以粘附促进剂为特征的可移除成膜凝胶组合物的制作方法

以粘附促进剂为特征的可移除成膜凝胶组合物
1.相关申请
2.本专利申请要求于2019年5月31日提交的美国临时专利申请号62/855,350的优先权，并且涉及各自名称为“removable film-forming gel compositions and methods for their application(可移除成膜凝胶组合物及其应用方法)”的pct申请号pct/us2016/025904、pct/us2016/025910和pct/us2017/055454，它们中的每一个通过引用整体结合于此。
3.概述
4.本公开提供了易于施用的凝胶组合物，该凝胶组合物干燥以形成耐用的膜绷带和其他组织保护剂。本公开的成膜凝胶组合物可以是柔性的、可透气的、防水的、非刺痛的、对皮肤温和的并且易于通过剥离或其他佩戴者产生的力移除。当干燥时，凝胶组合物具有增强的内聚力和完整性。如果需要，凝胶组合物能够吸收湿气和伤口渗出物，特别是血液。因此，成膜组合物特别良好地适合用作液体绷带或皮肤保护剂。凝胶组合物可用于保护或治疗皮肤、组织、器官、指甲、水合组织和粘膜，例如出血性损伤、手术部位、皮肤溃疡、感冒疮(cold sores)、割伤(cuts)、疹(rashes)、擦伤(abrasions)、切口(incisions)和水泡(blisters)、擦伤的牙龈和其他口腔表面、痔疮(hemorrhoids)和擦伤的身体区域(abraded body areas)，以及其他粘膜切口和伤口。
5.在某些有利的实施方式中，在施用、干燥期间或在干燥后的使用期间，凝胶组合物和随后形成的膜都不刺激皮肤和其他组织。所产生的绷带理想地在佩戴时是基本上无痛的，并且如果需要，可以在基本上没有伤口部位的疼痛或干扰的情况下通过剥离容易地移除。所形成的干燥绷带可以始终表现出高的水蒸气透过率。当施用在被血液或体液弄湿的表面上时，凝胶组合物可以形成坚韧的、轻微粘附的膜，该膜在某些情况下可以吸收和保留大量的渗出物。
6.值得注意的是，本公开的凝胶组合物可以在单次施用中干燥成具有所需伤口愈合特性(例如，可透气的、柔性的、非刺痛的)的相对较厚的柔性膜。特别地，可能的是，在室温下以50-120密耳(mil)的涂层厚度将凝胶组合物施用至皮肤，可以形成厚度为至少2密耳、至少3密耳、至少4密耳、至少5密耳或至少6密耳的粘附膜。一旦在皮肤上干燥，凝胶组合物表现出根据皮肤粘附力测试(skin adhesion test)不大于900克/平方英寸的180度剥离粘附力和根据皮肤移除测试(skin removal test)不大于40％的角蛋白移除水平。因此，干膜可以在对下面的皮肤或伤口部位没有实质性损害的情况下通过施加力移除。
7.在一个方面，凝胶组合物包含成膜聚合物、相容性增粘剂、抗菌剂(antiseptic，防腐剂/消毒剂)、挥发性溶剂以及任选的富含胺的粘附促进剂和充当凝结剂的阳离子聚合物中的至少一种。至少成膜聚合物和增粘剂典型地可溶于溶剂。凝胶组合物可以是基于有机硅的，因为成膜材料包括含有机硅的聚合物。成膜聚合物可以由链段硅氧烷共聚物构成，该链段硅氧烷共聚物包括有机硅聚脲嵌段共聚物和聚二有机硅氧烷聚乙二酰胺嵌段共聚物。这些聚合物材料典型地是非粘性材料，通常具有脱模特性，并且可以与硅酸盐增粘树脂(诸如mq树脂)、富含胺的粘附促进剂或某些凝结剂一起配制。特别合适的成膜聚合物是聚二有
机硅氧烷聚乙二酰胺。
8.在一个方面，本公开提供了一种用作可适形膜绷带的成膜凝胶组合物，该组合物包含含有机硅的成膜聚合物；富含胺的粘附促进剂和挥发性溶剂。由该组合物流延形成的膜自支撑在生物基材上，并且可以在基本上不损害膜的完整性的情况下从基材上剥离，使得膜的至少一部分可以单个连续层的形式移除。
