1.本发明涉及一种具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，涉及一种用于增加从诸如经加工的人参提取物的天然产物获得的天然产物提取物的生物利用度的具有改善的溶出率和崩解性的口服用制剂。
背景技术：
：：2.近年来，世界各地的药物开发范式正在迅速变化，人口老龄化引起的成人疾病和慢性病正在增加，并且药物市场中用于提高生活质量的疾病预防理念的比重也在增加，因此期待在包括慢性病在内的抑制衰老、癌症、慢性病、成人疾病等的预防和治疗中临床经验和安全性已得到验证的传统药物和基于该传统药物的天然产物药物大幅增长。3.天然产物在广义上是从自然界中获得的植物、动物、矿物、微生物和它们的代谢产物的总称，天然产物新药是利用天然产物成分研究并开发的药品，其是指具有新的组成成分、功效等的药品。在美国、欧洲、澳大利亚等发达国家中关于补充和替代医学的关注和支援增加，因此利用天然产物的产业正在迅速增长。4.考虑到治疗效果和储存等，天然产物药品应具有合适的剂型。例如，利用片剂(tablets)、胶囊(capsule)等剂型进行商品化的同时精确地确保质量来开发保健食品、功能性化妆品等时，可以极大地促进天然产物产业。但是，由于天然产物提取物的特性，难以调节天然产物提取物的溶出。5.最具代表性的天然产物提取物是人参提取物。作为人参的主要功能成分的人参皂苷(ginsenoside)是在植物界的各种皂苷中仅对人参的皂苷进行特别区分而命名的，迄今为止总共发现了150种以上的人参皂苷。已知人参皂苷除了具有抗癌、抗过敏、抗炎作用之外，还具有抑制中枢神经和心神安定、镇痛、改善记忆力、报护肝损伤、促进蛋白质和脂质合成、抗糖尿病、抗压、促进抗氧化活性物质的生成、免疫调节、抑制血小板聚集、抗衰老等药理功效，并且根据人参皂苷的种类，各自显示出不同的功效。6.已知人参皂苷rg1和人参皂苷rb1提高中枢神经系统的活动，人参皂苷re、人参皂苷rg1以及人参多糖(panaxan)a和人参多糖b有益于糖尿病，人参皂苷re和人参皂苷rg1促进血管生成，人参皂苷rg3和人参皂苷rh2显示出抗癌功效。近年来的研究表明，几种人参提取物对恶病质、疲劳或肌肉萎缩显示出功效。含有0.9-1.4％的人参皂苷rg1和1.7-3.0％的人参皂苷rb1的预防了用作为抗肿瘤剂的顺铂(cisplatin)处理的小鼠的体重减少和运动能力降低(lobina,c.,etal.,2014)，人参皂苷rg1通过抑制蛋白质分解途径来预防由饥荒导致的肌萎缩。7.已知人参皂苷在非活性状态下在水中的溶解性高，但在肠内吸收不好，因此几乎没有生理活性。当糖从这种非活性状态的人参皂苷中分离而转化为活性状态时，无法很好地溶解在水中，但人体内的吸收度增加，从而发挥生理效应。8.因此，为了发挥人参皂苷的优异的生理效应，目前需要开发一种通过增加活性状态的人参皂苷的溶解度来改善在人体内的人参皂苷的溶出率和崩解性的制剂。9.本发明人利用皂苷分解酶处理和有机酸的水解来制备作为微量的人参皂苷成分的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2增加的经加工的人参提取物，并确认了这种经加工的人参提取物具有预防和治疗癌因性疲乏的效果以及促进肌肉分化的效果，并且该专利已获得授权(韩国授权专利第1595426号；韩国授权专利第1966117号)。10.因此，本发明人在研究利用天然产物提取物的天然产物药品的过程中制备了具有预防和治疗癌因性疲乏的效果以及促进肌肉分化的效果等优异的生理活性的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的含量增加的经加工的人参提取物，并且确认了所制备的经加工的人参提取物的作为主要有效成分的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2在除有机溶剂以外的溶剂中的溶解度低。因此，确认了为了提高经加工的人参提取物的优异的生理效应，通过增加它们的溶解度和分散度来改善体内的经加工的人参提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂的组成和由此带来的效果，并且确认了含有经加工的人参提取物以外的其它天然产物提取物的口服用制剂的情况下也显示出改善天然产物提取物的溶出率和崩解性的效果，从而完成了本发明。11.作为现有技术的韩国授权专利第1454066号中记载了使用泊洛沙姆、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂酸镁、无水磷酸氢钙、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮对经酶处理的人参提取物进行制剂化的技术，但没有具体记载根据本发明的组成成分的组成比的人参提取物的溶出率效果。此外，韩国公开专利第2008-0034154号中记载了将人参皂苷rg3、人参皂苷rg2和人参皂苷rh1作为主要成分，并且作为辅助成分由聚乙二醇、硬脂酸镁、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮组成的口腔崩解片剂的制备方法，但没有记载本发明的泊洛沙姆、二氧化硅、磷酸二钙的成分，并且也没有记载组成成分的组成比和由此带来的溶出率增加效果，因此存在差异。技术实现要素：12.要解决的技术问题13.本发明的目的在于提供一种具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂。14.技术方案15.本发明涉及一种具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，所述口服用制剂含有天然产物提取物，并且包含增溶剂、水不溶性稀释剂、润滑剂和崩解剂。16.以100重量份的天然产物提取物为基准，所述口服用制剂可以包含30-120重量份的增溶剂、20-100重量份的水不溶性稀释剂、3-20重量份的润滑剂和5-20重量份的崩解剂。17.所述天然产物提取物可以是选自五加科植物提取物、忍冬科植物提取物、菊科植物提取物和桔梗科植物提取物中的一种以上的天然产物提取物。18.所述五加科植物提取物可以是经加工的人参提取物或人参提取物。19.所述经加工的人参提取物可以通过以下步骤制备：(a)将黑曲霉(aspergillusniger)接种在由人参粉末和麦麸组成的培养基中；(b)培养所述步骤(a)的菌；(c)用超滤膜(ultrafilteration)对所述步骤(b)的培养物进行提纯；(d)从所述步骤(c)的提纯物中分离酶；(e)在人参粉末、红参粉末、人参提取物或红参提取物中添加所述步骤(d)的酶；(f)使所述步骤(e)的添加物发酵；(g)分离所述步骤(f)的发酵物；(h)浓缩所述步骤(g)的上清液；(i)使所述步骤(h)的浓缩物与选自乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的一种以上的有机酸反应；以及(j)对所述步骤(i)的反应物进行中和、过滤、提纯、浓缩和干燥。20.所述增溶剂可以是单独的泊洛沙姆(poloxamer)或泊洛沙姆和聚乙二醇(polyethyleneglycol，peg)的混合物。21.所述泊洛沙姆和聚乙二醇的混合物可以是泊洛沙姆和聚乙二醇以1至10:1至10的重量比混合而成。22.所述水不溶性稀释剂可以是选自磷酸二钙(dicalciumphosphate)、纤维素(cellulose)和淀粉(starch)中的一种以上。23.所述润滑剂可以是选自二氧化硅(silicondioxide)和硬脂酸镁(magnesiumstearate)中的一种以上。24.所述二氧化硅和硬脂酸镁的混合物可以是二氧化硅和硬脂酸镁以1至5:0.1至1的重量比混合而成。25.所述崩解剂可以是选自交联聚维酮(crospovidone)和交联羧甲基纤维素钠(sodiumcroscarmellose)中的一种以上。26.所述口服用制剂可以进一步包含水溶性稀释剂。27.所述水溶性稀释剂可以是选自乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)和糊精(dextrin)中的一种以上。28.所述水溶性稀释剂可以与水不溶性稀释剂以1:0.2至5的重量比混合并包含在所述口服用制剂中。29.所述口服用制剂可以包含作为增溶剂的泊洛沙姆和作为水不溶性稀释剂的磷酸二钙。30.以下，对本发明进行详细说明。31.本发明是含有天然产物提取物的口服用制剂，并且包含增溶剂、水不溶性稀释剂、润滑剂和崩解剂。32.在本发明中，“天然产物”是在自然界中获得的植物、动物、矿物、微生物和它们的代谢产物的总称，大部分从天然产物提取的提取物在水中的溶解度低，因此在药品、保健食品和化妆品等的开发中难以调节溶出率。33.所述天然产物提取物是具有可应用于药品、保健食品和化妆品的各种生理活性的天然产物提取物，可以是在诸如水的水溶性溶剂中的溶解度低或者分散在溶剂中时润湿性不好或者由于溶剂而发生聚集导致分散度和溶解度低的天然产物提取物，优选可以为植物提取物，更优选为选自五加科植物提取物、忍冬科植物提取物、菊科植物提取物和桔梗科植物提取物中的一种以上。但是，并不限定于此。34.所述植物提取物可以是向从植物提取的提取物中进一步添加酶、酸碱、物理因素而获得的提取物或者用有机溶剂对提取物进行分馏的馏分或者通过柱层析法获得的馏分。但是，并不限定于此。35.所述五加科植物提取物是从五加科植物提取的提取物，所述五加科植物可以是人参、无梗五加、刺楸、黄漆木等。众所周知所述人参提取物的有效成分有皂苷(saponin)、人参皂苷等，并且有对这些成分的各种药理学报道，特别是抗癌、抑制癌细胞转移、抑制疲劳、抑制血小板聚集和促进肌细胞分化的效果优异。36.所述人参提取物可以是从人参或经加工处理的人参提取的提取物。此外，所述人参提取物可以是用酶、酸碱进一步处理从人参或经加工处理的人参提取的提取物而获得的提取物或者用有机溶剂对从人参或经加工处理的人参提取的提取物进行分馏的馏分或者通过柱层析法获得的馏分。但是，并不限定于此。37.所述人参提取物优选是通过韩国授权专利第0992800号、第1595426号和第1966117号的制备方法制备的，可以是通过皂苷分解酶处理和有机酸的水解而使得微量的人参皂苷成分增加的经加工的人参粉末或经加工的人参提取物。38.具体地，所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物是通过以下步骤制备的微量的人参皂苷成分增加的经加工的人参粉末或经加工的人参提取物：(a)将黑曲霉接种在由人参粉末和麦麸组成的培养基中；(b)培养所述步骤(a)的菌；(c)用超滤膜对所述步骤(b)的培养物进行提纯；(d)从所述步骤(c)的提纯物中分离酶；(e)在人参粉末、红参粉末、人参提取物或红参提取物中添加所述步骤(d)的酶；(f)使所述步骤(e)的添加物发酵；(g)分离所述步骤(f)的发酵物；(h)浓缩所述步骤(g)的上清液；(i)使所述步骤(h)的浓缩物与选自乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的一种以上的有机酸反应；以及(j)对所述步骤(i)的反应物进行中和、过滤、提纯、浓缩和干燥。39.所述微量的人参皂苷可以是具有优异的生理效应的人参皂苷，优选为人参皂苷rg3和人参皂苷rh2。40.所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的含量可以分别为0.2-30重量％，优选分别为0.5-30重量％，更优选分别为1-20重量％。所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物最优选为含有13重量％的人参皂苷rg3和7重量％的人参皂苷rh2的经加工的人参粉末或经加工的人参提取物。41.所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物不仅具有预防或治疗癌因性疲乏的效果，而且具有促进肌肉分化和抑制肌萎缩的效果等，因此在本发明的含有天然产物提取物的口服用制剂中，含有所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物的口服用制剂可以用于治疗诸如恶病质、肌肉减少症、肌萎缩的各种疾病。42.所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物中作为有效成分的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2在诸如异丙醇和乙醇的有机溶剂中的溶解度高，但在水或韩国药典中公布的溶出试验液中的溶解度显著低。具体地，在水、ph为1.2的缓冲液或ph为4.0的缓冲液中显示出低于0.3mg/g的溶解度。此外，所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物在溶出试验液中不能很好地被润湿而结块，从而显示出低分散度。43.所述忍冬科植物提取物是从忍冬科植物提取的提取物，所述忍冬科植物可以是忍冬藤的花(金银花)、香六道木锦带花等。所述忍冬藤的花提取物中包含绿原酸(chlorogenicacid)、断氧化马钱子苷(secoxyloganin)、木犀草素(luteolin)等各种黄酮类(flavonoid)等，并且具有优异的抗炎、抗氧化、抗菌作用。44.所述菊科植物提取物可以是从紫花野菊野菊、紫菀、锐齿马兰等菊科植物提取的提取物，并且不限定于此。所述紫花野菊提取物中包含蒙花苷(linarin)、绿原酸、金合欢素(acacetin)、黄酮类等，并且据报道具有优异的抗炎、抗氧化、抗菌作用和骨关节炎治疗效果。45.所述桔梗科植物提取物可以是从桔梗、四叶参、紫斑风铃草等桔梗科植物提取的提取物，并且不限定于此。