基于tlr受体配体的疫苗佐剂1.相关申请2.本技术要求于2019年5月23日提交的美国临时申请号62/851,941和于2020年2月11日提交的美国临时申请号62/975,054的优先权，它们的全部内容通过援引并入。3.政府利益的声明4.本发明是在由美国国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth)授予的合同号hhsn272200900036c下由政府支持进行的。政府拥有本发明的某些权利。
技术领域：
：5.本披露涉及脂质化tlr7/8受体配体化合物及其使用方法，例如作为疫苗佐剂。
背景技术：
：：6.对基于toll样受体(tlr)配体的新型疫苗佐剂和免疫疗法的开发在过去10年中已经是快速扩大的研究领域，在多种适应症和几个获批产品上取得了临床成功。在已经在人中鉴定的10种已知的tlr之中，5种与细菌组分的识别相关(tlr1、2、4、5、6)，而4种其他tlr(tlr3、7、8、9)似乎限于细胞质区室，并且参与病毒rna(tlr3、7、8)和未甲基化的dna(tlr9)的检测。7.最有希望的一类免疫治疗剂包括靶向tlr7/8的化合物。几个不同类别的小分子模拟tlr7/8的天然(富含u-和/或g-的)病毒ssrna配体。这些小分子包括主要与tlr7相互作用的氧代鸟苷和接合tlr7和/或tlr8的腺嘌呤衍生物。一类tlr活性的腺嘌呤衍生物是氧代腺嘌呤，其最初被开发用来克服与咪唑并喹啉相关的某些副作用。尽管氧代腺嘌呤类表现出比咪唑并喹啉更好的总体毒性/生物活性特征，但施用仍可导致全身性炎症反应，从而限制了它们在人类临床环境中的应用。事实上，目前正在开发的大多数tlr7/8激动剂往往显示出毒性，是不溶的或不稳定的，和/或没有实质性的免疫刺激作用。8.因此，需要用于疫苗和免疫治疗剂的有效且安全的tlr7和/或tlr8受体配体化合物。技术实现要素：9.在一个方面，披露了式(i)的化合物：[0010][0011]或其药学上可接受的盐，其中[0012]r1为c1-c8烷基；[0013]r2为h、c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0014]r3为c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0015]r4在每次出现时独立地选自c6-c20烷基和c6-c20烯基；[0016]n为1、2、3、4、5或6；[0017]m为2、3、4、5或6；[0018]z为(c2-c6亚烷基-o)q；并且[0019]q为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。[0020]在另一方面，本发明提供了包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。[0021]在另一方面，本发明提供了包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和抗原的疫苗组合物。[0022]在另一方面，本发明提供了包含微粒或纳米颗粒的制剂，该微粒或纳米颗粒包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0023]在另一方面，本发明提供了包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的佐剂组合物。[0024]在另一方面，本发明提供了调节受试者中的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。[0025]本发明的另一方面提供了治疗、预防受试者的癌症或降低其易感性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。[0026]本发明的另一方面提供了治疗、预防受试者的感染性疾病或降低其易感性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。[0027]本发明的另一方面提供了治疗、预防受试者的过敏症或降低其易感性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。[0028]本发明的另一方面提供了治疗、预防受试者的自身免疫病状或降低其易感性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。[0029]在另一方面，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于调节免疫应答的方法中。[0030]在另一方面，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗、预防癌症、感染性疾病、过敏症或自身免疫病状或降低其易感性的方法中。[0031]在另一方面，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于调节免疫应答的药物中的用途。[0032]在另一方面，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗、预防癌症、感染性疾病、过敏症或自身免疫病状或降低其易感性的药物中的用途。[0033]根据以下描述和附图，本披露的其他方面和实施例将变得显而易见。附图说明[0034]图1显示化合物crx-601、化合物a、化合物b和化合物c的结构式。[0035]图2a和图2b是在来自用不同浓度的选定tlr激动剂化合物刺激的人pbmc的上清液中的infα(图2a)和il-12p70(图2b)应答的图。[0036]图3a、图3b、图3c和图3d是在用不同浓度的crx-601、um-1007或共包封的crx-601和um-1007的脂质体制剂进行的鼠裂解流感(split-flu)研究中观察到的抗原特异性igg(图3a-3b)和igg2a(图3c-3d)滴度的图。在原初小鼠中单次肌内接种后14天(14dp1，图3a、图3c)和在施用第二次加强接种后14天(14dp2，图3b、图3d)记录数值。[0037]图4a和图4b是在尤卡坦(yucatan)小型猪中用不同浓度的crx-601、um-1007或共包封的crx-601和um-1007的脂质体制剂进行的裂解流感研究中观察到的igg1(图4a)和igg2(图4b)滴度的图。在施用加强接种后14天(14dp2)记录数值。[0038]图5a、图5b和图5c是在来自用不同浓度的tlr激动剂crx-601、化合物a和化合物c刺激的人pbmc的上清液中的tnfα(图5a)、infα(图5b)和il-12p70(图5c)应答的图。[0039]图6a和图6b是显示在用10μg或50μgum-1007治疗后对年轻雌性balb/c小鼠的平均肿瘤体积和中值肿瘤体积的影响的图。具体实施方式[0040]本文描述了一类可充当tlr7/8配体的化合物，这些化合物可用于新的疫苗佐剂和免疫疗法。tlr7/8配体是新的peg化和脂质化的氧代腺嘌呤化合物。本发明的化合物已被证明是干扰素-α和其他免疫刺激细胞因子的诱导剂，并且与其他已知的基于氧代腺嘌呤的tlr7/8配体相比，可以具有改善的活性-毒性特征。[0041]1.定义[0042]除非另外限定，否则本文所用的所有技术术语和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。在冲突的情况下，以本文件(包括定义)为准。虽然类似或等效于本文描述的那些方法和材料的方法和材料可以用于实践或测试，但是下文描述了优选的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过援引以其全文并入。本文披露的材料、方法和实例仅是说明性的而无意为限制性的。[0043]如本文所用，术语“包含(comprise(s))”、“包括(include(s))”、“具有(having)”、“有(has)”、“可以(can)”、“含有(contain(s))”及其变体旨在为不排除其他行为或结构的可能性的开放式过渡短语、术语或单词。单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数个指示物，除非上下文中另外明确指明。本披露还考虑了其他实施例，“包括”本文所提出的实施例或元件、“由其组成”和“基本上由其组成”，不管是否明确阐述。[0044]与数量结合使用的修饰语“约”包括所述值并且具有由上下文规定的含义(例如，其至少包括与特定数量的测量相关的误差程度)。修饰语“约”也应被认为披露了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“约2至约4”也披露了“2至4”的范围。术语“约”可以指所指示数字的正负10％。例如，“约10％”可表示9％至11％的范围，而“约1”可表示0.9-1.1。“约”的其他含义可以从上下文中显而易见，诸如四舍五入，因此，例如“约1”也可意指0.5至1.4。[0045]术语“免疫应答”包括与先天和适应性免疫相关的任何应答，包括但不限于细胞因子表达、产生或分泌(例如il-1、il-6、il-17、tnfα表达、产生或分泌)的增加或减少、细胞毒性、免疫细胞迁移、抗体产生和/或免疫细胞应答。[0046]短语“调节免疫应答”或“免疫应答的调节”包括如本文所定义的上调、增效、刺激、增强或提高免疫应答。[0047]下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本披露的目的，化学元素根据periodictableoftheelements[元素周期表],cas版，handbookofchemistryandphysics[化学和物理手册]，第75版，内封面来标识，并且具体的官能团通常如本文所述来定义。另外，有机化学的通用原理以及具体的官能部分和反应性描述于organicchemistry[有机化学],thomassorrell,universitysciencebooks[大学科学书籍],索萨利托(sausalito),1999；smith和march,march'sadvancedorganicchemistry,[march高级有机化学],第5版,约翰威利父子公司(johnwiley&sons,inc.),纽约,2001；larock,comprehensiveorganictransformations[综合有机转化],vch出版社(vchpublishers,inc.),纽约,1989；carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis[一些现代有机合成方法],第3版,剑桥大学出版社(cambridgeuniversitypress),剑桥,1987；它们各自的全部内容通过援引并入本文。[0048]如本文所用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“低级烷基”或“c1-c6-烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。术语“c1-c3-烷基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊-2-基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。[0049]如本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键和1至10个碳原子的直链或支链烃链。[0050]如本文所用的术语“亚烷基”是指衍生自1至10个碳原子，例如2至5个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2ch2-和-ch2ch2ch2ch2ch2-。[0051]在一些情况下，烃基取代基(例如烷基或环烷基)中的碳原子数由前缀“cx-cy‑”表示，其中x是取代基中碳原子的最小数，y是取代基中碳原子的最大数。因此，例如，“c1-c3-烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。[0052]术语“取代基”是指在芳基、杂芳基、苯基或吡啶基基团上在该基团的任何原子处“取代”的基团。任何原子均可以被取代。[0053]术语“取代的”是指可以进一步被一个或多个非氢取代基基团取代的基团。取代基基团包括但不限于卤素、＝o(氧代)、＝s(硫酮基)、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯和酰基。例如，如果基团被描述为“任选地取代的”(诸如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基、杂环或其他基团诸如r基团)，则其可以具有0、1、2、3、4或5个取代基，这些取代基独立地选自卤素、＝o(氧代)、＝s(硫酮基)、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯和酰基。[0054]术语表示单键(-)或双键(＝)。[0055]对于本文所述的化合物，其基团和取代基可以根据原子和取代基的允许化合价来选择，使得选择和取代产生稳定的化合物，例如其不会自发地经历转化，诸如通过重排、环化、消除等。[0056]当取代基基团由其从左到右书写的常规化学式指定时，这样的式也涵盖从右到左书写结构产生的相同取代基。例如，-ch2nh-也旨在涵盖-nhch2-。[0057]对于本文中数字范围的表述，明确地考虑了其间具有相同精确度的每个中间数字。例如，对于范围6-9，除了6和9之外还考虑了数字7和8，并且对于范围6.0-7.0，明确考虑了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。[0058]2.化合物[0059]在一个方面，披露了式(i)的化合物：[0060][0061]或其药学上可接受的盐，其中[0062]r1为c1-c8烷基；[0063]r2为h、c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0064]r3为c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0065]r4在每次出现时独立地选自c6-c20烷基和c6-c20烯基；[0066]n为1、2、3、4、5或6；[0067]m为2、3、4、5或6；[0068]z为(c2-c6亚烷基-o)q；并且[0069]q为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。[0070]在一些实施例中，r2为氢或c(o)r4，其中r4当存在时在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0071]在一些实施例中，r3为氢或c(o)r4，其中r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0072]在一些实施例中，r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。在一些实施例中，r4为(ch2)14ch3。[0073]在一些实施例中，r2和r3各自为c(o)r4，其中r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。在一些实施例中，r2和r3各自为c(o)r4，其中r4在每次出现时为(ch2)14ch3。[0074]在一些实施例中，r2为氢且r3为c(o)r4，其中r4选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0075]在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，m为2。在示例性实施例中，n为1且m为2。[0076]在一些实施例中，z为(c2亚烷基-o)q，其中q为3、6、9、12或16。在示例性实施例中，q为3。在本文的任何实施例中，q可以为3、6、9、12或16。[0077]z的亚烷基可以是直链亚烷基，即，正亚烷基。例如，z可以是(c2-c6正亚烷基-o)q。z可以是(ch2ch2-o)q。z可以是(ch2ch2-o)3。z可以是(ch2ch2-o)6，z可以是(ch2ch2-o)9，z可以是(ch2ch2-o)12，或z可以是(ch2ch2-o)16。[0078]在本文披露的化合物中，z是取向的，其中z的末端碳连接到磷酸酯部分上，并且z的氧为甘油部分的一部分，如式(ii)中所示。[0079][0080]在另一方面，披露了式(ia)的化合物：[0081][0082]或其药学上可接受的盐，其中[0083]r1为c1-c8烷基；[0084]r2为h、c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0085]r3为c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0086]r4在每次出现时独立地选自c6-c20烷基和c6-c20烯基；[0087]n为1、2、3、4、5或6；[0088]m为2、3、4、5或6；[0089]z为(c2-c6亚烷基-o)q；并且[0090]q为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。[0091]在一些实施例中，r2为氢或c(o)r4，其中r4当存在时在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0092]在一些实施例中，r3为氢或c(o)r4，其中r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0093]在一些实施例中，r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。在一些实施例中，r4为(ch2)14ch3。[0094]在一些实施例中，r2和r3各自为c(o)r4，其中r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。在一些实施例中，r2和r3各自为c(o)r4，其中r4在每次出现时为(ch2)14ch3。[0095]在一些实施例中，r2为氢且r3为c(o)r4，其中r4选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0096]在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，m为2。在示例性实施例中，n为1且m为2。[0097]在一些实施例中，z为(c2亚烷基-o)q，其中q为3、6、9、12或16。在示例性实施例中，q为3。[0098]该化合物或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：[0099][0100][0101][0102]该化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。立体异构体取决于手性碳原子周围的取代基的构型是“r”或“s”。本文所用的术语“r”和“s”是如iupac1974recommendationsforsectione,fundamentalstereochemistry[用于部分e的推荐，基础立体化学],pureappl.chem.[纯粹与应用化学],1976,45:13-30中所定义的构型。本披露考虑了各种立体异构体及其混合物，并且这些被具体地包括在本披露的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。化合物的单独立体异构体可由含有不对称或手性中心的市售原料合成制备，或通过制备外消旋混合物随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法制备。这些拆分方法通过以下方面例示(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映异构体混合物以及从助剂中任选释放光学纯产物，如furniss,hannaford,smith和tatchell,“vogel'stextbookofpracticalorganicchemistry[沃格尔实用有机化学教材]”,第5版(1989),朗文科学技术出版社(longmanscientific&technical),艾塞克斯cm202je,英格兰(或其更近的版本)中所描述，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(3)分步重结晶方法。[0103]应当理解，化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本披露的实施例。[0104]本披露还包括同位素标记的化合物，其与式(i)中所述的那些相同，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数与通常见于自然界中的原子质量或质量数不同的原子替代。适合包含在本披露的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，诸如但不限于对应地2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。用较重的同位素如氘(即2h)取代可以获得源于更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)的某些治疗优点，并且因此在一些情况下可以是优选的。该化合物可以掺入有正电子发射同位素以用于医学成像和正电子发射断层摄影术(pet)研究以确定受体的分布。可掺入式(i)的化合物中的合适的正电子发射同位素为11c、13n、15o和18f。式(i)的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例中描述的那些方法类似的方法使用适当同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。[0105]a.药学上可接受的盐[0106]所披露的化合物可以作为药学上可接受的盐存在。术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐或两性离子，其是水或油可溶的或可分散的，适用于治疗病症而没有不当的毒性、刺激和过敏反应，与合理的益处/风险比相称并且对于它们的预期用途是有效的。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或通过使化合物的氨基基团与合适的酸反应来单独制备。例如，可将化合物溶于合适的溶剂中，诸如但不限于甲醇和水，并用至少一当量的酸如盐酸处理。所得的盐可沉淀出来并通过过滤而分离并在减压下干燥。替代性地，可以在减压下除去溶剂和过量的酸以提供盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。化合物的氨基基团也可用烷基氯化物、溴化物和碘化物诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等季铵化。[0107]碱加成盐可以在所披露的化合物的最终分离和纯化期间通过羧基基团或磷酸酯基团与合适的碱诸如金属阳离子如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或有机伯胺、仲胺或叔胺的反应来制备。可以制备季胺盐，诸如衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶，n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、n,n-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)和n,n’‑二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等的那些。在一些实施例中，药学上可接受的盐是胆碱盐。[0108]化合物和中间体可通过有机合成领域技术人员熟知的方法分离和纯化。用于分离和纯化化合物的常规方法的实例可以包括但不限于在固体支持物诸如硅胶、氧化铝或用烷基硅烷基团衍生的二氧化硅上的色谱法，通过在高温或低温下重结晶(任选地用活性炭预处理)，薄层色谱法，在各种压力下蒸馏，在真空下升华，以及研磨，如例如在“vogel'stextbookofpracticalorganicchemistry”[沃格尔实用有机化学教材],第5版(1989),作者furniss,hannaford,smith和tatchell,朗文科学技术出版社(longmanscientific&technical)出版,艾塞克斯cm202je,英格兰中所述。[0109]本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以包含在制剂中。制剂可以包含微粒或纳米颗粒，其包括但不限于脂质体、胶束、聚合物、嵌段共聚物、二氧化硅、乳液或其组合。制剂可以包含有机、无机和/或脂质成分，并且可以有助于化合物的免疫调节作用和/或可以影响化合物的生物分布、生物利用度和/或毒性特征。[0110]b.生物活性[0111]本文披露的化合物(包括式(i)的化合物)可具有使其可用作免疫佐剂或免疫调节剂的生物活性。例如，这些化合物可刺激免疫系统对共同施用的抗原的应答。在一些实施例中，式(i)的化合物为tlr7拮抗剂。在一些实施例中，式(i)的化合物为tlr8拮抗剂。在一些实施例中，这些化合物具有作为th1刺激佐剂的活性。[0112]在一些实施例中，这些化合物可以在样品中或当施用于受试者时模拟细胞因子的产生。这些化合物可刺激th1型细胞因子的产生。示例性细胞因子包括ifn-γ、il-2和il-12。可根据已建立的方法测试这种活性。例如，此类细胞因子的水平可以在暴露于化合物后在外周血单核细胞(pbmc)的样品中测量。