一种以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物及其制备方法、制剂和应用与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物及其制备方法、制剂与应用。


背景技术：

2.自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎（aih-pbc）重叠综合征是与异常自身免疫反应介导相关的严重进行性疾病，其病因和发病机制尚未明确。流行病学调查显示，aih-pbc重叠综合征病情反复发作，迁延不愈，发病率逐年升高，患者可迅速进展为肝硬化和肝衰竭，或发生暴发性或亚暴发性肝病。研究显示，中医药在aih-pbc的治疗中，对肝功、症状改善、以及疗效、生活质量的提高方面有其独特效果。
3.对于aih-pbc重叠综合征的治疗，目前供选择的药物主要有泼尼松联合熊去氧胆酸（udca）。这些药物对患者的远期生存率没有明显益处，不能减少终点事件的发生率，且副作用明显，患者依从性差。因此，研究治疗aih-pbc重叠综合征的新型药物，早期截断病情发展，阻断炎症组织向肝纤维化、肝硬化发展，已成为防治aih-pbc重叠综合征的紧迫课题。开发一种能解决上述问题的产品是非常必要的。


技术实现要素：

4.本发明的第一目的在于提供一种以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物；第二目的在于提供所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物的制备方法；第三目的在于提供所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物的制剂；第四目的在于提供所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物的应用。
5.本发明的第一目的是这样实现的，所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物由原料重量份的茵陈1000~2500份、重楼500~1500份、赤芍1000~3000份、全蝎300~1500份、青皮1000~2000份、木香1000~2000份、土茯苓1000~3000份、白鲜皮1000~2500份、麦芽1000~3000份、甘草500~1500份组成。
6.本发明的第二目的是这样实现的，包括前处理、煎煮提取、醇提和后处理步骤，具体包括：a、前处理：按配方配比称取各原料药混匀得到物料a；b、煎煮提取：物料a中加入物料a质量8~12倍的水，于温度90~100℃下煎煮提取1~3次，每次1~2h，合并提取液，浓缩提取液相对密度为1.10~1.20（60℃）得到物料b；c、物料b中加入乙醇至含醇量为65~75%，搅拌均匀后静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10~1.25（60℃）的清膏，清膏经干燥后得到目标物以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物。
7.本发明的第三目的是这样实现的，所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎
重叠综合症的组合物中加入药学上可接受的辅料制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服溶液和糖浆剂。
8.本发明的第四目的是这样实现的，所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物在制备治疗肝炎-胆管炎重叠综合症药物中的应用。
9.本发明所述的配方中，茵陈、重楼为君药，取其清热、利胆退黄之功效。《本经》言：茵陈“主风湿寒热邪气，热结黄疸”。《医学衷中参西录》言：“善清肝胆之热，兼理肝胆之郁，热消郁开，胆汁入小肠之路毫无阻隔也。”切中本病湿、热郁结的病机，故为君药。
10.赤芍，味苦，微寒，归肝经，具有清热凉血、散瘀止痛的作用，《本经》言：“除血痹，破坚积，寒热疝瘕，止痛，利小便”；全蝎，味辛性平，归肝经，有散结、通络的功效。二者共为臣药。
11.青皮、木香、麦芽疏肝行气，土茯苓，白鲜皮清热燥湿、解毒止痒，是为佐药；甘草，味甘性平，有益气补中、调和诸药的功效，行使药之功效。
12.从现代药理药效学研究来看，本发明所述的配方中，茵陈、重楼、赤芍具有保肝、利胆作用；全蝎、青皮、木香、土茯苓、白鲜皮、麦芽、甘草能调节免疫、改善肝功等作用。
13.初步药效学实验研究表明，该组合物能改善四氯化碳诱发的肝损伤，降低血清胆红素和总胆汁酸含量，降低血清转氨酶活力；对cona所致免疫性肝损伤大鼠，该组合物能显著升高血清sod含量。
14.本发明的组合物具有解毒化浊，疏肝利胆的功效，适用于自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征的治疗。
具体实施方式
15.下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
16.本发明中所述的重楼为云南重楼。
17.本发明所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物由原料重量份的茵陈1000~2500份、重楼500~1500份、赤芍1000~3000份、全蝎300~1500份、青皮1000~2000份、木香1000~2000份、土茯苓1000~3000份、白鲜皮1000~2500份、麦芽1000~3000份、甘草500~1500份组成。
18.所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物由原料重量份的茵陈1200~1800份、重楼1000~1500份、赤芍1000~3000份、全蝎1000~1500份、青皮1200~1800份、木香1500~2000份、土茯苓2000~3000份、白鲜皮1500~2500份、麦芽1500~3000份、甘草600~1200份组成。
19.所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物由原料重量份的茵陈1500份、重楼1200份、赤芍2500份、全蝎1200份、青皮1500份、木香2000份、土茯苓2500份、白鲜皮2000份、麦芽3000份、甘草1200份组成。