所述桔梗提取物中包含作为皂苷系列的化合物的桔梗属(platycodon)、桔梗皂苷(platycodin)、桔梗皂苷元(platycodigenin)等皂苷，并且据报道对祛痰、哮喘、肥胖具有优异的效果。46.本发明的口服用制剂通过增加天然产物提取物的溶解度和分散度来改善含有天然产物提取物的口服用制剂的在人体内的天然产物提取物的溶出率和崩解性，从而可以增加生物利用度。47.与仅单独包含天然产物提取物的制剂相比，含有所述天然产物提取物的口服用制剂的天然产物提取物的溶出率增加2.5倍以上，并且可以在5分钟以内崩解。48.以100重量份的天然产物提取物为基准，含有所述天然产物提取物的口服用制剂可以包含30-120重量份的增溶剂、20-100重量份的水不溶性稀释剂、3-20重量份的润滑剂和5-20重量份的崩解剂。优选地，以100重量份的天然产物提取物为基准，增溶剂为50-100重量份，水不溶性稀释剂为30-100重量份，润滑剂为5-15重量份，崩解剂为6-18重量份，更优选地，以100重量份的天然产物提取物为基准，增溶剂为60-90重量份，水不溶性稀释剂为40-90重量份，润滑剂为7-15重量份，崩解剂为8-16重量份。最优选地，以100重量份的天然产物提取物为基准，增溶剂为65-75重量份，水不溶性稀释剂为50-80重量份，润滑剂为7-11重量份，崩解剂为10-15重量份。49.含有所述天然产物提取物的口服用制剂可以包含80-120mg/胶囊的天然产物提取物，优选包含100mg/胶囊的天然产物提取物。当不在所述天然产物提取物的含量的范围内时，天然产物提取物中特定有效成分以微量或过量给药，由此带来的效果可能发生变化，因此不优选。50.在本发明的口服用制剂中，增溶剂可以使用可用于改善天然产物提取物的溶解度的增溶剂中的诸如片剂、胶囊剂、液体制剂等的通常用于口服用制剂的物质。51.所述增溶剂可以是选自泊洛沙姆和聚乙二醇中的一种以上，优选为单独的泊洛沙姆或泊洛沙姆和聚乙二醇的混合物，更优选为泊洛沙姆和聚乙二醇的混合物。52.所述泊洛沙姆和聚乙二醇的混合物可以是泊洛沙姆和聚乙二醇以1至10:1至10的重量比混合而成，优选以5至10:1至5的重量比混合而成。53.本发明中，“泊洛沙姆(普朗尼克(pluronic))”是非离子型表面活性剂，其是聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)(poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene)-poly(oxyethylene)，poe-pop-poe)的聚合物。据报道，泊洛沙姆溶液在低温度下为液相，但温度上升时，粘度增加，当浓度高时，显示出根据温度的溶胶(sol)-凝胶(gel)的相(phase)变，并且不损伤粘膜细胞膜。泊洛沙姆作为增溶剂、乳化剂和润湿剂等在制药工业中被广泛使用，并且利用范围正在扩大，如在烧伤部位中用于药物的缓释的缓释制剂、眼用制剂、注射剂等。54.所述泊洛沙姆是自身溶解度高的添加物，存在于粉体之间，在溶出时快速溶解的同时溶液在添加物之间形成通道，使得天然产物提取物和其它添加剂分散，从而可以提高分散度。此外，泊洛沙姆是亲水性的非离子型表面活性剂，在溶液中起到增溶剂的作用，增加低溶解度的天然产物提取物的溶解度，从而可以提高溶出率。55.所述泊洛沙姆可以是本领域中可使用的所有泊洛沙姆，优选为选自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一种以上。56.本发明的泊洛沙姆可以根据颗粒尺寸分为微粉化型(micronizedtype)和颗粒型(granulartype)。作为所述增溶剂的泊洛沙姆可以分别单独使用微粉化型或颗粒型或者混合使用微粉化型和颗粒型，并且优选为颗粒尺寸小的微粉化型。57.以100重量份的天然产物提取物为基准，可以包含30-120重量份的所述泊洛沙姆，优选为40-100重量份，更优选为50-80重量份。当包含少于30重量份或超过120重量份的所述泊洛沙姆时，天然产物提取物的溶出率或崩解性降低，并且不能确保对热或加湿的稳定性，因此不优选。58.本发明中，“聚乙二醇(peg)”是非离子型表面活性剂，可以通过环氧乙烷的聚合获得。聚乙二醇可以用作溶剂、表面活性剂、乳化剂、稳定剂、润滑剂等。在制药工业中聚乙二醇系列用作赋形剂或助剂。59.所述聚乙二醇可以是本领域中可使用的所有聚乙二醇，优选为分子量为200至6000的聚乙二醇。分子量超过6000的聚乙二醇可能具有毒性，因此不优选。60.所述聚乙二醇可以与泊洛沙姆混合使用，以快速增加天然产物提取物的溶出率。61.以100重量份的天然产物提取物为基准，所述口服用制剂中可以包含30-120重量份的增溶剂。当包含少于30重量份或超过120重量份的增溶剂时，天然产物提取物的崩解性和溶出率可能会降低，因此不优选。62.所述口服用制剂中的水不溶性稀释剂是在水中的溶解度显著低的稀释剂，其可以通过减弱天然产物提取物的聚集力来提高分散度，并且随着水不溶性稀释剂的含量增加，崩解时间变快，从而可能会影响天然产物提取物的溶出率。63.所述水不溶性稀释剂可以是磷酸二钙、纤维素和淀粉等，优选可以是选自磷酸二钙、纤维素和淀粉中的一种以上，更优选为选自磷酸二钙和纤维素中的一种，最优选为磷酸二钙。64.本发明中，作为水不溶性稀释剂，除了磷酸二钙之外，利用纤维素(微晶纤维素)或淀粉制备口服用制剂并确认天然产物提取物的溶出率和崩解性的结果，确认了显示出与利用磷酸二钙的情况相同的效果。65.所述磷酸二钙可以利用本领域中可使用的所有磷酸二钙。磷酸二钙水合物的粒度和相对于质量的体积大，因此根据情况可以添加粉碎工艺来利用，为了工艺的最小化，优选使用具有小的粒度和体积的无水磷酸二钙。66.以100重量份的天然产物提取物为基准，可以包含20-100重量份的所述水不溶性稀释剂。当包含少于20重量份或超过100重量份的所述水不溶性稀释剂时，崩解时间延迟或者压片时片剂的硬度增加，从而溶出率可能会降低，因此不优选。67.所述口服用制剂可以进一步包含水溶性稀释剂。68.所述水溶性稀释剂是在水中的溶解度高的稀释剂，在不影响药效的范围内，可以使用药学上通常使用的物质，并且可以是乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精等，优选为选自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇和糊精中的一种以上，更优选为选自乳糖和甘露醇中的一种以上，最优选为乳糖。69.所述水溶性稀释剂可以与水不溶性稀释剂混合使用，并且水溶性稀释剂与水不溶性稀释剂可以以1:0.2至5的重量比混合，优选以1:0.3至5的重量比混合。70.以100重量份的天然产物提取物为基准，所述口服用制剂中可以包含80-160重量份的水不溶性稀释剂和水溶性稀释剂的混合物。当包含少于80重量份或超过160重量份的水不溶性稀释剂和水溶性稀释剂的混合物时，天然产物提取物的流动性降低，并且崩解时间可能会延迟，因此不优选。71.所述口服用制剂中的润滑剂(lubricant)可以防止压片时药剂附着在压片冲头的问题，并且提高颗粒的流动性。具体地，所述润滑剂可以单独或混合使用硬脂酸镁、滑石(talc)、二氧化硅、钙二氧化硅(calciumsilicondioxide)等，优选为选自二氧化硅和硬脂酸镁中的一种。72.所述二氧化硅可以单独或混合使用本领域中可使用的所有二氧化硅，优选单独或混合使用胶态二氧化硅(colloidalsilicondioxide)。与常规的二氧化硅相比，所述胶态二氧化硅可以减小体积，并且可以进一步改善流动性和混合性等。73.所述二氧化硅和硬脂酸镁的混合物可以是二氧化硅和硬脂酸镁以1至5:0.1至1的重量比混合的混合物，优选以1至4.5:0.5至1的重量比混合，更优选以2至4.5:1的重量比混合。74.以100重量份的天然产物提取物为基准，所述口服用制剂中可以包含3-20重量份的润滑剂。当包含少于3重量份的润滑剂时，粉体的流动性降低，导致可能会发生胶囊或片剂的压缩和溶出的降低，因此不优选，当包含超过20重量份的润滑剂时，粉体之间的结合性降低，并且崩解可能会延迟，因此不优选。75.所述口服用制剂中的崩解剂用于提高崩解速度，可以使用药学上通常使用的物质，并且可以是选自交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种以上，优选为交联聚维酮。76.以100重量份的天然产物提取物为基准，所述口服用制剂中可以包含5-20重量份的崩解剂。当包含少于5重量份的崩解剂时，崩解时间可能会延迟，因此不优选，当包含超过20重量份的崩解剂时，由于吸湿性，可能会影响成品药的稳定性，因此不优选。77.在本领域中，为了具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的制剂，通常利用水溶性稀释剂和崩解剂。但是，为了改善本发明的天然产物提取物的溶出率和崩解性，可以利用作为增溶剂的泊洛沙姆和作为水不溶性稀释剂的磷酸二钙。78.含有本发明的天然产物提取物的口服用制剂在根据韩国药典中公布的溶解试验法(桨法)的37.0±0.5℃的温度、900ml的ph为1.2的人工胃液(包含1％(w/v)的吐温(tween)80)溶出液中以50rpm进行溶出试验时，天然产物提取物的60分钟的溶出率为85％以上，45分钟的溶出率为75％以上，并且制剂可以在5分钟以内崩解。79.此外，含有本发明的天然产物提取物的口服用制剂在25℃、相对湿度为60％的长期储存条件下或在40℃、相对湿度为75％的加速储存条件下储存3个月时，天然产物提取物的含量也保持在100±5％，并且溶出率保持在80-90％，从而显示出优异的稳定性。80.本发明中，作为天然产物提取物，除了经加工的人参提取物之外，利用作为五加科植物提取物的人参提取物、作为忍冬科植物提取物的金银花提取物、作为菊科植物提取物的紫花野菊提取物、作为桔梗科植物提取物的桔梗提取物制备包含各植物提取物的口服用制剂，并且五加科的人参提取物是以人参皂苷rg3为指示物，金银花提取物是以断氧化马钱子苷为指示物，紫花野菊提取物是以蒙花苷为指示物，桔梗提取物是以桔梗皂苷为指示物来确认各制剂的溶出率和崩解性的结果，确认了由本发明的组成组成的口服用制剂中的植物提取物的溶出率和崩解性得到改善。81.本发明的口服用制剂可以根据诸如患者的疾病种类、疾病的严重程度、制剂的种类、患者的年龄、性别、体重、健康状态、饮食、药学治疗用组合物的施用时间和施用方法、施用途径、排泄速率和反应敏感性的因素开具不同的配方。优选地，以成人为基准，本发明的制剂的剂量为每天0.001-100mg/kg，更优选为0.01-80mg/kg，最优选为0.1-60mg/kg。此外，根据医生或药剂师的判断，可以以一定的时间间隔，一天施用一次或一天分两次施用，优选地，可以一天施用两次，以提高患者的服药依从性。82.本发明的口服用制剂可以是片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等。83.有益效果84.本发明涉及一种具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，作为代表性的天然产物提取物利用经加工的人参提取物(作为微量的人参皂苷成分的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的成分增加)，并且确认了在经加工的人参提取物中包含作为增溶剂的泊洛沙姆和水不溶性稀释剂作为主要成分，除此之外混合润滑剂、水溶性稀释剂和崩解剂的组成，并确认了在由确认的组成制备的口服用制剂中经加工的人参提取物的溶出率和崩解性得到改善，并且确认了长期储存时也保持改善的溶出率和崩解性。85.由此，期待通过利用本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂来增加天然产物提取物的生物利用度而可以用于开发生理效应提高的口服用制剂。附图说明86.图1示出确认根据用作润滑剂的二氧化硅的种类的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。87.图2示出确认根据用作水不溶性稀释剂的磷酸二钙的含量的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。88.图3示出确认根据用作水不溶性稀释剂的磷酸二钙、用作水溶性稀释剂的乳糖和用作润滑剂的二氧化硅的混合量的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。89.图4示出确认根据用作增溶剂的泊洛沙姆的形态的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。90.图5示出确认根据用作增溶剂的泊洛沙姆的含量的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3的溶出率的结果。91.图6示出确认根据用作增溶剂的泊洛沙姆和用作润滑剂的二氧化硅的混合量以及二氧化硅的种类的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。92.图7示出确认根据在用作增溶剂的泊洛沙姆中是否添加聚乙二醇(peg)的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3的溶出率的结果。93.图8示出确认根据是否含有用作增溶剂的泊洛沙姆和用作水不溶性稀释剂的磷酸二钙的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。94.图9示出确认本发明的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的溶出率和崩解性的结果。95.