一种伊马替尼制剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种伊马替尼制剂及其制备方法。


背景技术：

2.甲磺酸伊马替尼，由瑞士诺华公司研发，化学名称为4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-n-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸盐，分子式为
[0003][0004]
分子量为589.7，化学结构式为：c
29h31
n7o
·
ch4so3。fda已于2001年5月批准用于治疗慢性骨髓性白血病，2002年2月fda进一步批准甲磺酸伊马替尼用于胃肠基质肿瘤的治疗。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制bcr-abl酪氨酸激酶，能选择性抑制bcr-abl阳性细胞系细胞、ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(pdgf)受体、干细胞因子(scf)，c-kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由pdgf和scf介导的细胞行为。
[0005]
甲磺酸伊马替尼为白色或类白色，淡棕色或淡黄色结晶性粉末，水中溶解性很好，在ph≤5.5的缓冲液中可溶，随ph增大，溶解度减小直至不溶。美国fda批准上市的甲磺酸伊马替尼片规格为100mg和400mg。
[0006]
甲磺酸伊马替尼具有多种晶型，如α晶型、β晶型等，其中fda批准上市的为β晶型。β晶型性质稳定，容易制成制剂。α晶型因其具有吸湿性，压片时容易出现粘冲，特别是湿法制粒工艺，且制剂放置过程中易吸湿增重，导致药品稀释、潮解、变形、发霉，影响药品质量。若使用干法制粒，活性成份吸潮后容易起粘，在干法制粒机上容易积聚堵塞通道，生产过程中出现这些问题时需要停机清理，既影响生产效率，也会降低成品得率。
[0007]
中国专利申请201710485741.7中公开了一种含伊马替尼的组合物及其制备方法，其制备方法为：(1)将甲磺酸伊马替尼过80目筛，称取甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，按等量递增原则混合均匀；(2)向步骤(1)的混合物中加入含有羟丙甲纤维素、乙醇和水的混合溶液制软材，其中羟丙甲纤维素的质量分数为2％，乙醇的质量分数为60％，20目筛制粒，60℃干燥，过20目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，压片；在组合物中加入崩解剂交联羧甲基纤维素钠改善了片剂的吸湿性，并对崩解剂的用量、加入方式及粘合剂做了筛选，最终得到的素片溶出较快，稳定性好，但是经过对溶出度的检测发现该素片在前期的溶出度比较低，且60min时的溶出度不能满足要求。
[0008]
因此，需要开发一种能够改善药物有效成分溶出，并且能够解决压片粘冲的伊马替尼制剂及其制备方法。


技术实现要素：

[0009]
基于现有技术中存在的不足，本发明的目的之一是提供一种能够改善药物有效成分溶出，并且能够解决压片粘冲的伊马替尼制剂的制备方法，该工艺操作简单，适合工业大规模生产。
[0010]
本发明的另一个目的是提供一种伊马替尼制剂。
[0011]
本发明是通过以下技术方案实现：
[0012]
一种伊马替尼制剂，按重量百分含量计，包括如下组分：
[0013][0014]
其中，所述的填充剂选自微晶纤维素或/和甘露醇；
[0015]
所述的甘露醇选自甘露醇25c、甘露醇160c和甘露醇100sd中的一种或几种；
[0016]
优选地，所述的甘露醇为甘露醇25c和甘露醇100sd的混合物；
[0017]
再优选地，所述的甘露醇为重量百分含量之比25-50％:5-30％的甘露醇25c和甘露醇100sd；
[0018]
进一步优选地，所述的甘露醇为重量百分含量之比43.4％:10％的甘露醇25c和甘露醇100sd；
[0019]
在一些优选实施方案中，所述的填充剂选自微晶纤维素和甘露醇的混合物；
[0020]
所述的微晶纤维素和甘露醇的重量百分含量之比为12.5-25％:30-70％。
[0021]
优选地，所述的微晶纤维素和甘露醇的重量百分含量之比为43.4％:10％。
[0022]