9.在又一个方面，本公开提供了一种可用作可适形绷带的膜，其中膜表现出至少300g/m2/24小时的直立mvtr、至少50g/英寸且不大于900g/英寸的皮肤粘附力、至少100％的伸长率和至少0.3mpa的极限拉伸强度。膜的至少一部分具有至少2密耳且不大于20密耳的厚度，并且膜是自支撑的并且由单个层组成。
10.基于膜的重量，膜可以包含：(a)50-75重量％的成膜聚合物，(b)0.1-30重量％的填料，和(c)10-60重量％的富含胺的粘附促进剂。
11.术语“包含”及其变体在这些术语出现在说明书和权利要求书中时不具有限制性含义。
12.词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下可以提供某些益处的本发明的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可以是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的叙述并不意味着其他实施方案是不可用的，并且不旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
13.如本文中叙述的，除非另有说明，否则所有数字均应视为由术语“约”修饰。
14.如本文中使用的，“一个”、“一种”、“所述”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”阳离子抗微生物剂的组合物可以被解释为包含“一种或多种”阳离子抗微生物剂的凝胶组合物。
15.此外在本文中，通过端点对数值范围的叙述包括包含在该范围内的所有数值(例如，1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
16.如本文中使用的作为对特性或属性的修饰语，除非另有明确定义，否则术语“通常”意指该特性或属性将容易地被普通技术人员识别，但是不需要绝对精确或完美匹配(例如，对于可量化的特性，在 /-20％内)。除非另有明确定义，否则术语“基本上”意指高度近似(例如，对于可量化的特性，在 /-10％内)，但是同样不需要绝对精确或完美匹配。诸如相同、相等、均匀、恒定、严格等的术语被理解为在适用于特定情况的通常公差或测量误差内，而不需要绝对精确或完美匹配。
17.术语“聚二有机硅氧烷”是指下式的二价链段
[0018][0019]
其中每个r1独立地为烷基，卤代烷基，芳烷基，烯基，芳基，或被烷基、烷氧基或卤素取代的芳基；每个y独立地为亚烷基、亚芳烷基或它们的组合；并且下标n独立地为0至1500的整数。
[0020]
如本文中使用的，“成膜”是指这样的组合物，当使该组合物在环境条件(例如，23℃和50％相对湿度(rh))下在皮肤或粘膜组织上干燥时，其形成在组织的简单弯曲后不会剥落的连续层。
[0021]
如本文中使用的，“湿气透过率”(mvtr)(也称为“水蒸气透过率”(wvtr))是水蒸气通过物质的量度。
[0022]
如本文中使用的，“即用型”是指旨在在不进行稀释的情况下施用(例如，施用至皮肤或粘膜组织)的组合物。应当理解(除非另有说明)，所有已鉴别的组分的所列量均用于“即用型”凝胶组合物。
[0023]
如本文中使用的，“活性杀灭”意指通过杀灭(例如，细菌和真菌)或以其他方式使其失活(例如，病毒)而使微生物失效，并且可以区别于破坏微生物粘附或单纯的抑菌活性。典型地，使用本文描述的抗微生物功效测试，活性杀灭导致至少0.5个对数减少，并且理想地至少1个对数减少，更优选至少2个对数减少，甚至更优选至少3个对数减少。应当理解，在本文描述的组合物中，当分开考虑时，组分的浓度或量可能不会杀灭到可接受的水平，或者可能不会杀灭那么广谱的不期望的微生物，或者可能不会那么快杀灭；然而，当一起使用时，这样的组分提供了增强的(优选协同的)抗微生物活性(与在相同条件下单独使用的相同组分相比)。
[0024]