20.本发明所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物的制备方法，包括前处理、煎煮提取、醇提和后处理步骤，具体包括：a、前处理：按配方配比称取各原料药混匀得到物料a；b、煎煮提取：物料a中加入物料a质量8~12倍的水，于温度90~100℃下煎煮提取1~3
次，每次1~2h，合并提取液，浓缩提取液相对密度为1.10~1.20（60℃）得到物料b；c、物料b中加入乙醇至含醇量为65~75%，搅拌均匀后静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10~1.25（60℃）的清膏，清膏经干燥后得到目标物以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物。
21.本发明所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物的制剂为所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物中加入药学上可接受的辅料制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服溶液和糖浆剂。
22.本发明所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物的应用为所述的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物在制备治疗肝炎-胆管炎重叠综合症药物中的应用。
23.下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：实施例1取原料茵陈1000g、赤芍1000g、全蝎300g、重楼500g、青皮1000g、木香1500g、土茯苓2000g、白鲜皮1000g、麦芽1000g、甘草500g混匀，加入57kg的水，于温度90~95℃下煎煮提取1次，时间为2h，合并提取液，浓缩提取液相对密度为1.20（60℃）；加入乙醇至含醇量为75%，搅拌均匀后静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.25（60℃）的清膏，清膏经干燥后得到目标物以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物。
24.实施例2取原料茵陈2500g、赤芍3000g、全蝎1500g、重楼2000g、青皮2000g、木香2000g、土茯苓3000g、白鲜皮2500g、麦芽3000g、甘草1500g混匀，加入208kg的水，于温度95~100℃下煎煮提取3次，每次1h，合并提取液，浓缩提取液相对密度为1.10（60℃）；加入乙醇至含醇量为65%，搅拌均匀后静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10（60℃）的清膏，清膏经干燥后得到目标物以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物。
25.实施例3取原料茵陈2000g、赤芍2000g、全蝎1000g、重楼1500g、青皮1500g、木香1800g、土茯苓2500g、白鲜皮1800g、麦芽2000g、甘草1000g混匀，加入132kg的水，于温度92~96℃下煎煮提取2次，每次1.5h，合并提取液，浓缩提取液相对密度为1.15（60℃）；加入乙醇至含醇量为70%，搅拌均匀后静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20（60℃）的清膏，清膏经干燥后得到目标物以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物。
26.实施例4取原料茵陈1000g、赤芍3000g、全蝎800g、重楼500g、青皮2000g、木香1900g、土茯苓2800g、白鲜皮2500g、麦芽1000g、甘草500g混匀，加入115kg的水，于温度95~98℃下煎煮提取2次，每次1.8h，合并提取液，浓缩提取液相对密度为1.18（60℃）；加入乙醇至含醇量为72%，搅拌均匀后静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.21（60℃）的清膏，清膏经干燥后得到目标物以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物。
27.实施例5取原料茵陈2300g、赤芍1800g、全蝎1500g、重楼1200g、青皮1400g、木香2000g、土茯苓3000g、白鲜皮1500g、麦芽2800g、甘草1300g混匀，加入148kg的水，于温度90~100℃下煎煮提取2次，每次1.3h，合并提取液，浓缩提取液相对密度为1.17（60℃）；加入乙醇至含醇量为68%，搅拌均匀后静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20（60℃）的清膏，清膏经干燥后得到目标物以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物。
28.实施例6取原料茵陈1500g、赤芍2500g、全蝎300g、重楼1200g、青皮1500g、木香1500g、土茯苓2200g、白鲜皮2000g、麦芽3000g、甘草1200g混匀，加入157kg的水，于温度91~96℃下煎煮提取3次，每次1.3h，合并提取液，浓缩提取液相对密度为1.18（60℃）；加入乙醇至含醇量为70%，搅拌均匀后静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.18（60℃）的清膏，清膏经干燥后得到目标物以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物。
29.实施例7取原料茵陈2500g、赤芍3000g、全蝎1200g、重楼2000g、青皮2000g、木香1600g、土茯苓2300g、白鲜皮1500g、麦芽2000g、甘草700g混匀，加入136kg的水，于温度90~93℃下煎煮提取3次，每次2h，合并提取液，浓缩提取液相对密度为1.20（60℃）；加入乙醇至含醇量为75%，搅拌均匀后静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10（60℃）的清膏，清膏经干燥后得到目标物以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物。