图10示出确认根据本发明的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的储存条件的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的含量的结果。96.图11示出确认根据本发明的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的储存条件的人参皂苷rg3的溶出率的变化的结果。具体实施方式97.以下，对本发明的优选的实施例进行详细的说明。但是，本发明并不限定于以下说明的实施例，而是可以通过其它实施方案实施。提供以下实施例是为了使描述的内容详尽和完整，并向本领域技术人员充分传达本发明的思想。98.《试验例1.确认经加工的人参提取物的溶解度》99.利用经加工的人参提取物作为本发明的天然产物提取物，经加工的人参提取物通过韩国授权专利第1595426号和第1966117号中公开的方法制备。其中，利用分别含有13重量％的人参皂苷rg3和7重量％的人参皂苷rh2的经加工的人参提取物。100.为了确认本发明的经加工的人参提取物的溶解度，利用异丙醇(isopropanol)、乙醇(ethanol)、作为韩国药典中公布的溶出试验液的ph为1.2的缓冲液、ph为4.0的缓冲液、ph为6.8的缓冲液和水作为溶剂。向2g的各溶剂中加入500mg的经加工的人参提取物，并在37℃下以50rpm搅拌18小时，从而确保样品。之后，利用通过0.45μm的聚偏二氟乙烯(polyvinylidenefluoride，pvdf)针头式过滤器对样品进行过滤的滤液，通过高效液相色谱(highperformanceliquidchromatography，hplc)分析来确认经加工的人参提取物中含有的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶解度，并将其结果示于下表1中。101.hplc分析条件如下。[0102]-色谱柱：c18，1.8μm，2.1×50mm[0103]-色谱柱温度：50℃[0104]-检测器：紫外线(uv)203nm[0105]-流速：0.6ml/分钟[0106]-进样量：2μl[0107]-运行时间：约14分钟[0108]-流动相：蒸馏水:乙腈＝57:43(v/v)[0109][表1][0110][0111]如所述表1中所示，确认了利用异丙醇和乙醇作为溶剂时，人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶解度高，但利用韩国药典中公布的溶出试验液时，仅在ph为6.8的缓冲液中溶解一部分，在ph为1.2和ph为4.0的缓冲液中的溶解度非常低。此外，通过目视观察到经加工的人参提取物在韩国药典中公布的溶出试验液中不能很好地被润湿而结块，因此确认了需要同时改善溶解度和分散度。[0112]《试验例2.确认用于改善天然产物提取物的溶解度和分散度的添加剂》[0113]试验例2-1.确认根据增溶剂的种类的性状[0114]为了开发本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，如片剂或胶囊剂等，并为了选择可以增加作为代表性的天然产物提取物的经加工的人参提取物的溶解性和分散度的增溶剂，确认了根据增溶剂种类的混合物的性状。[0115]具体地，在经加工的人参提取物中以下表2中记载的重量比混合增溶剂。在包含增溶剂中的一种的聚乙二醇400(polyethyleneglycol400，peg400)的混合物的情况下，在经加工的人参提取物中先混合peg400，然后添加其它增溶剂并混合。将各混合物在60℃的干燥器中加温1小时，并充分混合，使得没有未被润湿的经加工的人参提取物，并在60℃下进一步加温2小时，然后通过目视确认各混合物的性状，并将其结果示于下表2中。[0116][表2][0117][0118][0119]如所述表2中所示，确认了根据增溶剂的种类，经加工的人参提取物和增溶剂的混合物的性状发生变化，其中，以适于制备片剂和胶囊剂的表现出固体或半固体(semisolid)性状的增溶剂为主，确认了经加工的人参提取物的溶解度和分散度。此外，即使最终性状是溶液状态，通过目视观察时溶解度高的增溶剂也用于试验中。[0120]试验例2-2.确认根据增溶剂种类的溶解度和分散度[0121]确认了将所述试验例2-1中确认的增溶剂和经加工的人参提取物进行混合的混合物的溶解度和分散度，同时还确认了除了增溶剂之外进一步混合一些添加剂的混合物的溶解度和分散度。[0122]具体地，将下表3中记载的成分进行混合而获得混合物，并将300mg的获得的混合物填充在1号胶囊中。在37℃下，在装有ph为1.2的缓冲液(溶出试验液)的崩解器中，通过崩解试验目视观察填充有混合物的胶囊的溶解度和分散度，并将其结果示于下表3中。[0123][表3][0124][0125]如所述表3中所示，确认了作为增溶剂单独使用泊洛沙姆407或者在gelucire44/14、transcutolp、吐温80、cremophorel、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407中混合作为添加剂的peg400、casio2(钙二氧化硅)或诸如aerosilpharma200、aerosilpharma300的sio2(二氧化硅)类时，混合物的溶解度和分散度得到改善。[0126]《试验例3.确认天然产物提取物和添加剂之间的相容性》[0127]为了开发本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，确认了作为天然产物提取物的经加工的人参提取物和添加剂之间的相容性(compatibility)。[0128]具体地，添加剂分为稀释剂、增溶剂(助溶剂)、崩解剂、润滑剂，稀释剂利用乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二钙(cahpo4)等，增溶剂利用泊洛沙姆(泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)类、聚乙二醇(peg；分子量为200-6000的peg)类等，崩解剂利用交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(na-croscarmellose)等，润滑剂利用硬脂酸镁(mg-stearate)、二氧化硅(sio2)、硬脂富马酸钠(sodiumstearylfumarate，na-stearylfumarate)、钙二氧化硅(casio2)、山嵛酸甘油酯(glycerylbehenate)、滑石等。[0129]在经加工的人参提取物中混合下表4和表5中记载的添加剂，使得重量比为1:1(添加剂混合量显著高于在实际的成品药中所占的比例)。将混合物薄薄地铺在培养皿(petridish)上，然后盖上盖子并用胶带密封以使其密闭。将完成密闭的培养皿在作为长期储存条件的25℃、60％的相对湿度或作为加速储存条件的40℃、75％的相对湿度的稳定性试验机中储存3个月，在储存的过程中间通过目视观察性状，并将其结果示于下表4和表5中。[0130][表4][0131][0132][0133][表5][0134][0135]在所述表4的密封后的长期储存条件下，确认了尽管混合了过量的经加工的人参提取物和各添加剂，性状也没有发生变化。[0136]另一方面，在所述表5的加速储存条件下，确认了仅存在经加工的人参提取物时，储存1周后开始出现褐变现象，并且在一部分混合物中也出现结块或褐变现象，判断这是温度引起的变化。特别地，混合泊洛沙姆作为增溶剂时出现的结块现象被认为是由于其特性，不可避免地容易受温度的影响，但所添加的量超过实际制备制剂时使用的量而出现的结果。此外，在混合硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、滑石时也确认到相似的趋势，与泊咯沙姆相同，判断这是所使用的量为实际制备制剂时使用的量的3倍至10倍以上时发生的现象。[0137]《试验例4.分析用于改善天然产物提取物的物理性能的赋形剂》[0138]根据所述试验例2的用于改善作为天然产物提取物的经加工的人参提取物的溶解度和分散度的增溶剂的确认结果，选择gelucire44/14、transcutolp、soluplus、吐温80、cremophorel、cremophorrh40、泊洛沙姆类(泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、peg类(分子量为200-6000)、solutolhs15作为用于改善经加工的人参提取物的溶解度的增溶剂。为了改善流动性，选择乳糖、淀粉、甘露醇、二氧化硅(sio2)、钙二氧化硅(casio2)作为赋形剂，并且为了提高崩解速度，选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。此外，为了制备规定尺寸的片剂或胶囊剂，选择作为高密度赋形剂的磷酸二钙(cahpo4)、微晶纤维素(microcellulose)，并且对于所有赋形剂，分析了与经加工的人参提取物的粒度相似的尺寸的商用化赋形剂，以确保粒度均匀性而使粉体之间的分离现象最小化。[0139]根据下表6的记载，将经加工的人参提取物、增溶剂和赋形剂进行混合。将300mg的混合物填充在1号胶囊中，然后在37℃下，在装有ph为1.2的缓冲液(溶出试验液)的崩解器中，通过崩解试验目视观察被填充的胶囊的溶解度和分散度，并将其结果示于下表6中。[0140][表6][0141][0142][0143]如所述表6中所示，确认了在混合有诸如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的泊洛沙姆类、gelucire44/14、solutolhs15、peg6000、乳糖、甘露醇、二氧化硅(sio2)等的混合物的情况下，5分钟以内被润湿并分散。通过所述试验例2至试验例4的结果，如下表7所示，确立了用于本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂的赋形剂的组成。[0144][表7][0145][0146]《试验例5.包含天然产物提取物的口服用制剂的条件的建立》[0147]基于所述试验例4中确认的用于本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂的表7的赋形剂的组成，通过确认根据各赋形剂的作为经加工的人参提取物(用作天然产物提取物)的有效成分的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶出率来建立了最佳的口服用制剂的条件。[0148]试验例5-1.选择润滑剂的种类[0149]对根据所述表7的润滑剂中的二氧化硅(sio2)种类的不同口服用制剂的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。如下表8混合各成分，并将310mg的混合物填充在1号胶囊中，制得下表8的g34-1至g34-4的胶囊剂。根据以下条件进行制得的胶囊剂的溶出试验。[0150]-装置：装置2(apparatus2)(桨装置(paddleapparatus)/pheur.)[0151]-桨转速(paddlespeed)：50rpm[0152]-溶出试验液(溶出介质(dissolutionmedium))：ph为1.2的人工胃液(包含1％(w/v)的吐温80)[0153]-溶出试验液的体积：900ml[0154]-溶出试验液的温度：37±0.5℃[0155]-胶囊沉降器(capsulesinker)：copley318不锈钢[0156]在进行上述的溶出试验的溶出试验液中取10ml，然后用0.45μm的再生纤维素(regeneratedcellulose)针头式过滤器进行过滤而获得滤液。将获得的滤液中的10μl注入到hplc中，通过与所述试验例1的hplc方法相同的方法进行，以此确认人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率，并将其结果示于图1中。就本发明中的溶出率而言，以在45分钟以内溶出75％以上为基准，根据添加剂的特性，比较15分钟、30分钟、45分钟的溶出率。[0157][表8][0158][0159]如图1的根据作为润滑剂的二氧化硅(sio2)种类的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的确认结果所示，确认了以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，与二氧化硅种类无关地均符合基准。但是，以15分钟的溶出率为基准进行比较的结果，混合作为二氧化硅的aerosilpharma972时(g34-4)，与混合aerosilpharma200(g34-1)或aerosilpharma300(g34-2)时相比，人参皂苷rh2的溶出率减少20％以上，确认了除了aerosilpharma972以外的其余二氧化硅适合用作润滑剂，并且确认了与混合使用二氧化硅时相比，作为单一成分使用时更合适。[0160]此外，润滑剂的使用量越多，体积越大，因此考虑到胶囊尺寸，判断使用15mg/胶囊以下的润滑剂的量是优选的。[0161]试验例5-2.确认磷酸二钙的含量[0162]对根据所述表7的稀释剂中的磷酸二钙(cahpo4)(水不溶性稀释剂)的含量的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。如下表9混合各成分，并将310mg的混合物填充在1号胶囊中，制得下表9的g35-1至g35-5的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊剂的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图2中。