在又一个方面，本公开提供了一种包含活性成分(诸如药物)的凝胶组合物和膜。
[0025]
本公开的以上概述并不旨在描述本发明的每个公开的实施方案或每一个实施方式。下面的描述更特别地举例说明了例示性实施方案。在整个申请的多个地方，通过实施例的列表提供了指导，这些实施例可以以各种组合使用。在每种情况下，所叙述的列表仅用作代表性的组，而不应被解释为穷举性列表。
附图说明
[0026]
图1是将本公开的凝胶组合物施用至目标部位的一种方法的流程图；
[0027]
图2是将本公开的凝胶组合物施用至目标部位的另一种方法的流程图；
[0028]
图3是将本公开的凝胶组合物施用至目标部位的另一种方法的流程图；
[0029]
图4是根据本公开的方法适于分配凝胶组合物的一种施用器尖端的等轴视图；
[0030]
图5是根据本公开的方法适于分配凝胶组合物的另一种施用器尖端的等轴视图；和
[0031]
图6是将本公开的凝胶组合物施用至目标部位的另一种方法的流程图；
[0032]
虽然上面确定的附图阐述了本公开的若干实施方案，但是还构思了其他实施方案，如说明书中所指出的。在所有情况下，本公开均通过示例性地而非限制性地呈现本发明。应当理解，本领域技术人员可以设计出许多其他修改和实施方案，这些修改和实施方案落入本发明的原理的范围和精神内。
[0033]
示例性实施方案详述
[0034]
本公开提供了大量柔性的、可透气的、非刺痛的、对皮肤温和的、自支撑的且成膜的组合物。用于形成绷带或其他保护剂的凝胶组合物典型地包含含有机硅的成膜聚合物、增粘剂、凝结剂、抗菌剂和挥发性溶剂。其他组合物可以不包括抗菌剂、凝结剂或两者。本公开的凝胶组合物还可以包含填料、抗生素、表面活性剂和其他添加剂以增强使用者的舒适度或治疗(例如，将药剂释放到覆盖组织的下方区域)。本公开的一个特别的特征在于，当施用至使用者的组织时，凝胶材料可以在室温(20℃)下起作用以在几分钟或更短的时间内形成膜。膜是可适形的、舒适的，并且可以是弹性的和柔性的。当在施用期间沉积和在干燥后
使用时，膜不会显著刺激皮肤和粘膜。干膜基本上是无痛的并且可以基本上无痛地移除。形成的干燥绷带是基本上非水敏感的并且具有通过其的高湿气透过性。绷带可以在施用到被水、血液或体液弄湿的表面上时形成，并且可以在标准室温及其合理的变体下在短时间内形成。凝胶组合物在某些出血性或渗出性伤口上的使用提供了相较于先前可用的组合物(其依赖于保持干燥或较干燥的目标表面)的明显优势。本公开的组合物还倾向于在相对较厚的施用中更容易涂覆，其对使用者来说是更加明显的并且因此更容易移除。特征的组合使得本公开的组合物可以覆盖和保护大量开放性伤口。可保护的伤口包括但不限于擦伤、撕裂伤、刮伤、刺伤、烧伤和褥疮。
[0035]
本公开的某些凝胶组合物，特别是抗菌组合物，包括以下特性中的一种或多种：如果存在抗微生物剂(或者如果组合物固有地是抗微生物的)，则相对高水平地杀灭细菌；干燥时间相对较短；总体清晰地观察下面的组织；干燥时对皮肤的粘附性良好；干燥时粘性很小或没有粘性；能够释放活性剂诸如抗微生物剂或凝结剂；以及可以以单个连续膜的形式相对容易地移除，优选地不需要基于有机溶剂的移除剂或其他溶解。
[0036]
在其他实施方式中，凝胶组合物可以用于将医疗制品固定至皮肤或其他组织。可以通过由这样的凝胶组合物产生的干膜固定的可用医疗制品包括但不限于：鼻胃管、血流导管、透析导管和管道支架、手术工具、鼓室成形术管、分流器(包括用于脑积水的分流器)、手术后引流管和引流装置、导尿管、气管内导管、其他可植入装置和其他留置装置。
[0037]