30.实施例8取原料茵陈2100g、赤芍1900g、全蝎1100g、重楼1800g、青皮1500g、木香1700g、土茯苓2400g、白鲜皮1600g、麦芽2300g、甘草1200g混匀，加入162kg的水，于温度92~98℃下煎煮提取2次，每次1.5h，合并提取液，浓缩提取液相对密度为1.18（60℃）；加入乙醇至含醇量为68%，搅拌均匀后静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.19（60℃）的清膏，清膏经干燥后得到目标物以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物。
31.实施例9以实施例2制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂。
32.实施例10以实施例3制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物中加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。
33.实施例11以实施例4制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物中加入药学上可接受的辅料制备成颗粒剂。
34.实施例12取适量蜂蜜、蔗糖加热制成单糖浆，待糖浆温度降至60℃一下，将实施例8制备得
到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物和苯甲酸钠按一定比例混合后，加入单糖浆，并加水适量，搅拌均匀，分装成糖浆剂。
35.实施例13以实施例6制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物中加水适量，用40%氢氧化钠溶液调节ph值至7.0，冷藏，滤过，加入蔗糖适量，摇匀使溶解，加入香精适量并调节ph值至7.0，按剂量加入适量水，静置，滤过，灭菌，灌装后，制成口服溶液。
36.实施例14以实施例6制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物进行试验，方法具体如下：取实施例6制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物5.2g，相当于34.5g生药，成人剂量为18g/天，分3次口服；熊去氧胆酸(udca) 胶囊，生产厂家：losan pharma gmbh，批号： h20150365，250mg/ 次，1次/ 天；泼尼松片，首次60 mg/d，每服药7d递减计量，直至20 mg/d，固定计量服用，持续服用药物1个月；1 选择病例1.1选择对象为aih-pbc重叠综合征患者。
37.1.2 年龄35—60 岁，性别不限。排除妊娠、哺乳期妇女，肝性脑病，消化道出血，病毒性、药物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝损害患者。
38.2 病例诊断标准西医诊断参照2009美国肝病学会（aasld）自身免疫性肝病的诊断标准。
39.3 治疗方案3.1 病例分组：
①ꢀ
泼尼松-udca组：30例；
②ꢀ
实施例6制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物与泼尼松-udca联合组：30例。
40.3.2 观察项目：总胆红素（tbil）、谷丙转氨酶（alt）、谷草转氨酶升高（ast）、碱性磷酸酶（alp）、总胆汁酸（tba）、白蛋白（alb）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-gt）、胆碱酯酶（che）。
41.3.3 疗效评价：参考《临床疾病诊断依据治愈好转标准》。
42.治愈：肝移植术后，症状消失，肝功能恢复正常，无排斥反应；好转：瘙痒、黄疸减轻，凝血酶原缺乏改善，血清碱性磷酸酶、胆红素等下降，稳定；无效：经治疗病情无好转，未达到上述标准者。
43.本研究无1例为肝移植患者，故仅分好转及无效。
44.3.4 观察周期：4周。
45.4 结果4.1 实施例6制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物与泼尼松-udca联合组总有效率为100%，泼尼松-udca组总有效率为82.41%。说明实施例6制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物与泼尼松-udca联合组临床疗效优于泼尼松-udca组，两者比较有统计学意义(p＜0.05)。
46.4.2 生化学比较：实施例6制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠
综合症的组合物与泼尼松-udca联合组与泼尼松-udca组治疗前各项指标均无统计学差异。各组内治疗后较治疗前比较，tbil、alp、γ-gt、alt、ast均有明显下降，alb、tba、che变化不明显。实施例6制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物与泼尼松-udca联合组在肝功能改善方面效果优于泼尼松-udca组，差异有显著性（
△
*p﹤0.05，*组内治疗前后比较，
△
组间治疗后比较）。
47.表1 两组治疗前后有差异的生化学指标（
±
s）综上所述，实施例6制备得到的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物与泼尼松-udca联合使用，疗效更突出，可显著降低患者tbil、alp、γ-gt、alt、ast（p＜0.05)，患者总有效率高于泼尼松-udca组（p＜0.05)，并具有调节机体免疫作用。
48.实施例15分别以实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例7和实施例8进行试验，方法同实施例14；结果均表明本发明说书的以云南重楼为主原料治疗肝炎-胆管炎重叠综合症的组合物适用于肝炎-胆管炎重叠综合症的治疗。