再优选地，所述的微晶纤维素和甘露醇的重量百分含量之比为25％:53.4％；再进一步优选地，所述的微晶纤维素、甘露醇25c和甘露醇100sd的重量百分含量之比为25％:43.4％:10％。
[0023]
所述的粘合剂为羟丙基纤维素；
[0024]
所述的稳定剂为富马酸；
[0025]
所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
[0026]
所述的润滑剂为硬脂酸镁。
[0027]
在一些优选实施方案中，所述的伊马替尼与微晶纤维素的质量比为1:1-5:1；再优选为1:1或1:2；进一步优选为1:2。
[0028]
作为一个优选的实施方案，所述的伊马替尼制剂，按重量百分含量计，包括如下组分：
[0029][0030]
作为一些优选的实施方案，所述的伊马替尼制剂还包括包衣，所述的包衣由包衣材料和溶剂组成；所述的包衣材料为欧巴代；所述的溶剂为纯化水。
[0031]
本发明还提供了上述伊马替尼制剂的制备方法，具体包括以下步骤：
[0032]
(1)将伊马替尼和微晶纤维素一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料进行气流粉碎，粉碎压力0.4mpa，喂料频率15hz，进料压力0.4mpa，得伊马替尼和微晶纤维素共混物；
[0033]
(2)将羟丙纤维素、富马酸、纯化水，配制成透明羟丙纤维素溶液；
[0034]
(3)将步骤(1)中得到的伊马替尼和微晶纤维素共混物与甘露醇一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料，加步骤(2)中制备的羟丙纤维素溶液制粒，得伊马替尼颗粒；
[0035]
(4)将伊马替尼颗粒与甘露醇、交联羧甲基纤维素钠投入混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，再加入硬脂酸镁，设置混合转速15rpm，混合时间5min，得伊马替尼总混颗粒；
[0036]
(5)将伊马替尼总混颗粒压片，并包衣，即得到伊马替尼制剂；
[0037]
步骤(1)中所述的伊马替尼和微晶纤维素共混物的粒径d
90
为30-70μm。与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
[0038]
(1)本发明采用微晶纤维素和甘露醇的混合物作为填充剂，并且在制备过程中将微晶纤维素和药物活性成分伊马替尼按照一定的质量比进行共粉碎，明显降低了制备过程中药物成分的静电效应，显著改善了压片粘冲现象。
[0039]
(2)本发明通过采用甘露醇25c和甘露醇100sd作为填充剂，并结合本发明的粘合剂、稳定剂、崩解剂、润湿剂等组分明显提高了伊马替尼的溶出度。
附图说明
[0040]
图1本发明实施例1-2以及对照制剂的药物溶出图；
[0041]
图2本发明实施例2-5以及对照制剂的药物溶出图。
具体实施方式
[0042]
以下实施例可以有助于理解本发明，但本发明内容包括但不局限下列实施例内
容。
[0043]
本发明所述的试剂来源：
[0044][0045]
实施例1一种伊马替尼制剂及其制备方法
[0046][0047]
制备方法：
[0048]
(1)将伊马替尼和微晶纤维素一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料进行气流粉碎，粉碎压力0.4mpa，喂料频率15hz，进料压力0.4mpa，得伊马替尼和微晶纤维素共混物；
[0049]
(2)将羟丙纤维素、富马酸、纯化水，配制成透明羟丙纤维素溶液；
[0050]
(3)将伊马替尼和微晶纤维素共混物、甘露醇160c一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料，加羟丙纤维素溶液制粒，得伊马替尼颗粒；
[0051]
(4)将伊马替尼颗粒与交联羧甲基纤维素钠投入混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，再加入硬脂酸镁，设置混合转速15rpm，混合时间5min。得伊马替尼总混颗粒。
[0052]
(5)将伊马替尼总混颗粒压片，并包衣，得到伊马替尼制剂。
[0053]
实施例2一种伊马替尼制剂及其制备方法
[0054][0055][0056]
制备方法：
[0057]
(1)将伊马替尼和微晶纤维素一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料进行气流粉碎，粉碎压力0.4mpa，喂料频率15hz，进料压力0.4mpa，得伊马替尼和微晶纤维素共混物；
