一种盐酸艾司氯胺酮片剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种药物及其剂型领域，具体地涉及一种盐酸艾司氯胺酮片剂及其制备方法。


背景技术：

2.盐酸艾司氯胺酮是是选择性的抑制丘脑的内侧核，阻滞脊髓至网状结构的上行传导，兴奋边缘系统，并对中枢神经和脊髓中的阿片受体有亲和力。产生麻醉作用，主要是抑制兴奋性神经递质（乙酰胆碱、ｌ－谷氨酸）及ｎ－甲基－ｄ－天门冬酸受体的结果;镇痛作用主要由于阻滞脊髓至网状结构对痛觉传入的信号及与阿片受体的结合，而对脊髓丘脑传导无影响，故对内脏疼痛改善有限。后被证实是第一个也是唯一一个被证明能在24小时内减轻抑郁症状的药物，将为显著缓解症状提供一种新的方案，直至一种长期的、综合性治疗方案开始见效。2019年3月fda已批准spravato（esketamine）ciii鼻喷雾剂的补充新药申请（snda），将该喷雾剂与口服抗抑郁药联合使用，用于治疗有急性自杀意念或行为的重度抑郁症（mdd）成人患者，快速减轻抑郁症状。
3.在欧盟，spravato于2019年12月获得批准，该药适用于：联合一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（ssri）或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（snri），用于trd成人患者的治疗。
4.2019年11月江苏恒瑞医药股份有限公司研发的盐酸艾司氯胺酮在国内已获批。
5.盐酸艾司氯胺酮被证实是第一个也是唯一一个被证明能在24小时内减轻抑郁症状的药物，将为显著缓解症状提供一种新的方案，直至一种长期的、综合性治疗方案开始见效。
6.盐酸艾司氯胺酮的化学名为2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮盐酸盐。，分子量为274.19，分子式为c13h16clno
·
hcl结构式为：目前已在国外上市的盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂，规格为28mg。鼻喷雾剂优点
①
使用方便，奏效迅速;
②
能保持药物清洁和无菌状态，并能提高药物的稳定性。由于药物装在密闭容器内，能避免与空气、水分、和光线的接触，因此减少了污染与变质的可能;
③
减少局部涂药的疼痛(如烧伤和敏感皮肤病患者)与感染;
④
喷出的雾粒微小，能直达作用部位或吸收部位，且分布均匀，给药剂量较小，故副作用也小。缺点为
①
需耐压容器和阀门系统，成本较高;
②
需要冷却和灌装的机械设备。制备操作均较麻烦;
③
气雾剂具有一定的内压，遇热或受撞击后易发生爆炸;
④
气雾剂借抛射剂的蒸气压的压强而工作，可因抛射剂的渗漏而失效;
⑤
作为主要用途的吸人气雾剂，因肺部吸收干扰因素较多，往往吸收不完全。本发明剂型为片剂，方便与抗抑郁药配伍使用可快速减轻抑郁症，且片剂具有携带、运输、储存、服用
方便、用途广泛、稳定性好、成本低、患者顺应性好、易识别、易于工业化生产等特点。
7.盐酸艾司氯胺酮为白色结晶性粉末；无臭，在水中易溶，在热乙醇中溶解，在乙醚或苯中不溶。类别:静脉全麻药与抗抑郁药。由于本品麻醉作用时间短，易产生幻觉，被滥用为毒品，现属于ⅰ类精神药品管理。贮藏: 密封保存。制成片剂时需注意主药的溶出度、外观颜色、成型性等问题。粉末直接压片法省去了湿法制粒的步骤，具有省时节能、工艺简便、工序少等优点，但直接压片工艺也存在一些不足之处，如粉末的流动性差、片重差异大，粉末直接压片容易造成裂片等问题，致使该工艺的应用受到了一定的限制。


技术实现要素：

8.为了优化制备工艺，本发明提供一种产品质量稳定且制备方便的盐酸艾司氯胺酮片剂及其制备方法。
9.为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：本发明的一个目的是提供一种盐酸艾司氯胺酮片剂，每1000片由以下成分组成：盐酸艾司氯胺酮
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14.0g
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乳糖
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40～60g微晶纤维素
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10～30g
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甘露醇
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10～20g聚维酮k30
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2～10g
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氧化铁
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0.03～0.3g润滑剂