在23℃在45-55％相对湿度下测量的，在皮肤上，本公开的膜的干燥时间优选不大于约5分钟，更优选不大于约3分钟，甚至更优选不大于约2分钟，并且最优选不大于约1.5分钟。干燥时间可以被认为是以限定的涂层重量施用的组合物到明显干燥、表明组合物不会转移到戴有乳胶手套的手上并且具有最小粘性水平的最短时间。给定组合物的干燥时间可以根据astm d 5895-13，特别是利用循环时间干燥记录仪(测试方法b)进行测量。根据这种方法测量的干燥时间可能比在皮肤上经历的时间更长。要注意的是，组合物可能是无粘性的(因为没有组合物转移到戴手套的手上)，但是仍未完全干燥。因此，无粘性时间优选不大于约2分钟，不大于约1分钟，并且在一些实施方式中不大于约30秒。
[0038]
凝胶组合物的期望比粘度部分取决于预期应用。例如，在要施用至皮肤上的特定位置(例如肘部表面、膝盖表面等)的情况下，较高粘度的组合物是优选的以防止组合物“流动”到非预期位置。在当前情况下，本公开的优选组合物还具有这样的粘度，所述粘度确保所施用的凝胶在干燥的同时容易适形于组织，不流动，并且形成相对较厚的膜。对于可适形的膜，凝胶组合物的粘度为至少20,000厘泊(cps)、至少50,000cps、至少60,000cps，并且在其他实施方案中为至少70,000cps。为了避免在将凝胶组合物施用至目标区域时的过度困难，当使用布氏lvt粘度计和实施例部分中描述的程序在23℃进行测量时，粘度不大于约1,100,000cps、不大于约800,000cps、不大于约600,000cps、不大于约400,000cps并且在其他实施方式中不大于约250,000cps。在某些情况下，该粘度范围可以确保组合物能够以均匀的膜施用至皮肤，该膜将迅速干燥并且在整个佩戴过程中保持结构完整性。此外，某些组合物可以受益于如所施用的较高粘度，因为(连同其他变量)较高粘度的组合物可以表现出较少的沉降(即，较少的成分从以其他方式溶解或分散的组合物中沉降出来)。申请人已经发现，具有在200,000cps至500,000cps(并且特别是250,000cps至400,000cps)的范围内的比粘度的某些凝胶组合物可以更容易施用、定位和干燥，同时仍然产生表现出以下描述的特
性和益处的保护性覆盖膜。
[0039]
本公开的组合物的干膜通常是柔性的且耐用的，并且是相对轻微粘附性的。即，它们不会像脆性膜那样开裂或剥落，并且它们会留在皮肤上而无需进行脱皮来移除。显著地，成膜聚合物和相容性增粘剂有助于实现低粘性、透气性和柔性之间的微妙平衡。因此，组合物可用于暴露于高水平运动的表面区域，例如指关节、膝盖、肘部、足部等。干燥凝胶组合物的膜可以具有至少1密耳、至少1.5密耳、至少2密耳、至少4密耳或至少8密耳并且典型地不大于25密耳、不大于20密耳、不大于15密耳或不大于10密耳的厚度。如本文中使用的，术语“密耳”是指0.001英寸，并且1密耳等于约0.0025厘米或约0.025毫米或约25微米。虽然本公开的凝胶组合物可以以形成具有均匀或基本上均匀的厚度的膜的方式涂覆，但是在例如施用的压力或使用的施用器方面的变化可以导致整个膜层的可变厚度。在目前优选的实施方式中，目标(例如，伤口或皮肤损伤)上的膜的厚度为至少2密耳厚，而围绕目标(例如，无瑕疵的组织)的膜区域可以表现出相对较薄的膜厚度。某些施用方法(包括以下描述的那些方法)可以有助于提供更均匀的厚度，以使干燥时间标准化并且增强保护。
[0040]
干膜的可适形性和耐用性特性可以部分地通过标准拉伸和伸长测试来确定。干膜的伸长率可以在50％、75％或100％至1400％的范围内。在一些实施方案中，伸长率为至少100％且不大于600％。极限拉伸强度典型地为至少0.2mpa、至少0.3mpa或至少0.4mpa并且典型地不大于2mpa。在一些实施方案中，极限拉伸强度不大于2mpa、不大于1.5mpa或不大于1mpa。杨氏弹性模量典型地为至少0.5mpa、至少0.6mpa、至少0.7mpa、至少0.8mpa、至少0.9mpa或至少1mpa，并且典型地不大于约2mpa。在一些实施方案中，测试膜的杨氏弹性模量为至少0.7mpa并且典型地不大于1.5mpa。例如，可以通过astm d882-12中概述的方法来测量这样的拉伸和伸长特性。