[0163][表9][0164][0165]如图2中所示，就人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了在磷酸二钙(cahpo4)的所有含量下具有符合基准的溶出率。另外，以15分钟和30分钟为基准确认溶出率时，确认了随着磷酸二钙(cahpo4)的含量增加，崩解时间变快，从而人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶出率增加，并且含有20mg的磷酸二钙(cahpo4)时(g35-1)，确认了直至30分钟为止显示出低的人参皂苷rh2的溶出率。[0166]因此，提高人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的初始溶出率的同时考虑到与其它添加剂的用量的组合，将磷酸二钙的含量保持在30-100mg/胶囊，并且随着稀释剂的含量增加，胶囊尺寸增加，因此判断调节比例以使与作为另一个稀释剂的乳糖(水溶性稀释剂)混合的混合量为120mg/胶囊来使用是优选的。[0167]试验例5-3.根据是否含有润滑剂和稀释剂的溶出率的比较[0168]对根据是否含有所述试验例5-1中确认的作为润滑剂的二氧化硅(sio2)和试验例5-2中确认的作为稀释剂的磷酸二钙(cahpo4)和乳糖的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。如下表10混合各成分而获得混合物，并将310mg或295mg的该混合物填充在1号胶囊中，制得下表10的gf39-1至gf39-4的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图3中。[0169][表10][0170][0171]如图3中所示，就人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了与是否混合作为润滑剂的二氧化硅(sio2)和作为稀释剂的磷酸二钙(cahpo4)和乳糖无关地显示出符合基准的溶出率。此外，确认了与二氧化硅(sio2)中混合乳糖的混合物(gf39-1)或没有二氧化硅(sio2)且仅混合稀释剂的混合物(gf39-3和gf39-4)相比，二氧化硅(sio2)中混合作为稀释剂的磷酸二钙(cahpo4)和乳糖的混合物(gf39-2)的根据时间的溶出率更优异。由此，判断对于本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂而言，混合使用作为润滑剂的二氧化硅(sio2)和稀释剂是优选的，特别地，判断利用诸如磷酸二钙(cahpo4)的水不溶性稀释剂作为稀释剂是更优选的。[0172]试验例5-4.选择泊洛沙姆的类型[0173]所述表7的作为增溶剂的泊洛沙姆根据尺寸分为颗粒型(granuletype)和微粉化型。因此，对根据泊洛沙姆的类型的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。如下表11混合各成分，并将310mg的混合物填充在1号胶囊中，制得下表11的g38-1和g38-2的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊剂的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图4中。[0174][表11][0175][0176][0177]如图4中所示，就人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了与泊洛沙姆的类型无关地，微粉化型泊洛沙姆(g38-1)和颗粒型泊洛沙姆(g38-2)均具有符合基准的溶出率，并且在15分钟以内显示出75％以上的溶出率。[0178]由此，可知泊洛沙姆与其类型无关地均改善了人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶出率，特别是可知颗粒尺寸小的微粉化型的泊洛沙姆的改善经加工的人参提取物的溶出率的效果更优异。[0179]试验例5-5.确认泊洛沙姆的含量[0180]对根据所述表7的作为增溶剂的泊洛沙姆的含量的人参皂苷rg3的溶出率进行确认。如下表12混合各成分，并将310mg的混合物填充在1号胶囊中，制得下表12的g47-1和g47-2的胶囊剂，并制备填充有单独的经加工的人参提取物的胶囊剂作为对照组。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图5中。[0181][表12][0182][0183]如图5中所示，就人参皂苷rg3的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了在填充有单独的经加工的人参提取物的情况下，即使经过60分钟，人参皂苷rg3的溶出率最大为40％左右，另一方面，经加工的人参提取物中混合100mg的泊洛沙姆的混合物(g47-1)或包含120mg的泊洛沙姆的混合物(g47-2)均在45分钟以内显示出75％以上的溶出率，从而具有符合基准的溶出率，并且以15分钟和30分钟为基准比较溶出率时，确认了与混合120mg的泊洛沙姆的混合物(g47-2)相比，混合100mg的泊洛沙姆的混合物(g47-1)具有更高的溶出率。[0184]由此，为了改善本发明的天然产物提取物的溶出率和崩解性，需要与泊洛沙姆混合，并且判断泊洛沙姆的含量为150mg/胶囊以内是优选的。[0185]试验例5-6.根据作为增溶剂的泊洛沙姆和作为润滑剂的二氧化硅的含量以及二氧化硅的种类的溶出率的比较[0186]对根据所述试验例5-1中确认的作为润滑剂的二氧化硅(sio2)以及试验例5-4和试验例5-5中确认的作为增溶剂的泊洛沙姆的含量和二氧化硅的种类的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。将如下表13混合各成分的混合物填充在1号胶囊中，制得下表13的gf39-5、gf40-1、gf40-2、gf41-1和gf41-2的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊剂的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图6中。[0187][表13][0188][0189]如图6中所示，就人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了与泊洛沙姆和作为润滑剂的二氧化硅(sio2)的含量和种类无关地显示出符合基准的溶出率。[0190]但是，以15分钟和30分钟为基准确认人参皂苷rh2的溶出率时(b)，确认了随着泊洛沙姆的含量减少，溶出率降低，并且确认了即使泊洛沙姆的含量相同，根据二氧化硅(sio2)的含量，溶出率显示出差异。[0191]由此，为了制备本发明的用于改善天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，需要调节泊洛沙姆和二氧化硅的混合量，并且判断应考虑进一步混合其它添加剂引起的影响。[0192]试验例5-7.根据是否添加作为增溶剂的聚乙二醇的溶出率的比较[0193]对根据所述试验例5-4和试验例5-5中确认的作为增溶剂的泊洛沙姆和所述表7的作为另一个增溶剂的聚乙二醇(peg)的混合的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。如下表14混合各成分而获得混合物，并将305mg或317mg的该混合物填充在1号胶囊中，制得下表14的g44-1和g44-3的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊剂的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图7中。[0194][表14][0195][0196]如图7中所示，就人参皂苷的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了与是否进一步混合聚乙二醇(peg)无关地显示出符合基准的溶出率。但是，以15分钟的溶出率为基准时，确认了与进一步混合聚乙二醇(peg)的混合物(g44-3)相比，未混合聚乙二醇(peg)的混合物(g44-1)的溶出率低20％以上。[0197]由此，判断混合使用两种作为增溶剂的泊洛沙姆和聚乙二醇是优选的，并且随着增溶剂的使用量增加，热稳定性可能降低，因此判断12mg/胶囊以下的聚乙二醇和60mg/胶囊以下的泊洛沙姆是合适的。[0198]试验例5-8.根据含有泊洛沙姆和磷酸二钙的溶出率的比较[0199]对根据是否含有表7的作为增溶剂的泊洛沙姆和作为水不溶性稀释剂的磷酸二钙(cahpo4)的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。将如下表15混合各成分的混合物填充在1号胶囊中，制得下表15的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图8中。[0200][表15][0201][0202]如图8中所示，就人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了与是否含有泊洛沙姆和磷酸二钙(cahpo4)无关地显示出符合基准的溶出率。但是，以15分钟和30分钟的溶出率为基准时，确认了与仅包含泊洛沙姆的混合物(gf57-2)或仅包含磷酸二钙(cahpo4)的混合物(gf57-3)相比，包含泊洛沙姆和磷酸二钙(cahpo4)的混合物(gf57-4)具有更高的溶出率，特别是确认了人参皂苷rh2的溶出率显示出大的差异。[0203]由此，可知为了制备本发明的用于改善天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，重要的是混合泊洛沙姆和诸如磷酸二钙的水不溶性稀释剂。[0204]《实施例1.确立含有天然产物提取物的最终口服用制剂的配方》[0205]基于通过所述试验例1至试验例5确认的结果，选择如下所示的本发明的最终口服用制剂的配方条件。[0206]-总重量：选择适于1号胶囊的用量的280-340mg。[0207]-主要原料：80-120mg/胶囊的天然产物提取物。[0208]-赋形剂[0209]①稀释剂：考虑到胶囊体积，将稀释剂的用量限制为120mg/胶囊，通过调节通常使用的作为水溶性稀释剂的乳糖与作为水不溶性稀释剂的磷酸二钙(cahpo4)的混合比例来使用。[0210]②增溶剂(助溶剂)：使用泊洛沙姆作为增溶剂，在泊洛沙姆中添加聚乙二醇(peg)时出现快速溶出的趋势，因此混合使用分子量为200-6000的聚乙二醇和泊洛沙姆，并且泊洛沙姆均可以使用颗粒型和微粉化型，但优选使用颗粒尺寸小的微粉化型。[0211]③润滑剂：使用二氧化硅，并且可以与硬脂酸镁混合使用(总重量的5％(w/w)以内)。[0212]④崩解剂：选择通常使用的用量(总重量的5％(w/w)以内)。[0213]-本发明的特征在于，在制备具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂时，利用诸如磷酸二钙的水不溶性稀释剂和增溶剂(通常使用水溶性稀释剂和崩解剂以改善溶出率和崩解性)。[0214]《实施例2.含有天然产物提取物的最终口服用制剂的制备》[0215]基于所述实施例1中确立的口服用制剂配方，使用经加工的人参提取物作为天然产物提取物，根据下表16的配方制备混合物后填充在1号胶囊中，制得本发明的最终口服用制剂。此外，仅将单独的经加工的人参提取物填充在胶囊中，制得对照组的口服用制剂。根据韩国药典中公布的崩解试验法，对制得的胶囊剂的溶出率和崩解性进行比较。对于溶出率，利用与所述试验例5-1的hplc方法相同的方法进行分析，并将其结果示于图9中。[0216][表16][0217][0218]如图9中所示，以45分钟的溶出时间为基准，以溶出75％以上为基准时，在包含单独的经加工的人参提取物的对照组的口服用制剂中，由于经加工的人参提取物的低溶解度和润湿性而出现结块，并且人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶出率低，另一方面，与对照组的口服用制剂相比，作为根据本发明的最终配方制备的口服用制剂的胶囊剂-1至胶囊剂-3的崩解性得到改善，在5分钟以内完成崩解，并且人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶出率增加。[0219]《实施例3.确认含有天然产物提取物的最终口服用制剂的储存稳定性和根据储存的溶出率的变化》[0220]为了确认所述实施例2中制备的胶囊剂-1至胶囊剂-3的长期稳定性和加速稳定性，将制备的胶囊剂在25℃、相对湿度为60％(长期储存条件)或在40℃、相对湿度为75％(加速储存条件)的稳定性试验机中储存3个月，在中间通过与所述试验例5-1相同的方法确认各胶囊剂的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的含量和溶出率(以45分钟的溶出时间为基准，分析人参皂苷rg3的溶出率)，并将其结果示于图10和图11中。[0221]如图10的对根据胶囊剂-1至胶囊剂-3的储存的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的含量变化进行确认的结果所示，确认了胶囊剂-1至胶囊剂-3在长期储存条件和加速储存条件下储存3个月的过程中人参皂苷s-rg3和人参皂苷s-rh2的含量均保持在100±5％。[0222]此外，如图11的对根据胶囊剂-1至胶囊剂-3的储存时间的溶出率变化进行确认的结果所示，确认了即使胶囊剂-1至胶囊剂-3均在长期储存条件和加速储存条件下储存3个月，人参皂苷rg3的溶出率也保持在80-90％左右，并且确认了在45分钟以内保持75％以上的溶出率。[0223]由此，可以充分预测本发明的含有天然产物提取物的口服用制剂在长期储存的情况下也保持天然产物提取物的稳定性，而且还保持溶出率，从而具有优异的稳定性和溶出率。当前第1页12当前第1页12