[0113]可由tlr7和/或tlr8活性介导的病状包括但不限于炎症，包括但不限于炎性或过敏性疾病，诸如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、嗜酸性细胞性肺炎、迟发型超敏反应、动脉粥样硬化、胰腺炎、胃炎、骨关节炎、银屑病、结节病、肺纤维化、呼吸窘迫综合征、细支气管炎、慢性阻塞性肺病、窦炎、囊性纤维化和皮炎；自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、舍格伦病(sjogrensdisease)、强直性脊柱炎、硬皮病、糖尿病、移植物排斥(包括移植物抗宿主病)、炎性肠病(包括但不限于克罗恩病(crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎)；感染性疾病，包括但不限于由肝炎病毒(例如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)、人类免疫缺陷病毒、乳头瘤病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒(例如流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、偏肺病毒、副流感病毒、sars)和西尼罗病毒引起的那些；由例如细菌、真菌或原生动物引起的微生物感染，包括但不限于结核病、细菌性肺炎、曲霉病、组织胞浆菌病、念珠菌病、肺囊虫病、麻风病、衣原体、隐球菌病、隐孢子虫病、弓形体病、利什曼原虫、疟疾和锥虫病；各种癌症，特别是治疗已知对免疫疗法有反应的癌症，包括但不限于肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤和卵巢癌；基底细胞癌；光化性角化病；生殖器乳头状瘤病毒感染；和肝再生。各种癌症，特别是治疗已知对免疫疗法有反应的癌症，包括但不限于肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤和卵巢癌；基底细胞癌；光化性角化病；生殖器乳头状瘤病毒感染；和肝再生。[0114]3.组合物[0115]所披露的化合物可以掺入到药物组合物、佐剂组合物和疫苗组合物中，这些组合物可以适合施用于受试者(诸如可以是人或非人的患者)。[0116]a.药物组合物[0117]所披露的化合物可以掺入到药物组合物中。药物组合物可以包含“治疗有效量”或“预防有效量”的药剂。“治疗有效量”是指在必要的剂量下和时间段内有效实现所需治疗结果的量。组合物的治疗有效量可由本领域技术人员确定，并且可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及组合物在个体中引起所需反应的能力等因素而变化。治疗有效量也是其中治疗有益效果超过本发明化合物(例如式(i)的化合物)的任何毒性或有害效果的量。“预防有效量”是指在必要的剂量下和时间段内有效实现所需预防结果的量。典型地，因为预防剂量是在疾病之前或早期在受试者体内使用的，所以预防有效量将小于治疗有效量。[0118]药物组合物和制剂可以包含另外的治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂是佐剂、免疫刺激剂、化疗剂、免疫调节剂或其组合。[0119]药物组合物和制剂可以包含佐剂。佐剂是增强针对疫苗抗原的体液和/或细胞介导的免疫应答的添加剂。任何佐剂均可用于本文所述的药物组合物和制剂中。佐剂可与tlr家族成员中的一员相互作用。在一些实施例中，佐剂是tlr4配体。[0120]tlr4配体包括crx-601(图1)、单磷酰脂质a(mpla)、吡喃葡萄糖基脂质a(gla)、crx-547氨基烷基葡糖酰胺4-磷酸(agp)类脂质a模拟物和其他tlr4配体(khalaf等人,bioorg.med.chem.lett.[生物有机与药物化学快报](2015)25(3),547-553以及美国专利号7,960,522和7,063,967中所述，这些文献通过援引并入本文)。其他tlr4配体包括wo2019/157509中描述的化合物，该专利通过援引并入本文。例如，tlr4配体可以是[0121][0122][0122]或其药学上可接受的盐。[0123]在一些实施例中，佐剂是铝盐。铝盐可以包括磷酸盐、硫酸盐、氢氧化物或其组合。在一些实施例中，铝盐是硫酸铝钾，其可以呈水合形式。铝盐也可以是氢氧化铝凝胶。铝盐也可以是磷酸铝湿凝胶。铝盐佐剂可以称为明矾。在一些实施例中，如本文披露的化合物被吸附到铝盐上。[0124]药物组合物可进一步包含抗原。在一些实施例中，将抗原与本文披露的化合物一起吸附到铝盐上。合适的抗原包括微生物病原体、细菌、病毒、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、肽、糖肽、脂肽、类毒素、碳水化合物和肿瘤特异性抗原。可以采用两种或更多种抗原的混合物。在一些实施例中，抗原来源于细菌、病毒、噬菌体、真菌、朊病毒、赘生物、自身抗原、动物、植物、重组或合成材料。在一个实施例中，疫苗组合物中的抗原呈肽、多肽、蛋白或其免疫原性部分的形式。在一些实施例中，抗原是半抗原，与载体蛋白、多肽或其他聚合物缀合的半抗原或其衍生物。在一些实施例中，抗原是变应原。[0125]药物组合物和制剂可以包含免疫刺激剂。免疫刺激剂通过诱导其任何组分的活化或增加该组分的活性来刺激免疫系统。具有免疫刺激剂活性的许多已知分子或化合物中的任一种均可以用于所披露的药物组合物和制剂中。[0126]药物组合物和制剂可以包含化疗剂。化疗剂可以包括用于癌症治疗的任何药物或任何放射致敏剂。化疗剂可包括烷化剂(包括但不限于环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪、亚硝基脲和替莫唑胺)、蒽环类(包括但不限于柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌和戊柔比星)、细胞骨架破坏剂或紫杉烷类(包括但不限于紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)和泰索帝(taxotere))、埃坡霉素、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(包括但不限于伏立诺他和罗米地辛)、拓扑异构酶抑制剂(包括但不限于伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷和他氟泊苷(tafluposide))、激酶抑制剂(包括但不限于硼替佐米、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼(imantinib)、维莫非尼(vemurafenib)和维莫德吉(vismodegib))、核苷酸类似物和前体类似物(包括但不限于阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤)、肽类抗生素(包括但不限于博来霉素和放线菌素)、铂类药物(包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂)、类视黄醇(包括但不限于维甲酸、阿利维甲酸和蓓萨罗丁)、长春花生物碱和衍生物(包括但不限于长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨)或其组合。[0127]药物组合物和制剂可以包含免疫调节剂。免疫调节剂包括干扰素、抗原、肿瘤吞噬作用诱导剂和其他免疫增强剂(例如免疫检查点抑制剂)。免疫调节剂可以是免疫检查点抑制剂、肿瘤吞噬作用诱导剂或其组合。[0128]干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-la、(干扰素γ-lb)或干扰素γ-nl、其组合等。[0129]在一些实施例中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。免疫检查点调节免疫系统中的t细胞功能。t细胞在细胞介导的免疫中起重要作用。检查点蛋白与将信号发送到t细胞中的特异性配体相互作用，并且基本上切断或抑制t细胞功能。检查点抑制剂疗法“解除阻断”现有免疫应答或解除阻断免疫应答的引发。由于许多免疫检查点由特异性受体与配体对之间的相互作用调节，因此单克隆抗体或其他药剂可用于阻断该相互作用并防止免疫抑制。检查点抑制剂可以是生物治疗剂、小分子、单克隆抗体、人源化抗体、完全人抗体、融合蛋白或其组合。检查点抑制剂可以抑制检查点蛋白，包括例如ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar和b-7家族配体。检查点抑制剂可以与检查点蛋白的配体相互作用，包括例如ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar和b-7家族配体。[0130]免疫检查点抑制剂包括pd-1抑制剂(例如，纳武单抗、匹地利珠单抗、信迪利单抗)、pd-l1抑制剂(例如，阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐单抗(durvalumab)、bms-936559)、ctla4抑制剂(例如，易普利单抗、曲美木单抗)或ido抑制剂(例如，印朵目德(indoximod)、依多司他(epacadostat))。[0131]在一些实施例中，免疫调节剂是肿瘤吞噬作用诱导剂。免疫刺激性细胞表面多肽及其受体对于清除和破坏外来物质(包括哺乳动物细胞或细菌)非常重要。免疫刺激性细胞表面多肽及其受体激活吞噬作用。吞噬作用诱导剂可诱导细胞表面多肽及其受体以激活吞噬作用。肿瘤吞噬作用诱导剂包括抗cd47单克隆抗体(例如，hu5f9-g4、cc-90002、zf1、amms4-g4、ibi188、srf231)、抗sirpα融合蛋白(例如，tti-621、tti-622)、抗sirpα单克隆抗体(例如，ose-172)、抗cd47/抗肿瘤相关抗原双特异性抗体和与主要组织相容性络合物1类β2-微球蛋白(mhc1类β2m)结合的白细胞免疫球蛋白样受体b1(lilrb1)的抑制剂。抗cd47/抗肿瘤相关抗原双特异性抗体包括抗cd47/cd19双特异性抗体(例如tg-1801)、抗cd47/间皮素双特异性抗体(例如ni-1801)、抗cd47/4-1bb双特异性抗体(例如dsp107)、抗cd47/cd20双特异性抗体、抗cd47/cd33双特异性抗体(例如hmbd004)。[0132]其他免疫调节剂包括bam-002、(他索纳明)、(托西莫单抗)、(阿仑单抗)、ctla4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、鸨烯咪胺(decarbazine)、地尼白介素(denileukin)、依帕珠单抗、(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、mdx-010、黑色素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、(奥加米星吉妥组单抗(gemtuzumabozogamicin))。(非格司亭(filgrastlm))、oncovac-cl、(奥戈伏单抗)、喷突莫单抗(pemtumomab)(y-muhmfgl)、沙格司亭(sargaramostim)、裂裥多糖(sizofilan)、替西白介素、乌苯美司、z-loo、wf-lo、(阿地白介素)、(胸腺法新)、(达克珠单抗)、(90y-替伊莫单抗)等，包括但不限于sting(干扰素基因的刺激物)和nod(核苷酸结合寡聚化结构域样受体)激动剂。[0133]在本文所述的方法和用途中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物以及佐剂和/或免疫调节剂的药物组合可以同时、分开或依次且以任何顺序施用/使用，并且各组分可以分开地或作为固定的组合施用。例如，根据本发明的治疗性治疗可以包括以联合治疗有效量或有效量，例如以对应于本文所述的量的日剂量，同时或依次以任何顺序施用游离或药学上可接受的盐形式的第一活性成分以及施用游离或药学上可接受的盐形式的第二活性成分。组合的各个活性成分可以在治疗过程中的不同时间分开施用或以分开的或单一的剂型同时施用。因此，本发明应理解为涵盖同时或交替治疗的所有此类方案，并且术语“施用”应相应地解释。因此，如本文所用的药物组合限定了用于组合施用的在一个剂量单位形式中的固定组合或分开的剂量形式，其中组合施用可以独立地在相同时间或在不同时间进行。又如，佐剂或免疫调节剂可以同时(例如通过共注射)、分开或依次施用/使用，然后施用式(i)的化合物，反之亦然。[0134]药物组合物和制剂可以包含药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的配制助剂。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例是：糖，诸如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，诸如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类；诸如丙二醇；酯，诸如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒相容性润滑剂，诸如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂；防腐剂和抗氧化剂也可以根据配制者的判断存在于组合物中。[0135]因此，化合物及其生理学上可接受的盐可以配制用于通过例如固体给药、滴眼剂、局部用油基制剂、注射、吸入(通过口或鼻)、植入物或经口、经颊、舌下、肠胃外或直肠施用而施用。技术和制剂通常可见于“remington'spharmaceuticalsciences”[雷明顿药物科学](米德出版公司(meadepublishingco.),伊斯顿,宾夕法尼亚州)。治疗组合物在制造和储存条件下通常必须是无菌和稳定的。[0136]所披露的化合物的施用途径和组合物的形式将决定将使用的载体的类型。组合物可以呈适合于例如全身施用(例如经口、直肠、经鼻、舌下、经颊、植入物或肠胃外)或局部施用(例如经皮、经肺、经鼻、经耳、经眼、脂质体递送系统或离子电渗疗法)的多种形式。[0137]用于全身施用的载体通常包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂、助流剂、溶剂、悬浮剂、润湿剂、表面活性剂、其组合等中的至少一种。组合物中所有的载体都是任选的。[0138]合适的稀释剂包括糖，诸如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖；二醇，诸如丙二醇；碳酸钙；碳酸钠；糖醇，诸如甘油；甘露醇；和山梨醇。全身性或局部用组合物中稀释剂的量通常为约50％至约90％。[0139]合适的润滑剂包括二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钙盐、硫酸钙；以及液体润滑剂诸如聚乙二醇和植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油。全身性或局部用组合物中润滑剂的量通常为约5％至约10％。[0140]合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮；硅酸镁铝；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；明胶；黄芪胶；和纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。全身性组合物中粘合剂的量通常为约5％至约50％。[0141]合适的崩解剂包括琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物、交联羧甲纤维素、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、粘土和离子交换树脂。全身性或局部用组合物中崩解剂的量通常为约0.1％至约10％。[0142]合适的着色剂包括诸如fd&c染料的着色剂。当使用时，全身性或局部用组合物中着色剂的量通常为约0.005至约0.1％。[0143]合适的矫味剂包括薄荷醇、胡椒薄荷和水果味矫味剂。当使用时，全身性或局部用组合物中矫味剂的量通常为约0.1％至约1.0％。[0144]合适的甜味剂包括阿斯巴甜和糖精。全身性或局部用组合物中甜味剂的量通常为约0.001％至约1％。[0145]合适的抗氧化剂包括丁基化羟基苯甲醚(“bha”)、丁基化羟基甲苯(“bht”)和维生素e。全身性或局部用组合物中抗氧化剂的量通常为约0.1％至约5％。[0146]合适的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。全身性或局部用组合物中防腐剂的量通常为约0.01％至约5％。[0147]合适的助流剂包括二氧化硅。全身性或局部用组合物中助流剂的量通常为约1％至约5％。[0148]合适的溶剂包括水、等渗盐水、油酸乙酯、甘油、羟基化蓖麻油、醇诸乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和磷酸盐缓冲溶液。全身性或局部用组合物中溶剂的量通常为约0至约100％。在一个实施例中，本发明的化合物在2％甘油无菌水溶液中配制。在另一个实施例中，化合物um-1007在2％甘油无菌水溶液中配制。2％甘油无菌水溶液制剂可以用于肠胃外施用。[0149]合适的悬浮剂包括avicelrc-591(得自宾夕法尼亚州费城的fmc公司(fmccorporation))和藻酸钠。全身性或局部用组合物中悬浮剂的量通常为约1％至约8％。[0150]合适的表面活性剂包括卵磷脂、聚山梨醇酯80和月桂基硫酸钠以及得自特拉华州威尔明顿的阿特拉斯粉末公司(atlaspowdercompany)的吐温(tween)。合适的表面活性剂包括在c.t.f.a.cosmeticingredienthandbook[化妆品成分手册],1992,第587-592页；remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学],第15版,1975,第335-337页；以及mccutcheon'svolume1,emulsifiers&detergents[麦克卡森第1卷，乳化剂和洗涤剂],1994,北美版,第236-239页中所述的那些。全身性或局部用组合物中表面活性剂的量通常为约0.1％至约5％。[0151]虽然全身性组合物中组分的量可以根据所制备的全身性组合物的类型而变化，但通常而言，全身性组合物包含0.01％至50％的活性化合物(例如式(i)的化合物)和50％至99.99％的一种或多种载体。用于肠胃外施用的组合物通常包含0.1％至10％的活性物质和90％至99.9％的包含稀释剂和溶剂的载体。[0152]用于口服施用的组合物可以具有各种剂型。例如，固体形式包括片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。这些口服剂型包含安全有效量，通常至少约5％，更特别是约25％至约50％的活性物质。口服剂型组合物包含约50％至约95％的载体，更特别是约50％至约75％。[0153]片剂可以是压缩的片剂药粉、包肠溶衣的、包糖衣的、包薄膜衣的或多重压缩的。片剂通常包含活性组分和包含选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、助流剂及其组合的成分的载体。具体的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素。具体的粘合剂包括淀粉、明胶和蔗糖。具体的崩解剂包括藻酸和交联羧甲纤维素。具体的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。具体的着色剂是fd&c染料，其可以为了外观而添加。咀嚼片优选地包含甜味剂诸如阿斯巴甜和糖精，或矫味剂诸如薄荷醇、胡椒薄荷、水果味矫味剂，或其组合。[0154]胶囊(包括植入物、延时释放和持续释放制剂)通常在包含明胶的胶囊中包含活性化合物(例如，式(i)的化合物)和载体，该载体包括上文披露的一种或多种稀释剂。颗粒通常包含所披露的化合物，并且优选地包含助流剂诸如二氧化硅以改善流动性。植入物可以是生物可降解的或非生物可降解的类型。[0155]对用于口服组合物的载体中的成分的选择取决于次要考虑因素，如味道、成本和贮存稳定性，其对于本发明的目的不是关键的。[0156]固体组合物可通过常规方法包衣，通常用ph或时间依赖性包衣料包衣，使得所披露的化合物在胃肠道中在所需应用附近或在延长所需作用的各个点和时间释放。包衣料通常包含一种或多种选自由以下组成的组的组分：邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素酯、包衣料(可得自德国埃森的赢创工业公司(evonikindustries))、蜡和虫胶。[0157]用于口服施用的组合物可具有液体形式。例如，合适的液体形式包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液、由非泡腾颗粒重构的悬浮液、由泡腾颗粒重构的泡腾制剂、酏剂、酊剂、糖浆等。液体口服组合物通常包含所披露的化合物和载体，即选自稀释剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂和表面活性剂的载体。经口液体组合物优选地包含一种或多种选自着色剂、矫味剂和甜味剂的成分。[0158]可用于实现主题化合物的全身递送的其他组合物包括舌下、颊面和鼻腔剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性填充剂物质，诸如稀释剂，包括蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合剂，诸如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。此类组合物可以进一步包含润滑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂和助流剂。[0159]所披露的化合物可以局部施用。可局部施用于皮肤的局部用组合物可以呈任何形式，包括固体、溶液、油、乳膏、软膏、凝胶、洗剂、洗发剂、免洗型和冲洗型毛发调理剂、乳状物、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴剂等。局部用组合物包含所披露的化合物(例如，式(i)的化合物)和载体。局部用组合物的载体优选地有助于化合物渗透到皮肤中。载体可以进一步包括一种或多种任选的组分。[0160]与所披露的化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物的施用提供实用量的组合物。制备可用于本发明方法的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中：modernpharmaceutics[现代药学],第9和10章,banker&rhodes编(1979)；lieberman等人,pharmaceuticaldosageforms:tablets[药物剂型：片剂](1981)；以及ansel,introductiontopharmaceuticaldosageforms[药物剂型简介],第2版,(1976)。[0161]载体可包括单一成分或者两种或更多种成分的组合。在局部用组合物中，载体包括局部用载体。合适的局部用载体包括选自以下的一种或多种成分：磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇、对称醇、芦荟胶、尿囊素、甘油、维生素a和e油、矿物油、丙二醇、ppg-2肉豆蔻醇丙酸酯、二甲基异山梨醇、蓖麻油、其组合等。更具体地，用于皮肤应用的载体包括丙二醇、二甲基异山梨醇和水，甚至更具体地，磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇和对称醇。[0162]局部用组合物的载体可以进一步包括选自以下的一种或多种成分：润肤剂、推进剂、溶剂、湿润剂、增稠剂、粉末、香料、颜料和防腐剂，所有这些都是任选的。[0163]合适的润肤剂包括硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异十六酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸癸酯、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯及其组合。用于皮肤的具体润肤剂包括硬脂醇和聚二甲硅氧烷。基于皮肤的局部用组合物中润肤剂的量通常为约5％至约95％。[0164]合适的推进剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮及其组合。局部用组合物中推进剂的量通常为约0％至约95％。[0165]合适的溶剂包括水、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃及其组合。具体的溶剂包括乙醇和等位醇(homotopicalcohol)。局部用组合物中溶剂的量通常为约0％至约95％。[0166]合适的湿润剂包括甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯、明胶及其组合。具体的湿润剂包括甘油。局部用组合物中湿润剂的量通常为0％至95％。[0167]局部用组合物中增稠剂的量通常为约0％至约95％。[0168]合适的粉末包括β-环糊精、羟丙基环糊精、白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵绿土、三烷基芳基铵绿土、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、热解法二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬脂酸酯及其组合。局部用组合物中粉末的量通常为0％至95％。[0169]局部用组合物中香料的量通常为约0％至约0.5％，特别是约0.001％至约0.1％。[0170]合适的ph调节添加剂包括hcl或naoh，其量足以调节局部用药物组合物的ph。[0171]b.佐剂和疫苗组合物[0172]化合物也可掺入到佐剂组合物和疫苗组合物中。佐剂组合物可诱导免疫应答。在一些实施例中，佐剂组合物诱导th1型免疫应答。[0173]疫苗组合物可进一步包含抗原。合适的抗原包括微生物病原体、细菌、病毒、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、肽、糖肽、脂肽、类毒素、碳水化合物和肿瘤特异性抗原。可以采用两种或更多种抗原的混合物。在一些实施例中，抗原来源于细菌、病毒、噬菌体、真菌、朊病毒、赘生物、自身抗原、动物、植物、重组或合成材料。抗原包括wo2019/157509中描述的细菌、病毒、真菌、植物和癌症/肿瘤抗原，该专利通过援引并入本文。[0174]佐剂和疫苗组合物可以包含“有效量”的所披露的化合物。在佐剂或疫苗组合物的上下文中，“有效量”是指在必要的剂量下和时间段内有效实现所需结果(例如，增强对一种或多种抗原的免疫应答)的量。免疫应答可以例如通过测量针对抗原的抗体滴度、评估含有该化合物的疫苗在应对疾病或抗原挑战时使宿主免疫的能力等方式进行测量。