[0058]
(2)将羟丙纤维素、富马酸、纯化水，配制成透明羟丙纤维素溶液；
[0059]
(3)将伊马替尼和微晶纤维素共混物、甘露醇160c一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料，加羟丙纤维素溶液制粒，得伊马替尼颗粒；
[0060]
(4)将伊马替尼颗粒与交联羧甲基纤维素钠投入混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，再加入硬脂酸镁，设置混合转速15rpm，混合时间5min，得伊马替尼总混颗粒；
[0061]
(5)将伊马替尼总混颗粒压片，并包衣，得到伊马替尼制剂。
[0062]
实施例3一种伊马替尼制剂及其制备方法
[0063]
[0064][0065]
制备方法：
[0066]
(1)将伊马替尼和微晶纤维素一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料进行气流粉碎，粉碎压力0.4mpa，喂料频率15hz，进料压力0.4mpa，得伊马替尼和微晶纤维素共混物；
[0067]
(2)将羟丙纤维素、富马酸、纯化水，配制成透明羟丙纤维素溶液；
[0068]
(3)将伊马替尼和微晶纤维素共混物、甘露醇25c一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料，加羟丙纤维素溶液制粒。得伊马替尼颗粒；
[0069]
(4)将伊马替尼颗粒与交联羧甲基纤维素钠投入混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，再加入硬脂酸镁，设置混合转速15rpm，混合时间5min，得伊马替尼总混颗粒；
[0070]
(5)将伊马替尼总混颗粒压片，并包衣，得到伊马替尼制剂。
[0071]
实施例4一种伊马替尼制剂及其制备方法
[0072][0073]
制备方法：
[0074]
(1)将伊马替尼和微晶纤维素一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料进行气流粉碎，粉碎压力0.4mpa，喂料频率15hz，进料压力0.4mpa，得伊马替尼和微晶纤维素共混物；
[0075]
(2)将羟丙纤维素、富马酸、纯化水，配制成透明羟丙纤维素溶液；
[0076]
(3)将伊马替尼和微晶纤维素共混物、甘露醇100sd一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料，加羟丙纤维素溶液制粒，得伊马替尼颗粒；
[0077]
(4)将伊马替尼颗粒与交联羧甲基纤维素钠投入混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，再加入硬脂酸镁，设置混合转速15rpm，混合时间5min。得伊马替尼总混颗粒。
[0078]
(5)将伊马替尼总混颗粒压片，并包衣，得到伊马替尼制剂。
[0079]
实施例5一种伊马替尼制剂及其制备方法
[0080][0081]
制备方法：
[0082]
(1)将伊马替尼和微晶纤维素一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料进行气流粉碎，粉碎压力0.4mpa，喂料频率15hz，进料压力0.4mpa，得伊马替尼和微晶纤维素共混物；
[0083]
(2)将羟丙纤维素、富马酸、纯化水，配制成透明羟丙纤维素溶液；
[0084]
(3)将伊马替尼和微晶纤维素共混物、甘露醇25c一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料，加羟丙纤维素溶液制粒。得伊马替尼颗粒；
[0085]
(4)将伊马替尼颗粒与甘露醇100sd、交联羧甲基纤维素钠投入混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，再加入硬脂酸镁，设置混合转速15rpm，混合时间5min，得伊马替尼总混颗粒；
[0086]
(5)将伊马替尼总混颗粒压片，并包衣，得到伊马替尼制剂。
[0087]
对照组1一种伊马替尼制剂及其制备方法
[0088][0089]
制备方法：
[0090]
(1)将羟丙纤维素、富马酸、纯化水，配制成透明羟丙纤维素溶液；
[0091]
(2)将伊马替尼、微晶纤维素、甘露醇160c(用万能粉碎机进行粉碎预处理)一起整粒过24目筛后，投入到混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，将混合好的物料，加羟丙纤维素溶液制粒，得伊马替尼颗粒；