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：：2.近年来，世界各地的药物开发范式正在迅速变化，人口老龄化引起的成人疾病和慢性病正在增加，并且药物市场中用于提高生活质量的疾病预防理念的比重也在增加，因此期待在包括慢性病在内的抑制衰老、癌症、慢性病、成人疾病等的预防和治疗中临床经验和安全性已得到验证的传统药物和基于该传统药物的天然产物药物大幅增长。3.天然产物在广义上是从自然界中获得的植物、动物、矿物、微生物和它们的代谢产物的总称，天然产物新药是利用天然产物成分研究并开发的药品，其是指具有新的组成成分、功效等的药品。在美国、欧洲、澳大利亚等发达国家中关于补充和替代医学的关注和支援增加，因此利用天然产物的产业正在迅速增长。4.考虑到治疗效果和储存等，天然产物药品应具有合适的剂型。例如，利用片剂(tablets)、胶囊(capsule)等剂型进行商品化的同时精确地确保质量来开发保健食品、功能性化妆品等时，可以极大地促进天然产物产业。但是，由于天然产物提取物的特性，难以调节天然产物提取物的溶出。5.最具代表性的天然产物提取物是人参提取物。作为人参的主要功能成分的人参皂苷(ginsenoside)是在植物界的各种皂苷中仅对人参的皂苷进行特别区分而命名的，迄今为止总共发现了150种以上的人参皂苷。已知人参皂苷除了具有抗癌、抗过敏、抗炎作用之外，还具有抑制中枢神经和心神安定、镇痛、改善记忆力、报护肝损伤、促进蛋白质和脂质合成、抗糖尿病、抗压、促进抗氧化活性物质的生成、免疫调节、抑制血小板聚集、抗衰老等药理功效，并且根据人参皂苷的种类，各自显示出不同的功效。6.已知人参皂苷rg1和人参皂苷rb1提高中枢神经系统的活动，人参皂苷re、人参皂苷rg1以及人参多糖(panaxan)a和人参多糖b有益于糖尿病，人参皂苷re和人参皂苷rg1促进血管生成，人参皂苷rg3和人参皂苷rh2显示出抗癌功效。近年来的研究表明，几种人参提取物对恶病质、疲劳或肌肉萎缩显示出功效。含有0.9-1.4％的人参皂苷rg1和1.7-3.0％的人参皂苷rb1的预防了用作为抗肿瘤剂的顺铂(cisplatin)处理的小鼠的体重减少和运动能力降低(lobina,c.,etal.,2014)，人参皂苷rg1通过抑制蛋白质分解途径来预防由饥荒导致的肌萎缩。7.已知人参皂苷在非活性状态下在水中的溶解性高，但在肠内吸收不好，因此几乎没有生理活性。当糖从这种非活性状态的人参皂苷中分离而转化为活性状态时，无法很好地溶解在水中，但人体内的吸收度增加，从而发挥生理效应。8.因此，为了发挥人参皂苷的优异的生理效应，目前需要开发一种通过增加活性状态的人参皂苷的溶解度来改善在人体内的人参皂苷的溶出率和崩解性的制剂。9.本发明人利用皂苷分解酶处理和有机酸的水解来制备作为微量的人参皂苷成分的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2增加的经加工的人参提取物，并确认了这种经加工的人参提取物具有预防和治疗癌因性疲乏的效果以及促进肌肉分化的效果，并且该专利已获得授权(韩国授权专利第1595426号；韩国授权专利第1966117号)。10.因此，本发明人在研究利用天然产物提取物的天然产物药品的过程中制备了具有预防和治疗癌因性疲乏的效果以及促进肌肉分化的效果等优异的生理活性的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的含量增加的经加工的人参提取物，并且确认了所制备的经加工的人参提取物的作为主要有效成分的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2在除有机溶剂以外的溶剂中的溶解度低。因此，确认了为了提高经加工的人参提取物的优异的生理效应，通过增加它们的溶解度和分散度来改善体内的经加工的人参提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂的组成和由此带来的效果，并且确认了含有经加工的人参提取物以外的其它天然产物提取物的口服用制剂的情况下也显示出改善天然产物提取物的溶出率和崩解性的效果，从而完成了本发明。11.作为现有技术的韩国授权专利第1454066号中记载了使用泊洛沙姆、聚乙二醇、二氧化硅、硬脂酸镁、无水磷酸氢钙、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮对经酶处理的人参提取物进行制剂化的技术，但没有具体记载根据本发明的组成成分的组成比的人参提取物的溶出率效果。此外，韩国公开专利第2008-0034154号中记载了将人参皂苷rg3、人参皂苷rg2和人参皂苷rh1作为主要成分，并且作为辅助成分由聚乙二醇、硬脂酸镁、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮组成的口腔崩解片剂的制备方法，但没有记载本发明的泊洛沙姆、二氧化硅、磷酸二钙的成分，并且也没有记载组成成分的组成比和由此带来的溶出率增加效果，因此存在差异。技术实现要素：12.要解决的技术问题13.本发明的目的在于提供一种具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂。14.技术方案15.本发明涉及一种具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，所述口服用制剂含有天然产物提取物，并且包含增溶剂、水不溶性稀释剂、润滑剂和崩解剂。16.以100重量份的天然产物提取物为基准，所述口服用制剂可以包含30-120重量份的增溶剂、20-100重量份的水不溶性稀释剂、3-20重量份的润滑剂和5-20重量份的崩解剂。17.所述天然产物提取物可以是选自五加科植物提取物、忍冬科植物提取物、菊科植物提取物和桔梗科植物提取物中的一种以上的天然产物提取物。18.所述五加科植物提取物可以是经加工的人参提取物或人参提取物。19.所述经加工的人参提取物可以通过以下步骤制备：(a)将黑曲霉(aspergillusniger)接种在由人参粉末和麦麸组成的培养基中；(b)培养所述步骤(a)的菌；(c)用超滤膜(ultrafilteration)对所述步骤(b)的培养物进行提纯；(d)从所述步骤(c)的提纯物中分离酶；(e)在人参粉末、红参粉末、人参提取物或红参提取物中添加所述步骤(d)的酶；(f)使所述步骤(e)的添加物发酵；(g)分离所述步骤(f)的发酵物；(h)浓缩所述步骤(g)的上清液；(i)使所述步骤(h)的浓缩物与选自乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的一种以上的有机酸反应；以及(j)对所述步骤(i)的反应物进行中和、过滤、提纯、浓缩和干燥。20.所述增溶剂可以是单独的泊洛沙姆(poloxamer)或泊洛沙姆和聚乙二醇(polyethyleneglycol，peg)的混合物。21.所述泊洛沙姆和聚乙二醇的混合物可以是泊洛沙姆和聚乙二醇以1至10:1至10的重量比混合而成。22.所述水不溶性稀释剂可以是选自磷酸二钙(dicalciumphosphate)、纤维素(cellulose)和淀粉(starch)中的一种以上。23.所述润滑剂可以是选自二氧化硅(silicondioxide)和硬脂酸镁(magnesiumstearate)中的一种以上。24.所述二氧化硅和硬脂酸镁的混合物可以是二氧化硅和硬脂酸镁以1至5:0.1至1的重量比混合而成。25.所述崩解剂可以是选自交联聚维酮(crospovidone)和交联羧甲基纤维素钠(sodiumcroscarmellose)中的一种以上。26.所述口服用制剂可以进一步包含水溶性稀释剂。27.所述水溶性稀释剂可以是选自乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)和糊精(dextrin)中的一种以上。28.所述水溶性稀释剂可以与水不溶性稀释剂以1:0.2至5的重量比混合并包含在所述口服用制剂中。29.所述口服用制剂可以包含作为增溶剂的泊洛沙姆和作为水不溶性稀释剂的磷酸二钙。30.以下，对本发明进行详细说明。31.本发明是含有天然产物提取物的口服用制剂，并且包含增溶剂、水不溶性稀释剂、润滑剂和崩解剂。32.在本发明中，“天然产物”是在自然界中获得的植物、动物、矿物、微生物和它们的代谢产物的总称，大部分从天然产物提取的提取物在水中的溶解度低，因此在药品、保健食品和化妆品等的开发中难以调节溶出率。33.所述天然产物提取物是具有可应用于药品、保健食品和化妆品的各种生理活性的天然产物提取物，可以是在诸如水的水溶性溶剂中的溶解度低或者分散在溶剂中时润湿性不好或者由于溶剂而发生聚集导致分散度和溶解度低的天然产物提取物，优选可以为植物提取物，更优选为选自五加科植物提取物、忍冬科植物提取物、菊科植物提取物和桔梗科植物提取物中的一种以上。但是，并不限定于此。34.所述植物提取物可以是向从植物提取的提取物中进一步添加酶、酸碱、物理因素而获得的提取物或者用有机溶剂对提取物进行分馏的馏分或者通过柱层析法获得的馏分。但是，并不限定于此。35.所述五加科植物提取物是从五加科植物提取的提取物，所述五加科植物可以是人参、无梗五加、刺楸、黄漆木等。众所周知所述人参提取物的有效成分有皂苷(saponin)、人参皂苷等，并且有对这些成分的各种药理学报道，特别是抗癌、抑制癌细胞转移、抑制疲劳、抑制血小板聚集和促进肌细胞分化的效果优异。36.所述人参提取物可以是从人参或经加工处理的人参提取的提取物。此外，所述人参提取物可以是用酶、酸碱进一步处理从人参或经加工处理的人参提取的提取物而获得的提取物或者用有机溶剂对从人参或经加工处理的人参提取的提取物进行分馏的馏分或者通过柱层析法获得的馏分。但是，并不限定于此。37.所述人参提取物优选是通过韩国授权专利第0992800号、第1595426号和第1966117号的制备方法制备的，可以是通过皂苷分解酶处理和有机酸的水解而使得微量的人参皂苷成分增加的经加工的人参粉末或经加工的人参提取物。38.具体地，所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物是通过以下步骤制备的微量的人参皂苷成分增加的经加工的人参粉末或经加工的人参提取物：(a)将黑曲霉接种在由人参粉末和麦麸组成的培养基中；(b)培养所述步骤(a)的菌；(c)用超滤膜对所述步骤(b)的培养物进行提纯；(d)从所述步骤(c)的提纯物中分离酶；(e)在人参粉末、红参粉末、人参提取物或红参提取物中添加所述步骤(d)的酶；(f)使所述步骤(e)的添加物发酵；(g)分离所述步骤(f)的发酵物；(h)浓缩所述步骤(g)的上清液；(i)使所述步骤(h)的浓缩物与选自乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸和酒石酸中的一种以上的有机酸反应；以及(j)对所述步骤(i)的反应物进行中和、过滤、提纯、浓缩和干燥。39.所述微量的人参皂苷可以是具有优异的生理效应的人参皂苷，优选为人参皂苷rg3和人参皂苷rh2。40.所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的含量可以分别为0.2-30重量％，优选分别为0.5-30重量％，更优选分别为1-20重量％。所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物最优选为含有13重量％的人参皂苷rg3和7重量％的人参皂苷rh2的经加工的人参粉末或经加工的人参提取物。41.所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物不仅具有预防或治疗癌因性疲乏的效果，而且具有促进肌肉分化和抑制肌萎缩的效果等，因此在本发明的含有天然产物提取物的口服用制剂中，含有所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物的口服用制剂可以用于治疗诸如恶病质、肌肉减少症、肌萎缩的各种疾病。42.所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物中作为有效成分的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2在诸如异丙醇和乙醇的有机溶剂中的溶解度高，但在水或韩国药典中公布的溶出试验液中的溶解度显著低。具体地，在水、ph为1.2的缓冲液或ph为4.0的缓冲液中显示出低于0.3mg/g的溶解度。此外，所述经加工的人参粉末或经加工的人参提取物在溶出试验液中不能很好地被润湿而结块，从而显示出低分散度。43.所述忍冬科植物提取物是从忍冬科植物提取的提取物，所述忍冬科植物可以是忍冬藤的花(金银花)、香六道木锦带花等。所述忍冬藤的花提取物中包含绿原酸(chlorogenicacid)、断氧化马钱子苷(secoxyloganin)、木犀草素(luteolin)等各种黄酮类(flavonoid)等，并且具有优异的抗炎、抗氧化、抗菌作用。44.所述菊科植物提取物可以是从紫花野菊野菊、紫菀、锐齿马兰等菊科植物提取的提取物，并且不限定于此。所述紫花野菊提取物中包含蒙花苷(linarin)、绿原酸、金合欢素(acacetin)、黄酮类等，并且据报道具有优异的抗炎、抗氧化、抗菌作用和骨关节炎治疗效果。45.所述桔梗科植物提取物可以是从桔梗、四叶参、紫斑风铃草等桔梗科植物提取的提取物，并且不限定于此。