例如，向受试者施用“有效量”的化合物或组合物使一种或多种抗体滴度比非免疫对照增加10％或更多，比非免疫对照增加20％或更多，比非免疫对照增加30％或更多，比非免疫对照增加40％或更多，比非免疫对照增加50％或更多，比非免疫对照增加50％或更多，比非免疫对照增加70％或更多，比非免疫对照增加80％或更多，比非免疫对照增加90％或更多，或比非免疫对照增加100％或更多。[0175]疫苗制备是一门成熟的技术，疫苗制备和配制方面的一般指导可容易地从多种来源中的任一种获得。一个这样的实例是newtrendsanddevelopmentsinvaccines[疫苗的新趋势和发展],voller等人编,伯克大学出版社(universityparkpress),美国马里兰州巴尔的摩,1978。[0176]本披露的疫苗组合物还可以含有其他化合物，其可以是生物活性的或无活性的。例如，其他肿瘤抗原的一个或多个免疫原性部分可以掺入融合多肽中或作为单独的化合物而存在于疫苗组合物中。多肽可以但不必与其他大分子缀合，如例如美国专利号4,372,945和4,474,757中所述。疫苗组合物通常可用于预防和治疗目的。[0177]在一个实施例中，疫苗组合物中的抗原呈肽、多肽、蛋白或其免疫原性部分的形式。如本文所用的“免疫原性部分”是蛋白的被b细胞和/或t细胞表面抗原受体识别(即，特异性结合)的一部分。此类免疫原性部分通常包含抗原性蛋白或其变体的至少5个氨基酸残基，更优选地至少10个，还更优选地至少20个氨基酸残基。[0178]抗原多肽的免疫原性部分通常可以使用熟知的技术来鉴定，诸如paul,fundamentalimmunology[基础免疫学],第3版,243-247(雷文出版社(ravenpress),1993)及其中引用的参考文献中概述的那些技术。此类技术包括筛选能够与抗原特异性抗体、抗血清和/或t细胞系或克隆反应的多肽。如本文所用，如果抗血清和抗体特异性结合至抗原(即，它们在elisa或其他免疫测定中与蛋白反应，并且不与不相关的蛋白可检测地反应)，则它们是“抗原特异性的”。此类抗血清和抗体可以如本文所述并使用熟知的技术制备。蛋白的免疫原性部分是以不实质性低于全长多肽的反应性的水平与此类抗血清和/或t细胞反应的部分(例如，在elisa和/或t细胞反应性测定中)。此类免疫原性部分可以在此类测定中以类似于或大于全长多肽的反应性的水平反应。此类筛选通常可以使用本领域普通技术人员熟知的方法进行，诸如在harlow和lane,antibodies:alaboratorymanual[抗体：实验室手册],冷泉港实验室(coldspringharborlaboratory),1988中所述的那些。例如，可以将多肽固定在固体支持物上，并与患者血清接触，以使血清中的抗体与固定的多肽结合。然后除去未结合的血清，并使用例如125i标记的蛋白a检测结合的抗体。[0179]在一些实施例中，抗原是半抗原，与载体蛋白、多肽或其他聚合物缀合的半抗原或其衍生物。半抗原包括可以引发免疫应答的小分子，主要仅在附着于大载体诸如蛋白时。半抗原可以与载体蛋白和另外的部分连接。示例性半抗原是苯胺、邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸和对氨基苯甲酸、醌、组胺-琥珀酰-甘氨酸(hsg)、肼苯哒嗪、氟烷、铟-dtpa、荧光素、生物素、地高辛、茶碱和二硝基苯酚。[0180]常用的载体蛋白包括血清球蛋白、白蛋白、卵清蛋白和许多其他蛋白，以及合成多肽诸如聚-l-谷氨酸。也可以使用多糖和脂质体。[0181]在一些实施例中，抗原是变应原。过敏原包括天然存在的蛋白和其他小分子，据报道它们在反复暴露于个体时引起过敏，即ige介导的反应。天然存在的过敏原的实例包括花粉过敏原(树、杂草、草药和草花粉过敏原)，螨过敏原(来自例如屋尘螨和贮藏螨)，昆虫过敏原(吸入性过敏原、唾液和毒液来源的过敏原)，来自例如唾液的动物过敏原，来自例如狗、猫、马、大鼠、小鼠等的毛发和皮屑，真菌过敏原和食物过敏原。过敏原还包括药物、胶乳[0182]在另一个实施例中，本文所述的化合物或佐剂组合物可用于制备基于dna的疫苗组合物。这种类型的说明性疫苗含有编码一种或多种多肽抗原的dna，使得抗原在原位产生。dna可存在于本领域普通技术人员已知的多种递送系统中的任一种中，这些系统包括核酸表达系统、细菌和病毒表达系统。许多基因递送技术是本领域熟知的，诸如rolland,crit.rev.therap.drugcarriersystems[治疗药物载体系统重要评论]15:143-198,1998及其中引用的参考文献中所述的那些。适当的核酸表达系统含有在患者中表达所需的dna序列(诸如合适的启动子和终止信号)。细菌递送系统涉及施用在其细胞表面上表达多肽的免疫原性部分或分泌这种表位的细菌(诸如卡介苗(bacillus-calmette-guerrin))。在一个优选的实施例中，使用病毒表达系统(例如，痘苗病毒或其他痘病毒、逆转录病毒或腺病毒)引入dna，这通常涉及使用非致病性(缺陷型)、有复制能力的病毒。说明性系统例如在以下文献中披露：fisher-hoch等人,proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]86:317-321,1989；flexner等人,ann.n.y.acad.sci.[纽约科学院年报]569:86-103,1989；flexner等人,vaccine[疫苗]8:17-21,1990；美国专利号4,603,112、4,769,330和5,017,487；wo89/01973；美国专利号4,777,127；gb2,200,651；ep0,345,242；wo91/02805；berkner,biotechniques[生物技术]6:616-627,1988；rosenfeld等人,science[科学]252:431-434,1991；kolls等人,proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]91:215-219,1994；kass-eisler等人,proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]90:11498-11502,1993；guzman等人,circulation[循环]88:2838-2848,1993；以及guzman等人,cir.res.[循环研究]73:1202-1207,1993。将dna掺入此类表达系统中的技术是本领域普通技术人员熟知的。[0183]替代性地，dna可以是“裸的”，如例如在ulmer等人,science[科学]259:1745-1749,1993中所述以及由cohen,science[科学]259:1691-1692,1993综述。裸dna的摄取可以通过将dna包被在有效转运到细胞中的可生物降解的珠粒上来增加。[0184]此外，显然的是，疫苗可以包含所需抗原的药学上可接受的盐。例如，此类盐可以由药学上可接受的无毒碱制备，这些碱包括有机碱(例如伯胺、仲胺和叔胺与碱性氨基酸的盐)和无机碱(例如钠、钾、锂、铵、钙和镁盐)。[0185]当在宽的剂量范围和宽的比率范围内施用时，佐剂体系可表现出强的佐剂效应。各疫苗剂量中抗原的量通常被选择为在典型疫苗中诱导免疫保护应答而无显著不良副作用的量。这样的量将根据所采用的特定免疫原和呈递的方式而变化。当然，施用的剂量可以取决于年龄、体重、并行治疗的种类(如果有的话)和施用的抗原的性质。[0186]可以容易地确定给定量的疫苗组合物的免疫原性活性，例如通过监测针对疫苗组合物中使用的抗原的抗体滴度的增加(dalsgaard,k.actaveteriniascandinavica[斯堪的纳维亚兽医学报]69:1-40(1978))。另一种常用的方法涉及用不同量的疫苗组合物皮内注射cd-1小鼠，随后从小鼠中收获血清并例如通过elisa测试抗免疫原抗体。这些和其他类似的方法对于技术人员来说是显而易见的。[0187]抗原可以衍生自和/或分离自基本上任何所需的来源，这取决于感染性疾病、自身免疫疾病、病状、癌症、病原体或待用给定疫苗组合物治疗的疾病。例如，抗原可以衍生自病毒来源，诸如流感病毒、猫白血病病毒、猫免疫缺陷病毒、人hiv-1、hiv-2、2型单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或戊型肝炎病毒、呼吸道合胞病毒、人乳头瘤病毒、狂犬病病毒、麻疹病毒、或口蹄疫病毒。说明性抗原也可以衍生自细菌来源，诸如炭疽、白喉、莱姆病、疟疾、结核病、利什曼病、克氏锥虫(t.cruzi)、埃利希氏体属(ehrlichia)、假丝酵母属(candida)等，或衍生自原生动物诸如牛巴贝虫(babeosisbovis)或疟原虫(plasmodium)。抗原将通常由天然或合成的氨基酸构成，例如呈肽、多肽或蛋白的形式，可以由多糖构成，或者可以是其混合物。说明性抗原可以从天然来源分离，借助固相合成法合成，或者可以通过重组dna技术获得。[0188]在另一个实施例中，肿瘤抗原可以用在用于预防和/或治疗癌症的疫苗组合物中。肿瘤抗原是相对于非肿瘤组织在肿瘤细胞中差异表达的表面分子。肿瘤抗原使肿瘤细胞在免疫学上不同于正常细胞，并为人类癌症提供诊断和治疗靶标。肿瘤抗原已经表征为膜蛋白，或细胞表面上的糖蛋白或糖脂的发生了改变的碳水化合物分子。癌细胞通常在其表面上具有与众不同的肿瘤抗原，诸如截短的表皮生长因子、叶酸结合蛋白、上皮粘蛋白、促黑色素释放素(melanoferrin)、癌胚抗原、前列腺特异性膜抗原、her2-neu，它们是用于治疗性癌症疫苗的候选物。因为肿瘤抗原是身体的正常组分或与正常组分相关，所以免疫系统经常不能产生针对那些抗原的有效免疫应答以破坏肿瘤细胞。为了实现这种应答，可以利用本文所述的佐剂体系。因此，外源蛋白可以进入用于加工内源抗原的途径，从而导致细胞溶解或细胞毒性t细胞(ctl)的产生。这种佐剂作用促进抗原特异性ctl的产生，其寻找并破坏在表面上携带用于免疫的肿瘤抗原的那些肿瘤细胞。可以使用该方法的说明性癌症类型包括前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、脑癌、头颈癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤等。[0189]在一个实施例中，疫苗组合物中存在的抗原不是外源抗原，而是自身抗原，即，疫苗组合物针对自身免疫疾病。自身免疫疾病的实例包括1型糖尿病、常规器官特异性自身免疫、神经疾病、风湿性疾病/结缔组织疾病、自身免疫血细胞减少症和相关的自身免疫疾病。此类常规器官特异性自身免疫可以包括甲状腺炎(格雷夫斯病(graves) 桥本氏病(hashimoto's))、胃炎、肾上腺炎(阿狄森氏病(addison's))、卵巢炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、性腺衰竭、甲状旁腺功能减退、脱发、吸收不良综合征、恶性贫血、肝炎、抗受体抗体病和白癜风。此类神经疾病可以包括精神分裂症、阿尔茨海默病、抑郁症、垂体机能减退、尿崩症、干燥综合征和多发性硬化。此类风湿性疾病/结缔组织疾病可以包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(sle)或狼疮、硬皮病、多肌炎、炎性肠病、皮肌炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、血管炎、银屑病关节炎、剥脱性银屑病皮炎、寻常型天疱疮、干燥综合征。其他自身免疫相关疾病可以包括自身免疫性葡萄膜视网膜炎、肾小球性肾炎、心肌梗塞后心切开术综合征、肺含铁血黄素沉积、淀粉样变性、结节病、口疮性口炎和其他免疫相关疾病，如本文所述和相关领域中已知的。[0190]在一个实施例中，抗原可以与佐剂诸如式i的化合物共价结合以产生离散分子，该分子可以对抗原表现出增强的佐剂效应，该效应可以大于在不存在这种共价结合的情况下可获得的佐剂效应，如在组分(即抗原和式(i)的化合物)的混合物中。共价结合可以通过官能团的反应实现；例如在式i的化合物的情况下通过羧酸基团、羟基基团或醛官能团。通过将矿物盐佐剂与此类化合物结合，可以获得这种共价结合的抗原的进一步增强的佐剂效应。矿物盐佐剂优选地包含氢氧化铝或磷酸铝，但是可以使用其他已知的矿物盐佐剂，诸如磷酸钙、氢氧化锌或氢氧化钙。[0191]疫苗组合物可以被配制用于任何合适的施用方式，并如此施用，包括例如局部、经口、经鼻、静脉内、阴道内、表皮、舌下、颅内、皮内、腹膜内、皮下、肌内施用或通过吸入。对于肠胃外施用，诸如皮下注射，载体优选地包含水、盐水、醇、脂肪、蜡或缓冲剂。对于口服施用，可以采用任何上述载体或固体载体，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。[0192]在一个说明性实施例中，将疫苗制剂施用于粘膜，特别是口腔，优选舌下部位，以引发免疫应答。在许多情况下，由于非侵入性施用技术提供的简易性和方便性，口腔施用可能优于传统的肠胃外递送。此外，该方法进一步提供了用于引发粘膜免疫的方式，粘膜免疫通常用传统的肠胃外递送难以实现并且可以提供针对空气传播的病原体和/或过敏原的保护。口腔施用的另一个优点是舌下疫苗递送可以改善患者的依从性，特别是对于儿科应用，或者对于传统上需要长期多次注射的应用，例如过敏脱敏疗法。[0193]疫苗组合物还可以包含缓冲剂(例如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白、多肽或氨基酸(诸如甘氨酸)、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂(诸如edta或谷胱甘肽)、佐剂(例如氢氧化铝)、使制剂与接受者的血液等渗、低渗或弱高渗的溶质、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂。替代性地，疫苗组合物可以配制成冻干物。还可以使用熟知的技术将化合物包封在脂质体内。[0194]疫苗组合物还可以包含其他佐剂或免疫效应物。合适的佐剂是市售的，例如弗氏不完全佐剂和完全佐剂(迪夫科实验室(difcolaboratories),密歇根州底特律)；默克佐剂65(默克公司(merckandcompany,inc.),新泽西州罗韦)；as-2(史克必成公司(smithklinebeecham))；矿物盐(例如铝、二氧化硅、高岭土和碳)；铝盐，诸如氢氧化铝凝胶(明矾)、alk(so4)2、alna(so4)2、alnh4(so4)和al(oh)3；钙盐(例如ca3(po4)2)、铁盐或锌盐；酰化酪氨酸的不溶性悬浮液；酰化糖；阳离子或阴离子衍生化多糖；多核苷酸(例如，聚ic和聚au酸)；聚磷腈；氰基丙烯酸酯；聚合酶-(dl-丙交酯-共-糖苷)；生物可降解微球；脂质体；脂质a及其衍生物；单磷酰脂质a；来自结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)的蜡d以及在小型棒状杆菌(corynebacteriumparvum)、百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)和布鲁氏菌属(brucella)成员中发现的物质；牛血清白蛋白；白喉类毒素；破伤风类毒素；麻仁球蛋白；钥孔血蓝蛋白；假单胞菌毒素a；类霍乱原(choleragenoid)；霍乱毒素；百日咳毒素；病毒蛋白；和quila。也可以使用氨基烷基葡糖胺磷酸盐化合物(参见例如wo98/50399、美国专利号6,113,918(由美国序列号08/853,826授权)和美国序列号09/074,720)。此外，佐剂诸如细胞因子(例如gm-csf或白介素-2、-7或-12)、干扰素或肿瘤坏死因子也可以用作佐剂。蛋白和多肽佐剂可以根据本领域技术人员熟知的方法从天然或重组来源获得。当从重组来源获得时，佐剂可以包含含有至少分子的免疫刺激部分的蛋白片段。可以使用的其他已知的免疫刺激大分子包括但不限于多糖、trna、无法代谢的合成聚合物诸如聚乙烯胺、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、4′,4-二氨基二苯甲烷-3,3′‑二羧酸和4-硝基-2-氨基苯甲酸的混合多缩合物(具有相对高的分子量)(参见sela,m.,science[科学]166:1365-1374(1969))或糖脂、脂质或碳水化合物。[0195]在本文提供的疫苗中，优选地设计佐剂组合物以诱导主要是th1型的免疫应答。高水平的th1型细胞因子(例如，ifn-γ、il-2和il-12)倾向于有利于诱导针对所施用抗原的细胞介导的免疫应答。相反，高水平的th2型细胞因子(例如，il-4、il-5、il-6、il-10和tnf-β)倾向于有利于诱导体液免疫应答。应用如本文所提供的疫苗后，患者将支持包括th1型应答和th2型应答的免疫应答。在其中应答主要是thl型的优选实施例中，th1型细胞因子的水平将比th2型细胞因子的水平增加到更大的程度。这些细胞因子的水平可以使用标准测定法容易地评估。关于细胞因子家族的综述，参见mosmann和coffman,1989,ann.rev.immunol.[免疫学年度评论]7:145-173。[0196]本文所述的组合物可以作为持续释放制剂(即，在施用后实现化合物的缓慢释放的制剂，诸如胶囊、海绵或凝胶(例如，由多糖组成))的一部分而施用。此类制剂通常可以使用熟知的技术(参见例如coombes等人,vaccine[疫苗]14:1429-1438,1996)制备，并且通过例如口服、直肠或皮下植入，或者通过在期望的靶点植入来施用。持续释放制剂可以包含分散在载体基质中和/或包含在由速率控制膜包围的贮库中的多肽、多核苷酸或抗体。用在此类制剂中的载体是生物相容的，并且也可以是生物可降解的；优选地，该制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。此类载体包括聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙烯酸酯、胶乳、淀粉、纤维素、葡聚糖等的微粒。其他延迟释放载体包括超分子生物载体，其包含非液体亲水核心(例如交联多糖或寡糖)和任选的含有两亲性化合物诸如磷脂的外层(参见例如美国专利号5,151,254和pct申请wo94/20078、wo/94/23701和wo96/06638)。包含在持续释放制剂内的活性化合物的量将根据植入部位、释放速率和预期持续时间以及待治疗或预防的病状的性质而变化。[0197]在药物组合物和疫苗中可以采用多种已知递送载体中的任一种，以促进产生靶向细胞的抗原特异性免疫应答。递送载体包括抗原呈递细胞(apc)，诸如树突细胞、巨噬细胞、b细胞、单核细胞和其他可被工程化为有效apc的细胞。此类细胞可以但不必须被遗传修饰以增加呈递抗原的能力、以改善t细胞应答的激活和/或维持、以本身具有抗靶效应和/或以与接受者免疫相容(即，匹配的hla单倍型)。apc通常可以分离自多种生物流体和器官中的任一种，包括肿瘤和瘤周组织，并且可以是自体的、同种异体的、同基因的或异种的细胞。[0198]这些组合物可包含含有式i的化合物的脂质体囊泡。脂质体通常由磷脂或其他脂质物质产生。用于制备脂质体的工序是本领域技术人员熟知的。可以采用能够形成包含式i的化合物的囊泡的任何脂质。对于临床应用，希望脂质是无毒的、生理上可接受的和可代谢的。具有临床潜力的常见双层形成脂质是磷脂、脂肪酸、鞘脂、糖鞘脂和类固醇。含甘油的磷脂是具有临床效用的脂质体制剂的最常用组分。一个常用的实例是磷脂酰胆碱或卵磷脂。类固醇胆固醇及其衍生物通常作为脂质体膜的组分包括在内。脂质体聚集和融合的趋势可以通过在制剂中包含少量的酸性或碱性脂质来控制。含有磷脂的脂质体的性质由磷脂的化学性质决定。重要的考虑因素是烃链长度、烃链的不饱和度、烃链的支化度和体系的温度。[0199]多层脂质体可以通过以下方式产生：通过在减压下蒸发将脂质的混合物沉积为薄膜，然后用过量体积的含有抗原的水性缓冲液(含有或不含有有机溶剂)分散。另一种方法是将含有抗原的水相与小的单层脂质体混合，然后冻干。当冻干产物通常用少量蒸馏水再水合时，形成多层脂质体。将在该方法中使用的小的单层脂质体通过将脂质分散在水性介质中，随后通过机械分散方式诸如超声处理、使用高压装置或溶剂注入方法而制备。大尺寸和中等尺寸的单层脂质体也可以通过常规技术制备，这些技术包括洗涤剂透析、在高压下通过小孔径膜挤出、冻融后缓慢溶胀、脱水后再水合和稀释、或在离液离子存在下透析脂质。脂质体的大小可以通过分级分离工序诸如离心或尺寸排阻色谱法、均化或毛细管孔膜挤出而变得更均匀。[0200]4.使用方法[0201]所披露的化合物和组合物可以用于各种方法中，包括用于调节受试者中的免疫应答的方法，诱导或增强受试者中抗原的免疫原性的方法，以及治疗、预防过敏症、自身免疫病状、癌症或细菌、病毒或朊病毒感染或降低其易感性的方法。[0202]a.调节免疫应答[0203]所披露的化合物和组合物可以用于调节受试者中的免疫应答的方法中，这些方法包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物、本文所述的佐剂组合物、本文所述的疫苗组合物或本文所述的药物组合物。[0204]在一些实施例中，受试者中的免疫应答得以增强。在一些实施例中，受试者患有癌症、自身免疫病症、过敏症或感染性疾病。感染疾病可由病毒、细菌或朊病毒或朊病毒样蛋白引起。[0205]所披露的化合物和组合物可以用于在受试者中诱导增强的免疫应答的方法中。[0206]增强的免疫应答可以通过将化合物或组合物与抗原共施用来诱导。合适的抗原包括微生物病原体、细菌、病毒、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、肽、糖肽、脂肽、类毒素、碳水化合物和肿瘤特异性抗原。可以采用两种或更多种抗原的混合物。[0207]b.诱导或增强抗原的免疫原性[0208]所披露的化合物和组合物可以用于在受试者中诱导或增强抗原的免疫原性的方法中，这些方法包括向受试者施用包含抗原的疫苗组合物和包含有效量的本文所述的化合物或组合物的佐剂组合物。[0209]合适的抗原包括微生物病原体、细菌、病毒、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、肽、糖肽、脂肽、类毒素、碳水化合物和肿瘤特异性抗原。可以采用两种或更多种抗原的混合物。在一些实施例中，抗原来源于细菌、病毒、噬菌体、真菌、朊病毒、赘生物、自身抗原、动物、植物、重组或合成材料。[0210]c.治疗、预防疾病和病症或降低其易感性的方法[0211]所披露的化合物和组合物可以用于治疗、预防疾病或病症或降低其易感性的方法中，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。[0212]i.过敏症[0213]在一些实施例中，疾病或病症是过敏症或过敏性疾病/病状。过敏症是指对物质(过敏原)的获得性超敏反应。过敏性病状包括例如湿疹、过敏性鼻炎(rhinitis或coryza)、枯草热、支气管哮喘、荨麻疹(urticaria或hives)和食物过敏以及其他特应性病状。[0214]该方法可减少、抑制或终止/预防过敏反应或炎性应答(例如，减缓或停止抗体产生或针对特定抗原的抗体的量)。[0215]ii.自身免疫病状[0216]在一些实施例中，疾病或病症是自身免疫病状。当个体的免疫系统攻击其自身的器官或组织，产生与该组织的破坏有关的临床症状时，就会产生自身免疫病状。自身免疫病状包括例如类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、获得性免疫缺陷综合征(“aids”)、溶血性贫血、风湿热、克罗恩病、格林-巴利综合征(guillain-barresyndrome)、银屑病、甲状腺炎、格雷夫斯病、重症肌无力、肾小球肾炎、自身免疫肝炎、多发性硬化和系统性红斑狼疮。该方法可以减少、抑制或终止自身免疫应答。[0217]iii.感染或感染性疾病[0218]在一些实施例中，疾病或病症是感染或感染性疾病。感染性疾病由感染原引起，这些感染原包括但不限于病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫和朊病毒或朊病毒样蛋白。在一些实施例中，感染性疾病或感染可由细菌、病毒或朊病毒或朊病毒样蛋白引起。[0219]可通过本发明的方法治疗的病毒性疾病包括但不限于由甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、流感、水痘、腺病毒、i型单纯疱疹病毒(hsv-i)、ii型单纯疱疹病毒(hsv-ii)、登革热、埃博拉病毒、寨卡病毒、牛瘟病毒、鼻病毒、艾柯病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、乳头状瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、i型人类免疫缺陷病毒(hiv-i)和ii型人类免疫缺陷病毒(hiv-ii)引起的那些。[0220]可通过本发明的方法治疗的细菌性疾病包括但不限于立克次氏体分枝杆菌、支原体、奈瑟氏菌、霍乱、淋病、莱姆病、百日咳、鼠疫、梅毒、结核病、落基山斑疹热和军团菌。[0221]iv.癌症[0222]在一些实施例中，疾病或病症是癌症。该方法可以减少或抑制癌细胞的增殖。这些方法可用于任何癌细胞或患有任何类型癌症的受试者，例如由美国国家癌症研究所所描述的那些。