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0.3～10g上述盐酸艾司氯胺酮片剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇类中的一种或多种。
10.上述盐酸艾司氯胺酮片剂，所述氧化铁选自红氧化铁和黄氧化铁中的一种或两种本发明公布的盐酸艾司氯胺酮片剂，优选每1000片含有以下成分：盐酸艾司氯胺酮
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14.0g
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乳糖
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48.8g微晶纤维素
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20g
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甘露醇
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10g聚维酮k30
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6g
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红氧化铁
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0.14g黄氧化铁
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0.06g
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硬脂酸镁
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1g本发明的盐酸艾司氯胺酮片剂的处方中，乳糖和聚维酮k30具有较高的可压性，理想的粒径分布、高粘合性和低吸湿性；微晶纤维素的流动性和压缩成型性较好；甘露醇不仅起到填充效果，而且对片剂的稳定性还起到积极的影响；通过上述特定的制剂处方，结合对各组分最佳处方含量的筛选，本发明制备的盐酸艾司氯胺酮片整体上的效果表现为溶出速度快，制剂质量稳定，而且长期放置在空气中未出现明显吸潮现象。
11.本发明的另一个目的是提供一种所述的盐酸艾司氯胺酮片剂的制备方法，包括如下步骤： (1)将所述的盐酸艾司氯胺酮过100目筛，乳糖、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮k30粉碎过80目筛，润滑剂过100目筛，备用； (2) 将红氧化铁和黄氧化铁混合，与适量乳糖采用等量递加混合法混合均匀，再加入盐酸艾司氯胺酮、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮k30和剩余乳糖混合均匀； (3) 向步骤（2）得到的混合药物中加入所述的润滑剂，过筛混匀，压片得到所述的盐酸艾司氯胺酮片剂。
12.优选地，步骤(3)中，进行所述的压片时，控制环境温度为20～30℃，环境湿度为
45％rh～55％rh。
13.优选地，步骤(3)中，进行所述的压片时，控制压片的压力为40～45kn。
14.优选地，步骤(3)中，进行所述的压片时，控制压片机的压片速度为10000～15000片/小时。
15.优选地，步骤(3)中，采用直接压片技术进行压片。
16.优选地，步骤(3)中，在进行压片之前，先检测所述的盐酸艾司氯胺酮的含量，确定片重后，再进行所述的压片。
17.环境条件对压片可能造成直接的影响，当空气湿度过高时，吸湿性药物比较强的药物颗粒出现粘冲的现象极为明显，本发明经过大量的试验发现，当环境温度20～30℃、湿度45～55％rh的条件下压片时，片剂的成型性好，片面光洁，不出现粘冲现象。当压片压力过大时，片剂的硬度过大，造成片剂的崩解迟缓，压力太小时，片剂硬度过小，片剂不易成型，本发明的压片压力控制在40～45kn，压片机转速控制在10000～15000片/小时，其制备的片剂的硬度适中，成型性较好。
18.与现有技术相比，本发明具有如下优点：采用本发明的处方和工艺所制备的盐酸艾司氯胺酮片剂，其溶出度好、稳定性高，且片剂的破损率低，提高了生产效率。
具体实施方式
19.实施例1应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本技术提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本技术所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
20.为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本技术的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本技术的技术方案。
21.本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