[0092]
(3)将伊马替尼颗粒与交联羧甲基纤维素钠投入混合料斗内，设置混合转速15rpm，混合时间15min，再加入硬脂酸镁，设置混合转速15rpm，混合时间5min，得伊马替尼总混颗粒；
[0093]
(4)将伊马替尼总混颗粒压片，并包衣，得到伊马替尼制剂。
[0094]
对照组2
[0095]
中国专利cn107233325a处方8中提供的配方，并按照本发明实施例5的方法进行包衣得到的制剂。
[0096]
效果检测：
[0097]
1、压片情况检测
[0098]
检测方法：目视观察
[0099]
实施例1-5以及对比例1-2制备的伊马替尼制剂的压片情况。具体见下表1。
[0100]
表1
[0101]
实例压片情况实施例1伊马替尼静电效应弱，压片粘冲，压片模具不光洁实施例2伊马替尼静电效应弱，压片粘冲，压片模具不光洁实施例3伊马替尼静电效应弱，不粘冲，压片模具光洁实施例4伊马替尼静电效应弱，不粘冲，压片模具光洁实施例5伊马替尼静电效应弱，不粘冲，压片模具光洁对照组1伊马替尼静电效应强，压片粘冲，压片模具不光洁对照组2伊马替尼静电效应强，压片粘冲，压片模具不光洁
[0102]
根据上表1的检测数据可以看出，使用本发明实施例1-5的制备方法使得伊马替尼制剂在制备过程中静电效应减弱，显著改善了压片粘冲现象，尤其是实施例3-4中，使用甘
露醇25c和甘露醇100sd作为填充剂，结合粘合剂、稳定剂、崩解剂、润湿剂等组分明显改善了制备过程中静电效应，使得压片无粘冲现象，压片模具光洁。
[0103]
2、溶出结果检测
[0104]
检测方法：hplc法(中国药典2020年版四部通则0512)。
[0105]
实施例1-5以及对比例1-2制备的伊马替尼制剂的溶出情况。具体见下表2-3。
[0106]
表2
[0107][0108]
表3
[0109][0110][0111]
根据上表2-3以及附图1-2的检测数据可以看出，本发明实施例1-2使用甘露醇160c作为填充剂，得到的制剂的溶出速度相对较慢，60min时溶出度仅为86％左右；实施例3使用甘露醇25c作为填充剂，得到的制剂前期(5-10min)溶出率相比偏慢，后期溶出率(15-60min)与对照组1的制剂相似；实施例4使用甘露醇100sd作为填充剂，制备得到的制剂的溶出速度整体比较快；实施例5使用甘露醇25c作为内加填充剂，使用甘露醇100sd作为外加填充剂，得到的制剂溶出率整体比较合适，5min时溶出率即可达到68.6％，60min时溶出率可达到95％。而对照组1制备的制剂虽溶出率较好，但是制备过程中静电效应强，压片粘冲，压片模具不光洁；对照组2制备的制剂前期(5-10min)溶出率相比偏慢，不符合要求，且制备过程中静电效应强，压片粘冲，压片模具不光洁。
[0112]
3、稳定性检测
[0113]
检测方法：hplc法(中国药典2020年版四部通则0512)。
[0114]
检测结果见下表4。
[0115]
表4
[0116]
检测项目实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对照组1对照组2
增重率％1.781.741.621.591.431.871.65有关物质％0.040.050.040.040.050.050.04
[0117]
根据上表4的检测数据可以看出，本发明实施例1-2使用甘露醇160c作为填充剂，得到的制剂的吸湿增重较强；实施例3使用甘露醇25c作为填充剂，得到的制剂吸湿增重较弱，但优于实施例1-2；实施例4使用甘露醇100sd作为填充剂，得到的制剂吸湿增重较弱，但优于实施例3；实施例5使用甘露醇25c作为内加填充剂，得到的制剂吸湿增重最弱，但优于实施例4；对照组1中制备的制剂具有较高的吸湿性，明显高于实施例1-5，对照组2中制备的制剂的吸湿性明显高于实施例3-5.。
[0118]
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制；凡本行业的普通技术人员均可按说明书所述和以上所述而顺畅地实施本发明；但是，凡熟悉本专业的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，可利用以上所揭示的技术内容而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变等，均仍属于本发明的技术方案的保护范围之内。