示例性癌症可以包括以下这些：[0223]消化/胃肠癌，诸如肛门癌；胆管癌；肝外胆管癌；阑尾癌；类癌瘤、胃肠道癌；结肠癌；结肠直肠癌，包括儿童结肠直肠癌；食管癌，包括儿童食管癌；胆囊癌；胃(gastric或stomach)癌，包括儿童胃癌；肝细胞(肝)癌，包括成人(原发性)肝细胞(肝)癌和儿童(原发性)肝细胞(肝)癌；胰腺癌，包括儿童胰腺癌；肉瘤、横纹肌肉瘤；胰岛细胞胰腺癌；直肠癌；和小肠癌；[0224]内分泌癌，诸如胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；肾上腺皮质癌，包括儿童肾上腺皮质癌；胃肠类癌瘤；甲状旁腺癌；嗜铬细胞瘤；垂体肿瘤；甲状腺癌，包括儿童甲状腺癌；儿童多发性内分泌腺瘤综合征；和儿童类癌瘤；[0225]眼癌，诸如眼内黑色素瘤；和视网膜母细胞瘤；[0226]肌肉骨骼癌，诸如尤因氏肿瘤家族；骨肉瘤/骨的恶性纤维组织细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；软组织肉瘤，包括成人和儿童软组织肉瘤；腱鞘透明细胞肉瘤；和子宫肉瘤；[0227]乳腺癌，诸如包括儿童和男性乳腺癌及妊娠期乳腺癌的乳腺癌；[0228]神经癌症，诸如儿童脑干胶质瘤；脑肿瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤；儿童室管膜瘤；儿童成神经管细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤；儿童视通路和下丘脑胶质瘤；其他儿童脑癌；肾上腺皮质癌；原发性中枢神经系统淋巴瘤；儿童小脑星形细胞瘤；神经母细胞瘤；颅咽管瘤；脊髓肿瘤；中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤；中枢神经系统胚胎性瘤；以及儿童幕上原始神经外胚层肿瘤和垂体肿瘤；[0229]泌尿生殖系统癌症，诸如膀胱癌，包括儿童膀胱癌；肾细胞(肾)癌；卵巢癌，包括儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢低度恶性潜能肿瘤；阴茎癌；前列腺癌；肾细胞癌，包括儿童肾细胞癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；睾丸癌；尿道癌；阴道癌；外阴癌；子宫颈癌；维尔姆斯瘤和其他儿童肾脏肿瘤；子宫内膜癌；和妊娠滋养细胞肿瘤；生殖细胞癌，诸如儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢生殖细胞肿瘤；[0230]头颈癌，诸如唇和口腔癌；口腔癌，包括儿童口腔癌；下咽癌；喉癌，包括儿童喉癌；原发灶不明的转移性鳞状颈癌；口癌；鼻腔和鼻旁窦癌；鼻咽癌，包括儿童鼻咽癌；口咽癌；甲状旁腺癌；咽癌；唾液腺癌，包括儿童唾液腺癌；喉癌；和甲状腺癌；[0231]血液/血细胞癌，诸如白血病(例如急性淋巴细胞白血病，包括成人和儿童急性淋巴细胞白血病；急性髓性白血病，包括成人和儿童急性髓性白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓性白血病；和毛细胞白血病)；淋巴瘤(例如aids相关淋巴瘤；皮肤t细胞淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤，包括成人和儿童霍奇金淋巴瘤和妊娠期霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤，包括成人和儿童非霍奇金淋巴瘤和妊娠期非霍奇金淋巴瘤；蕈样真菌病；塞扎里综合征(sezarysyndrome)；华氏巨球蛋白血症；和原发性中枢神经系统淋巴瘤)；和其他血液癌症(例如慢性骨髓增生性病症；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤；骨髓增生异常综合征；和骨髓增生异常/骨髓增生性病症)；[0232]肺癌，诸如非小细胞肺癌；和小细胞肺癌；[0233]呼吸道癌，诸如成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童胸腺瘤；胸腺癌；支气管腺瘤/类癌，包括儿童支气管腺瘤/类癌；胸膜肺母细胞瘤；非小细胞肺癌；和小细胞肺癌；[0234]皮肤癌，诸如卡波西肉瘤；默克尔细胞癌；黑色素瘤；以及儿童皮肤癌；[0235]aids相关恶性肿瘤；[0236]其他儿童癌症、儿童异常癌症和原发部位不明的癌症；以及[0237]上述癌症的转移。[0238]5.药盒[0239]在一个方面，本披露提供药盒(kit)，其包含至少一种所披露的化合物或其药学上可接受的盐、或包含该化合物或其药学上可接受的盐的组合物、以及以下中的一种或多种：[0240](a)至少一种抗原；[0241](b)至少一种另外的治疗剂；以及[0242](c)用于施用该化合物或组合物的说明书。[0243]在一些实施例中，该至少一种所披露的化合物和该至少一种抗原或该至少一种另外的治疗剂共同配制。在一些实施例中，该至少一种所披露的化合物和该至少一种抗原或该至少一种另外的治疗剂共包装。药盒还可以包含与其他组分共包装、共配制和/或共递送的化合物和/或产品。例如，药品制造商、药品分销商、医师、药房(compoundingshop)或药剂师可以提供包含用于递送给患者的所披露的化合物和/或产品和另一组分的药盒。[0244]所披露的药盒可以与所披露的使用方法结合使用。[0245]药盒可以进一步包括使用药盒将在哺乳动物(特别是人)中提供针对某些病原体的增加的免疫力的信息、说明书或这两者。信息和说明书可以呈文字、图片或这两者等的形式。另外或替代性地，药盒可以包含化合物、组合物或这两者；以及关于化合物或组合物(优选具有治疗或预防哺乳动物(例如人)的医学病状的益处)的施用方法的信息、说明书或这两者。[0246]通过参考以下实例可以更好地理解本披露的化合物和方法，这些实例旨在说明而非限制本披露的范围。[0247]6.实例[0248]对于本领域技术人员应容易地显而易见的是，本文描述的本披露的其他适合修改和改编是可容易应用和感知的并且可以使用合适的等价方案进行而不脱离本披露或本文披露的方面和实施例的范围。现在已详细描述了本披露，同样将通过参考以下实例更清楚地理解，这些实例仅旨在说明本披露的一些方面和实施例，并且不应被视为对本披露的范围的限制。本文提到的所有期刊参考文献、美国专利和公开的披露内容特此通过援引以其全文并入本文。[0249]以下方案和描述中使用的缩写包括以下这些：dcc是n,n'-二环己基碳二亚胺；dmap是n,n-二甲基吡啶-4-胺；dmf是二甲基甲酰胺；eq是当量；ifnα是干扰素α；igg是免疫球蛋白g；il-12p70是白细胞介素12p70；im-otf是咪唑鎓三氟甲磺酸盐；pal是c(o)(ch2)14ch3；pbmc是外周血单核细胞；peg是聚乙二醇；pmb是对甲氧基苄基；rt是室温；tbai是四丁基碘化铵；tea是三甲胺；thf是四氢呋喃；tlr是toll样受体；tnfα是肿瘤坏死因子α；14dp1是初次免疫后14天；以及14dp2是二次免疫后14天。[0250]实例1.化合物um-1007的示例性合成[0251]a.peg化甘油的合成[0252]所需的二棕榈酰peg化甘油5由市售的三甘醇单氯化物(1)分5步制备。[0253][0254]将对甲氧基苄基氯(3eq)和四正丁基碘化铵(0.02eq)加入1在无水dmf中的溶液(2.0m)中，并将溶液冷却至0℃。将氢化钠(1.25eq)缓慢加入冷溶液中。在0℃下搅拌30min后，使反应混合物升至rt。4h后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液缓慢淬灭并用氯仿萃取。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(10％至40％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化得到2，为无色油状物，收率90％。将氢化钠(1.5eq)缓慢加入2(1.5eq)、1,2-sn-异亚丙基甘油(1.0eq)和四正丁基碘化铵(0.05eq)在无水thf(0.69m)中的溶液中。在75℃下15h后，添加另外的2(0.5eq)和氢化钠(1.5eq)，并将反应混合物在75℃下搅拌。6小时后，将反应混合物冷却至rt，通过添加盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(20％至80％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化得到3，为无色油状物，收率74％。将0.4nhcl加入3的甲醇溶液(0.32m；ch3oh:hcl29/1v/v)中并将反应混合物在rt下搅拌。1h后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用氯仿萃取。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(0％至12％甲醇的氯仿溶液)纯化得到4，为无色油状物，收率79％。将dcc(2.1eq)和dmap(0.05eq)加入4和棕榈酸(2.1eq)在ch2cl2中的冷(0℃)溶液(0.29m)中，并将反应混合物在0℃下搅拌。30min后，使反应混合物升至rt。在rt下15h后，添加另外的棕榈酸(0.5eq)和dcc(0.5eq)并继续搅拌24h。将反应混合物过滤并将粗品通过硅胶色谱法(0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)部分纯化。在氮气下将在氮气下制备的部分纯化的粗品和三甲氧基苯(0.5eq)在无水ch2cl2(0.17m)中的溶液插管至六氟锑酸银(v)(0.05eq)在无水ch2cl2(0.09m)中的溶液中。在rt下2天后，添加另外的六氟锑酸银(v)(0.05eq)和三甲氧基苯(0.5eq)并将反应混合物在50℃下搅拌。24h后，将反应混合物在真空下浓缩并通过硅胶色谱法(10％至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化得到5，其为白色固体，收率89％。1hnmr(cdcl3,400mhz),δ5.23(m,1h),4.34(dd,1h),4.16(dd,1h),3.50-3.74(m,14h),2.49(t,1h),2.30(dd,4h),1.60(m,4h),1.25(m,48h),0.88(t,6h)。[0255]b.化合物um-1007的合成[0256]氧代腺嘌呤um-1007通过使用先前开发的串联方法(tetrahedronlett.[四面体通讯],2016,57,2063-2066)由从5原位产生的亚磷酰胺7的溶液将核心氧腺嘌呤8磷脂化来制备。[0257][0258]在氮气下将市售的亚磷酰二胺6(1.3eq)加入二棕榈酰peg化甘油5(1.3eq)在无水二氯甲烷中的溶液(0.12m)中，然后缓慢添加四唑(1.5eq)。在rt下搅拌1h后，将反应混合物冷却至0℃并添加氧代腺嘌呤8(1.0eq)和咪唑鎓三氟甲磺酸盐(2.0eq)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后使其升至rt。1h后，通过添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗亚磷酸盐。将叔丁基氢过氧化物(5.5m的壬烷溶液，2.0eq)加入粗亚磷酸盐在无水二氯甲烷中的溶液(0.12m)中。在rt下30min后，将反应混合物在真空下浓缩并溶于乙腈/三乙胺(2.8:1v/v，0.05m)中，并将反应混合物在rt下搅拌过夜。真空浓缩后，将反应混合物通过硅胶色谱法(20％-100％甲醇/乙腈(50/50)的氯仿溶液)纯化，得到um-1007，总收率36％。1hnmr(400mhz,cdcl3/cd3od)δ5.20(m,1h),5.12(m,1h),4.35(dd,1h),4.12-4.17(m,3h),4.05(q,2h),3.79(brs,2h),3.59-3.70(m,12h),3.26(brs,2h),2.80(brs,1h),2.32(q,4h),1.95(m,2h),1.77(m,2h),1.58(m,4h),1.42(m,2h),1.26(m,51h),0.88(m,9h)。13cnmr(100mhz,cdcl3/cd3od)δ174.2,173.9,160.7,153.9,149.9,148.5,106.4,98.8,77.8,73.2,71.1,70.9,70.8,70.7,70.5,70.3,69.7,65.4,65.3,63.1,58.8,53.3,47.0,38.6,34.6,34.4,32.2,29.9,29.8,29.6,29.4,29.3,27.4,25.2,25.1,22.9,20.0,19.0,18.9,14.2,14.1,8.8。hrms[m h] 计算值1141.7868，实测值1141.7906。[0259]实例2.生物活性[0260]a.化合物um-1007的体外活性[0261]在原代人外周血单核细胞(pbmc)中在暴露于各种浓度的氧代腺嘌呤化合物后测量ifnα和il-12p70应答。[0262]使用薄膜方法制备脂质体：在圆底烧瓶中将磷脂(dopc和胆固醇分别为40和10mg/ml)和激动剂(tlr7/8激动剂固定为2mg/ml)以所需浓度溶解于氯仿中。在真空下通过在45℃下旋转蒸发除去溶剂，并将所得的干燥膜放置在真空室中过夜以除去任何残余溶剂。向干燥的膜添加再水合缓冲液，对悬浮液进行超声处理以再悬浮磷脂并形成单层囊泡。持续超声处理直至粒径《200nm，此时通过0.22μmpvdf过滤器无菌过滤制剂。使用五点标准曲线通过rp-hplc测定制剂中激动剂的浓度。在蒙大拿大学(蒙大拿州米苏拉)使用机构审查委员会批准的方案从正常健康供体收集人全血。通过ficollhypaque1.077梯度分离法分离外周血单核细胞(pbmc)，并在96孔组织培养板中以0.5×106个细胞/孔用rpmi-1640培养基(hyconetm，犹他州洛根)、青霉素/链霉素/谷氨酰胺(hyconetm，犹他州洛根)和10％热灭活fbs(康宁公司(corning)，弗吉尼亚州马纳萨斯)培养。用渐增浓度的指定化合物刺激人pbmc持续24h。使用人il-12p70duoset(r)elisa试剂盒(r&d公司(r&dsystems)，明尼苏达州明尼阿波利斯)和人ifnαverikineelisa试剂盒(培斯卡生物医学实验公司(pestkabiomedicallaboratories,inc.)，新泽西州皮斯卡特维)分析培养物上清液的il-12p70和ifnα水平。[0263]当单独测试或与tlr4激动剂crx-601组合测试时，peg化的氧代腺嘌呤um-1007在人pbmc中是比相应的非peg化的氧代腺嘌呤(化合物b)(结构见图1)更有效的ifnα诱导剂，表明peg化的接头的引入增加了ifnα诱导(图2a)。[0264]虽然非peg化的氧代腺嘌呤(化合物b)在高剂量(》10μm)下自身诱导il-12p70，但当与tlr4激动剂crx-601组合时，peg化的氧代腺嘌呤um-1007在人pbmc中是比相应的非peg化的氧代腺嘌呤(化合物b)强得多的il-12p70诱导剂(125倍)，表明peg化的接头的引入增加了与tlr4激动剂对于il-12p70诱导的协同作用(图2b)。[0265]b.化合物um-1007的体内活性[0266]按照蒙大拿大学针对实验动物护理和使用的iacuc指导原则，在olaw和aaalac认证的动物饲养室中进行鼠类研究。balb/c小鼠(10只/组)在第0天和第14天用渐增剂量的佐剂(3个不同的剂量)和单价(a型维多利亚株(a/victoria)，h3n2)裂解流感抗原(0.15μg)接受两次肌内免疫。初次免疫后14天(14dp1)和二次免疫后14天(14dp2)收集血清，通过elisa进行抗体分析。用1μg/ml的100μl洗涤剂裂解的a型维多利亚株流感疫苗包被elisa板。洗涤(pbs加吐温20)和封闭(superblock，欣泰实验室(scyteklaboratories))后，将板与稀释的血清一起孵育1小时，然后与抗小鼠igg、igg1或igg2a-hrp二抗(贝瑟尔实验室(bethyllaboratories))和tmb底物(bd)一起孵育。在450nm处读板。通过计算每个样品在od0.3处的滴度来确定抗体滴度。[0267]由沛尔蒙公司(pairimmune)(加拿大拉瓦尔)(合同服务实验室)进行猪研究。在第-21天和第-1天收获尤卡坦小型猪(5只/组)的血清，用于评价预先存在的抗流感血清抗体滴度。这些猪表现出一些低水平的预先存在的抗流感血清抗体滴度。猪在第0天和第21天接受用佐剂(2个不同的剂量)和裂解流感抗原(1/10的人剂量)进行的两次肌内免疫(500μl/剂)。初次免疫后14天(14dp1)和二次免疫后14天(14dp2)收集血清用于抗体分析。用1μg/ml的100μl洗涤剂裂解的a型维多利亚株流感疫苗包被elisa板。在洗涤(pbs加吐温20)和封闭(superblock，欣泰实验室)后，将板与稀释的血清一起孵育1小时，然后与抗猪igx-hrp缀合的二抗和tmb底物一起孵育。在450nm处读板。通过计算每个样品在od0.3处的滴度来确定抗体滴度。[0268]在鼠裂解流感研究中，将um-1007配制在脂质体中，单独或与tlr4激动剂crx-601以10:1的固定tlr7/8:tlr4比共包封。在原初小鼠中单次肌内接种后14天检测到强抗流感igg滴度(14dp1，图3a)。通过施用第二次加强接种另外提高了滴度(14dp2，图3b)。um-1007以剂量依赖性方式提高滴度，10μg展示的滴度是只接种抗原的动物的17倍。当与crx-601共包封时，该应答比单独使用抗原的组进一步增加25倍以上。[0269]还在尤卡坦小型猪中作为流感疫苗佐剂评价了um-1007。将um-1007配制在脂质体中，单独或与tlr4激动剂crx-601共包封。还评价了混合的um-1007脂质体和crx-601脂质体。本实验中使用的猪表现出一些预先存在的抗流感血清抗体滴度。无论如何，所有tlr7/8-tlr4激动剂佐剂化组在单次(未显示)或加强接种(14dp2，图4)后均显示出比单独使用抗原的组更高的平均抗体滴度。与单独的crx-601或um-1007相比，共包封的um-1007和crx-601清楚地证明了流感特异性igg1(图4a)和igg2(图4b)的增加。[0270]c.酰基侧链对所选tlr激动剂的体外活性的影响[0271]化合物b具有油酰基酰基链，而um-1007具有棕榈酰基酰基链(图1)。如当比较棕榈酰基氧代腺嘌呤化合物c相比于油酰基氧代腺嘌呤化合物a的活性时所示(图5)，以上对于um-1007相比于化合物b观察到的体外活性的增加不是由于不同的酰基链所致。两种氧代腺嘌呤诱导了相似水平的tnfα(图5a)、ifnα(图5b)(观察到棕榈酰基氧代腺嘌呤的活性略微增加)和il-12p70(图5c)。[0272]实例3.生物活性[0273]a.化合物um-1007的体内活性[0274]将1×106个ct26细胞(鼠结肠癌细胞系，在balb/c小鼠中为同基因的)皮下植入年轻雌性balb/c小鼠(约8周龄)的右胁腹。当肿瘤达到75mm3的平均尺寸时(植入ct26细胞后11天)，将小鼠随机分成治疗组。在第12天开始，静脉内注射10μg或50μg在水性制剂(2％甘油无菌水溶液)中的um-1007，每周一次，持续两周。如图6a和图6b所示，与未接受治疗的对照相比，这导致较慢的肿瘤生长。[0275]实例4.um1007吸附到明矾上[0276]材料：[0277](10mg/ml的铝)是可得自invivogen的氢氧化铝湿凝胶悬浮液。颗粒在ph5-7下具有净正电荷，并且适于吸附带负电荷的抗原(例如，等电点低于制剂ph的抗原)。[0278](0.5％的铝)是可得自invivogen的磷酸铝湿凝胶悬浮液。颗粒在ph5-7下具有负电荷，并且适于吸附带正电荷的抗原(例如，等电点高于制剂ph的抗原)。[0279]方法：[0280]um1007的水性制剂的制备：[0281]um1007通过使用胆碱碳酸氢盐的平台干法成盐工序成盐。简言之，将um1007置于玻璃小瓶中，添加足量的四氢呋喃和0.8当量的胆碱碳酸氢盐，得到澄清溶液。将混合物充分涡旋并使用旋转蒸发仪减压蒸发溶剂。将在玻璃小瓶的壁上形成的薄膜用2％甘油再水合，并使用水浴超声波仪在《35℃下超声处理210分钟以减小粒度。使用rp-hplc方法估计um1007的浓度。[0282]将um1007吸附到alhydrogel和adju-phos上：[0283]在um1007与铝的两种不同重量比(1:1和1:2w/w)下和3种不同溶液(2％甘油、冲洗用水(wifi)和tris缓冲液(ph8.1))中进行um1007与alhydrogel和adju-phos的吸附实验。在室温下通过混合不同量的um1007水性制剂、相应的储备缓冲液(2％甘油、冲洗用水和ph8.1tris缓冲液)和铝储备液(1mg/ml的alhydrogel或adju-phos)制备一系列um1007-明矾制剂。在实验前将alhydrogel和adju-phos稀释至1mg/ml。在室温下，通过颠倒旋转将不同体积的um1007(0.7215mg/ml)和明矾(1mg/ml)轻轻混合约1小时。将样品以4,000rpm离心5分钟并使用rp-hplc方法分析上清液以测定未吸附的um1007的量。相对于对照um1007中um1007的量，估计吸附在明矾上的um1007的百分比。研究结果呈现于表1中。[0284]表1：um1007在不同条件下吸附到明矾上的结果[0285][0286]出于完整性的原因，本发明的各个方面将在以下编号的条款中阐述：[0287]条款1.一种式(i)的化合物，[0288][0289]或其药学上可接受的盐，其中[0290]r1为c1-c8烷基；[0291]r2为h、c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0292]r3为c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0293]r4在每次出现时独立地选自c6-c20烷基和c6-c20烯基；[0294]n为1、2、3、4、5或6；[0295]m为2、3、4、5或6；[0296]z为(c2-c6亚烷基-o)q；并且[0297]q为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。[0298]条款2.如条款1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为氢或c(o)r4。[0299]条款3.如条款1或条款2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为c(o)r4。[0300]条款4.如条款1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0301]条款5.如条款1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为(ch2)14ch3。[0302]条款6.如条款1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。[0303]条款7.如条款1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2。[0304]条款8.如条款1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为(c2亚烷基-o)q。[0305]条款9.如条款1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3、6、9、12或16。[0306]条款10.如条款1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3。[0307]条款11.如条款1所述的化合物，其中该化合物为式(ia)的化合物：[0308][0309]或其药学上可接受的盐。[0310]条款12.如条款1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：[0311][0312][0313][0314]条款13.如条款1-12中任一项所述的化合物，其中该药学上可接受的盐是胆碱盐。[0315]条款14.如条款1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为tlr7拮抗剂。[0316]条款15.如条款1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为tlr8拮抗剂。[0317]条款16.一种制剂，其包含含有如条款1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的微粒或纳米颗粒。[0318]条款17.如条款16的制剂，其中该微粒或纳米颗粒包括脂质体、胶束、聚合物颗粒、嵌段共聚物、二氧化硅颗粒、乳液或其组合。[0319]条款18.一种佐剂组合物，其包含有效量的如条款1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。[0320]条款19.如条款18所述的佐剂组合物，其中该佐剂组合物诱导th1型免疫应答。[0321]条款20.一种用于在受试者中诱导增强的免疫应答的方法，该方法包括向所述受试者施用包含如条款1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或者如条款18或条款19所述的佐剂组合物的免疫原性组合物。[0322]条款21.一种疫苗组合物，其包含抗原和如条款1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或者如条款18或条款19所述的佐剂组合物。[0323]条款22.如条款21所述的疫苗组合物，其中该抗原来源于细菌、病毒、噬菌体、真菌、朊病毒、赘生物、自身抗原、动物、植物、重组或合成材料。[0324]条款23.如条款21或22所述的疫苗组合物，其中该抗原呈肽或多肽的形式。[0325]条款24.如条款21或22所述的疫苗组合物，其中该抗原呈半抗原或与载体蛋白缀合的半抗原的形式。[0326]条款25.如条款21或22所述的疫苗组合物，其中该抗原是过敏原。[0327]条款26.一种用于在受试者中诱导或增强抗原的免疫原性的方法，该方法包括向该受试者施用如条款21-25中任一项所述的疫苗组合物、或其药学上可接受的盐、或者如条款18-19所述的佐剂组合物。[0328]条款27.一种药物组合物，其包含有效量的如条款1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。[0329]条款28.如条款27所述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂。[0330]条款29.如条款28所述的药物组合物，其中该另外的治疗剂是佐剂、免疫刺激剂、化疗剂、免疫调节剂或其组合。[0331]条款30.如条款29所述的药物组合物，其中该佐剂是tlr4配体。[0332]条款31.如条款29所述的药物组合物，其中该佐剂是铝盐。[0333]条款32.如条款31所述的药物组合物，其中如权利要求1-15中任一项所述的化合物被吸附到该铝盐上。[0334]条款33.如条款32所述的药物组合物，其进一步包含与该化合物一起吸附到该铝盐上的抗原。[0335]条款34.如条款29所述的药物组合物，其中该免疫调节剂是免疫检查点抑制剂、肿瘤吞噬作用诱导剂或其组合。[0336]条款35.一种调节受试者中的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者施用如条款27-34中任一项所述的药物组合物。[0337]条款36.如条款35所述的方法，其中增加该受试者中的免疫应答。[0338]条款37.如条款35或36所述的方法，其中该受试者患有癌症、自身免疫病症、过敏症或感染性疾病。[0339]条款38.如条款37所述的方法，其中该感染性疾病是病毒、细菌或朊病毒感染。[0340]条款39.一种治疗、预防受试者的疾病或病症或降低其易感性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如条款1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或者如条款27-34中任一项所述的药物组合物。[0341]条款40.如条款39所述的方法，其中该疾病或病症是过敏症、自身免疫疾病或病症、感染或感染性疾病、或者癌症。[0342]条款41.如条款40所述的方法，其中该感染或感染性疾病由病毒、细菌或朊病毒感染引起。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：5.本披露涉及脂质化tlr7/8受体配体化合物及其使用方法，例如作为疫苗佐剂。