22.实施例1：1 .原料组方：盐酸艾司氯胺酮14.0克、乳糖48.8克、聚维酮k30 6克、微晶纤维素20克、甘露醇10克、红氧化铁0.14克、黄氧化铁0.06克、硬脂酸镁1克。
23.2 .制备工艺： (1)将盐酸艾司氯胺酮过100目筛，乳糖、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮k30粉碎过80目筛，润滑剂过100目筛，备用； (2) 将红氧化铁和黄氧化铁混合，与适量乳糖采用等量递加混合法混合均匀，再加入盐酸艾司氯胺酮、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮k30和剩余乳糖混合均匀； (3)向步骤(2)的混合药物中加入硬脂酸镁，过筛混匀，进行盐酸艾司氯胺酮含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，压片环境温度25℃、湿度50％rh，压片压力控制在40kn，压片机转速控制在12000片/小时，即得。
24.实施例2：
1 .原料组方：盐酸艾司氯胺酮14.0克、乳糖40克、聚维酮k30 10克、微晶纤维素13.8克、甘露醇21克、红氧化铁0.14克、黄氧化铁0.06克、硬脂酸镁1克。
25.2 .制备工艺：制备工艺同实施例1。
26.实施例3：1 .原料组方：盐酸艾司氯胺酮14.0克、乳糖53.8克、聚维酮k30 3克、微晶纤维素23克、甘露醇5克、红氧化铁0.14克、黄氧化铁0.06克、硬脂酸镁1克。
27.2 .制备工艺：制备工艺同实施例1。
28.实施例4：基本与实施例1相同，不同之处在于：压片环境温度20℃、湿度45％rh，压片压力控制在45kn，压片机转速控制在10000片/小时。
29.实施例5 基本与实施例1相同，不同之处在于：压片环境温度30℃、湿度55％rh，压片压力控制在45kn，压片机转速控制在15000片/小时。
30.对比例1：1 .原料组方：盐酸艾司氯胺酮14.0克、乳糖48.8克、羟丙基纤维素6克、微晶纤维素30克、红氧化铁0.14克、黄氧化铁0.06克、硬脂酸镁1克。
31.2 .制备工艺：(1)将盐酸艾司氯胺酮过100目筛，乳糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素粉碎过80目筛，润滑剂过100目筛，备用； (2) 将红氧化铁和黄氧化铁混合，与适量乳糖采用等量递加混合法混合均匀，再加入盐酸艾司氯胺酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素和剩余乳糖混合均匀； (3)向步骤(2)的混合药物中加入硬脂酸镁，过筛混匀，进行盐酸艾司氯胺酮含量检测，确定片重后采用直接压片技术压片，压片环境温度25℃、湿度50％rh，压片压力控制在50kn，压片机转速控制在12000片/小时，即得。
32.对比例2基本与实施例1相同，不同之处在于：原料组方为：盐酸艾司氯胺酮14.0克、乳糖40克、聚维酮k303.8克、微晶纤维素10克、甘露醇20克、红氧化铁0.14克、黄氧化铁0.06克、硬脂酸镁2克。
33.对比例3 基本与实施例1相同，不同之处在于：原料组方为：盐酸艾司氯胺酮14.0克、乳糖60克、聚维酮k30 3克、微晶纤维素15克、甘露醇8克、红氧化铁0.14克、黄氧化铁0.06克、硬脂酸镁1克。
34.对比例4基本与实施例1相同，不同之处在于：压片环境温度15℃、湿度40％rh，压片压力控制在
35kn，压片机转速控制在15000片/小时。
35.对比例5基本与实施例1相同，不同之处在于：压片环境温度35℃、湿度60％rh，压片压力控制在50kn，压片机转速控制在15000片/小时。
36.试验例1：盐酸艾司氯胺酮片剂的溶出度及有关物质测定1 .溶出度测定： 将实施例1和对比例1制备的盐酸艾司氯胺酮片剂进行溶出度测定，按照中国药典2015版第二法浆法，以900ml的ph6 .8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为50转/分钟，分别在5，10，15，30，45，60，90，120min时取溶液适量，经0.45μm滤膜过滤进液相检测，测定药物的平均累计溶出度见表1。
37.表1：溶出度测定结果样品来源30min溶出度120min溶出度原研91.0597.26实施例190.8397.82对比例176.1586.66实施例291.2196.53对比例275.4487.34实施例389.8898.05对比例372.5190.10实施例478.3793.51对比例480.2591.30实施例581.6295.71对比例569.8083.662.破损率实验：各实施例和对比例分别制备1000000片片剂的破损率实验结果见表2。
38.表2样品来源破损率实施例11.5%对比例15.5%实施例23.2%对比例24.9%实施例32.8%对比例35.6%实施例43.7%对比例45.3%实施例54.1%对比例56.3%由表1、表2可以看出，实施例1-5在120min时溶出均大于85％，累计溶出度比较接近。通过比较实施例与原研工艺制备样品溶出度结果显示实施例1-3与原研基本一致。
39.对比例1制备的盐酸艾司氯胺酮片剂其破损率明显大于本发明所提供的盐酸艾司氯胺酮片剂。由此表明，本发明所提供的盐酸艾司氯胺酮片剂不仅能够提高压片质量，还可以改善药物的溶解性能，使难溶性主药溶出速度加快，故选择实施例1的处方作为本发明的最优处方。