一种改善布立西坦片制备过程中粘附性的方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及到一种改善含布立西坦的组合物的片剂压制过程中粘附的方法。
技术背景
2.癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，癫痫即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是由于大脑神经元高度同步化异常放电，而导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。由于异常放电的起始部位、波及范围和传递方式的不同，癫痫发作的临床表现复杂多样，可表现为发作性运动、感觉、自主神经、意识及精神障碍或兼有之。引起癫痫的病因多种多样。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0
‰
，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6
‰
。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500-600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约65-70万，约25％为难治性癫痫，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病，癫痫患病率仅次于脑卒中。
3.目前市面上常用的抗癫痫类药物主要有一下几大类：第一代：传统的癫痫药，包括了卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥等；第二代：现代的抗癫痫药，如左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平等等；第三代：是新型的抗癫痫药，包括布立西坦、卡拉博沙、瑞替加滨等，一般目前认为新型的口服抗癫痫药，它的药物作用相对要好，副作用相对要小，其中布立西坦，通过sv2a高亲和作用和钠离子通道的抑制作用，显著提高抗癫痫活性，具有良好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好的耐受性方面明显优于其他抗癫痫药。
4.布立西坦是有比利时公司(ucb inc)研发的，与2016年获得欧盟批准用于癫痫部分发作的辅助治疗，继而又在同年获得美国食品药品监督管理局批准上市，使用与联合其他药物治疗16岁及以上癫痫患者的局部性发作。
5.比利时优比利公司(ucb inc)在cn102300562a专利中指出布立西坦粘度非常大，特别在压制步骤中粘着力比较强。物料粘附会使过筛、压片过程困难，因而，开发一种解决布立西坦在压片过程中粘附的制剂工艺方法显得尤为重要。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于开发一种改善布立西坦片制备过程中粘附性的方法，该方法操作方便，易于实施，可解决生产化问题，且生产成本低。
7.本发明的具体实施方法是：
8.一种含有布立西坦的固体制剂的制备方法：将布立西坦与助流剂混合过筛处理，然后与填充剂、崩解剂混合、进行干法制粒，加入润滑剂再进行混合后压片。
9.进一步地，所述助流剂选自胶态二氧化硅、二氧化硅、聚乙二醇等中的一种或几种。
10.进一步地，所述填充剂选自乳糖、一水乳糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或
几种。
11.进一步地，所述崩解剂选自选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，羧甲淀粉钠中的一种或几种。
12.进一步地，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、富马硬质酸钠、硬脂酸中的一种或几种。
13.进一步，所述布立西坦与助流剂先预混、过筛，再加入其它辅料混合均匀后，进行干法制粒或粉末直压，加入润滑剂混合均匀后，进行压片。
14.具体的：
15.①
将填充剂微晶纤维素、崩解剂交联聚维酮等过60目筛处理。
16.②
布立西坦与助流剂胶态二氧化硅先混合过筛得到混合粉a；
17.③
将混合粉a与填充剂微晶纤维素、崩解剂交联聚维酮混合15～40min，得混合粉b；
18.④
将混合粉b在干法制粒机进行干法制粒，参数设置主要为送料转速：8rpm、压辊转速：100rpm、压辊压力30-60kg/cm3，整粒筛网1.5mm。
19.⑤
加入润滑剂总混3～5分钟；
20.⑥
调节片重和硬度进行压片；
21.最后将片剂包装、检验、入库。
22.有益效果
23.本发明的方法，使用助流剂与布立西坦混合过筛处理，在进行干法制粒，助流剂优选胶态二氧化硅，胶态二氧化硅粒径很小，约15nm，质轻，与布立西坦混合后，将布立西坦分散开，减小粘附，利于后续混合压制过程。与传统的制备方法相比，能保证药物的含量均与度，有效改善压制过程中的粘附现象；传统的制备方法，对设备的要求高，且物料粘附易导致混合不均匀，使药物含量均匀度差异较大，质量无法保证。
24.本发明的方法操作简单，对设备的要求不高，可降低生产成本，适合工厂大生产；
25.本发明的方法所制得的布立西坦片剂，质量稳定，批内差异小，溶出与比利时优比利公司(ucb inc)的布立西坦片相似。
具体实施方式
26.以下仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明保护范围之内。
27.下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。实施例1
28.[0029][0030]
制备方法：
[0031]
1)将一水乳糖、甘露醇、交联羧甲纤维素钠过60目筛处理。