背景技术：
：：6.对基于toll样受体(tlr)配体的新型疫苗佐剂和免疫疗法的开发在过去10年中已经是快速扩大的研究领域，在多种适应症和几个获批产品上取得了临床成功。在已经在人中鉴定的10种已知的tlr之中，5种与细菌组分的识别相关(tlr1、2、4、5、6)，而4种其他tlr(tlr3、7、8、9)似乎限于细胞质区室，并且参与病毒rna(tlr3、7、8)和未甲基化的dna(tlr9)的检测。7.最有希望的一类免疫治疗剂包括靶向tlr7/8的化合物。几个不同类别的小分子模拟tlr7/8的天然(富含u-和/或g-的)病毒ssrna配体。这些小分子包括主要与tlr7相互作用的氧代鸟苷和接合tlr7和/或tlr8的腺嘌呤衍生物。一类tlr活性的腺嘌呤衍生物是氧代腺嘌呤，其最初被开发用来克服与咪唑并喹啉相关的某些副作用。尽管氧代腺嘌呤类表现出比咪唑并喹啉更好的总体毒性/生物活性特征，但施用仍可导致全身性炎症反应，从而限制了它们在人类临床环境中的应用。事实上，目前正在开发的大多数tlr7/8激动剂往往显示出毒性，是不溶的或不稳定的，和/或没有实质性的免疫刺激作用。8.因此，需要用于疫苗和免疫治疗剂的有效且安全的tlr7和/或tlr8受体配体化合物。技术实现要素：9.在一个方面，披露了式(i)的化合物：[0010][0011]或其药学上可接受的盐，其中[0012]r1为c1-c8烷基；[0013]r2为h、c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0014]r3为c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0015]r4在每次出现时独立地选自c6-c20烷基和c6-c20烯基；[0016]n为1、2、3、4、5或6；[0017]m为2、3、4、5或6；[0018]z为(c2-c6亚烷基-o)q；并且[0019]q为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。[0020]在另一方面，本发明提供了包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。[0021]在另一方面，本发明提供了包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和抗原的疫苗组合物。[0022]在另一方面，本发明提供了包含微粒或纳米颗粒的制剂，该微粒或纳米颗粒包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0023]在另一方面，本发明提供了包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的佐剂组合物。[0024]在另一方面，本发明提供了调节受试者中的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。[0025]本发明的另一方面提供了治疗、预防受试者的癌症或降低其易感性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。[0026]本发明的另一方面提供了治疗、预防受试者的感染性疾病或降低其易感性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。[0027]本发明的另一方面提供了治疗、预防受试者的过敏症或降低其易感性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。[0028]本发明的另一方面提供了治疗、预防受试者的自身免疫病状或降低其易感性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。[0029]在另一方面，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于调节免疫应答的方法中。[0030]在另一方面，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于治疗、预防癌症、感染性疾病、过敏症或自身免疫病状或降低其易感性的方法中。[0031]在另一方面，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于调节免疫应答的药物中的用途。[0032]在另一方面，本发明提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗、预防癌症、感染性疾病、过敏症或自身免疫病状或降低其易感性的药物中的用途。[0033]根据以下描述和附图，本披露的其他方面和实施例将变得显而易见。附图说明[0034]图1显示化合物crx-601、化合物a、化合物b和化合物c的结构式。[0035]图2a和图2b是在来自用不同浓度的选定tlr激动剂化合物刺激的人pbmc的上清液中的infα(图2a)和il-12p70(图2b)应答的图。[0036]图3a、图3b、图3c和图3d是在用不同浓度的crx-601、um-1007或共包封的crx-601和um-1007的脂质体制剂进行的鼠裂解流感(split-flu)研究中观察到的抗原特异性igg(图3a-3b)和igg2a(图3c-3d)滴度的图。在原初小鼠中单次肌内接种后14天(14dp1，图3a、图3c)和在施用第二次加强接种后14天(14dp2，图3b、图3d)记录数值。[0037]图4a和图4b是在尤卡坦(yucatan)小型猪中用不同浓度的crx-601、um-1007或共包封的crx-601和um-1007的脂质体制剂进行的裂解流感研究中观察到的igg1(图4a)和igg2(图4b)滴度的图。在施用加强接种后14天(14dp2)记录数值。[0038]图5a、图5b和图5c是在来自用不同浓度的tlr激动剂crx-601、化合物a和化合物c刺激的人pbmc的上清液中的tnfα(图5a)、infα(图5b)和il-12p70(图5c)应答的图。[0039]图6a和图6b是显示在用10μg或50μgum-1007治疗后对年轻雌性balb/c小鼠的平均肿瘤体积和中值肿瘤体积的影响的图。具体实施方式[0040]本文描述了一类可充当tlr7/8配体的化合物，这些化合物可用于新的疫苗佐剂和免疫疗法。tlr7/8配体是新的peg化和脂质化的氧代腺嘌呤化合物。本发明的化合物已被证明是干扰素-α和其他免疫刺激细胞因子的诱导剂，并且与其他已知的基于氧代腺嘌呤的tlr7/8配体相比，可以具有改善的活性-毒性特征。[0041]1.定义[0042]除非另外限定，否则本文所用的所有技术术语和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。在冲突的情况下，以本文件(包括定义)为准。虽然类似或等效于本文描述的那些方法和材料的方法和材料可以用于实践或测试，但是下文描述了优选的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过援引以其全文并入。本文披露的材料、方法和实例仅是说明性的而无意为限制性的。[0043]如本文所用，术语“包含(comprise(s))”、“包括(include(s))”、“具有(having)”、“有(has)”、“可以(can)”、“含有(contain(s))”及其变体旨在为不排除其他行为或结构的可能性的开放式过渡短语、术语或单词。单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数个指示物，除非上下文中另外明确指明。本披露还考虑了其他实施例，“包括”本文所提出的实施例或元件、“由其组成”和“基本上由其组成”，不管是否明确阐述。[0044]与数量结合使用的修饰语“约”包括所述值并且具有由上下文规定的含义(例如，其至少包括与特定数量的测量相关的误差程度)。修饰语“约”也应被认为披露了由两个端点的绝对值限定的范围。例如，表述“约2至约4”也披露了“2至4”的范围。术语“约”可以指所指示数字的正负10％。例如，“约10％”可表示9％至11％的范围，而“约1”可表示0.9-1.1。“约”的其他含义可以从上下文中显而易见，诸如四舍五入，因此，例如“约1”也可意指0.5至1.4。[0045]术语“免疫应答”包括与先天和适应性免疫相关的任何应答，包括但不限于细胞因子表达、产生或分泌(例如il-1、il-6、il-17、tnfα表达、产生或分泌)的增加或减少、细胞毒性、免疫细胞迁移、抗体产生和/或免疫细胞应答。[0046]短语“调节免疫应答”或“免疫应答的调节”包括如本文所定义的上调、增效、刺激、增强或提高免疫应答。[0047]下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。出于本披露的目的，化学元素根据periodictableoftheelements[元素周期表],cas版，handbookofchemistryandphysics[化学和物理手册]，第75版，内封面来标识，并且具体的官能团通常如本文所述来定义。另外，有机化学的通用原理以及具体的官能部分和反应性描述于organicchemistry[有机化学],thomassorrell,universitysciencebooks[大学科学书籍],索萨利托(sausalito),1999；smith和march,march'sadvancedorganicchemistry,[march高级有机化学],第5版,约翰威利父子公司(johnwiley&sons,inc.),纽约,2001；larock,comprehensiveorganictransformations[综合有机转化],vch出版社(vchpublishers,inc.),纽约,1989；carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis[一些现代有机合成方法],第3版,剑桥大学出版社(cambridgeuniversitypress),剑桥,1987；它们各自的全部内容通过援引并入本文。[0048]如本文所用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“低级烷基”或“c1-c6-烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。术语“c1-c3-烷基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊-2-基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。[0049]如本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键和1至10个碳原子的直链或支链烃链。[0050]如本文所用的术语“亚烷基”是指衍生自1至10个碳原子，例如2至5个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不限于-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2ch2-和-ch2ch2ch2ch2ch2-。[0051]在一些情况下，烃基取代基(例如烷基或环烷基)中的碳原子数由前缀“cx-cy‑”表示，其中x是取代基中碳原子的最小数，y是取代基中碳原子的最大数。因此，例如，“c1-c3-烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。[0052]术语“取代基”是指在芳基、杂芳基、苯基或吡啶基基团上在该基团的任何原子处“取代”的基团。任何原子均可以被取代。[0053]术语“取代的”是指可以进一步被一个或多个非氢取代基基团取代的基团。取代基基团包括但不限于卤素、＝o(氧代)、＝s(硫酮基)、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯和酰基。例如，如果基团被描述为“任选地取代的”(诸如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂烷基、杂环或其他基团诸如r基团)，则其可以具有0、1、2、3、4或5个取代基，这些取代基独立地选自卤素、＝o(氧代)、＝s(硫酮基)、氰基、硝基、氟烷基、烷氧基氟烷基、氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、亚烷基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、氨基烷基、芳基氨基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、-cooh、酮、酰胺、氨基甲酸酯和酰基。[0054]术语表示单键(-)或双键(＝)。[0055]对于本文所述的化合物，其基团和取代基可以根据原子和取代基的允许化合价来选择，使得选择和取代产生稳定的化合物，例如其不会自发地经历转化，诸如通过重排、环化、消除等。[0056]当取代基基团由其从左到右书写的常规化学式指定时，这样的式也涵盖从右到左书写结构产生的相同取代基。例如，-ch2nh-也旨在涵盖-nhch2-。[0057]对于本文中数字范围的表述，明确地考虑了其间具有相同精确度的每个中间数字。例如，对于范围6-9，除了6和9之外还考虑了数字7和8，并且对于范围6.0-7.0，明确考虑了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。[0058]2.化合物[0059]在一个方面，披露了式(i)的化合物：[0060][0061]或其药学上可接受的盐，其中[0062]r1为c1-c8烷基；[0063]r2为h、c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0064]r3为c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0065]r4在每次出现时独立地选自c6-c20烷基和c6-c20烯基；[0066]n为1、2、3、4、5或6；[0067]m为2、3、4、5或6；[0068]z为(c2-c6亚烷基-o)q；并且[0069]q为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。[0070]在一些实施例中，r2为氢或c(o)r4，其中r4当存在时在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0071]在一些实施例中，r3为氢或c(o)r4，其中r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0072]在一些实施例中，r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。在一些实施例中，r4为(ch2)14ch3。[0073]在一些实施例中，r2和r3各自为c(o)r4，其中r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。在一些实施例中，r2和r3各自为c(o)r4，其中r4在每次出现时为(ch2)14ch3。[0074]在一些实施例中，r2为氢且r3为c(o)r4，其中r4选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0075]在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，m为2。在示例性实施例中，n为1且m为2。[0076]在一些实施例中，z为(c2亚烷基-o)q，其中q为3、6、9、12或16。在示例性实施例中，q为3。在本文的任何实施例中，q可以为3、6、9、12或16。[0077]z的亚烷基可以是直链亚烷基，即，正亚烷基。例如，z可以是(c2-c6正亚烷基-o)q。z可以是(ch2ch2-o)q。z可以是(ch2ch2-o)3。z可以是(ch2ch2-o)6，z可以是(ch2ch2-o)9，z可以是(ch2ch2-o)12，或z可以是(ch2ch2-o)16。[0078]在本文披露的化合物中，z是取向的，其中z的末端碳连接到磷酸酯部分上，并且z的氧为甘油部分的一部分，如式(ii)中所示。[0079][0080]在另一方面，披露了式(ia)的化合物：[0081][0082]或其药学上可接受的盐，其中[0083]r1为c1-c8烷基；[0084]r2为h、c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0085]r3为c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0086]r4在每次出现时独立地选自c6-c20烷基和c6-c20烯基；[0087]n为1、2、3、4、5或6；[0088]m为2、3、4、5或6；[0089]z为(c2-c6亚烷基-o)q；并且[0090]q为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。[0091]在一些实施例中，r2为氢或c(o)r4，其中r4当存在时在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0092]在一些实施例中，r3为氢或c(o)r4，其中r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0093]在一些实施例中，r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。在一些实施例中，r4为(ch2)14ch3。[0094]在一些实施例中，r2和r3各自为c(o)r4，其中r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。在一些实施例中，r2和r3各自为c(o)r4，其中r4在每次出现时为(ch2)14ch3。[0095]在一些实施例中，r2为氢且r3为c(o)r4，其中r4选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0096]在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，m为2。在示例性实施例中，n为1且m为2。[0097]在一些实施例中，z为(c2亚烷基-o)q，其中q为3、6、9、12或16。在示例性实施例中，q为3。[0098]该化合物或其药学上可接受的盐选自由以下组成的组：[0099][0100][0101][0102]该化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。立体异构体取决于手性碳原子周围的取代基的构型是“r”或“s”。本文所用的术语“r”和“s”是如iupac1974recommendationsforsectione,fundamentalstereochemistry[用于部分e的推荐，基础立体化学],pureappl.chem.[纯粹与应用化学],1976,45:13-30中所定义的构型。本披露考虑了各种立体异构体及其混合物，并且这些被具体地包括在本披露的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。化合物的单独立体异构体可由含有不对称或手性中心的市售原料合成制备，或通过制备外消旋混合物随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法制备。这些拆分方法通过以下方面例示(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映异构体混合物以及从助剂中任选释放光学纯产物，如furniss,hannaford,smith和tatchell,“vogel'stextbookofpracticalorganicchemistry[沃格尔实用有机化学教材]”,第5版(1989),朗文科学技术出版社(longmanscientific&technical),艾塞克斯cm202je,英格兰(或其更近的版本)中所描述，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(3)分步重结晶方法。[0103]应当理解，化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本披露的实施例。[0104]本披露还包括同位素标记的化合物，其与式(i)中所述的那些相同，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数与通常见于自然界中的原子质量或质量数不同的原子替代。适合包含在本披露的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯，诸如但不限于对应地2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。用较重的同位素如氘(即2h)取代可以获得源于更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)的某些治疗优点，并且因此在一些情况下可以是优选的。该化合物可以掺入有正电子发射同位素以用于医学成像和正电子发射断层摄影术(pet)研究以确定受体的分布。可掺入式(i)的化合物中的合适的正电子发射同位素为11c、13n、15o和18f。式(i)的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实例中描述的那些方法类似的方法使用适当同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。[0105]a.药学上可接受的盐[0106]所披露的化合物可以作为药学上可接受的盐存在。术语“药学上可接受的盐”是指化合物的盐或两性离子，其是水或油可溶的或可分散的，适用于治疗病症而没有不当的毒性、刺激和过敏反应，与合理的益处/风险比相称并且对于它们的预期用途是有效的。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或通过使化合物的氨基基团与合适的酸反应来单独制备。例如，可将化合物溶于合适的溶剂中，诸如但不限于甲醇和水，并用至少一当量的酸如盐酸处理。所得的盐可沉淀出来并通过过滤而分离并在减压下干燥。替代性地，可以在减压下除去溶剂和过量的酸以提供盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。化合物的氨基基团也可用烷基氯化物、溴化物和碘化物诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基等季铵化。[0107]碱加成盐可以在所披露的化合物的最终分离和纯化期间通过羧基基团或磷酸酯基团与合适的碱诸如金属阳离子如锂、钠、钾、钙、镁或铝的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或有机伯胺、仲胺或叔胺的反应来制备。可以制备季胺盐，诸如衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶，n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、n,n-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)和n,n’‑二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等的那些。在一些实施例中，药学上可接受的盐是胆碱盐。[0108]化合物和中间体可通过有机合成领域技术人员熟知的方法分离和纯化。用于分离和纯化化合物的常规方法的实例可以包括但不限于在固体支持物诸如硅胶、氧化铝或用烷基硅烷基团衍生的二氧化硅上的色谱法，通过在高温或低温下重结晶(任选地用活性炭预处理)，薄层色谱法，在各种压力下蒸馏，在真空下升华，以及研磨，如例如在“vogel'stextbookofpracticalorganicchemistry”[沃格尔实用有机化学教材],第5版(1989),作者furniss,hannaford,smith和tatchell,朗文科学技术出版社(longmanscientific&technical)出版,艾塞克斯cm202je,英格兰中所述。[0109]本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以包含在制剂中。制剂可以包含微粒或纳米颗粒，其包括但不限于脂质体、胶束、聚合物、嵌段共聚物、二氧化硅、乳液或其组合。制剂可以包含有机、无机和/或脂质成分，并且可以有助于化合物的免疫调节作用和/或可以影响化合物的生物分布、生物利用度和/或毒性特征。[0110]b.生物活性[0111]本文披露的化合物(包括式(i)的化合物)可具有使其可用作免疫佐剂或免疫调节剂的生物活性。例如，这些化合物可刺激免疫系统对共同施用的抗原的应答。在一些实施例中，式(i)的化合物为tlr7拮抗剂。在一些实施例中，式(i)的化合物为tlr8拮抗剂。在一些实施例中，这些化合物具有作为th1刺激佐剂的活性。[0112]在一些实施例中，这些化合物可以在样品中或当施用于受试者时模拟细胞因子的产生。这些化合物可刺激th1型细胞因子的产生。示例性细胞因子包括ifn-γ、il-2和il-12。可根据已建立的方法测试这种活性。例如，此类细胞因子的水平可以在暴露于化合物后在外周血单核细胞(pbmc)的样品中测量。[0113]可由tlr7和/或tlr8活性介导的病状包括但不限于炎症，包括但不限于炎性或过敏性疾病，诸如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、嗜酸性细胞性肺炎、迟发型超敏反应、动脉粥样硬化、胰腺炎、胃炎、骨关节炎、银屑病、结节病、肺纤维化、呼吸窘迫综合征、细支气管炎、慢性阻塞性肺病、窦炎、囊性纤维化和皮炎；自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、舍格伦病(sjogrensdisease)、强直性脊柱炎、硬皮病、糖尿病、移植物排斥(包括移植物抗宿主病)、炎性肠病(包括但不限于克罗恩病(crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎)；感染性疾病，包括但不限于由肝炎病毒(例如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)、人类免疫缺陷病毒、乳头瘤病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒(例如流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、偏肺病毒、副流感病毒、sars)和西尼罗病毒引起的那些；由例如细菌、真菌或原生动物引起的微生物感染，包括但不限于结核病、细菌性肺炎、曲霉病、组织胞浆菌病、念珠菌病、肺囊虫病、麻风病、衣原体、隐球菌病、隐孢子虫病、弓形体病、利什曼原虫、疟疾和锥虫病；各种癌症，特别是治疗已知对免疫疗法有反应的癌症，包括但不限于肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤和卵巢癌；基底细胞癌；光化性角化病；生殖器乳头状瘤病毒感染；和肝再生。