所述桔梗提取物中包含作为皂苷系列的化合物的桔梗属(platycodon)、桔梗皂苷(platycodin)、桔梗皂苷元(platycodigenin)等皂苷，并且据报道对祛痰、哮喘、肥胖具有优异的效果。46.本发明的口服用制剂通过增加天然产物提取物的溶解度和分散度来改善含有天然产物提取物的口服用制剂的在人体内的天然产物提取物的溶出率和崩解性，从而可以增加生物利用度。47.与仅单独包含天然产物提取物的制剂相比，含有所述天然产物提取物的口服用制剂的天然产物提取物的溶出率增加2.5倍以上，并且可以在5分钟以内崩解。48.以100重量份的天然产物提取物为基准，含有所述天然产物提取物的口服用制剂可以包含30-120重量份的增溶剂、20-100重量份的水不溶性稀释剂、3-20重量份的润滑剂和5-20重量份的崩解剂。优选地，以100重量份的天然产物提取物为基准，增溶剂为50-100重量份，水不溶性稀释剂为30-100重量份，润滑剂为5-15重量份，崩解剂为6-18重量份，更优选地，以100重量份的天然产物提取物为基准，增溶剂为60-90重量份，水不溶性稀释剂为40-90重量份，润滑剂为7-15重量份，崩解剂为8-16重量份。最优选地，以100重量份的天然产物提取物为基准，增溶剂为65-75重量份，水不溶性稀释剂为50-80重量份，润滑剂为7-11重量份，崩解剂为10-15重量份。49.含有所述天然产物提取物的口服用制剂可以包含80-120mg/胶囊的天然产物提取物，优选包含100mg/胶囊的天然产物提取物。当不在所述天然产物提取物的含量的范围内时，天然产物提取物中特定有效成分以微量或过量给药，由此带来的效果可能发生变化，因此不优选。50.在本发明的口服用制剂中，增溶剂可以使用可用于改善天然产物提取物的溶解度的增溶剂中的诸如片剂、胶囊剂、液体制剂等的通常用于口服用制剂的物质。51.所述增溶剂可以是选自泊洛沙姆和聚乙二醇中的一种以上，优选为单独的泊洛沙姆或泊洛沙姆和聚乙二醇的混合物，更优选为泊洛沙姆和聚乙二醇的混合物。52.所述泊洛沙姆和聚乙二醇的混合物可以是泊洛沙姆和聚乙二醇以1至10:1至10的重量比混合而成，优选以5至10:1至5的重量比混合而成。53.本发明中，“泊洛沙姆(普朗尼克(pluronic))”是非离子型表面活性剂，其是聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)(poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene)-poly(oxyethylene)，poe-pop-poe)的聚合物。据报道，泊洛沙姆溶液在低温度下为液相，但温度上升时，粘度增加，当浓度高时，显示出根据温度的溶胶(sol)-凝胶(gel)的相(phase)变，并且不损伤粘膜细胞膜。泊洛沙姆作为增溶剂、乳化剂和润湿剂等在制药工业中被广泛使用，并且利用范围正在扩大，如在烧伤部位中用于药物的缓释的缓释制剂、眼用制剂、注射剂等。54.所述泊洛沙姆是自身溶解度高的添加物，存在于粉体之间，在溶出时快速溶解的同时溶液在添加物之间形成通道，使得天然产物提取物和其它添加剂分散，从而可以提高分散度。此外，泊洛沙姆是亲水性的非离子型表面活性剂，在溶液中起到增溶剂的作用，增加低溶解度的天然产物提取物的溶解度，从而可以提高溶出率。55.所述泊洛沙姆可以是本领域中可使用的所有泊洛沙姆，优选为选自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一种以上。56.本发明的泊洛沙姆可以根据颗粒尺寸分为微粉化型(micronizedtype)和颗粒型(granulartype)。作为所述增溶剂的泊洛沙姆可以分别单独使用微粉化型或颗粒型或者混合使用微粉化型和颗粒型，并且优选为颗粒尺寸小的微粉化型。57.以100重量份的天然产物提取物为基准，可以包含30-120重量份的所述泊洛沙姆，优选为40-100重量份，更优选为50-80重量份。当包含少于30重量份或超过120重量份的所述泊洛沙姆时，天然产物提取物的溶出率或崩解性降低，并且不能确保对热或加湿的稳定性，因此不优选。58.本发明中，“聚乙二醇(peg)”是非离子型表面活性剂，可以通过环氧乙烷的聚合获得。聚乙二醇可以用作溶剂、表面活性剂、乳化剂、稳定剂、润滑剂等。在制药工业中聚乙二醇系列用作赋形剂或助剂。59.所述聚乙二醇可以是本领域中可使用的所有聚乙二醇，优选为分子量为200至6000的聚乙二醇。分子量超过6000的聚乙二醇可能具有毒性，因此不优选。60.所述聚乙二醇可以与泊洛沙姆混合使用，以快速增加天然产物提取物的溶出率。61.以100重量份的天然产物提取物为基准，所述口服用制剂中可以包含30-120重量份的增溶剂。当包含少于30重量份或超过120重量份的增溶剂时，天然产物提取物的崩解性和溶出率可能会降低，因此不优选。62.所述口服用制剂中的水不溶性稀释剂是在水中的溶解度显著低的稀释剂，其可以通过减弱天然产物提取物的聚集力来提高分散度，并且随着水不溶性稀释剂的含量增加，崩解时间变快，从而可能会影响天然产物提取物的溶出率。63.所述水不溶性稀释剂可以是磷酸二钙、纤维素和淀粉等，优选可以是选自磷酸二钙、纤维素和淀粉中的一种以上，更优选为选自磷酸二钙和纤维素中的一种，最优选为磷酸二钙。64.本发明中，作为水不溶性稀释剂，除了磷酸二钙之外，利用纤维素(微晶纤维素)或淀粉制备口服用制剂并确认天然产物提取物的溶出率和崩解性的结果，确认了显示出与利用磷酸二钙的情况相同的效果。65.所述磷酸二钙可以利用本领域中可使用的所有磷酸二钙。磷酸二钙水合物的粒度和相对于质量的体积大，因此根据情况可以添加粉碎工艺来利用，为了工艺的最小化，优选使用具有小的粒度和体积的无水磷酸二钙。66.以100重量份的天然产物提取物为基准，可以包含20-100重量份的所述水不溶性稀释剂。当包含少于20重量份或超过100重量份的所述水不溶性稀释剂时，崩解时间延迟或者压片时片剂的硬度增加，从而溶出率可能会降低，因此不优选。67.所述口服用制剂可以进一步包含水溶性稀释剂。68.所述水溶性稀释剂是在水中的溶解度高的稀释剂，在不影响药效的范围内，可以使用药学上通常使用的物质，并且可以是乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、糊精等，优选为选自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇和糊精中的一种以上，更优选为选自乳糖和甘露醇中的一种以上，最优选为乳糖。69.所述水溶性稀释剂可以与水不溶性稀释剂混合使用，并且水溶性稀释剂与水不溶性稀释剂可以以1:0.2至5的重量比混合，优选以1:0.3至5的重量比混合。70.以100重量份的天然产物提取物为基准，所述口服用制剂中可以包含80-160重量份的水不溶性稀释剂和水溶性稀释剂的混合物。当包含少于80重量份或超过160重量份的水不溶性稀释剂和水溶性稀释剂的混合物时，天然产物提取物的流动性降低，并且崩解时间可能会延迟，因此不优选。71.所述口服用制剂中的润滑剂(lubricant)可以防止压片时药剂附着在压片冲头的问题，并且提高颗粒的流动性。具体地，所述润滑剂可以单独或混合使用硬脂酸镁、滑石(talc)、二氧化硅、钙二氧化硅(calciumsilicondioxide)等，优选为选自二氧化硅和硬脂酸镁中的一种。72.所述二氧化硅可以单独或混合使用本领域中可使用的所有二氧化硅，优选单独或混合使用胶态二氧化硅(colloidalsilicondioxide)。与常规的二氧化硅相比，所述胶态二氧化硅可以减小体积，并且可以进一步改善流动性和混合性等。73.所述二氧化硅和硬脂酸镁的混合物可以是二氧化硅和硬脂酸镁以1至5:0.1至1的重量比混合的混合物，优选以1至4.5:0.5至1的重量比混合，更优选以2至4.5:1的重量比混合。74.以100重量份的天然产物提取物为基准，所述口服用制剂中可以包含3-20重量份的润滑剂。当包含少于3重量份的润滑剂时，粉体的流动性降低，导致可能会发生胶囊或片剂的压缩和溶出的降低，因此不优选，当包含超过20重量份的润滑剂时，粉体之间的结合性降低，并且崩解可能会延迟，因此不优选。75.所述口服用制剂中的崩解剂用于提高崩解速度，可以使用药学上通常使用的物质，并且可以是选自交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种以上，优选为交联聚维酮。76.以100重量份的天然产物提取物为基准，所述口服用制剂中可以包含5-20重量份的崩解剂。当包含少于5重量份的崩解剂时，崩解时间可能会延迟，因此不优选，当包含超过20重量份的崩解剂时，由于吸湿性，可能会影响成品药的稳定性，因此不优选。77.在本领域中，为了具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的制剂，通常利用水溶性稀释剂和崩解剂。但是，为了改善本发明的天然产物提取物的溶出率和崩解性，可以利用作为增溶剂的泊洛沙姆和作为水不溶性稀释剂的磷酸二钙。78.含有本发明的天然产物提取物的口服用制剂在根据韩国药典中公布的溶解试验法(桨法)的37.0±0.5℃的温度、900ml的ph为1.2的人工胃液(包含1％(w/v)的吐温(tween)80)溶出液中以50rpm进行溶出试验时，天然产物提取物的60分钟的溶出率为85％以上，45分钟的溶出率为75％以上，并且制剂可以在5分钟以内崩解。79.此外，含有本发明的天然产物提取物的口服用制剂在25℃、相对湿度为60％的长期储存条件下或在40℃、相对湿度为75％的加速储存条件下储存3个月时，天然产物提取物的含量也保持在100±5％，并且溶出率保持在80-90％，从而显示出优异的稳定性。80.本发明中，作为天然产物提取物，除了经加工的人参提取物之外，利用作为五加科植物提取物的人参提取物、作为忍冬科植物提取物的金银花提取物、作为菊科植物提取物的紫花野菊提取物、作为桔梗科植物提取物的桔梗提取物制备包含各植物提取物的口服用制剂，并且五加科的人参提取物是以人参皂苷rg3为指示物，金银花提取物是以断氧化马钱子苷为指示物，紫花野菊提取物是以蒙花苷为指示物，桔梗提取物是以桔梗皂苷为指示物来确认各制剂的溶出率和崩解性的结果，确认了由本发明的组成组成的口服用制剂中的植物提取物的溶出率和崩解性得到改善。81.本发明的口服用制剂可以根据诸如患者的疾病种类、疾病的严重程度、制剂的种类、患者的年龄、性别、体重、健康状态、饮食、药学治疗用组合物的施用时间和施用方法、施用途径、排泄速率和反应敏感性的因素开具不同的配方。优选地，以成人为基准，本发明的制剂的剂量为每天0.001-100mg/kg，更优选为0.01-80mg/kg，最优选为0.1-60mg/kg。此外，根据医生或药剂师的判断，可以以一定的时间间隔，一天施用一次或一天分两次施用，优选地，可以一天施用两次，以提高患者的服药依从性。82.本发明的口服用制剂可以是片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等。83.有益效果84.本发明涉及一种具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，作为代表性的天然产物提取物利用经加工的人参提取物(作为微量的人参皂苷成分的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的成分增加)，并且确认了在经加工的人参提取物中包含作为增溶剂的泊洛沙姆和水不溶性稀释剂作为主要成分，除此之外混合润滑剂、水溶性稀释剂和崩解剂的组成，并确认了在由确认的组成制备的口服用制剂中经加工的人参提取物的溶出率和崩解性得到改善，并且确认了长期储存时也保持改善的溶出率和崩解性。85.由此，期待通过利用本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂来增加天然产物提取物的生物利用度而可以用于开发生理效应提高的口服用制剂。附图说明86.图1示出确认根据用作润滑剂的二氧化硅的种类的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。87.图2示出确认根据用作水不溶性稀释剂的磷酸二钙的含量的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。88.图3示出确认根据用作水不溶性稀释剂的磷酸二钙、用作水溶性稀释剂的乳糖和用作润滑剂的二氧化硅的混合量的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。89.图4示出确认根据用作增溶剂的泊洛沙姆的形态的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。90.图5示出确认根据用作增溶剂的泊洛沙姆的含量的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3的溶出率的结果。91.图6示出确认根据用作增溶剂的泊洛沙姆和用作润滑剂的二氧化硅的混合量以及二氧化硅的种类的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。92.图7示出确认根据在用作增溶剂的泊洛沙姆中是否添加聚乙二醇(peg)的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3的溶出率的结果。93.图8示出确认根据是否含有用作增溶剂的泊洛沙姆和用作水不溶性稀释剂的磷酸二钙的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的结果。94.图9示出确认本发明的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的溶出率和崩解性的结果。95.