二氧化硅0.5％羧甲淀粉钠1.0％硬脂酸镁0.5％50％乙醇水溶液21.0％
[0094]
将活性成分、填充剂、崩解剂分别过60目筛，按量分别称取处方量活性成分、填充剂、崩解剂和润滑剂，加入至湿法制粒机内，混合均匀，加入适量润湿剂，制得适宜湿颗粒，转移至沸腾干燥器内，设定进风温度为60℃，待干燥至水分≤6％，出料、整粒，然后加入处方量的润滑剂，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片，即得。
[0095]
实施例5 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0096]
原辅料处方量活性成分10.0％低取代羟丙纤维素31.5％磷酸氢钙35.0％二氧化硅6.3％羧甲淀粉钠4.5％硬脂酸镁2.7％50％乙醇水溶液10.0％
[0097]
将活性成分、填充剂、崩解剂分别过60目筛，按量分别称取处方量活性成分、填充剂、崩解剂和润滑剂，加入至湿法制粒机内，混合均匀，加入适量润湿剂，制得适宜湿颗粒，转移至沸腾干燥器内，设定进风温度为60℃，待干燥至水分≤6％，出料、整粒，然后加入处方量的润滑剂，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片，制得片芯投入高效包衣机内，设定进风温度为60℃
±
5℃，控制片床温度为35℃
±
5℃，直至包衣增重为2％-4％时停止，即得。
[0098]
实施例6 50mg/100mg/300mg/400mg片剂
[0099][0100][0101]
将活性成分、填充剂、崩解剂分别过80目筛，按量分别称取处方量活性成分、填充剂、崩解剂和润滑剂，加入至湿法制粒机内，混合均匀，加入适量润湿剂，制得适宜湿颗粒，转移至沸腾干燥器内，设定进风温度为60℃，待干燥至水分≤6％，出料、整粒，然后加入处方量的润滑剂，混合均匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片，制得片芯投入高效包衣机内，设定进风温度为60℃
±
5℃，控制片床温度为35℃
±
5℃，直至包衣增重为2％-4％时停止，即得。
[0102]
采用类似的方法，制备实施例7-15。
[0103]
实施例7 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0104]
原辅料处方重量百分比计活性成分36.0％低取代羟丙纤维素18.0％硫酸钙18.0％二氧化硅3.5％
羧甲淀粉钠6.0％硬脂酸镁0.5％50％乙醇水溶液18.0％
[0105]
实施例8 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0106]
原辅料处方重量百分比计活性成分36.8％低取代羟丙纤维素18.5％硫酸钙18.5％二氧化硅3.7％羧甲淀粉钠3.5％硬脂酸镁0.7％50％乙醇水溶液18.3％
[0107]
实施例9 50mg/100mg/300mg/400mg片剂
[0108]
原辅料处方重量百分比计活性成分37.0％低取代羟丙纤维素16.8％磷酸氢钙22.4％二氧化硅3.4％羧甲基纤维素钠3.2％硬脂酸镁0.7％50％乙醇水溶液16.5％
[0109]
实施例10 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0110]
原辅料处方重量百分比计活性成分34.0％羧甲淀粉钠20.6％微晶纤维素20.6％二氧化硅3.0％羧甲基纤维素钠5.3％硬脂酸钙1.0％50％乙醇水溶液15.5％
[0111]
实施例11 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0112]
原辅料处方重量百分比计活性成分35.6％低取代羟丙纤维素21.6％磷酸氢钙16.2％二氧化硅4.3％交联聚维酮5.5％硬脂富马酸钠0.6％
50％乙醇水溶液16.2％
[0113]
实施例12 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0114][0115][0116]
实施例13 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0117]
原辅料处方重量百分比计活性成分40.9％交联羧甲基纤维素钠18.6％磷酸氢钙11.2％二氧化硅3.7％羧甲基纤维素钠6.2％硬脂酸钙0.8％50％乙醇水溶液18.6％
[0118]
实施例14 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0119]
原辅料处方重量百分比计活性成分38.6％交联羧甲基纤维素钠23.4％磷酸氢钙10.5％二氧化硅3.5％羧甲基纤维素钠5.8％硬脂酸镁0.7％50％乙醇水溶液17.5％
[0120]
实施例15 50mg/100mg/200mg/300mg片剂
[0121]
[0122][0123]
实施例16考察片剂的可压性、硬度、脆碎度等指标
[0124]
表1实施例1-15中300mg片剂的各项指标
[0125]
[0126][0127]
由表1可知，本发明制得的片剂具有片面光洁美观，硬度高、耐撞击的优点，解决了压片粘冲、裂片、磕边等影响片剂完整度的问题，产品的稳定性得到显著提高。其他规格的片剂具有类似的可压性、硬度和脆碎度。
[0128]
实施例17加速稳定性
[0129]
将实施例2、实施例4、实施例5所得成品在包装条件下，于40℃rh75％条件分别放置1、2、3、6月取样测定，考察产品稳定性。
[0130]
表2实施例2(300mg)加速稳定性试验结果
[0131][0132]“——”：未检测。
[0133]
表3实施例4(300mg)加速稳定性试验结果
[0134]
[0135][0136]“——”：未检测
[0137]
表4实施例5(300mg)加速稳定性试验结果
[0138][0139]“——”：未检测
[0140]
由表2-4可知，在加速试验中，本发明所述组合物，其活性物质的溶出度、含量及有关物质与0天相比并未见显著变化，表明本发明所述组合物具有良好的稳定性。经过平行试验，其他不同规格、不同实施例的片剂均具有类似的稳定性。
[0141]
实施例18长期稳定性
[0142]
将实施例2、实施例4、实施例5所得成品在包装条件下，于30℃rh65％条件分别放置3、6、9、12、24月取样测定，考察产品稳定性。
[0143]
[0144]
[0145][0146]
实验例19溶出度
[0147]
实施例1-6中获得的300mg片剂的药物溶出行为评价条件如下：
[0148]
溶出介质：0.1mol/l盐酸
[0149]
溶出介质体积：900ml
[0150]
溶出方法：参照中国药典2010版溶出度测定方法，选择溶出度测定第二法(即桨法)，转速为50rpm。
[0151]
采用uv方法测定，结果显示，产品60min内可100％溶出，溶出特征良好。经过平行试验，其他不同规格、不同实施例的片剂均具有类似的溶出度。
[0152]
实验例20压片过程硬度的考察
[0153]
将实施例2所得不同硬度的片剂进行目标介质溶出曲线研究。
[0154]
表8
[0155][0156]
结果表明，300mg规格的片剂硬度范围在4kgf～12kgf之间，目标介质溶出曲线无差异。