各种癌症，特别是治疗已知对免疫疗法有反应的癌症，包括但不限于肾细胞癌、肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤和卵巢癌；基底细胞癌；光化性角化病；生殖器乳头状瘤病毒感染；和肝再生。[0114]3.组合物[0115]所披露的化合物可以掺入到药物组合物、佐剂组合物和疫苗组合物中，这些组合物可以适合施用于受试者(诸如可以是人或非人的患者)。[0116]a.药物组合物[0117]所披露的化合物可以掺入到药物组合物中。药物组合物可以包含“治疗有效量”或“预防有效量”的药剂。“治疗有效量”是指在必要的剂量下和时间段内有效实现所需治疗结果的量。组合物的治疗有效量可由本领域技术人员确定，并且可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及组合物在个体中引起所需反应的能力等因素而变化。治疗有效量也是其中治疗有益效果超过本发明化合物(例如式(i)的化合物)的任何毒性或有害效果的量。“预防有效量”是指在必要的剂量下和时间段内有效实现所需预防结果的量。典型地，因为预防剂量是在疾病之前或早期在受试者体内使用的，所以预防有效量将小于治疗有效量。[0118]药物组合物和制剂可以包含另外的治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂是佐剂、免疫刺激剂、化疗剂、免疫调节剂或其组合。[0119]药物组合物和制剂可以包含佐剂。佐剂是增强针对疫苗抗原的体液和/或细胞介导的免疫应答的添加剂。任何佐剂均可用于本文所述的药物组合物和制剂中。佐剂可与tlr家族成员中的一员相互作用。在一些实施例中，佐剂是tlr4配体。[0120]tlr4配体包括crx-601(图1)、单磷酰脂质a(mpla)、吡喃葡萄糖基脂质a(gla)、crx-547氨基烷基葡糖酰胺4-磷酸(agp)类脂质a模拟物和其他tlr4配体(khalaf等人,bioorg.med.chem.lett.[生物有机与药物化学快报](2015)25(3),547-553以及美国专利号7,960,522和7,063,967中所述，这些文献通过援引并入本文)。其他tlr4配体包括wo2019/157509中描述的化合物，该专利通过援引并入本文。例如，tlr4配体可以是[0121][0122][0122]或其药学上可接受的盐。[0123]在一些实施例中，佐剂是铝盐。铝盐可以包括磷酸盐、硫酸盐、氢氧化物或其组合。在一些实施例中，铝盐是硫酸铝钾，其可以呈水合形式。铝盐也可以是氢氧化铝凝胶。铝盐也可以是磷酸铝湿凝胶。铝盐佐剂可以称为明矾。在一些实施例中，如本文披露的化合物被吸附到铝盐上。[0124]药物组合物可进一步包含抗原。在一些实施例中，将抗原与本文披露的化合物一起吸附到铝盐上。合适的抗原包括微生物病原体、细菌、病毒、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、肽、糖肽、脂肽、类毒素、碳水化合物和肿瘤特异性抗原。可以采用两种或更多种抗原的混合物。在一些实施例中，抗原来源于细菌、病毒、噬菌体、真菌、朊病毒、赘生物、自身抗原、动物、植物、重组或合成材料。在一个实施例中，疫苗组合物中的抗原呈肽、多肽、蛋白或其免疫原性部分的形式。在一些实施例中，抗原是半抗原，与载体蛋白、多肽或其他聚合物缀合的半抗原或其衍生物。在一些实施例中，抗原是变应原。[0125]药物组合物和制剂可以包含免疫刺激剂。免疫刺激剂通过诱导其任何组分的活化或增加该组分的活性来刺激免疫系统。具有免疫刺激剂活性的许多已知分子或化合物中的任一种均可以用于所披露的药物组合物和制剂中。[0126]药物组合物和制剂可以包含化疗剂。化疗剂可以包括用于癌症治疗的任何药物或任何放射致敏剂。化疗剂可包括烷化剂(包括但不限于环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、达卡巴嗪、亚硝基脲和替莫唑胺)、蒽环类(包括但不限于柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌和戊柔比星)、细胞骨架破坏剂或紫杉烷类(包括但不限于紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)和泰索帝(taxotere))、埃坡霉素、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(包括但不限于伏立诺他和罗米地辛)、拓扑异构酶抑制剂(包括但不限于伊立替康、拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷和他氟泊苷(tafluposide))、激酶抑制剂(包括但不限于硼替佐米、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼(imantinib)、维莫非尼(vemurafenib)和维莫德吉(vismodegib))、核苷酸类似物和前体类似物(包括但不限于阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡培他滨、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、巯基嘌呤、甲氨蝶呤和硫鸟嘌呤)、肽类抗生素(包括但不限于博来霉素和放线菌素)、铂类药物(包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂)、类视黄醇(包括但不限于维甲酸、阿利维甲酸和蓓萨罗丁)、长春花生物碱和衍生物(包括但不限于长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨)或其组合。[0127]药物组合物和制剂可以包含免疫调节剂。免疫调节剂包括干扰素、抗原、肿瘤吞噬作用诱导剂和其他免疫增强剂(例如免疫检查点抑制剂)。免疫调节剂可以是免疫检查点抑制剂、肿瘤吞噬作用诱导剂或其组合。[0128]干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-la、(干扰素γ-lb)或干扰素γ-nl、其组合等。[0129]在一些实施例中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。免疫检查点调节免疫系统中的t细胞功能。t细胞在细胞介导的免疫中起重要作用。检查点蛋白与将信号发送到t细胞中的特异性配体相互作用，并且基本上切断或抑制t细胞功能。检查点抑制剂疗法“解除阻断”现有免疫应答或解除阻断免疫应答的引发。由于许多免疫检查点由特异性受体与配体对之间的相互作用调节，因此单克隆抗体或其他药剂可用于阻断该相互作用并防止免疫抑制。检查点抑制剂可以是生物治疗剂、小分子、单克隆抗体、人源化抗体、完全人抗体、融合蛋白或其组合。检查点抑制剂可以抑制检查点蛋白，包括例如ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar和b-7家族配体。检查点抑制剂可以与检查点蛋白的配体相互作用，包括例如ctla-4、pdl1、pdl2、pd1、b7-h3、b7-h4、btla、hvem、tim3、gal9、lag3、vista、kir、2b4、cd160、cgen-15049、chk1、chk2、a2ar和b-7家族配体。[0130]免疫检查点抑制剂包括pd-1抑制剂(例如，纳武单抗、匹地利珠单抗、信迪利单抗)、pd-l1抑制剂(例如，阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐单抗(durvalumab)、bms-936559)、ctla4抑制剂(例如，易普利单抗、曲美木单抗)或ido抑制剂(例如，印朵目德(indoximod)、依多司他(epacadostat))。[0131]在一些实施例中，免疫调节剂是肿瘤吞噬作用诱导剂。免疫刺激性细胞表面多肽及其受体对于清除和破坏外来物质(包括哺乳动物细胞或细菌)非常重要。免疫刺激性细胞表面多肽及其受体激活吞噬作用。吞噬作用诱导剂可诱导细胞表面多肽及其受体以激活吞噬作用。肿瘤吞噬作用诱导剂包括抗cd47单克隆抗体(例如，hu5f9-g4、cc-90002、zf1、amms4-g4、ibi188、srf231)、抗sirpα融合蛋白(例如，tti-621、tti-622)、抗sirpα单克隆抗体(例如，ose-172)、抗cd47/抗肿瘤相关抗原双特异性抗体和与主要组织相容性络合物1类β2-微球蛋白(mhc1类β2m)结合的白细胞免疫球蛋白样受体b1(lilrb1)的抑制剂。抗cd47/抗肿瘤相关抗原双特异性抗体包括抗cd47/cd19双特异性抗体(例如tg-1801)、抗cd47/间皮素双特异性抗体(例如ni-1801)、抗cd47/4-1bb双特异性抗体(例如dsp107)、抗cd47/cd20双特异性抗体、抗cd47/cd33双特异性抗体(例如hmbd004)。[0132]其他免疫调节剂包括bam-002、(他索纳明)、(托西莫单抗)、(阿仑单抗)、ctla4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、鸨烯咪胺(decarbazine)、地尼白介素(denileukin)、依帕珠单抗、(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、mdx-010、黑色素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、(奥加米星吉妥组单抗(gemtuzumabozogamicin))。(非格司亭(filgrastlm))、oncovac-cl、(奥戈伏单抗)、喷突莫单抗(pemtumomab)(y-muhmfgl)、沙格司亭(sargaramostim)、裂裥多糖(sizofilan)、替西白介素、乌苯美司、z-loo、wf-lo、(阿地白介素)、(胸腺法新)、(达克珠单抗)、(90y-替伊莫单抗)等，包括但不限于sting(干扰素基因的刺激物)和nod(核苷酸结合寡聚化结构域样受体)激动剂。[0133]在本文所述的方法和用途中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或组合物以及佐剂和/或免疫调节剂的药物组合可以同时、分开或依次且以任何顺序施用/使用，并且各组分可以分开地或作为固定的组合施用。例如，根据本发明的治疗性治疗可以包括以联合治疗有效量或有效量，例如以对应于本文所述的量的日剂量，同时或依次以任何顺序施用游离或药学上可接受的盐形式的第一活性成分以及施用游离或药学上可接受的盐形式的第二活性成分。组合的各个活性成分可以在治疗过程中的不同时间分开施用或以分开的或单一的剂型同时施用。因此，本发明应理解为涵盖同时或交替治疗的所有此类方案，并且术语“施用”应相应地解释。因此，如本文所用的药物组合限定了用于组合施用的在一个剂量单位形式中的固定组合或分开的剂量形式，其中组合施用可以独立地在相同时间或在不同时间进行。又如，佐剂或免疫调节剂可以同时(例如通过共注射)、分开或依次施用/使用，然后施用式(i)的化合物，反之亦然。[0134]药物组合物和制剂可以包含药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的配制助剂。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例是：糖，诸如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，诸如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类；诸如丙二醇；酯，诸如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒相容性润滑剂，诸如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂；防腐剂和抗氧化剂也可以根据配制者的判断存在于组合物中。[0135]因此，化合物及其生理学上可接受的盐可以配制用于通过例如固体给药、滴眼剂、局部用油基制剂、注射、吸入(通过口或鼻)、植入物或经口、经颊、舌下、肠胃外或直肠施用而施用。技术和制剂通常可见于“remington'spharmaceuticalsciences”[雷明顿药物科学](米德出版公司(meadepublishingco.),伊斯顿,宾夕法尼亚州)。治疗组合物在制造和储存条件下通常必须是无菌和稳定的。[0136]所披露的化合物的施用途径和组合物的形式将决定将使用的载体的类型。组合物可以呈适合于例如全身施用(例如经口、直肠、经鼻、舌下、经颊、植入物或肠胃外)或局部施用(例如经皮、经肺、经鼻、经耳、经眼、脂质体递送系统或离子电渗疗法)的多种形式。[0137]用于全身施用的载体通常包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、防腐剂、助流剂、溶剂、悬浮剂、润湿剂、表面活性剂、其组合等中的至少一种。组合物中所有的载体都是任选的。[0138]合适的稀释剂包括糖，诸如葡萄糖、乳糖、右旋糖和蔗糖；二醇，诸如丙二醇；碳酸钙；碳酸钠；糖醇，诸如甘油；甘露醇；和山梨醇。全身性或局部用组合物中稀释剂的量通常为约50％至约90％。[0139]合适的润滑剂包括二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐和钙盐、硫酸钙；以及液体润滑剂诸如聚乙二醇和植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油。全身性或局部用组合物中润滑剂的量通常为约5％至约10％。[0140]合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮；硅酸镁铝；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；明胶；黄芪胶；和纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠。全身性组合物中粘合剂的量通常为约5％至约50％。[0141]合适的崩解剂包括琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物、交联羧甲纤维素、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、粘土和离子交换树脂。全身性或局部用组合物中崩解剂的量通常为约0.1％至约10％。[0142]合适的着色剂包括诸如fd&c染料的着色剂。当使用时，全身性或局部用组合物中着色剂的量通常为约0.005至约0.1％。[0143]合适的矫味剂包括薄荷醇、胡椒薄荷和水果味矫味剂。当使用时，全身性或局部用组合物中矫味剂的量通常为约0.1％至约1.0％。[0144]合适的甜味剂包括阿斯巴甜和糖精。全身性或局部用组合物中甜味剂的量通常为约0.001％至约1％。[0145]合适的抗氧化剂包括丁基化羟基苯甲醚(“bha”)、丁基化羟基甲苯(“bht”)和维生素e。全身性或局部用组合物中抗氧化剂的量通常为约0.1％至约5％。[0146]合适的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。全身性或局部用组合物中防腐剂的量通常为约0.01％至约5％。[0147]合适的助流剂包括二氧化硅。全身性或局部用组合物中助流剂的量通常为约1％至约5％。[0148]合适的溶剂包括水、等渗盐水、油酸乙酯、甘油、羟基化蓖麻油、醇诸乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和磷酸盐缓冲溶液。全身性或局部用组合物中溶剂的量通常为约0至约100％。在一个实施例中，本发明的化合物在2％甘油无菌水溶液中配制。在另一个实施例中，化合物um-1007在2％甘油无菌水溶液中配制。2％甘油无菌水溶液制剂可以用于肠胃外施用。[0149]合适的悬浮剂包括avicelrc-591(得自宾夕法尼亚州费城的fmc公司(fmccorporation))和藻酸钠。全身性或局部用组合物中悬浮剂的量通常为约1％至约8％。[0150]合适的表面活性剂包括卵磷脂、聚山梨醇酯80和月桂基硫酸钠以及得自特拉华州威尔明顿的阿特拉斯粉末公司(atlaspowdercompany)的吐温(tween)。合适的表面活性剂包括在c.t.f.a.cosmeticingredienthandbook[化妆品成分手册],1992,第587-592页；remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学],第15版,1975,第335-337页；以及mccutcheon'svolume1,emulsifiers&detergents[麦克卡森第1卷，乳化剂和洗涤剂],1994,北美版,第236-239页中所述的那些。全身性或局部用组合物中表面活性剂的量通常为约0.1％至约5％。[0151]虽然全身性组合物中组分的量可以根据所制备的全身性组合物的类型而变化，但通常而言，全身性组合物包含0.01％至50％的活性化合物(例如式(i)的化合物)和50％至99.99％的一种或多种载体。用于肠胃外施用的组合物通常包含0.1％至10％的活性物质和90％至99.9％的包含稀释剂和溶剂的载体。[0152]用于口服施用的组合物可以具有各种剂型。例如，固体形式包括片剂、胶囊、颗粒和散装粉末。这些口服剂型包含安全有效量，通常至少约5％，更特别是约25％至约50％的活性物质。口服剂型组合物包含约50％至约95％的载体，更特别是约50％至约75％。[0153]片剂可以是压缩的片剂药粉、包肠溶衣的、包糖衣的、包薄膜衣的或多重压缩的。片剂通常包含活性组分和包含选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、助流剂及其组合的成分的载体。具体的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素。具体的粘合剂包括淀粉、明胶和蔗糖。具体的崩解剂包括藻酸和交联羧甲纤维素。具体的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。具体的着色剂是fd&c染料，其可以为了外观而添加。咀嚼片优选地包含甜味剂诸如阿斯巴甜和糖精，或矫味剂诸如薄荷醇、胡椒薄荷、水果味矫味剂，或其组合。[0154]胶囊(包括植入物、延时释放和持续释放制剂)通常在包含明胶的胶囊中包含活性化合物(例如，式(i)的化合物)和载体，该载体包括上文披露的一种或多种稀释剂。颗粒通常包含所披露的化合物，并且优选地包含助流剂诸如二氧化硅以改善流动性。植入物可以是生物可降解的或非生物可降解的类型。[0155]对用于口服组合物的载体中的成分的选择取决于次要考虑因素，如味道、成本和贮存稳定性，其对于本发明的目的不是关键的。[0156]固体组合物可通过常规方法包衣，通常用ph或时间依赖性包衣料包衣，使得所披露的化合物在胃肠道中在所需应用附近或在延长所需作用的各个点和时间释放。包衣料通常包含一种或多种选自由以下组成的组的组分：邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素酯、包衣料(可得自德国埃森的赢创工业公司(evonikindustries))、蜡和虫胶。[0157]用于口服施用的组合物可具有液体形式。例如，合适的液体形式包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液、由非泡腾颗粒重构的悬浮液、由泡腾颗粒重构的泡腾制剂、酏剂、酊剂、糖浆等。液体口服组合物通常包含所披露的化合物和载体，即选自稀释剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂和表面活性剂的载体。经口液体组合物优选地包含一种或多种选自着色剂、矫味剂和甜味剂的成分。[0158]可用于实现主题化合物的全身递送的其他组合物包括舌下、颊面和鼻腔剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性填充剂物质，诸如稀释剂，包括蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合剂，诸如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。此类组合物可以进一步包含润滑剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂和助流剂。[0159]所披露的化合物可以局部施用。可局部施用于皮肤的局部用组合物可以呈任何形式，包括固体、溶液、油、乳膏、软膏、凝胶、洗剂、洗发剂、免洗型和冲洗型毛发调理剂、乳状物、清洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴剂等。局部用组合物包含所披露的化合物(例如，式(i)的化合物)和载体。局部用组合物的载体优选地有助于化合物渗透到皮肤中。载体可以进一步包括一种或多种任选的组分。[0160]与所披露的化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物的施用提供实用量的组合物。制备可用于本发明方法的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中：modernpharmaceutics[现代药学],第9和10章,banker&rhodes编(1979)；lieberman等人,pharmaceuticaldosageforms:tablets[药物剂型：片剂](1981)；以及ansel,introductiontopharmaceuticaldosageforms[药物剂型简介],第2版,(1976)。[0161]载体可包括单一成分或者两种或更多种成分的组合。在局部用组合物中，载体包括局部用载体。合适的局部用载体包括选自以下的一种或多种成分：磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇、对称醇、芦荟胶、尿囊素、甘油、维生素a和e油、矿物油、丙二醇、ppg-2肉豆蔻醇丙酸酯、二甲基异山梨醇、蓖麻油、其组合等。更具体地，用于皮肤应用的载体包括丙二醇、二甲基异山梨醇和水，甚至更具体地，磷酸盐缓冲盐水、等渗水、去离子水、单官能醇和对称醇。[0162]局部用组合物的载体可以进一步包括选自以下的一种或多种成分：润肤剂、推进剂、溶剂、湿润剂、增稠剂、粉末、香料、颜料和防腐剂，所有这些都是任选的。[0163]合适的润肤剂包括硬脂醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异十六酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸癸酯、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯及其组合。用于皮肤的具体润肤剂包括硬脂醇和聚二甲硅氧烷。基于皮肤的局部用组合物中润肤剂的量通常为约5％至约95％。[0164]合适的推进剂包括丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳、一氧化二氮及其组合。局部用组合物中推进剂的量通常为约0％至约95％。[0165]合适的溶剂包括水、乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二甘醇单丁醚、二甘醇单乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃及其组合。具体的溶剂包括乙醇和等位醇(homotopicalcohol)。局部用组合物中溶剂的量通常为约0％至约95％。[0166]合适的湿润剂包括甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯、明胶及其组合。具体的湿润剂包括甘油。局部用组合物中湿润剂的量通常为0％至95％。[0167]局部用组合物中增稠剂的量通常为约0％至约95％。[0168]合适的粉末包括β-环糊精、羟丙基环糊精、白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、树胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵绿土、三烷基芳基铵绿土、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、热解法二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠、乙二醇单硬脂酸酯及其组合。局部用组合物中粉末的量通常为0％至95％。[0169]局部用组合物中香料的量通常为约0％至约0.5％，特别是约0.001％至约0.1％。[0170]合适的ph调节添加剂包括hcl或naoh，其量足以调节局部用药物组合物的ph。[0171]b.佐剂和疫苗组合物[0172]化合物也可掺入到佐剂组合物和疫苗组合物中。佐剂组合物可诱导免疫应答。在一些实施例中，佐剂组合物诱导th1型免疫应答。[0173]疫苗组合物可进一步包含抗原。合适的抗原包括微生物病原体、细菌、病毒、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、肽、糖肽、脂肽、类毒素、碳水化合物和肿瘤特异性抗原。可以采用两种或更多种抗原的混合物。在一些实施例中，抗原来源于细菌、病毒、噬菌体、真菌、朊病毒、赘生物、自身抗原、动物、植物、重组或合成材料。抗原包括wo2019/157509中描述的细菌、病毒、真菌、植物和癌症/肿瘤抗原，该专利通过援引并入本文。[0174]佐剂和疫苗组合物可以包含“有效量”的所披露的化合物。在佐剂或疫苗组合物的上下文中，“有效量”是指在必要的剂量下和时间段内有效实现所需结果(例如，增强对一种或多种抗原的免疫应答)的量。免疫应答可以例如通过测量针对抗原的抗体滴度、评估含有该化合物的疫苗在应对疾病或抗原挑战时使宿主免疫的能力等方式进行测量。