图10示出确认根据本发明的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的储存条件的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的含量的结果。96.图11示出确认根据本发明的含有经加工的人参提取物的口服用制剂的储存条件的人参皂苷rg3的溶出率的变化的结果。具体实施方式97.以下，对本发明的优选的实施例进行详细的说明。但是，本发明并不限定于以下说明的实施例，而是可以通过其它实施方案实施。提供以下实施例是为了使描述的内容详尽和完整，并向本领域技术人员充分传达本发明的思想。98.《试验例1.确认经加工的人参提取物的溶解度》99.利用经加工的人参提取物作为本发明的天然产物提取物，经加工的人参提取物通过韩国授权专利第1595426号和第1966117号中公开的方法制备。其中，利用分别含有13重量％的人参皂苷rg3和7重量％的人参皂苷rh2的经加工的人参提取物。100.为了确认本发明的经加工的人参提取物的溶解度，利用异丙醇(isopropanol)、乙醇(ethanol)、作为韩国药典中公布的溶出试验液的ph为1.2的缓冲液、ph为4.0的缓冲液、ph为6.8的缓冲液和水作为溶剂。向2g的各溶剂中加入500mg的经加工的人参提取物，并在37℃下以50rpm搅拌18小时，从而确保样品。之后，利用通过0.45μm的聚偏二氟乙烯(polyvinylidenefluoride，pvdf)针头式过滤器对样品进行过滤的滤液，通过高效液相色谱(highperformanceliquidchromatography，hplc)分析来确认经加工的人参提取物中含有的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶解度，并将其结果示于下表1中。101.hplc分析条件如下。[0102]-色谱柱：c18，1.8μm，2.1×50mm[0103]-色谱柱温度：50℃[0104]-检测器：紫外线(uv)203nm[0105]-流速：0.6ml/分钟[0106]-进样量：2μl[0107]-运行时间：约14分钟[0108]-流动相：蒸馏水:乙腈＝57:43(v/v)[0109][表1][0110][0111]如所述表1中所示，确认了利用异丙醇和乙醇作为溶剂时，人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶解度高，但利用韩国药典中公布的溶出试验液时，仅在ph为6.8的缓冲液中溶解一部分，在ph为1.2和ph为4.0的缓冲液中的溶解度非常低。此外，通过目视观察到经加工的人参提取物在韩国药典中公布的溶出试验液中不能很好地被润湿而结块，因此确认了需要同时改善溶解度和分散度。[0112]《试验例2.确认用于改善天然产物提取物的溶解度和分散度的添加剂》[0113]试验例2-1.确认根据增溶剂的种类的性状[0114]为了开发本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，如片剂或胶囊剂等，并为了选择可以增加作为代表性的天然产物提取物的经加工的人参提取物的溶解性和分散度的增溶剂，确认了根据增溶剂种类的混合物的性状。[0115]具体地，在经加工的人参提取物中以下表2中记载的重量比混合增溶剂。在包含增溶剂中的一种的聚乙二醇400(polyethyleneglycol400，peg400)的混合物的情况下，在经加工的人参提取物中先混合peg400，然后添加其它增溶剂并混合。将各混合物在60℃的干燥器中加温1小时，并充分混合，使得没有未被润湿的经加工的人参提取物，并在60℃下进一步加温2小时，然后通过目视确认各混合物的性状，并将其结果示于下表2中。[0116][表2][0117][0118][0119]如所述表2中所示，确认了根据增溶剂的种类，经加工的人参提取物和增溶剂的混合物的性状发生变化，其中，以适于制备片剂和胶囊剂的表现出固体或半固体(semisolid)性状的增溶剂为主，确认了经加工的人参提取物的溶解度和分散度。此外，即使最终性状是溶液状态，通过目视观察时溶解度高的增溶剂也用于试验中。[0120]试验例2-2.确认根据增溶剂种类的溶解度和分散度[0121]确认了将所述试验例2-1中确认的增溶剂和经加工的人参提取物进行混合的混合物的溶解度和分散度，同时还确认了除了增溶剂之外进一步混合一些添加剂的混合物的溶解度和分散度。[0122]具体地，将下表3中记载的成分进行混合而获得混合物，并将300mg的获得的混合物填充在1号胶囊中。在37℃下，在装有ph为1.2的缓冲液(溶出试验液)的崩解器中，通过崩解试验目视观察填充有混合物的胶囊的溶解度和分散度，并将其结果示于下表3中。[0123][表3][0124][0125]如所述表3中所示，确认了作为增溶剂单独使用泊洛沙姆407或者在gelucire44/14、transcutolp、吐温80、cremophorel、泊洛沙姆188或泊洛沙姆407中混合作为添加剂的peg400、casio2(钙二氧化硅)或诸如aerosilpharma200、aerosilpharma300的sio2(二氧化硅)类时，混合物的溶解度和分散度得到改善。[0126]《试验例3.确认天然产物提取物和添加剂之间的相容性》[0127]为了开发本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，确认了作为天然产物提取物的经加工的人参提取物和添加剂之间的相容性(compatibility)。[0128]具体地，添加剂分为稀释剂、增溶剂(助溶剂)、崩解剂、润滑剂，稀释剂利用乳糖、淀粉、甘露醇、磷酸二钙(cahpo4)等，增溶剂利用泊洛沙姆(泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)类、聚乙二醇(peg；分子量为200-6000的peg)类等，崩解剂利用交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(na-croscarmellose)等，润滑剂利用硬脂酸镁(mg-stearate)、二氧化硅(sio2)、硬脂富马酸钠(sodiumstearylfumarate，na-stearylfumarate)、钙二氧化硅(casio2)、山嵛酸甘油酯(glycerylbehenate)、滑石等。[0129]在经加工的人参提取物中混合下表4和表5中记载的添加剂，使得重量比为1:1(添加剂混合量显著高于在实际的成品药中所占的比例)。将混合物薄薄地铺在培养皿(petridish)上，然后盖上盖子并用胶带密封以使其密闭。将完成密闭的培养皿在作为长期储存条件的25℃、60％的相对湿度或作为加速储存条件的40℃、75％的相对湿度的稳定性试验机中储存3个月，在储存的过程中间通过目视观察性状，并将其结果示于下表4和表5中。[0130][表4][0131][0132][0133][表5][0134][0135]在所述表4的密封后的长期储存条件下，确认了尽管混合了过量的经加工的人参提取物和各添加剂，性状也没有发生变化。[0136]另一方面，在所述表5的加速储存条件下，确认了仅存在经加工的人参提取物时，储存1周后开始出现褐变现象，并且在一部分混合物中也出现结块或褐变现象，判断这是温度引起的变化。特别地，混合泊洛沙姆作为增溶剂时出现的结块现象被认为是由于其特性，不可避免地容易受温度的影响，但所添加的量超过实际制备制剂时使用的量而出现的结果。此外，在混合硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、滑石时也确认到相似的趋势，与泊咯沙姆相同，判断这是所使用的量为实际制备制剂时使用的量的3倍至10倍以上时发生的现象。[0137]《试验例4.分析用于改善天然产物提取物的物理性能的赋形剂》[0138]根据所述试验例2的用于改善作为天然产物提取物的经加工的人参提取物的溶解度和分散度的增溶剂的确认结果，选择gelucire44/14、transcutolp、soluplus、吐温80、cremophorel、cremophorrh40、泊洛沙姆类(泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、peg类(分子量为200-6000)、solutolhs15作为用于改善经加工的人参提取物的溶解度的增溶剂。为了改善流动性，选择乳糖、淀粉、甘露醇、二氧化硅(sio2)、钙二氧化硅(casio2)作为赋形剂，并且为了提高崩解速度，选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。此外，为了制备规定尺寸的片剂或胶囊剂，选择作为高密度赋形剂的磷酸二钙(cahpo4)、微晶纤维素(microcellulose)，并且对于所有赋形剂，分析了与经加工的人参提取物的粒度相似的尺寸的商用化赋形剂，以确保粒度均匀性而使粉体之间的分离现象最小化。[0139]根据下表6的记载，将经加工的人参提取物、增溶剂和赋形剂进行混合。将300mg的混合物填充在1号胶囊中，然后在37℃下，在装有ph为1.2的缓冲液(溶出试验液)的崩解器中，通过崩解试验目视观察被填充的胶囊的溶解度和分散度，并将其结果示于下表6中。[0140][表6][0141][0142][0143]如所述表6中所示，确认了在混合有诸如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的泊洛沙姆类、gelucire44/14、solutolhs15、peg6000、乳糖、甘露醇、二氧化硅(sio2)等的混合物的情况下，5分钟以内被润湿并分散。通过所述试验例2至试验例4的结果，如下表7所示，确立了用于本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂的赋形剂的组成。[0144][表7][0145][0146]《试验例5.包含天然产物提取物的口服用制剂的条件的建立》[0147]基于所述试验例4中确认的用于本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂的表7的赋形剂的组成，通过确认根据各赋形剂的作为经加工的人参提取物(用作天然产物提取物)的有效成分的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶出率来建立了最佳的口服用制剂的条件。[0148]试验例5-1.选择润滑剂的种类[0149]对根据所述表7的润滑剂中的二氧化硅(sio2)种类的不同口服用制剂的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。如下表8混合各成分，并将310mg的混合物填充在1号胶囊中，制得下表8的g34-1至g34-4的胶囊剂。根据以下条件进行制得的胶囊剂的溶出试验。[0150]-装置：装置2(apparatus2)(桨装置(paddleapparatus)/pheur.)[0151]-桨转速(paddlespeed)：50rpm[0152]-溶出试验液(溶出介质(dissolutionmedium))：ph为1.2的人工胃液(包含1％(w/v)的吐温80)[0153]-溶出试验液的体积：900ml[0154]-溶出试验液的温度：37±0.5℃[0155]-胶囊沉降器(capsulesinker)：copley318不锈钢[0156]在进行上述的溶出试验的溶出试验液中取10ml，然后用0.45μm的再生纤维素(regeneratedcellulose)针头式过滤器进行过滤而获得滤液。将获得的滤液中的10μl注入到hplc中，通过与所述试验例1的hplc方法相同的方法进行，以此确认人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率，并将其结果示于图1中。就本发明中的溶出率而言，以在45分钟以内溶出75％以上为基准，根据添加剂的特性，比较15分钟、30分钟、45分钟的溶出率。[0157][表8][0158][0159]如图1的根据作为润滑剂的二氧化硅(sio2)种类的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率的确认结果所示，确认了以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，与二氧化硅种类无关地均符合基准。但是，以15分钟的溶出率为基准进行比较的结果，混合作为二氧化硅的aerosilpharma972时(g34-4)，与混合aerosilpharma200(g34-1)或aerosilpharma300(g34-2)时相比，人参皂苷rh2的溶出率减少20％以上，确认了除了aerosilpharma972以外的其余二氧化硅适合用作润滑剂，并且确认了与混合使用二氧化硅时相比，作为单一成分使用时更合适。[0160]此外，润滑剂的使用量越多，体积越大，因此考虑到胶囊尺寸，判断使用15mg/胶囊以下的润滑剂的量是优选的。[0161]试验例5-2.确认磷酸二钙的含量[0162]对根据所述表7的稀释剂中的磷酸二钙(cahpo4)(水不溶性稀释剂)的含量的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。如下表9混合各成分，并将310mg的混合物填充在1号胶囊中，制得下表9的g35-1至g35-5的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊剂的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图2中。[0163][表9][0164][0165]如图2中所示，就人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了在磷酸二钙(cahpo4)的所有含量下具有符合基准的溶出率。