[0041]
本公开的组合物的干膜也是相对轻微粘附性的。根据下文所述的皮肤粘附力测试，合适的膜典型地表现出对皮肤的剥离粘附力为至少25g/英寸，在一些实施方案中为至少50g/英寸，并且在一些实施方案中为至少75g/英寸。根据皮肤粘附力测试，合适的干膜典型地表现出剥离粘附力为不大于1000g/英寸，在一些实施方案中为不大于900g/英寸，在一些实施方案中为不大于600g/英寸。在上述范围内的相对轻微粘附性的膜典型地能够在所需的佩戴时间期间保留其所施用的表面上，并且有利地还能够被拉开(例如，通过使用者施用的力)而不会引起表面破裂或撕裂：用于生物表面诸如皮肤，无需移除部分表皮或者损坏膜下方的皮肤、疤痕或组织。与现有技术的含有机硅的液体绷带相比，这可以是一个显著的优势，其中现有技术的含有机硅的液体绷带通常依赖于在施用部位处的正常脱皮来充分移除(参见例如美国专利号8,197,803(salamone等人))。
[0042]
由本公开的凝胶组合物流延形成的干膜可以表现出至少300g/m2/24的湿气透过率，因而既防止伤口区域脱水又促进湿伤口愈合。在本文中，干膜绷带的干mvtr(或直立mvtr)是使用直立杯法在40℃和20％相对湿度下通过astm e-96-80测量的。湿mvtr(或倒置mvtr)是通过相同的方法测量的，不同之处在于样品罐是倒置的，因此水与测试样品直接接触。
[0043]
影响来自本发明的凝胶组合物的干膜的mvtr的因素包括但不限于组织上的膜层的厚度、施用前凝胶组合物中的固体的相对量、凝胶组合物的配方、凝胶组合物的粘度和凝胶的涂层结构(即，连续膜或图案)。由本公开的凝胶组合物流延形成的干膜表现出至少
300g/m2/24小时、更优选至少500g/m2/24小时、甚至更优选至少1000g/m2/24小时并且甚至更优选至少1500g/m2/24小时的干mvtr。干膜优选具有至少500g/m2/24小时、更优选至少900g/m2/24小时、甚至更优选至少1000g/m2/24小时并且甚至更优选至少1300g/m2/24小时的湿mvtr。膜的不同区域可以包括不同的干和/或湿mvtr值。
[0044]
令人惊讶地，凝胶组合物即使在以比普通液体绷带具有更高固体百分比(并且具有所产生的更大膜厚度)的更大涂层重量施用时也表现出上述增强的mvtr。部分地由于这种透气性和其他组分，本发明的组合物的干膜可以通过增加伤口再上皮化的速率来增强伤口愈合。本公开的凝胶组合物可以使用刷、棒、手指、海绵、布、滴管等以液体形式；以喷雾或薄雾形式施用；或任何其他可用于将液体施用至表面的技术诸如擦拭物、拭子或固体桨式施用器施用至皮肤、粘膜等。在某些有利的实施方式中，组合物以25密耳至150密耳的湿涂层厚度施用，并且在某些实施方式中，以40密耳至100密耳的湿涂层厚度施用。典型地，优选的是，在干燥后，所得膜的厚度为约2至约20密耳。相对较厚的膜可以有利于部位保护和易于移除，但是与相同组合物的相对较薄的膜相比，将典型地需要更长的干燥时间。总之，在一个实施方案中，凝胶组合物的总固体含量为总凝胶组合物的至少15重量％，并且在一个实施方案中为总凝胶组合物的至少20重量％，并且在一个实施方案中小于总凝胶组合物的35重量％。
[0045]
有利地，在单次施用凝胶组合物后，本公开的干膜是自支撑的。如本文中使用的，在单层中并且在干膜的外表面上不施用另外的凝胶组合物层的情况下，“自支撑”膜表现出透气性、耐用性和柔性的所需组合。此外，“自支撑”膜不需要另外的柔性背衬用于持续佩戴(即，在皮肤或其他目标组织上至少8小时的连续存在)。一种目前期望的膜表现出至少300g/m2/24小时的直立mvtr、至少2密耳且不大于20密耳的膜厚度、不大于900g/英寸的皮肤粘附力、至少100％的伸长率和至少0.4mpa的极限拉伸强度。
[0046]