例如，向受试者施用“有效量”的化合物或组合物使一种或多种抗体滴度比非免疫对照增加10％或更多，比非免疫对照增加20％或更多，比非免疫对照增加30％或更多，比非免疫对照增加40％或更多，比非免疫对照增加50％或更多，比非免疫对照增加50％或更多，比非免疫对照增加70％或更多，比非免疫对照增加80％或更多，比非免疫对照增加90％或更多，或比非免疫对照增加100％或更多。[0175]疫苗制备是一门成熟的技术，疫苗制备和配制方面的一般指导可容易地从多种来源中的任一种获得。一个这样的实例是newtrendsanddevelopmentsinvaccines[疫苗的新趋势和发展],voller等人编,伯克大学出版社(universityparkpress),美国马里兰州巴尔的摩,1978。[0176]本披露的疫苗组合物还可以含有其他化合物，其可以是生物活性的或无活性的。例如，其他肿瘤抗原的一个或多个免疫原性部分可以掺入融合多肽中或作为单独的化合物而存在于疫苗组合物中。多肽可以但不必与其他大分子缀合，如例如美国专利号4,372,945和4,474,757中所述。疫苗组合物通常可用于预防和治疗目的。[0177]在一个实施例中，疫苗组合物中的抗原呈肽、多肽、蛋白或其免疫原性部分的形式。如本文所用的“免疫原性部分”是蛋白的被b细胞和/或t细胞表面抗原受体识别(即，特异性结合)的一部分。此类免疫原性部分通常包含抗原性蛋白或其变体的至少5个氨基酸残基，更优选地至少10个，还更优选地至少20个氨基酸残基。[0178]抗原多肽的免疫原性部分通常可以使用熟知的技术来鉴定，诸如paul,fundamentalimmunology[基础免疫学],第3版,243-247(雷文出版社(ravenpress),1993)及其中引用的参考文献中概述的那些技术。此类技术包括筛选能够与抗原特异性抗体、抗血清和/或t细胞系或克隆反应的多肽。如本文所用，如果抗血清和抗体特异性结合至抗原(即，它们在elisa或其他免疫测定中与蛋白反应，并且不与不相关的蛋白可检测地反应)，则它们是“抗原特异性的”。此类抗血清和抗体可以如本文所述并使用熟知的技术制备。蛋白的免疫原性部分是以不实质性低于全长多肽的反应性的水平与此类抗血清和/或t细胞反应的部分(例如，在elisa和/或t细胞反应性测定中)。此类免疫原性部分可以在此类测定中以类似于或大于全长多肽的反应性的水平反应。此类筛选通常可以使用本领域普通技术人员熟知的方法进行，诸如在harlow和lane,antibodies:alaboratorymanual[抗体：实验室手册],冷泉港实验室(coldspringharborlaboratory),1988中所述的那些。例如，可以将多肽固定在固体支持物上，并与患者血清接触，以使血清中的抗体与固定的多肽结合。然后除去未结合的血清，并使用例如125i标记的蛋白a检测结合的抗体。[0179]在一些实施例中，抗原是半抗原，与载体蛋白、多肽或其他聚合物缀合的半抗原或其衍生物。半抗原包括可以引发免疫应答的小分子，主要仅在附着于大载体诸如蛋白时。半抗原可以与载体蛋白和另外的部分连接。示例性半抗原是苯胺、邻氨基苯甲酸、间氨基苯甲酸和对氨基苯甲酸、醌、组胺-琥珀酰-甘氨酸(hsg)、肼苯哒嗪、氟烷、铟-dtpa、荧光素、生物素、地高辛、茶碱和二硝基苯酚。[0180]常用的载体蛋白包括血清球蛋白、白蛋白、卵清蛋白和许多其他蛋白，以及合成多肽诸如聚-l-谷氨酸。也可以使用多糖和脂质体。[0181]在一些实施例中，抗原是变应原。过敏原包括天然存在的蛋白和其他小分子，据报道它们在反复暴露于个体时引起过敏，即ige介导的反应。天然存在的过敏原的实例包括花粉过敏原(树、杂草、草药和草花粉过敏原)，螨过敏原(来自例如屋尘螨和贮藏螨)，昆虫过敏原(吸入性过敏原、唾液和毒液来源的过敏原)，来自例如唾液的动物过敏原，来自例如狗、猫、马、大鼠、小鼠等的毛发和皮屑，真菌过敏原和食物过敏原。过敏原还包括药物、胶乳[0182]在另一个实施例中，本文所述的化合物或佐剂组合物可用于制备基于dna的疫苗组合物。这种类型的说明性疫苗含有编码一种或多种多肽抗原的dna，使得抗原在原位产生。dna可存在于本领域普通技术人员已知的多种递送系统中的任一种中，这些系统包括核酸表达系统、细菌和病毒表达系统。许多基因递送技术是本领域熟知的，诸如rolland,crit.rev.therap.drugcarriersystems[治疗药物载体系统重要评论]15:143-198,1998及其中引用的参考文献中所述的那些。适当的核酸表达系统含有在患者中表达所需的dna序列(诸如合适的启动子和终止信号)。细菌递送系统涉及施用在其细胞表面上表达多肽的免疫原性部分或分泌这种表位的细菌(诸如卡介苗(bacillus-calmette-guerrin))。在一个优选的实施例中，使用病毒表达系统(例如，痘苗病毒或其他痘病毒、逆转录病毒或腺病毒)引入dna，这通常涉及使用非致病性(缺陷型)、有复制能力的病毒。说明性系统例如在以下文献中披露：fisher-hoch等人,proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]86:317-321,1989；flexner等人,ann.n.y.acad.sci.[纽约科学院年报]569:86-103,1989；flexner等人,vaccine[疫苗]8:17-21,1990；美国专利号4,603,112、4,769,330和5,017,487；wo89/01973；美国专利号4,777,127；gb2,200,651；ep0,345,242；wo91/02805；berkner,biotechniques[生物技术]6:616-627,1988；rosenfeld等人,science[科学]252:431-434,1991；kolls等人,proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]91:215-219,1994；kass-eisler等人,proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]90:11498-11502,1993；guzman等人,circulation[循环]88:2838-2848,1993；以及guzman等人,cir.res.[循环研究]73:1202-1207,1993。将dna掺入此类表达系统中的技术是本领域普通技术人员熟知的。[0183]替代性地，dna可以是“裸的”，如例如在ulmer等人,science[科学]259:1745-1749,1993中所述以及由cohen,science[科学]259:1691-1692,1993综述。裸dna的摄取可以通过将dna包被在有效转运到细胞中的可生物降解的珠粒上来增加。[0184]此外，显然的是，疫苗可以包含所需抗原的药学上可接受的盐。例如，此类盐可以由药学上可接受的无毒碱制备，这些碱包括有机碱(例如伯胺、仲胺和叔胺与碱性氨基酸的盐)和无机碱(例如钠、钾、锂、铵、钙和镁盐)。[0185]当在宽的剂量范围和宽的比率范围内施用时，佐剂体系可表现出强的佐剂效应。各疫苗剂量中抗原的量通常被选择为在典型疫苗中诱导免疫保护应答而无显著不良副作用的量。这样的量将根据所采用的特定免疫原和呈递的方式而变化。当然，施用的剂量可以取决于年龄、体重、并行治疗的种类(如果有的话)和施用的抗原的性质。[0186]可以容易地确定给定量的疫苗组合物的免疫原性活性，例如通过监测针对疫苗组合物中使用的抗原的抗体滴度的增加(dalsgaard,k.actaveteriniascandinavica[斯堪的纳维亚兽医学报]69:1-40(1978))。另一种常用的方法涉及用不同量的疫苗组合物皮内注射cd-1小鼠，随后从小鼠中收获血清并例如通过elisa测试抗免疫原抗体。这些和其他类似的方法对于技术人员来说是显而易见的。[0187]抗原可以衍生自和/或分离自基本上任何所需的来源，这取决于感染性疾病、自身免疫疾病、病状、癌症、病原体或待用给定疫苗组合物治疗的疾病。例如，抗原可以衍生自病毒来源，诸如流感病毒、猫白血病病毒、猫免疫缺陷病毒、人hiv-1、hiv-2、2型单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或戊型肝炎病毒、呼吸道合胞病毒、人乳头瘤病毒、狂犬病病毒、麻疹病毒、或口蹄疫病毒。说明性抗原也可以衍生自细菌来源，诸如炭疽、白喉、莱姆病、疟疾、结核病、利什曼病、克氏锥虫(t.cruzi)、埃利希氏体属(ehrlichia)、假丝酵母属(candida)等，或衍生自原生动物诸如牛巴贝虫(babeosisbovis)或疟原虫(plasmodium)。抗原将通常由天然或合成的氨基酸构成，例如呈肽、多肽或蛋白的形式，可以由多糖构成，或者可以是其混合物。说明性抗原可以从天然来源分离，借助固相合成法合成，或者可以通过重组dna技术获得。[0188]在另一个实施例中，肿瘤抗原可以用在用于预防和/或治疗癌症的疫苗组合物中。肿瘤抗原是相对于非肿瘤组织在肿瘤细胞中差异表达的表面分子。肿瘤抗原使肿瘤细胞在免疫学上不同于正常细胞，并为人类癌症提供诊断和治疗靶标。肿瘤抗原已经表征为膜蛋白，或细胞表面上的糖蛋白或糖脂的发生了改变的碳水化合物分子。癌细胞通常在其表面上具有与众不同的肿瘤抗原，诸如截短的表皮生长因子、叶酸结合蛋白、上皮粘蛋白、促黑色素释放素(melanoferrin)、癌胚抗原、前列腺特异性膜抗原、her2-neu，它们是用于治疗性癌症疫苗的候选物。因为肿瘤抗原是身体的正常组分或与正常组分相关，所以免疫系统经常不能产生针对那些抗原的有效免疫应答以破坏肿瘤细胞。为了实现这种应答，可以利用本文所述的佐剂体系。因此，外源蛋白可以进入用于加工内源抗原的途径，从而导致细胞溶解或细胞毒性t细胞(ctl)的产生。这种佐剂作用促进抗原特异性ctl的产生，其寻找并破坏在表面上携带用于免疫的肿瘤抗原的那些肿瘤细胞。可以使用该方法的说明性癌症类型包括前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、脑癌、头颈癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤等。[0189]在一个实施例中，疫苗组合物中存在的抗原不是外源抗原，而是自身抗原，即，疫苗组合物针对自身免疫疾病。自身免疫疾病的实例包括1型糖尿病、常规器官特异性自身免疫、神经疾病、风湿性疾病/结缔组织疾病、自身免疫血细胞减少症和相关的自身免疫疾病。此类常规器官特异性自身免疫可以包括甲状腺炎(格雷夫斯病(graves) 桥本氏病(hashimoto's))、胃炎、肾上腺炎(阿狄森氏病(addison's))、卵巢炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、性腺衰竭、甲状旁腺功能减退、脱发、吸收不良综合征、恶性贫血、肝炎、抗受体抗体病和白癜风。此类神经疾病可以包括精神分裂症、阿尔茨海默病、抑郁症、垂体机能减退、尿崩症、干燥综合征和多发性硬化。此类风湿性疾病/结缔组织疾病可以包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(sle)或狼疮、硬皮病、多肌炎、炎性肠病、皮肌炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、血管炎、银屑病关节炎、剥脱性银屑病皮炎、寻常型天疱疮、干燥综合征。其他自身免疫相关疾病可以包括自身免疫性葡萄膜视网膜炎、肾小球性肾炎、心肌梗塞后心切开术综合征、肺含铁血黄素沉积、淀粉样变性、结节病、口疮性口炎和其他免疫相关疾病，如本文所述和相关领域中已知的。[0190]在一个实施例中，抗原可以与佐剂诸如式i的化合物共价结合以产生离散分子，该分子可以对抗原表现出增强的佐剂效应，该效应可以大于在不存在这种共价结合的情况下可获得的佐剂效应，如在组分(即抗原和式(i)的化合物)的混合物中。共价结合可以通过官能团的反应实现；例如在式i的化合物的情况下通过羧酸基团、羟基基团或醛官能团。通过将矿物盐佐剂与此类化合物结合，可以获得这种共价结合的抗原的进一步增强的佐剂效应。矿物盐佐剂优选地包含氢氧化铝或磷酸铝，但是可以使用其他已知的矿物盐佐剂，诸如磷酸钙、氢氧化锌或氢氧化钙。[0191]疫苗组合物可以被配制用于任何合适的施用方式，并如此施用，包括例如局部、经口、经鼻、静脉内、阴道内、表皮、舌下、颅内、皮内、腹膜内、皮下、肌内施用或通过吸入。对于肠胃外施用，诸如皮下注射，载体优选地包含水、盐水、醇、脂肪、蜡或缓冲剂。对于口服施用，可以采用任何上述载体或固体载体，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。[0192]在一个说明性实施例中，将疫苗制剂施用于粘膜，特别是口腔，优选舌下部位，以引发免疫应答。在许多情况下，由于非侵入性施用技术提供的简易性和方便性，口腔施用可能优于传统的肠胃外递送。此外，该方法进一步提供了用于引发粘膜免疫的方式，粘膜免疫通常用传统的肠胃外递送难以实现并且可以提供针对空气传播的病原体和/或过敏原的保护。口腔施用的另一个优点是舌下疫苗递送可以改善患者的依从性，特别是对于儿科应用，或者对于传统上需要长期多次注射的应用，例如过敏脱敏疗法。[0193]疫苗组合物还可以包含缓冲剂(例如中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白、多肽或氨基酸(诸如甘氨酸)、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂(诸如edta或谷胱甘肽)、佐剂(例如氢氧化铝)、使制剂与接受者的血液等渗、低渗或弱高渗的溶质、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂。替代性地，疫苗组合物可以配制成冻干物。还可以使用熟知的技术将化合物包封在脂质体内。[0194]疫苗组合物还可以包含其他佐剂或免疫效应物。合适的佐剂是市售的，例如弗氏不完全佐剂和完全佐剂(迪夫科实验室(difcolaboratories),密歇根州底特律)；默克佐剂65(默克公司(merckandcompany,inc.),新泽西州罗韦)；as-2(史克必成公司(smithklinebeecham))；矿物盐(例如铝、二氧化硅、高岭土和碳)；铝盐，诸如氢氧化铝凝胶(明矾)、alk(so4)2、alna(so4)2、alnh4(so4)和al(oh)3；钙盐(例如ca3(po4)2)、铁盐或锌盐；酰化酪氨酸的不溶性悬浮液；酰化糖；阳离子或阴离子衍生化多糖；多核苷酸(例如，聚ic和聚au酸)；聚磷腈；氰基丙烯酸酯；聚合酶-(dl-丙交酯-共-糖苷)；生物可降解微球；脂质体；脂质a及其衍生物；单磷酰脂质a；来自结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis)的蜡d以及在小型棒状杆菌(corynebacteriumparvum)、百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)和布鲁氏菌属(brucella)成员中发现的物质；牛血清白蛋白；白喉类毒素；破伤风类毒素；麻仁球蛋白；钥孔血蓝蛋白；假单胞菌毒素a；类霍乱原(choleragenoid)；霍乱毒素；百日咳毒素；病毒蛋白；和quila。也可以使用氨基烷基葡糖胺磷酸盐化合物(参见例如wo98/50399、美国专利号6,113,918(由美国序列号08/853,826授权)和美国序列号09/074,720)。此外，佐剂诸如细胞因子(例如gm-csf或白介素-2、-7或-12)、干扰素或肿瘤坏死因子也可以用作佐剂。蛋白和多肽佐剂可以根据本领域技术人员熟知的方法从天然或重组来源获得。当从重组来源获得时，佐剂可以包含含有至少分子的免疫刺激部分的蛋白片段。可以使用的其他已知的免疫刺激大分子包括但不限于多糖、trna、无法代谢的合成聚合物诸如聚乙烯胺、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、4′,4-二氨基二苯甲烷-3,3′‑二羧酸和4-硝基-2-氨基苯甲酸的混合多缩合物(具有相对高的分子量)(参见sela,m.,science[科学]166:1365-1374(1969))或糖脂、脂质或碳水化合物。[0195]在本文提供的疫苗中，优选地设计佐剂组合物以诱导主要是th1型的免疫应答。高水平的th1型细胞因子(例如，ifn-γ、il-2和il-12)倾向于有利于诱导针对所施用抗原的细胞介导的免疫应答。相反，高水平的th2型细胞因子(例如，il-4、il-5、il-6、il-10和tnf-β)倾向于有利于诱导体液免疫应答。应用如本文所提供的疫苗后，患者将支持包括th1型应答和th2型应答的免疫应答。在其中应答主要是thl型的优选实施例中，th1型细胞因子的水平将比th2型细胞因子的水平增加到更大的程度。这些细胞因子的水平可以使用标准测定法容易地评估。关于细胞因子家族的综述，参见mosmann和coffman,1989,ann.rev.immunol.[免疫学年度评论]7:145-173。[0196]本文所述的组合物可以作为持续释放制剂(即，在施用后实现化合物的缓慢释放的制剂，诸如胶囊、海绵或凝胶(例如，由多糖组成))的一部分而施用。此类制剂通常可以使用熟知的技术(参见例如coombes等人,vaccine[疫苗]14:1429-1438,1996)制备，并且通过例如口服、直肠或皮下植入，或者通过在期望的靶点植入来施用。持续释放制剂可以包含分散在载体基质中和/或包含在由速率控制膜包围的贮库中的多肽、多核苷酸或抗体。用在此类制剂中的载体是生物相容的，并且也可以是生物可降解的；优选地，该制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。此类载体包括聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙烯酸酯、胶乳、淀粉、纤维素、葡聚糖等的微粒。其他延迟释放载体包括超分子生物载体，其包含非液体亲水核心(例如交联多糖或寡糖)和任选的含有两亲性化合物诸如磷脂的外层(参见例如美国专利号5,151,254和pct申请wo94/20078、wo/94/23701和wo96/06638)。包含在持续释放制剂内的活性化合物的量将根据植入部位、释放速率和预期持续时间以及待治疗或预防的病状的性质而变化。[0197]在药物组合物和疫苗中可以采用多种已知递送载体中的任一种，以促进产生靶向细胞的抗原特异性免疫应答。递送载体包括抗原呈递细胞(apc)，诸如树突细胞、巨噬细胞、b细胞、单核细胞和其他可被工程化为有效apc的细胞。此类细胞可以但不必须被遗传修饰以增加呈递抗原的能力、以改善t细胞应答的激活和/或维持、以本身具有抗靶效应和/或以与接受者免疫相容(即，匹配的hla单倍型)。apc通常可以分离自多种生物流体和器官中的任一种，包括肿瘤和瘤周组织，并且可以是自体的、同种异体的、同基因的或异种的细胞。[0198]这些组合物可包含含有式i的化合物的脂质体囊泡。脂质体通常由磷脂或其他脂质物质产生。用于制备脂质体的工序是本领域技术人员熟知的。可以采用能够形成包含式i的化合物的囊泡的任何脂质。对于临床应用，希望脂质是无毒的、生理上可接受的和可代谢的。具有临床潜力的常见双层形成脂质是磷脂、脂肪酸、鞘脂、糖鞘脂和类固醇。含甘油的磷脂是具有临床效用的脂质体制剂的最常用组分。一个常用的实例是磷脂酰胆碱或卵磷脂。类固醇胆固醇及其衍生物通常作为脂质体膜的组分包括在内。脂质体聚集和融合的趋势可以通过在制剂中包含少量的酸性或碱性脂质来控制。含有磷脂的脂质体的性质由磷脂的化学性质决定。重要的考虑因素是烃链长度、烃链的不饱和度、烃链的支化度和体系的温度。[0199]多层脂质体可以通过以下方式产生：通过在减压下蒸发将脂质的混合物沉积为薄膜，然后用过量体积的含有抗原的水性缓冲液(含有或不含有有机溶剂)分散。另一种方法是将含有抗原的水相与小的单层脂质体混合，然后冻干。当冻干产物通常用少量蒸馏水再水合时，形成多层脂质体。将在该方法中使用的小的单层脂质体通过将脂质分散在水性介质中，随后通过机械分散方式诸如超声处理、使用高压装置或溶剂注入方法而制备。大尺寸和中等尺寸的单层脂质体也可以通过常规技术制备，这些技术包括洗涤剂透析、在高压下通过小孔径膜挤出、冻融后缓慢溶胀、脱水后再水合和稀释、或在离液离子存在下透析脂质。脂质体的大小可以通过分级分离工序诸如离心或尺寸排阻色谱法、均化或毛细管孔膜挤出而变得更均匀。[0200]4.使用方法[0201]所披露的化合物和组合物可以用于各种方法中，包括用于调节受试者中的免疫应答的方法，诱导或增强受试者中抗原的免疫原性的方法，以及治疗、预防过敏症、自身免疫病状、癌症或细菌、病毒或朊病毒感染或降低其易感性的方法。[0202]a.调节免疫应答[0203]所披露的化合物和组合物可以用于调节受试者中的免疫应答的方法中，这些方法包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物、本文所述的佐剂组合物、本文所述的疫苗组合物或本文所述的药物组合物。[0204]在一些实施例中，受试者中的免疫应答得以增强。在一些实施例中，受试者患有癌症、自身免疫病症、过敏症或感染性疾病。感染疾病可由病毒、细菌或朊病毒或朊病毒样蛋白引起。[0205]所披露的化合物和组合物可以用于在受试者中诱导增强的免疫应答的方法中。[0206]增强的免疫应答可以通过将化合物或组合物与抗原共施用来诱导。合适的抗原包括微生物病原体、细菌、病毒、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、肽、糖肽、脂肽、类毒素、碳水化合物和肿瘤特异性抗原。可以采用两种或更多种抗原的混合物。[0207]b.诱导或增强抗原的免疫原性[0208]所披露的化合物和组合物可以用于在受试者中诱导或增强抗原的免疫原性的方法中，这些方法包括向受试者施用包含抗原的疫苗组合物和包含有效量的本文所述的化合物或组合物的佐剂组合物。[0209]合适的抗原包括微生物病原体、细菌、病毒、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、肽、糖肽、脂肽、类毒素、碳水化合物和肿瘤特异性抗原。可以采用两种或更多种抗原的混合物。在一些实施例中，抗原来源于细菌、病毒、噬菌体、真菌、朊病毒、赘生物、自身抗原、动物、植物、重组或合成材料。[0210]c.治疗、预防疾病和病症或降低其易感性的方法[0211]所披露的化合物和组合物可以用于治疗、预防疾病或病症或降低其易感性的方法中，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或组合物。[0212]i.过敏症[0213]在一些实施例中，疾病或病症是过敏症或过敏性疾病/病状。过敏症是指对物质(过敏原)的获得性超敏反应。过敏性病状包括例如湿疹、过敏性鼻炎(rhinitis或coryza)、枯草热、支气管哮喘、荨麻疹(urticaria或hives)和食物过敏以及其他特应性病状。[0214]该方法可减少、抑制或终止/预防过敏反应或炎性应答(例如，减缓或停止抗体产生或针对特定抗原的抗体的量)。[0215]ii.自身免疫病状[0216]在一些实施例中，疾病或病症是自身免疫病状。当个体的免疫系统攻击其自身的器官或组织，产生与该组织的破坏有关的临床症状时，就会产生自身免疫病状。自身免疫病状包括例如类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、获得性免疫缺陷综合征(“aids”)、溶血性贫血、风湿热、克罗恩病、格林-巴利综合征(guillain-barresyndrome)、银屑病、甲状腺炎、格雷夫斯病、重症肌无力、肾小球肾炎、自身免疫肝炎、多发性硬化和系统性红斑狼疮。该方法可以减少、抑制或终止自身免疫应答。[0217]iii.感染或感染性疾病[0218]在一些实施例中，疾病或病症是感染或感染性疾病。感染性疾病由感染原引起，这些感染原包括但不限于病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生虫和朊病毒或朊病毒样蛋白。在一些实施例中，感染性疾病或感染可由细菌、病毒或朊病毒或朊病毒样蛋白引起。[0219]可通过本发明的方法治疗的病毒性疾病包括但不限于由甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、流感、水痘、腺病毒、i型单纯疱疹病毒(hsv-i)、ii型单纯疱疹病毒(hsv-ii)、登革热、埃博拉病毒、寨卡病毒、牛瘟病毒、鼻病毒、艾柯病毒、轮状病毒、呼吸道合胞病毒、乳头状瘤病毒、乳多空病毒、巨细胞病毒、棘状病毒、虫媒病毒、汉坦病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、i型人类免疫缺陷病毒(hiv-i)和ii型人类免疫缺陷病毒(hiv-ii)引起的那些。[0220]可通过本发明的方法治疗的细菌性疾病包括但不限于立克次氏体分枝杆菌、支原体、奈瑟氏菌、霍乱、淋病、莱姆病、百日咳、鼠疫、梅毒、结核病、落基山斑疹热和军团菌。[0221]iv.癌症[0222]在一些实施例中，疾病或病症是癌症。该方法可以减少或抑制癌细胞的增殖。这些方法可用于任何癌细胞或患有任何类型癌症的受试者，例如由美国国家癌症研究所所描述的那些。