另外，以15分钟和30分钟为基准确认溶出率时，确认了随着磷酸二钙(cahpo4)的含量增加，崩解时间变快，从而人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶出率增加，并且含有20mg的磷酸二钙(cahpo4)时(g35-1)，确认了直至30分钟为止显示出低的人参皂苷rh2的溶出率。[0166]因此，提高人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的初始溶出率的同时考虑到与其它添加剂的用量的组合，将磷酸二钙的含量保持在30-100mg/胶囊，并且随着稀释剂的含量增加，胶囊尺寸增加，因此判断调节比例以使与作为另一个稀释剂的乳糖(水溶性稀释剂)混合的混合量为120mg/胶囊来使用是优选的。[0167]试验例5-3.根据是否含有润滑剂和稀释剂的溶出率的比较[0168]对根据是否含有所述试验例5-1中确认的作为润滑剂的二氧化硅(sio2)和试验例5-2中确认的作为稀释剂的磷酸二钙(cahpo4)和乳糖的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。如下表10混合各成分而获得混合物，并将310mg或295mg的该混合物填充在1号胶囊中，制得下表10的gf39-1至gf39-4的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图3中。[0169][表10][0170][0171]如图3中所示，就人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了与是否混合作为润滑剂的二氧化硅(sio2)和作为稀释剂的磷酸二钙(cahpo4)和乳糖无关地显示出符合基准的溶出率。此外，确认了与二氧化硅(sio2)中混合乳糖的混合物(gf39-1)或没有二氧化硅(sio2)且仅混合稀释剂的混合物(gf39-3和gf39-4)相比，二氧化硅(sio2)中混合作为稀释剂的磷酸二钙(cahpo4)和乳糖的混合物(gf39-2)的根据时间的溶出率更优异。由此，判断对于本发明的具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂而言，混合使用作为润滑剂的二氧化硅(sio2)和稀释剂是优选的，特别地，判断利用诸如磷酸二钙(cahpo4)的水不溶性稀释剂作为稀释剂是更优选的。[0172]试验例5-4.选择泊洛沙姆的类型[0173]所述表7的作为增溶剂的泊洛沙姆根据尺寸分为颗粒型(granuletype)和微粉化型。因此，对根据泊洛沙姆的类型的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。如下表11混合各成分，并将310mg的混合物填充在1号胶囊中，制得下表11的g38-1和g38-2的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊剂的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图4中。[0174][表11][0175][0176][0177]如图4中所示，就人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了与泊洛沙姆的类型无关地，微粉化型泊洛沙姆(g38-1)和颗粒型泊洛沙姆(g38-2)均具有符合基准的溶出率，并且在15分钟以内显示出75％以上的溶出率。[0178]由此，可知泊洛沙姆与其类型无关地均改善了人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶出率，特别是可知颗粒尺寸小的微粉化型的泊洛沙姆的改善经加工的人参提取物的溶出率的效果更优异。[0179]试验例5-5.确认泊洛沙姆的含量[0180]对根据所述表7的作为增溶剂的泊洛沙姆的含量的人参皂苷rg3的溶出率进行确认。如下表12混合各成分，并将310mg的混合物填充在1号胶囊中，制得下表12的g47-1和g47-2的胶囊剂，并制备填充有单独的经加工的人参提取物的胶囊剂作为对照组。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图5中。[0181][表12][0182][0183]如图5中所示，就人参皂苷rg3的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了在填充有单独的经加工的人参提取物的情况下，即使经过60分钟，人参皂苷rg3的溶出率最大为40％左右，另一方面，经加工的人参提取物中混合100mg的泊洛沙姆的混合物(g47-1)或包含120mg的泊洛沙姆的混合物(g47-2)均在45分钟以内显示出75％以上的溶出率，从而具有符合基准的溶出率，并且以15分钟和30分钟为基准比较溶出率时，确认了与混合120mg的泊洛沙姆的混合物(g47-2)相比，混合100mg的泊洛沙姆的混合物(g47-1)具有更高的溶出率。[0184]由此，为了改善本发明的天然产物提取物的溶出率和崩解性，需要与泊洛沙姆混合，并且判断泊洛沙姆的含量为150mg/胶囊以内是优选的。[0185]试验例5-6.根据作为增溶剂的泊洛沙姆和作为润滑剂的二氧化硅的含量以及二氧化硅的种类的溶出率的比较[0186]对根据所述试验例5-1中确认的作为润滑剂的二氧化硅(sio2)以及试验例5-4和试验例5-5中确认的作为增溶剂的泊洛沙姆的含量和二氧化硅的种类的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。将如下表13混合各成分的混合物填充在1号胶囊中，制得下表13的gf39-5、gf40-1、gf40-2、gf41-1和gf41-2的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊剂的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图6中。[0187][表13][0188][0189]如图6中所示，就人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了与泊洛沙姆和作为润滑剂的二氧化硅(sio2)的含量和种类无关地显示出符合基准的溶出率。[0190]但是，以15分钟和30分钟为基准确认人参皂苷rh2的溶出率时(b)，确认了随着泊洛沙姆的含量减少，溶出率降低，并且确认了即使泊洛沙姆的含量相同，根据二氧化硅(sio2)的含量，溶出率显示出差异。[0191]由此，为了制备本发明的用于改善天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，需要调节泊洛沙姆和二氧化硅的混合量，并且判断应考虑进一步混合其它添加剂引起的影响。[0192]试验例5-7.根据是否添加作为增溶剂的聚乙二醇的溶出率的比较[0193]对根据所述试验例5-4和试验例5-5中确认的作为增溶剂的泊洛沙姆和所述表7的作为另一个增溶剂的聚乙二醇(peg)的混合的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。如下表14混合各成分而获得混合物，并将305mg或317mg的该混合物填充在1号胶囊中，制得下表14的g44-1和g44-3的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊剂的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图7中。[0194][表14][0195][0196]如图7中所示，就人参皂苷的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了与是否进一步混合聚乙二醇(peg)无关地显示出符合基准的溶出率。但是，以15分钟的溶出率为基准时，确认了与进一步混合聚乙二醇(peg)的混合物(g44-3)相比，未混合聚乙二醇(peg)的混合物(g44-1)的溶出率低20％以上。[0197]由此，判断混合使用两种作为增溶剂的泊洛沙姆和聚乙二醇是优选的，并且随着增溶剂的使用量增加，热稳定性可能降低，因此判断12mg/胶囊以下的聚乙二醇和60mg/胶囊以下的泊洛沙姆是合适的。[0198]试验例5-8.根据含有泊洛沙姆和磷酸二钙的溶出率的比较[0199]对根据是否含有表7的作为增溶剂的泊洛沙姆和作为水不溶性稀释剂的磷酸二钙(cahpo4)的人参皂苷rg3或人参皂苷rh2的溶出率进行确认。将如下表15混合各成分的混合物填充在1号胶囊中，制得下表15的胶囊剂。通过与所述试验例5-1相同的方法进行制得的胶囊的溶出试验和溶出率分析，并将其结果示于图8中。[0200][表15][0201][0202]如图8中所示，就人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的溶出率而言，以在45分钟以内75％以上的溶出率为基准时，确认了与是否含有泊洛沙姆和磷酸二钙(cahpo4)无关地显示出符合基准的溶出率。但是，以15分钟和30分钟的溶出率为基准时，确认了与仅包含泊洛沙姆的混合物(gf57-2)或仅包含磷酸二钙(cahpo4)的混合物(gf57-3)相比，包含泊洛沙姆和磷酸二钙(cahpo4)的混合物(gf57-4)具有更高的溶出率，特别是确认了人参皂苷rh2的溶出率显示出大的差异。[0203]由此，可知为了制备本发明的用于改善天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂，重要的是混合泊洛沙姆和诸如磷酸二钙的水不溶性稀释剂。[0204]《实施例1.确立含有天然产物提取物的最终口服用制剂的配方》[0205]基于通过所述试验例1至试验例5确认的结果，选择如下所示的本发明的最终口服用制剂的配方条件。[0206]-总重量：选择适于1号胶囊的用量的280-340mg。[0207]-主要原料：80-120mg/胶囊的天然产物提取物。[0208]-赋形剂[0209]①稀释剂：考虑到胶囊体积，将稀释剂的用量限制为120mg/胶囊，通过调节通常使用的作为水溶性稀释剂的乳糖与作为水不溶性稀释剂的磷酸二钙(cahpo4)的混合比例来使用。[0210]②增溶剂(助溶剂)：使用泊洛沙姆作为增溶剂，在泊洛沙姆中添加聚乙二醇(peg)时出现快速溶出的趋势，因此混合使用分子量为200-6000的聚乙二醇和泊洛沙姆，并且泊洛沙姆均可以使用颗粒型和微粉化型，但优选使用颗粒尺寸小的微粉化型。[0211]③润滑剂：使用二氧化硅，并且可以与硬脂酸镁混合使用(总重量的5％(w/w)以内)。[0212]④崩解剂：选择通常使用的用量(总重量的5％(w/w)以内)。[0213]-本发明的特征在于，在制备具有改善的天然产物提取物的溶出率和崩解性的口服用制剂时，利用诸如磷酸二钙的水不溶性稀释剂和增溶剂(通常使用水溶性稀释剂和崩解剂以改善溶出率和崩解性)。[0214]《实施例2.含有天然产物提取物的最终口服用制剂的制备》[0215]基于所述实施例1中确立的口服用制剂配方，使用经加工的人参提取物作为天然产物提取物，根据下表16的配方制备混合物后填充在1号胶囊中，制得本发明的最终口服用制剂。此外，仅将单独的经加工的人参提取物填充在胶囊中，制得对照组的口服用制剂。根据韩国药典中公布的崩解试验法，对制得的胶囊剂的溶出率和崩解性进行比较。对于溶出率，利用与所述试验例5-1的hplc方法相同的方法进行分析，并将其结果示于图9中。[0216][表16][0217][0218]如图9中所示，以45分钟的溶出时间为基准，以溶出75％以上为基准时，在包含单独的经加工的人参提取物的对照组的口服用制剂中，由于经加工的人参提取物的低溶解度和润湿性而出现结块，并且人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶出率低，另一方面，与对照组的口服用制剂相比，作为根据本发明的最终配方制备的口服用制剂的胶囊剂-1至胶囊剂-3的崩解性得到改善，在5分钟以内完成崩解，并且人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的溶出率增加。[0219]《实施例3.确认含有天然产物提取物的最终口服用制剂的储存稳定性和根据储存的溶出率的变化》[0220]为了确认所述实施例2中制备的胶囊剂-1至胶囊剂-3的长期稳定性和加速稳定性，将制备的胶囊剂在25℃、相对湿度为60％(长期储存条件)或在40℃、相对湿度为75％(加速储存条件)的稳定性试验机中储存3个月，在中间通过与所述试验例5-1相同的方法确认各胶囊剂的人参皂苷rg3和人参皂苷rh2的含量和溶出率(以45分钟的溶出时间为基准，分析人参皂苷rg3的溶出率)，并将其结果示于图10和图11中。[0221]如图10的对根据胶囊剂-1至胶囊剂-3的储存的人参皂苷rg3(a)和人参皂苷rh2(b)的含量变化进行确认的结果所示，确认了胶囊剂-1至胶囊剂-3在长期储存条件和加速储存条件下储存3个月的过程中人参皂苷s-rg3和人参皂苷s-rh2的含量均保持在100±5％。[0222]此外，如图11的对根据胶囊剂-1至胶囊剂-3的储存时间的溶出率变化进行确认的结果所示，确认了即使胶囊剂-1至胶囊剂-3均在长期储存条件和加速储存条件下储存3个月，人参皂苷rg3的溶出率也保持在80-90％左右，并且确认了在45分钟以内保持75％以上的溶出率。[0223]由此，可以充分预测本发明的含有天然产物提取物的口服用制剂在长期储存的情况下也保持天然产物提取物的稳定性，而且还保持溶出率，从而具有优异的稳定性和溶出率。当前第1页12当前第1页12
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