一种中药组合物在制备防治冠心病PCI术后再狭窄药物中的用途的制作方法

一种中药组合物在制备防治冠心病pci术后再狭窄药物中的用途
技术领域
1.本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体涉及中药组合物在制备治疗pci术后再狭窄药物中的用途，属于医药技术领域。


背景技术：

2.冠心病(chd)是目前严重危害人类健康的疾病之一，有统计表明我国冠心病发病率及其死亡率均呈上升趋势。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，pci)术已成为治疗冠心病的重要手段，但是术后6个月支架内再狭窄(restenosis，rs)率高达30-50％，严重影响其远程疗效。各种支架的应用大大降低了pci术后再狭窄率，但仍不能根治，使得pci术的临床应用和发展受到了限制。因此，pci术后再狭窄的防治成为目前国内心血管病面临的重大挑战。
3.pci术后再狭窄的发生机制，西医认为主要有局部炎性浸润、血小板黏附、血栓形成、血管平滑肌细胞增殖和迁移、内膜增生、弹性回缩和血管重构等，普遍认为是血管平滑肌细胞的过度增殖。西医防治冠心病pci术后再狭窄常用抗血小板类、抗凝类、他汀类等药物。证据显示，行pci术的病人，尤其是st段抬高型心肌梗死病人，坚持服用氯吡格雷对于防治术后再狭窄至关重要。然而，长期服用氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板类药物出血风险增加，还可能诱发其他疾病。
4.pci术后再狭窄仍属于中医“胸痹”的范畴，关于rs的发病机制，各大医家有不同的见解。一般来说，中医认为的pci术后再狭窄的发生机制有以下四个方面：(1)以标实为主，包括血瘀、痰浊、热毒。(2)以本虚标实为主，包括气虚血瘀，气阴两虚、血瘀痰浊。(3)络病学说。(4)损伤修复学说。pci术后再狭窄的中医防治目前多采用益气活血、祛痰化瘀的药物，专利201410530321.2公开了一种中药组合物，该中药组合物利用中医活血化瘀、疏通脉络、益气温阳为主，佐以宽胸利膈，除烦解郁的理论，治疗心肌梗塞术后再狭窄，取得了一定的效果。