示例性癌症可以包括以下这些：[0223]消化/胃肠癌，诸如肛门癌；胆管癌；肝外胆管癌；阑尾癌；类癌瘤、胃肠道癌；结肠癌；结肠直肠癌，包括儿童结肠直肠癌；食管癌，包括儿童食管癌；胆囊癌；胃(gastric或stomach)癌，包括儿童胃癌；肝细胞(肝)癌，包括成人(原发性)肝细胞(肝)癌和儿童(原发性)肝细胞(肝)癌；胰腺癌，包括儿童胰腺癌；肉瘤、横纹肌肉瘤；胰岛细胞胰腺癌；直肠癌；和小肠癌；[0224]内分泌癌，诸如胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；肾上腺皮质癌，包括儿童肾上腺皮质癌；胃肠类癌瘤；甲状旁腺癌；嗜铬细胞瘤；垂体肿瘤；甲状腺癌，包括儿童甲状腺癌；儿童多发性内分泌腺瘤综合征；和儿童类癌瘤；[0225]眼癌，诸如眼内黑色素瘤；和视网膜母细胞瘤；[0226]肌肉骨骼癌，诸如尤因氏肿瘤家族；骨肉瘤/骨的恶性纤维组织细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；软组织肉瘤，包括成人和儿童软组织肉瘤；腱鞘透明细胞肉瘤；和子宫肉瘤；[0227]乳腺癌，诸如包括儿童和男性乳腺癌及妊娠期乳腺癌的乳腺癌；[0228]神经癌症，诸如儿童脑干胶质瘤；脑肿瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤；儿童室管膜瘤；儿童成神经管细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤；儿童视通路和下丘脑胶质瘤；其他儿童脑癌；肾上腺皮质癌；原发性中枢神经系统淋巴瘤；儿童小脑星形细胞瘤；神经母细胞瘤；颅咽管瘤；脊髓肿瘤；中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤；中枢神经系统胚胎性瘤；以及儿童幕上原始神经外胚层肿瘤和垂体肿瘤；[0229]泌尿生殖系统癌症，诸如膀胱癌，包括儿童膀胱癌；肾细胞(肾)癌；卵巢癌，包括儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢低度恶性潜能肿瘤；阴茎癌；前列腺癌；肾细胞癌，包括儿童肾细胞癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；睾丸癌；尿道癌；阴道癌；外阴癌；子宫颈癌；维尔姆斯瘤和其他儿童肾脏肿瘤；子宫内膜癌；和妊娠滋养细胞肿瘤；生殖细胞癌，诸如儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢生殖细胞肿瘤；[0230]头颈癌，诸如唇和口腔癌；口腔癌，包括儿童口腔癌；下咽癌；喉癌，包括儿童喉癌；原发灶不明的转移性鳞状颈癌；口癌；鼻腔和鼻旁窦癌；鼻咽癌，包括儿童鼻咽癌；口咽癌；甲状旁腺癌；咽癌；唾液腺癌，包括儿童唾液腺癌；喉癌；和甲状腺癌；[0231]血液/血细胞癌，诸如白血病(例如急性淋巴细胞白血病，包括成人和儿童急性淋巴细胞白血病；急性髓性白血病，包括成人和儿童急性髓性白血病；慢性淋巴细胞白血病；慢性髓性白血病；和毛细胞白血病)；淋巴瘤(例如aids相关淋巴瘤；皮肤t细胞淋巴瘤；霍奇金淋巴瘤，包括成人和儿童霍奇金淋巴瘤和妊娠期霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤，包括成人和儿童非霍奇金淋巴瘤和妊娠期非霍奇金淋巴瘤；蕈样真菌病；塞扎里综合征(sezarysyndrome)；华氏巨球蛋白血症；和原发性中枢神经系统淋巴瘤)；和其他血液癌症(例如慢性骨髓增生性病症；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤；骨髓增生异常综合征；和骨髓增生异常/骨髓增生性病症)；[0232]肺癌，诸如非小细胞肺癌；和小细胞肺癌；[0233]呼吸道癌，诸如成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童胸腺瘤；胸腺癌；支气管腺瘤/类癌，包括儿童支气管腺瘤/类癌；胸膜肺母细胞瘤；非小细胞肺癌；和小细胞肺癌；[0234]皮肤癌，诸如卡波西肉瘤；默克尔细胞癌；黑色素瘤；以及儿童皮肤癌；[0235]aids相关恶性肿瘤；[0236]其他儿童癌症、儿童异常癌症和原发部位不明的癌症；以及[0237]上述癌症的转移。[0238]5.药盒[0239]在一个方面，本披露提供药盒(kit)，其包含至少一种所披露的化合物或其药学上可接受的盐、或包含该化合物或其药学上可接受的盐的组合物、以及以下中的一种或多种：[0240](a)至少一种抗原；[0241](b)至少一种另外的治疗剂；以及[0242](c)用于施用该化合物或组合物的说明书。[0243]在一些实施例中，该至少一种所披露的化合物和该至少一种抗原或该至少一种另外的治疗剂共同配制。在一些实施例中，该至少一种所披露的化合物和该至少一种抗原或该至少一种另外的治疗剂共包装。药盒还可以包含与其他组分共包装、共配制和/或共递送的化合物和/或产品。例如，药品制造商、药品分销商、医师、药房(compoundingshop)或药剂师可以提供包含用于递送给患者的所披露的化合物和/或产品和另一组分的药盒。[0244]所披露的药盒可以与所披露的使用方法结合使用。[0245]药盒可以进一步包括使用药盒将在哺乳动物(特别是人)中提供针对某些病原体的增加的免疫力的信息、说明书或这两者。信息和说明书可以呈文字、图片或这两者等的形式。另外或替代性地，药盒可以包含化合物、组合物或这两者；以及关于化合物或组合物(优选具有治疗或预防哺乳动物(例如人)的医学病状的益处)的施用方法的信息、说明书或这两者。[0246]通过参考以下实例可以更好地理解本披露的化合物和方法，这些实例旨在说明而非限制本披露的范围。[0247]6.实例[0248]对于本领域技术人员应容易地显而易见的是，本文描述的本披露的其他适合修改和改编是可容易应用和感知的并且可以使用合适的等价方案进行而不脱离本披露或本文披露的方面和实施例的范围。现在已详细描述了本披露，同样将通过参考以下实例更清楚地理解，这些实例仅旨在说明本披露的一些方面和实施例，并且不应被视为对本披露的范围的限制。本文提到的所有期刊参考文献、美国专利和公开的披露内容特此通过援引以其全文并入本文。[0249]以下方案和描述中使用的缩写包括以下这些：dcc是n,n'-二环己基碳二亚胺；dmap是n,n-二甲基吡啶-4-胺；dmf是二甲基甲酰胺；eq是当量；ifnα是干扰素α；igg是免疫球蛋白g；il-12p70是白细胞介素12p70；im-otf是咪唑鎓三氟甲磺酸盐；pal是c(o)(ch2)14ch3；pbmc是外周血单核细胞；peg是聚乙二醇；pmb是对甲氧基苄基；rt是室温；tbai是四丁基碘化铵；tea是三甲胺；thf是四氢呋喃；tlr是toll样受体；tnfα是肿瘤坏死因子α；14dp1是初次免疫后14天；以及14dp2是二次免疫后14天。[0250]实例1.化合物um-1007的示例性合成[0251]a.peg化甘油的合成[0252]所需的二棕榈酰peg化甘油5由市售的三甘醇单氯化物(1)分5步制备。[0253][0254]将对甲氧基苄基氯(3eq)和四正丁基碘化铵(0.02eq)加入1在无水dmf中的溶液(2.0m)中，并将溶液冷却至0℃。将氢化钠(1.25eq)缓慢加入冷溶液中。在0℃下搅拌30min后，使反应混合物升至rt。4h后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液缓慢淬灭并用氯仿萃取。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(10％至40％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化得到2，为无色油状物，收率90％。将氢化钠(1.5eq)缓慢加入2(1.5eq)、1,2-sn-异亚丙基甘油(1.0eq)和四正丁基碘化铵(0.05eq)在无水thf(0.69m)中的溶液中。在75℃下15h后，添加另外的2(0.5eq)和氢化钠(1.5eq)，并将反应混合物在75℃下搅拌。6小时后，将反应混合物冷却至rt，通过添加盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(20％至80％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化得到3，为无色油状物，收率74％。将0.4nhcl加入3的甲醇溶液(0.32m；ch3oh:hcl29/1v/v)中并将反应混合物在rt下搅拌。1h后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用氯仿萃取。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(0％至12％甲醇的氯仿溶液)纯化得到4，为无色油状物，收率79％。将dcc(2.1eq)和dmap(0.05eq)加入4和棕榈酸(2.1eq)在ch2cl2中的冷(0℃)溶液(0.29m)中，并将反应混合物在0℃下搅拌。30min后，使反应混合物升至rt。在rt下15h后，添加另外的棕榈酸(0.5eq)和dcc(0.5eq)并继续搅拌24h。将反应混合物过滤并将粗品通过硅胶色谱法(0％至50％乙酸乙酯的庚烷溶液)部分纯化。在氮气下将在氮气下制备的部分纯化的粗品和三甲氧基苯(0.5eq)在无水ch2cl2(0.17m)中的溶液插管至六氟锑酸银(v)(0.05eq)在无水ch2cl2(0.09m)中的溶液中。在rt下2天后，添加另外的六氟锑酸银(v)(0.05eq)和三甲氧基苯(0.5eq)并将反应混合物在50℃下搅拌。24h后，将反应混合物在真空下浓缩并通过硅胶色谱法(10％至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化得到5，其为白色固体，收率89％。1hnmr(cdcl3,400mhz),δ5.23(m,1h),4.34(dd,1h),4.16(dd,1h),3.50-3.74(m,14h),2.49(t,1h),2.30(dd,4h),1.60(m,4h),1.25(m,48h),0.88(t,6h)。[0255]b.化合物um-1007的合成[0256]氧代腺嘌呤um-1007通过使用先前开发的串联方法(tetrahedronlett.[四面体通讯],2016,57,2063-2066)由从5原位产生的亚磷酰胺7的溶液将核心氧腺嘌呤8磷脂化来制备。[0257][0258]在氮气下将市售的亚磷酰二胺6(1.3eq)加入二棕榈酰peg化甘油5(1.3eq)在无水二氯甲烷中的溶液(0.12m)中，然后缓慢添加四唑(1.5eq)。在rt下搅拌1h后，将反应混合物冷却至0℃并添加氧代腺嘌呤8(1.0eq)和咪唑鎓三氟甲磺酸盐(2.0eq)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后使其升至rt。1h后，通过添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗亚磷酸盐。将叔丁基氢过氧化物(5.5m的壬烷溶液，2.0eq)加入粗亚磷酸盐在无水二氯甲烷中的溶液(0.12m)中。在rt下30min后，将反应混合物在真空下浓缩并溶于乙腈/三乙胺(2.8:1v/v，0.05m)中，并将反应混合物在rt下搅拌过夜。真空浓缩后，将反应混合物通过硅胶色谱法(20％-100％甲醇/乙腈(50/50)的氯仿溶液)纯化，得到um-1007，总收率36％。1hnmr(400mhz,cdcl3/cd3od)δ5.20(m,1h),5.12(m,1h),4.35(dd,1h),4.12-4.17(m,3h),4.05(q,2h),3.79(brs,2h),3.59-3.70(m,12h),3.26(brs,2h),2.80(brs,1h),2.32(q,4h),1.95(m,2h),1.77(m,2h),1.58(m,4h),1.42(m,2h),1.26(m,51h),0.88(m,9h)。13cnmr(100mhz,cdcl3/cd3od)δ174.2,173.9,160.7,153.9,149.9,148.5,106.4,98.8,77.8,73.2,71.1,70.9,70.8,70.7,70.5,70.3,69.7,65.4,65.3,63.1,58.8,53.3,47.0,38.6,34.6,34.4,32.2,29.9,29.8,29.6,29.4,29.3,27.4,25.2,25.1,22.9,20.0,19.0,18.9,14.2,14.1,8.8。hrms[m h] 计算值1141.7868，实测值1141.7906。[0259]实例2.生物活性[0260]a.化合物um-1007的体外活性[0261]在原代人外周血单核细胞(pbmc)中在暴露于各种浓度的氧代腺嘌呤化合物后测量ifnα和il-12p70应答。[0262]使用薄膜方法制备脂质体：在圆底烧瓶中将磷脂(dopc和胆固醇分别为40和10mg/ml)和激动剂(tlr7/8激动剂固定为2mg/ml)以所需浓度溶解于氯仿中。在真空下通过在45℃下旋转蒸发除去溶剂，并将所得的干燥膜放置在真空室中过夜以除去任何残余溶剂。向干燥的膜添加再水合缓冲液，对悬浮液进行超声处理以再悬浮磷脂并形成单层囊泡。持续超声处理直至粒径《200nm，此时通过0.22μmpvdf过滤器无菌过滤制剂。使用五点标准曲线通过rp-hplc测定制剂中激动剂的浓度。在蒙大拿大学(蒙大拿州米苏拉)使用机构审查委员会批准的方案从正常健康供体收集人全血。通过ficollhypaque1.077梯度分离法分离外周血单核细胞(pbmc)，并在96孔组织培养板中以0.5×106个细胞/孔用rpmi-1640培养基(hyconetm，犹他州洛根)、青霉素/链霉素/谷氨酰胺(hyconetm，犹他州洛根)和10％热灭活fbs(康宁公司(corning)，弗吉尼亚州马纳萨斯)培养。用渐增浓度的指定化合物刺激人pbmc持续24h。使用人il-12p70duoset(r)elisa试剂盒(r&d公司(r&dsystems)，明尼苏达州明尼阿波利斯)和人ifnαverikineelisa试剂盒(培斯卡生物医学实验公司(pestkabiomedicallaboratories,inc.)，新泽西州皮斯卡特维)分析培养物上清液的il-12p70和ifnα水平。[0263]当单独测试或与tlr4激动剂crx-601组合测试时，peg化的氧代腺嘌呤um-1007在人pbmc中是比相应的非peg化的氧代腺嘌呤(化合物b)(结构见图1)更有效的ifnα诱导剂，表明peg化的接头的引入增加了ifnα诱导(图2a)。[0264]虽然非peg化的氧代腺嘌呤(化合物b)在高剂量(》10μm)下自身诱导il-12p70，但当与tlr4激动剂crx-601组合时，peg化的氧代腺嘌呤um-1007在人pbmc中是比相应的非peg化的氧代腺嘌呤(化合物b)强得多的il-12p70诱导剂(125倍)，表明peg化的接头的引入增加了与tlr4激动剂对于il-12p70诱导的协同作用(图2b)。[0265]b.化合物um-1007的体内活性[0266]按照蒙大拿大学针对实验动物护理和使用的iacuc指导原则，在olaw和aaalac认证的动物饲养室中进行鼠类研究。balb/c小鼠(10只/组)在第0天和第14天用渐增剂量的佐剂(3个不同的剂量)和单价(a型维多利亚株(a/victoria)，h3n2)裂解流感抗原(0.15μg)接受两次肌内免疫。初次免疫后14天(14dp1)和二次免疫后14天(14dp2)收集血清，通过elisa进行抗体分析。用1μg/ml的100μl洗涤剂裂解的a型维多利亚株流感疫苗包被elisa板。洗涤(pbs加吐温20)和封闭(superblock，欣泰实验室(scyteklaboratories))后，将板与稀释的血清一起孵育1小时，然后与抗小鼠igg、igg1或igg2a-hrp二抗(贝瑟尔实验室(bethyllaboratories))和tmb底物(bd)一起孵育。在450nm处读板。通过计算每个样品在od0.3处的滴度来确定抗体滴度。[0267]由沛尔蒙公司(pairimmune)(加拿大拉瓦尔)(合同服务实验室)进行猪研究。在第-21天和第-1天收获尤卡坦小型猪(5只/组)的血清，用于评价预先存在的抗流感血清抗体滴度。这些猪表现出一些低水平的预先存在的抗流感血清抗体滴度。猪在第0天和第21天接受用佐剂(2个不同的剂量)和裂解流感抗原(1/10的人剂量)进行的两次肌内免疫(500μl/剂)。初次免疫后14天(14dp1)和二次免疫后14天(14dp2)收集血清用于抗体分析。用1μg/ml的100μl洗涤剂裂解的a型维多利亚株流感疫苗包被elisa板。在洗涤(pbs加吐温20)和封闭(superblock，欣泰实验室)后，将板与稀释的血清一起孵育1小时，然后与抗猪igx-hrp缀合的二抗和tmb底物一起孵育。在450nm处读板。通过计算每个样品在od0.3处的滴度来确定抗体滴度。[0268]在鼠裂解流感研究中，将um-1007配制在脂质体中，单独或与tlr4激动剂crx-601以10:1的固定tlr7/8:tlr4比共包封。在原初小鼠中单次肌内接种后14天检测到强抗流感igg滴度(14dp1，图3a)。通过施用第二次加强接种另外提高了滴度(14dp2，图3b)。um-1007以剂量依赖性方式提高滴度，10μg展示的滴度是只接种抗原的动物的17倍。当与crx-601共包封时，该应答比单独使用抗原的组进一步增加25倍以上。[0269]还在尤卡坦小型猪中作为流感疫苗佐剂评价了um-1007。将um-1007配制在脂质体中，单独或与tlr4激动剂crx-601共包封。还评价了混合的um-1007脂质体和crx-601脂质体。本实验中使用的猪表现出一些预先存在的抗流感血清抗体滴度。无论如何，所有tlr7/8-tlr4激动剂佐剂化组在单次(未显示)或加强接种(14dp2，图4)后均显示出比单独使用抗原的组更高的平均抗体滴度。与单独的crx-601或um-1007相比，共包封的um-1007和crx-601清楚地证明了流感特异性igg1(图4a)和igg2(图4b)的增加。[0270]c.酰基侧链对所选tlr激动剂的体外活性的影响[0271]化合物b具有油酰基酰基链，而um-1007具有棕榈酰基酰基链(图1)。如当比较棕榈酰基氧代腺嘌呤化合物c相比于油酰基氧代腺嘌呤化合物a的活性时所示(图5)，以上对于um-1007相比于化合物b观察到的体外活性的增加不是由于不同的酰基链所致。两种氧代腺嘌呤诱导了相似水平的tnfα(图5a)、ifnα(图5b)(观察到棕榈酰基氧代腺嘌呤的活性略微增加)和il-12p70(图5c)。[0272]实例3.生物活性[0273]a.化合物um-1007的体内活性[0274]将1×106个ct26细胞(鼠结肠癌细胞系，在balb/c小鼠中为同基因的)皮下植入年轻雌性balb/c小鼠(约8周龄)的右胁腹。当肿瘤达到75mm3的平均尺寸时(植入ct26细胞后11天)，将小鼠随机分成治疗组。在第12天开始，静脉内注射10μg或50μg在水性制剂(2％甘油无菌水溶液)中的um-1007，每周一次，持续两周。如图6a和图6b所示，与未接受治疗的对照相比，这导致较慢的肿瘤生长。[0275]实例4.um1007吸附到明矾上[0276]材料：[0277](10mg/ml的铝)是可得自invivogen的氢氧化铝湿凝胶悬浮液。颗粒在ph5-7下具有净正电荷，并且适于吸附带负电荷的抗原(例如，等电点低于制剂ph的抗原)。[0278](0.5％的铝)是可得自invivogen的磷酸铝湿凝胶悬浮液。颗粒在ph5-7下具有负电荷，并且适于吸附带正电荷的抗原(例如，等电点高于制剂ph的抗原)。[0279]方法：[0280]um1007的水性制剂的制备：[0281]um1007通过使用胆碱碳酸氢盐的平台干法成盐工序成盐。简言之，将um1007置于玻璃小瓶中，添加足量的四氢呋喃和0.8当量的胆碱碳酸氢盐，得到澄清溶液。将混合物充分涡旋并使用旋转蒸发仪减压蒸发溶剂。将在玻璃小瓶的壁上形成的薄膜用2％甘油再水合，并使用水浴超声波仪在《35℃下超声处理210分钟以减小粒度。使用rp-hplc方法估计um1007的浓度。[0282]将um1007吸附到alhydrogel和adju-phos上：[0283]在um1007与铝的两种不同重量比(1:1和1:2w/w)下和3种不同溶液(2％甘油、冲洗用水(wifi)和tris缓冲液(ph8.1))中进行um1007与alhydrogel和adju-phos的吸附实验。在室温下通过混合不同量的um1007水性制剂、相应的储备缓冲液(2％甘油、冲洗用水和ph8.1tris缓冲液)和铝储备液(1mg/ml的alhydrogel或adju-phos)制备一系列um1007-明矾制剂。在实验前将alhydrogel和adju-phos稀释至1mg/ml。在室温下，通过颠倒旋转将不同体积的um1007(0.7215mg/ml)和明矾(1mg/ml)轻轻混合约1小时。将样品以4,000rpm离心5分钟并使用rp-hplc方法分析上清液以测定未吸附的um1007的量。相对于对照um1007中um1007的量，估计吸附在明矾上的um1007的百分比。研究结果呈现于表1中。[0284]表1：um1007在不同条件下吸附到明矾上的结果[0285][0286]出于完整性的原因，本发明的各个方面将在以下编号的条款中阐述：[0287]条款1.一种式(i)的化合物，[0288][0289]或其药学上可接受的盐，其中[0290]r1为c1-c8烷基；[0291]r2为h、c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0292]r3为c6-c20烷基、c6-c20烯基或c(o)r4；[0293]r4在每次出现时独立地选自c6-c20烷基和c6-c20烯基；[0294]n为1、2、3、4、5或6；[0295]m为2、3、4、5或6；[0296]z为(c2-c6亚烷基-o)q；并且[0297]q为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。[0298]条款2.如条款1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为氢或c(o)r4。[0299]条款3.如条款1或条款2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3为c(o)r4。[0300]条款4.如条款1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4在每次出现时独立地选自(ch2)10ch3、(ch2)12ch3、(ch2)14ch3、(ch2)16ch3和(ch2)7ch＝ch(ch2)7ch3。[0301]条款5.如条款1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4为(ch2)14ch3。[0302]条款6.如条款1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。[0303]条款7.如条款1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为2。[0304]条款8.如条款1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为(c2亚烷基-o)q。[0305]条款9.如条款1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3、6、9、12或16。[0306]条款10.如条款1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为3。[0307]条款11.如条款1所述的化合物，其中该化合物为式(ia)的化合物：[0308][0309]或其药学上可接受的盐。[0310]条款12.如条款1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：[0311][0312][0313][0314]条款13.如条款1-12中任一项所述的化合物，其中该药学上可接受的盐是胆碱盐。[0315]条款14.如条款1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为tlr7拮抗剂。[0316]条款15.如条款1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为tlr8拮抗剂。[0317]条款16.一种制剂，其包含含有如条款1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的微粒或纳米颗粒。[0318]条款17.如条款16的制剂，其中该微粒或纳米颗粒包括脂质体、胶束、聚合物颗粒、嵌段共聚物、二氧化硅颗粒、乳液或其组合。[0319]条款18.一种佐剂组合物，其包含有效量的如条款1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。[0320]条款19.如条款18所述的佐剂组合物，其中该佐剂组合物诱导th1型免疫应答。[0321]条款20.一种用于在受试者中诱导增强的免疫应答的方法，该方法包括向所述受试者施用包含如条款1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或者如条款18或条款19所述的佐剂组合物的免疫原性组合物。[0322]条款21.一种疫苗组合物，其包含抗原和如条款1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或者如条款18或条款19所述的佐剂组合物。[0323]条款22.如条款21所述的疫苗组合物，其中该抗原来源于细菌、病毒、噬菌体、真菌、朊病毒、赘生物、自身抗原、动物、植物、重组或合成材料。[0324]条款23.如条款21或22所述的疫苗组合物，其中该抗原呈肽或多肽的形式。[0325]条款24.如条款21或22所述的疫苗组合物，其中该抗原呈半抗原或与载体蛋白缀合的半抗原的形式。[0326]条款25.如条款21或22所述的疫苗组合物，其中该抗原是过敏原。[0327]条款26.一种用于在受试者中诱导或增强抗原的免疫原性的方法，该方法包括向该受试者施用如条款21-25中任一项所述的疫苗组合物、或其药学上可接受的盐、或者如条款18-19所述的佐剂组合物。[0328]条款27.一种药物组合物，其包含有效量的如条款1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。[0329]条款28.如条款27所述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂。[0330]条款29.如条款28所述的药物组合物，其中该另外的治疗剂是佐剂、免疫刺激剂、化疗剂、免疫调节剂或其组合。[0331]条款30.如条款29所述的药物组合物，其中该佐剂是tlr4配体。[0332]条款31.如条款29所述的药物组合物，其中该佐剂是铝盐。[0333]条款32.如条款31所述的药物组合物，其中如权利要求1-15中任一项所述的化合物被吸附到该铝盐上。[0334]条款33.如条款32所述的药物组合物，其进一步包含与该化合物一起吸附到该铝盐上的抗原。[0335]条款34.如条款29所述的药物组合物，其中该免疫调节剂是免疫检查点抑制剂、肿瘤吞噬作用诱导剂或其组合。[0336]条款35.一种调节受试者中的免疫应答的方法，该方法包括向该受试者施用如条款27-34中任一项所述的药物组合物。[0337]条款36.如条款35所述的方法，其中增加该受试者中的免疫应答。[0338]条款37.如条款35或36所述的方法，其中该受试者患有癌症、自身免疫病症、过敏症或感染性疾病。[0339]条款38.如条款37所述的方法，其中该感染性疾病是病毒、细菌或朊病毒感染。[0340]条款39.一种治疗、预防受试者的疾病或病症或降低其易感性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如条款1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或者如条款27-34中任一项所述的药物组合物。[0341]条款40.如条款39所述的方法，其中该疾病或病症是过敏症、自身免疫疾病或病症、感染或感染性疾病、或者癌症。[0342]条款41.如条款40所述的方法，其中该感染或感染性疾病由病毒、细菌或朊病毒感染引起。当前第1页12当前第1页12
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