喹唑啉-2.4-二酮衍生物作为PARP抑制剂的制作方法

技术特征：
1.一种式i化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、盐、水合物、溶剂化物或同位素，其中：r1选自下列：-h和卤素；r2和r3及它们所连接的n原子，一起代表5-10元的单环-或双环杂环部分；其可以进一步任选地被选自下列的取代基取代：-c
1-20
烷基、-c
1-20
烯基、-c
1-20
炔基、-c
1-20
环烷基、-c
5-20
芳基、-c
5-20
杂芳基、-c
3-20
杂环基、-酰胺基、-硫代酰胺基、-酯基、-氨基烷基、-c(＝o)r8、-o-r8、-r8和-磺酰基；这些中各自进一步任选地被选自下列的取代基取代：荧光部分、-c
1-20
烷基、-c
5-20
芳基、-c
3-20
杂环基、-卤素、-羟基、-醚、-硝基、-氰基、-c(＝o)r8、-羧基、-酯基、-氨基、-酰胺基、-酰氨基、-脲基、-酰氧基、-巯基、-硫醚基、-亚砜基、-磺酰基、-硫酰胺基和-磺氨基；其中所述双环杂环部分可以是螺环-部分；r4、r5、r6和r7各自独立地选自下列：-h、-卤素、-氨基、-烷氧基、-c
1-10
烷基、-c
1-20
烯基、-c
1-20
炔基、-卤代烷基、-羟烷基、-氨基烷基、-羧基烷基、-亚乙基二氧基、-硝基、-氰基、-酰氨基、-羟基、-巯基、-酰氧基、-叠氮基、-羧基、-羰基酰胺基和-烷基巯基；r8选自下列：-h、荧光部分、-c
1-20
烷基、-c
1-20
环烷基、-c
3-20
杂环基、-c
5-20
芳基、-c
5-20
杂芳基；x和y各自独立地选自c和n；其中所述x和y中的至少一个是n；其中当x是n时，r7不存在。2.如权利要求1所定义的化合物，其特征在于，所述化合物为式iii化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、盐、水合物、溶剂化物或同位素，其中：
r1选自下列：-h和卤素；r2和r3及它们所连接的n原子，一起代表5-10元的单环-或双环杂环部分；其可以进一步任选地被选自下列的取代基取代：-c
1-20
烷基、-c
1-20
烯基、-c
1-20
炔基、-c
1-20
环烷基、-c
5-20
芳基、-c
5-20
杂芳基、-c
3-20
杂环基、-酰胺基、-硫代酰胺基、-酯基、-氨基烷基、-c(＝o)r8、-o-r8、-r8和-磺酰基；这些中各自进一步任选地被选自下列的取代基取代：荧光部分、-c
1-20
烷基、-c
5-20
芳基、-c
3-20
杂环基、-卤素、-羟基、-醚、-硝基、-氰基、-c(＝o)r8、-羧基、-酯基、-氨基、-酰胺基、-酰氨基、-脲基、-酰氧基、-巯基、-硫醚基、-亚砜基、-磺酰基、-硫酰胺基和-磺氨基；其中所述双环杂环部分可以是螺环-部分；r4、r5、r6和r7各自独立地选自下列：-h、-卤素、-氨基、-烷氧基、-c
1-10
烷基、-c
1-20
烯基、-c
1-20
炔基、-卤代烷基、-羟烷基、-氨基烷基、-羧基烷基、-亚乙基二氧基、-硝基、-氰基、-酰氨基、-羟基、-巯基、-酰氧基、-叠氮基、-羧基、-羰基酰胺基和-烷基巯基；r8选自下列：-h、荧光部分、-c
1-20
烷基、-c
1-20
环烷基、-c
3-20
杂环基、-c
5-20
芳基、-c
5-20
杂芳基。3.如权利要求1所定义的化合物，其特征在于，所述化合物为式ii化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、盐、水合物、溶剂化物或同位素，其中：r1选自下列：-h和卤素；r2和r3及它们所连接的n原子，一起代表5-10元的单环-或双环杂环部分；其可以进一步任选地被选自下列的取代基取代：-c
1-20
烷基、-c
1-20
烯基、-c
1-20
炔基、-c
1-20
环烷基、-c
5-20
芳基、-c
5-20
杂芳基、-c
3-20
杂环基、-酰胺基、-硫代酰胺基、-酯基、-氨基烷基、-c(＝o)r8、-o-r8、-r8和-磺酰基；这些中各自进一步任选地被选自下列的取代基取代：荧光部分、-c
1-20
烷基、-c
5-20
芳基、-c
3-20
杂环基、-卤素、-羟基、-醚、-硝基、-氰基、-c(＝o)r8、-羧基、-酯基、-氨基、-酰胺基、-酰氨基、-脲基、-酰氧基、-巯基、-硫醚基、-亚砜基、-磺酰基、-硫酰胺基和-磺氨基；其中所述双环杂环部分可以是螺环-部分；r4、r5和r6各自独立地选自下列：-h、-卤素-氨基、-烷氧基、-c
1-10