技术实现要素：

5.本发明是在现有中成药产品“人参固本口服液”临床反馈的基础上所做的新用途的进一步开发，即人参固本口服液在治疗冠心病pci术后再狭窄疾病中的新用途。本发明的目的在于提供一种新的用于治疗冠心病pci术后再狭窄中成药产品，增加患者的用药选择性。
6.本发明目的之一在于提供一种主要由人参、地黄、熟地黄、山茱萸、山药、牡丹皮、泽泻、茯苓、天冬、麦冬制备而成中药组合物在制备治疗冠心病pci术后再狭窄中的用途。
7.本发明所述的冠心病pci术后再狭窄包括但不限于经皮球囊冠状动脉成形术后再狭窄、冠状动脉支架植入术后再狭窄、粥样斑块的消蚀技术后再狭窄。
8.所述的经皮球囊冠状动脉成形术后再狭窄疾病包括但不限于术后冠状动脉局部
炎症反应、血栓的形成、血小板黏附、血管平滑肌细胞增殖和迁移、内膜增生、弹性回缩和血管重构。
9.所述的内膜增生包括内膜厚度和内膜面积的增加。
10.本发明目的之二在于提供一种含有上述中药组合物的中药制剂，即所述中药组合物可经过常规工艺直接或加入药学上可接受的辅料后制备成临床上可接受的剂型。
11.所述的临床可接受的剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、口服液中的一种或几种；
12.所述中药组合物为人参固本中药组合物；
13.所述人参固本中药组合物为人参固本口服液。
14.所述人参固本中药组合物由以下重量配比的药材制备而成：人参60-90份、地黄130-170份、茯苓130-170份、牡丹皮130-170份、熟地黄130-170份、山茱萸130-170份、山药280-320份、泽泻130-170份、天冬130-170份、麦冬130-170份。
15.动物实验表明，由本发明中药组合物制备而成的人参固本口服液能缓解pci术后再狭窄模型兔腹主动脉内膜增厚，减小内膜面积增加和内膜中模面积比，具有缓解内膜增生、改善pci术后再狭窄的作用。
16.本发明具有以下优点：
17.本发明提供的人参固本口服液由人参、地黄、茯苓、牡丹皮、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻、天冬、麦冬制备而成，药物组分明确、配伍合理、临床使用安全性好，解决了之前冠心病介入技术中出现的术后再狭窄影响疗效的问题。
18.中医认为，冠心病pci术后再狭窄基本病机为“本虚标实”，包括气虚血瘀，气阴两虚、血瘀痰浊，早期心气虚弱，中期多阴血损伤，后期则阴阳气血俱伤。中医治疗宜采用补气活血、滋阴养肾、行气开郁、逐痰祛湿化浊。人参固本口服液具有益气养阴、固本培元的功效，用于阴虚气弱，虚劳咳嗽，心悸气短，骨蒸潮热，腰酸耳鸣，遗精盗汗，大便干燥，对应中医发病机制，对症治疗，发挥整体治疗、治病求本的优势用于预防治疗冠心病pci术后再狭窄，有效缓解了pci术后内膜细胞增生，达到了防治冠心病pci术后再狭窄的作用。
具体实施方式
19.本发明所述用途源于人参固本口服液临床使用反馈。在人参固本口服液临床使用过程中，意外发现对于个别患冠心病pci术后再狭窄疾病的患者，人参固本口服液可在一定程度上改善患者心绞痛、冠状动脉造影狭窄等临床症状。
20.基于以上人参固本口服液临床使用反馈，发明人针对人参固本口服液在冠心病治疗中的用途进行了一系列的开发，为验证人参固本口服液在治疗冠心病pci术后再狭窄中的功效，发明人开展了动物试验研究，以下仅以部分实验模型为例进行说明，对说明书中记载的冠心病pci术后再狭窄或其他血管成形术后再狭窄，发明人亦进行了药理实验研究，本发明组合物可以达到相同或类似的效果，在此不再一一叙述。
21.实施例1人参固本口服液对pci术后再狭窄模型兔腹主动脉内膜增生的影响
22.试验药物：
23.市售人参固本口服液，10ml/支，鲁南厚普制药有限公司。
24.市售阿司匹林，100mg/片，拜耳药业集团有限公司。
25.市售瑞舒伐他汀钙片，5mg，鲁南贝特制药有限公司。
26.瑞舒伐他汀钙和阿司匹林混合液：每ml混合液含阿司匹林0.27mg，含瑞舒伐他汀钙0.32mg。
27.实验动物及饲料：
28.健康新西兰大耳白兔，体重2-2.5kg，60只，雌雄不拘，实验前适应性饲养一周。
29.兔高脂饲料组成：兔普通饲料79％，蛋黄粉15％，猪油5％，胆固醇1％。
30.分组：将实验动物按体重随机分成空白组、模型组、阳性对照组、人参固本口服液低剂量组、人参固本口服液中剂量组、人参固本口服液高剂量组，每组各10只。
31.造模：除空白组动物正常饲养外，其余5组给予高脂饲料喂养4周造成动脉粥样硬化模型，然后行腹主动脉内膜剥落术造模：取2.5％戊巴比妥钠1.5ml/kg静脉麻醉，固定动物，于右侧腹股沟部脱毛消毒后利多卡因少量局麻，切片拨肉分离股动脉，两动脉夹分别夹住股动脉近心远心端暴露2厘米左右，剪开动脉周长三分之一口，经导丝导入直径1.5-2.0mm球囊导管(依血管直径大小而定)，至肾动脉下方，盐水充盈球囊，压力为4-6kpa，缓慢回拉导管至切口处抽空球囊内液体，是压力降至零，重复上述过程3次，达到剥落腹主动脉内皮的目的。撤出导管，结扎股动脉，缝合皮肤，术后3天连续肌注青霉素80万u/只/天，预防感染。
32.给药：术后各组动物以正常饲料喂养，第二天开始给药，各组按下列方案灌胃给药，每天给药1次，连续给药4周，给药剂量按人和动物等效剂量折算表换算：
33.空白组：给予生理盐水，剂量10ml/kg
34.模型组：给予生理盐水，剂量10ml/kg
35.阳性对照组：给予阿司匹林和瑞舒伐他汀钙的混合液，剂量10ml/kg
36.人参固本口服液低剂量组：给予人参固本口服液，剂量0.94ml/kg
37.人参固本口服液中剂量组：给予人参固本口服液，剂量1.88ml/kg
38.人参固本口服液高剂量组：给予人参固本口服液，剂量3.76ml/kg
39.术后4周处死新西兰大耳白兔，切开腹壁暴露腹腔，将肠管翻至一侧，见到腹主动脉与下腔静脉并行于脊柱旁，分离腹主动脉，截取2cm长腹主动脉用生理盐水冲洗后放于10％的甲醛溶液中固定，再经酒精脱水，二甲苯透明，常规石蜡包埋，切片染色，在以imaging-pro plus6.0图像处理软件测量切片的内膜厚度、内膜面积、中膜面积，并计算内膜中膜面积比，结果见表1。
40.数据采用表示，利用spss10.0进行t检验和单因素方差分析，p《0.01表示差异非常显著，p《0.05表示差异显著，有统计学意义。
41.实验结果
42.表1人参固本口服液对术后4周兔左髂动脉中内膜厚度及面积的影响(n＝10，)
[0043][0044]
与空白组比较*p＜0.05，**p＜0.01；与模型组比较
#
p＜0.05
[0045]
由表1知，与空白组比较，模型组内膜厚度、内膜面积及内膜中膜面积比均增加，差异非常显著(p＜0.01)，有统计学意义；中膜面积差异不明显，无统计学意义(p＞0.05)。与模型组比较，人参固本口服液低、中、高剂量组内膜厚度、内膜面积及内膜中膜面积比均减小，差异显著(p＜0.05)，有统计学意义。由此知，人参固本口服液能缓解血管内膜增厚，减小内膜面积增加和内膜中模面积比，具有对抗内膜增生、改善pci术后动脉再狭窄的作用。