基于凝胶组合物的总重量，典型的凝胶组合物可以包含(a)10-15重量％的成膜聚合物、(b)3-5重量％的增粘剂、(c)0-0.3重量％的抗菌剂、(d)0-3重量％的填料、(e)60-80重量％的溶剂、(f)0-5重量％的阳离子聚合物和任选的(g)0.1-2重量％的有机硅表面活性剂。
[0047]
基于干膜的总重量，本公开的干膜典型地包含(a)50-75重量％的成膜聚合物、(b)15-30重量％的增粘剂、(c)0.1-0.5重量％的抗菌剂、(d)0-12重量％的填料、(e)0-20重量％的阳离子聚合物和任选的(f)0.5-15重量％的有机硅表面活性剂。
[0048]
成膜聚合物
[0049]
在一个方面，本公开的凝胶组合物包含能够在干燥后形成基本上连续的层的成膜聚合物。合适的成膜聚合物至少部分地可溶于挥发性溶剂，并且包括含有机硅的聚合物。特别合适的含有机硅的聚合物包括聚硅氧烷聚酰胺、有机硅聚脲和有机硅聚胺。
[0050]
成膜聚合物典型地可溶于凝胶组合物中使用的溶剂体系。如本文中使用的，如果存在于溶剂体系中的聚合物的量完全溶解在溶剂体系中而聚合物在溶液中没有形成沉淀或可见的溶胀的凝胶颗粒，则聚合物是“可溶的”或“溶解的”。如本文中使用的，术语“溶解度极限”是可以溶解在给定溶剂体系中的给定聚合物的最大量(作为溶液的总重量的百分比测量的)。例如，基于凝胶组合物的总重量，成膜聚合物在六甲基二硅氧烷(hmds)、异辛烷或本文描述的任何其他溶剂体系中可以具有至少5重量％、至少10重量％、至少15重量％、
至少20重量％的溶解度极限。
[0051]
可用于实施本公开的含有机硅的聚合物可以具有至少0.9、至少1.45、至少1.68或至少1.8的特性粘度(“iv”)。含有机硅的聚合物的特性粘度典型地小于3，因为特性粘度高于3的聚合物在某些情况下可能难以溶解。较低iv的聚合物在溶剂和溶剂体系中具有明显较高的溶解度，并且因此，虽然它们可以是成膜剂，但是它们可能较慢地干燥，并且在施用后保持粘性。聚合物的iv可以通过改变引发剂、引发剂浓度、反应温度、反应溶剂、反应方法和本领域技术人员已知的其他参数来控制。
[0052]
硅氧烷和聚硅氧烷聚酰胺
[0053]
硅氧烷聚合物具有主要源自硅氧烷键的物理和化学特性的独特性能。这些性能包括低玻璃化转变温度、热和氧化稳定性、紫外线辐射抵抗性、低表面能和疏水性。然而，硅氧烷聚合物通常缺乏拉伸强度。硅氧烷聚合物的低拉伸强度可以通过形成嵌段共聚物来改善。一些嵌段共聚物含有“软”硅氧烷聚合物嵌段或链段以及各种“硬”嵌段或链段中的任何一种。特别合适的弹性体硅氧烷基弹性体聚合物是以下式i和式ii的链段聚合物。
[0054]
在一些实施方案中，含有机硅的聚合物是线性聚二有机硅氧烷、线性聚二有机硅氧烷聚酰胺嵌段共聚物或含聚二有机硅氧烷氨基甲酸酯的共聚物，但是其他含有机硅的聚合物也可以是有用的。
[0055]
聚二有机硅氧烷可以在聚硅氧烷的硅碳原子上具有多种有机取代基。例如，每个有机取代基可以独立地是烷基，卤代烷基，芳基亚烷基(arylalkylenyl)，烷基亚芳基(alkylarylenyl)，烯基，芳基，或者被烷基、烷氧基或卤素取代的芳基。聚二有机硅氧烷可以具有通式(si(r7)2o-)的重复单元，其中r7是如下对于式i中的r7的任何实施方案所定义的。实例包括二甲基有机硅、二乙基有机硅和二苯基有机硅。在一些实施方案中，至少40％，并且在一些实施方案中至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的r7基团可以是苯基、甲基或它们的组合。在一些实施方案中，至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的r7基团是甲基。高分子量聚二甲基硅氧烷(pdms)可从例如dow corning corporation,midland,mi商购获得。
[0056]