[0032]
2)布立西坦与助流剂二氧化硅先混合过60目筛得到混合粉a。
[0033]
3)将混合粉a与一水乳糖、甘露醇、交联羧甲纤维素钠至三维混合机混合40min，得混合粉b；
[0034]
4)将混合粉b在干法制粒机进行干法制粒，参数设置主要为送料转速：8rpm、压辊转速：100rpm、压辊压力30～50kg/cm3，整粒筛网1.5mm。
[0035]
5)加入润滑剂硬脂酸镁总混5分钟；
[0036]
6)调节片重和硬度进行压片；
[0037]
7)包装；
[0038]
8)检验。
[0039]
实施例2
[0040][0041][0042]
制备方法：
[0043]
1)将乳糖、微晶纤维素、崩解剂交联聚维酮过60目筛处理。
[0044]
2)布立西坦与助流剂胶态二氧化硅先混合过40目筛得到混合粉a。
[0045]
3)将混合粉a与乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮至三维混合机混合15min，得混合粉b；
[0046]
4)将混合粉b在干法制粒机进行干法制粒，参数设置主要为送料转速：8rpm、压辊转速：100rpm、压辊压力30～50kg/cm3，整粒筛网1.5mm。
[0047]
5)加入润滑剂硬脂酸镁总混3分钟；
[0048]
6)调节片重和硬度进行压片；
[0049]
7)包装；
[0050]
8)检验。
[0051]
实施例3
[0052]
组成重量(g)布立西坦100乳糖160甘露醇280交联聚维酮7.6二氧化硅10硬脂酸镁5制成1000片
[0053]
制备方法：
[0054]
1)将乳糖、甘露醇、交联聚维酮过60目筛处理。
[0055]
2)布立西坦与助流剂二氧化硅先混合过60目筛得到混合粉a。
[0056]
3)将混合粉a与乳糖、甘露醇、交联聚维酮至三维混合机混合30min，得混合粉b；
[0057]
4)将混合粉b在干法制粒机进行干法制粒，参数设置主要为送料转速：8rpm、压辊转速：100rpm、压辊压力30～50kg/cm3，整粒筛网1.5mm。
[0058]
5)加入润滑剂硬脂酸镁总混3分钟；
[0059]
6)调节片重和硬度进行压片；
[0060]
7)包装；
[0061]
8)检验。
[0062]
实施例4
[0063]
组成重量(g)布立西坦25糊精20甘露醇70交联聚维酮2.5二氧化硅5硬脂酸镁2.5制成1000片
[0064]
制备方法：
[0065]
1)将糊精、甘露醇、交联聚维酮过60目筛处理。
[0066]
2)布立西坦与助流剂二氧化硅先混合过60目筛得到混合粉a。
[0067]
3)将混合粉a与甘露醇、交联聚维酮至三维混合机混合30min，得混合粉b；
[0068]
4)将混合粉b在干法制粒机进行干法制粒，参数设置主要为送料转速：8rpm、压辊转速：100rpm、压辊压力30-60kg/cm3，整粒筛网1.5mm。
[0069]
5)加入润滑剂硬脂酸镁总混3分钟；
[0070]
6)调节片重和硬度进行压片；
[0071]
7)包装；
[0072]
8)检验。
[0073]
对比例1
[0074]
组成重量(g)布立西坦100一水乳糖190甘露醇250交联羧甲纤维素钠8.6胶态二氧化硅10硬脂富马酸钠5制成1000片
[0075]
制备方法：
[0076]
1)将布立西坦、一水乳糖、甘露醇、交联羧甲纤维素钠过60目筛处理。
[0077]
2)将布立西坦、一水乳糖、甘露醇、交联羧甲纤维素钠至三维混合机混合40min，得混合粉；
[0078]
3)将混合粉在干法制粒机进行干法制粒，参数设置主要为送料转速：8rpm、压辊转速：100rpm、压辊压力30～50kg/cm3，整粒筛网1.5mm。
[0079]
4)加入润滑剂硬脂酸镁总混5分钟；
[0080]
5)调节片重和硬度进行压片；
[0081]
6)包装；
[0082]
7)检验。
[0083]
对比例2
[0084]
组成重量(g)布立西坦100一水乳糖190甘露醇250交联羧甲纤维素钠8.6硬脂富马酸钠5制成1000片
[0085]
制备方法：
[0086]
1)将布立西坦、一水乳糖、甘露醇、交联羧甲纤维素钠过60目筛处理。
[0087]
2)将布立西坦、一水乳糖、甘露醇、交联羧甲纤维素钠至三维混合机混合40min，得混合粉；
[0088]
3)加入润滑剂硬脂酸镁总混5分钟；
[0089]
4)调节片重和硬度进行压片
[0090]
5)包装；
[0091]
6)检验。
[0092]
结果对比
[0093]
将实施例1～4、对比例1～2，进行压片过程中粘附情况对比，并与布立西
坦片进行含量均匀度、溶出度的质量对比研究，结果显示，实施例1～4的布立西坦片，压片过程未出现粘附情况，如表1所示，含量均匀度及溶出均与布立西坦片一致，能达到预期效果。
[0094]
1、粘附情况
[0095]
表1实施例1-4、对比例1-2粘附情况
[0096][0097][0098]
2、含量均匀性
[0099]
以上实施例及对比例每批样品，参照中国药典含量均匀度检查法检测，每批取供试品10片，分别测定每一个单剂以标示量为100的相对含量a，求其均值x和标准差s以及标示量与均值之差的绝对值a。计算l＝a 2.2s，l通常为15，若l大于15代表样品含量均匀较差。计算结果，汇总数据如下表2，由数据可知，实施例1～4的样品，a 2.2s均较小，表明含量均匀度好，对比例1～2中的布立西坦片含量均匀度不好，每片之间的含量差异较大。
[0100]
表2实施例1-4、对比例1-2、市售产品含量均匀性
[0101]
[0102][0103]
3、溶出
[0104]
将以上实施例1～4、对比例1～2的样品，采用桨法，50转，37
°
，在水介质进行溶出测定，结果如下表3，结果显示，实施例1～4与布立西坦片的溶出行为基本一致，15分钟溶出均大于85％，属快速溶出。
[0105]
表3实施例1-4.对比例1-2的样品溶出数据
[0106]