烷基、-c
1-20
烯基、-c
1-20
炔基、-卤代烷基、-羟烷基、-氨基烷基、-羧基烷基、-亚乙基二氧基、-硝基、-氰基、-酰氨基、-羟基、-巯基、-酰氧基、-叠氮基、-羧基、-羰基酰胺基和-烷基巯基；r8选自下列：-h、荧光部分、-c
1-20
烷基、-c
1-20
环烷基、-c
3-20
杂环基、-c
5-20
芳基、-c
5-20
杂
芳基。4.如权利要求1至3中任一项所定义的化合物，其特征在于：r1选自下列：-h和卤素；r2和r3及它们所连接的n原子，一起代表5-10元的单环-或双环杂环部分；其可以进一步任选地被选自下列的取代基取代：-c
1-20
烷基、-c
1-20
烯基、-c
1-20
炔基、-c
1-20
环烷基、-c
5-20
芳基、-c
5-20
杂芳基、-c
3-20
杂环基、-酰胺基、-硫代酰胺基、-酯基、-c(＝o)r8、-o-r8和-氨基烷基；这些中各自进一步任选地被选自下列的取代基取代：-c
1-20
烷基、-c
5-20
芳基、-c
3-20
杂环基、-卤素、-羟基、-醚、-氰基、-c(＝o)r8、-羧基、-酯基、-氨基、-酰胺基、-酰氨基、-脲基和-酰氧基；其中所述双环杂环部分可以是螺环-部分；r4、r5、r6和r7各自独立地选自下列：-h和-卤素；或当所述化合物符合式(ii)时，r7不存在；r8选自下列：-h、荧光部分、-c
1-20
烷基、-c
1-20
环烷基、-c
3-20
杂环基、-c
5-20
芳基、-c
5-20
杂芳基。5.如权利要求1至3中任一项所定义的化合物；其特征在于，所述r1、r4、r5、r6和r7中的至少一个为选自下列的放射性卤素：
76
br、
77
br、
81
br、
123
i、
125
i、
131
i、
209
at、
210
at和
211
at。6.如权利要求1至3中任一项所定义的化合物；其特征在于，所述r1、r4、r5、r6和r7中的至少一个为选自下列的放射性卤素：
18
f和
123
i，优选
18
f。7.如权利要求1至3中任一项所定义的化合物；其特征在于，所述化合物不含放射性或荧光部分。8.如权利要求1至3中任一项所定义的化合物；其中，r2和r3与它们所连接的n原子一起形成哌嗪基；其进一步被选自下列的取代基取代：荧光部分、-c
1-20
烷基、-c
1-20
烯基、-c
1-20
炔基、-c
1-20
环烷基、-c
5-20
芳基、-c
5-20
杂芳基、-c
3-20
杂环基、-酰胺基、-硫代酰胺基、-酯基、-氨基烷基、-c(＝o)r8、-o-r8、-r8和-磺酰基；其中r8是荧光部分，或r2和r3的所述取代基中的至少一个进一步被荧光部分取代。9.如权利要求1至8中任一项所定义的化合物，选自以下列表；其特征在于，各z独立地选自-i、-br、-at和-f；所述-i、-br、-at和-f各自任选地被放射性标记：
10.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1至9中任一项所定义的化合物；以及药学上可接受的稀释剂、可接受的载体或赋形剂、佐剂或载体。11.如权利要求1至9中任一项所定义的化合物，或如权利要求10所定义的药物组合物；用于人用或兽用的药物。12.如权利要求5或7所定义的化合物，或包含此类化合物的药物组合物；用于治疗以parp(聚(adp-核糖)聚合酶)过表达为特征的疾病。13.如权利要求6或8中任一项所定义的化合物，或包含此类化合物的药物组合物；用于诊断以parp过表达为特征的疾病。14.如权利要求6或8中任一项所定义的化合物，或包含此类化合物的药物组合物在体内造影parp分布中的用途。15.如权利要求12或13中任一项所定义应用的化合物或药物组合物；其特征在于，所述以parp过表达为特征的疾病是细胞增殖性病症；更特别地选自下列：乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、腹膜癌、口腔癌和食道癌。

技术总结
本发明涉及式(I)化合物和含有所述化合物的组合物，其用作PARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)抑制剂。此外，本发明提供了制备所披露化合物的方法，以及使用它们的方法，例如作为药物，特别是用于治疗细胞增殖性疾病，例如癌症。例如癌症。例如癌症。


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：苏州四体康宸医药科技有限公司
技术研发日：2020.05.14
技术公布日：2022/3/18