可用于实施本公开的线性聚二有机硅氧烷聚酰胺嵌段共聚物含有至少两个式i的重复单元：
[0057][0058]
在该式中，每个r7独立地是烷基，卤代烷基，芳基亚烷基，烷基亚芳基，烯基，芳基，或者被烷基、烷氧基或卤素取代的芳基。每个y独立地是亚烷基、亚芳烷基(arylalkylene)、亚烷芳基(alkylarylene)或它们的组合。下标n独立地在0至1500的范围内并且下标p在1至10的范围内。每个基团b独立地是共价键、亚烷基、亚芳烷基、亚烷芳基、亚芳基或它们的组合。当每个基团b是共价键时，式i的聚二有机硅氧烷聚酰胺嵌段共聚物被称为聚二有机硅氧烷聚乙二酰胺嵌段共聚物。基团g是这样的二价基团，其是等于式r8hn-g-nhr8的二胺减去
两个-nhr8基团的残基单元。基团r8是氢或烷基(例如，具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的烷基)或者r8与g并且与它们二者所连接的氮一起形成杂环基团。每个星号(*)表示重复单元与共聚物中的另一个基团(诸如例如式i的另一个重复单元)的连接位点。
[0059]
适用于式i中的r7的烷基典型地具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。可用的烷基的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基和异丁基。适用于r7的卤代烷基通常仅将相应烷基的一部分氢原子替换为卤素。卤代烷基的实例包括具有1至3个卤素原子和3至10个碳原子的氯代烷基和氟代烷基。适用于r7的烯基通常具有2至10个碳原子。烯基的实例通常具有2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子，诸如乙烯基、正丙烯基和正丁烯基。适用于r7的芳基通常具有6至12个碳原子。苯基是芳基的一个实例。芳基可以是未取代的或者被烷基(即，它可以是烷基亚芳基)(烷基可以是例如具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的烷基)、烷氧基(例如，具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的烷氧基)或卤素(例如，氯、溴或氟)取代的。适用于r7的芳基亚烷基和烷基亚芳基通常具有含有1至10个碳原子的亚烷基和含有6至12个碳原子的芳基。在一些芳基亚烷基和烷基亚芳基基团中，芳基是苯基并且亚烷基具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。例如，r7可以是芳基亚烷基，其中这些亚烷基中的任一个与苯基键合。
[0060]
在一些实施方案中，在式i的一些重复单元中，至少40％并且在一些实施方案中至少50％的r7基团是苯基、甲基或它们的组合。例如，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的r7基团可以是苯基、甲基或它们的组合。在一些实施方案中，在式i的一些重复单元中，至少40％并且在一些实施方案中至少50％的r7基团是甲基。例如，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的r7基团可以是甲基。剩余的r7基团可以选自具有至少两个碳原子的烷基，卤代烷基，芳基亚烷基，烷基亚芳基，烯基，芳基，或者被烷基、烷氧基或卤素取代的芳基。
[0061]
式i中的每个y独立地是亚烷基、亚芳烷基、亚烷芳基或它们的组合。合适的亚烷基典型地具有多达10个碳原子、多达8个碳原子、多达6个碳原子或多达4个碳原子。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。合适的亚芳烷基和亚烷芳基通常具有与含有1至10个碳原子的亚烷基键合的含有6至12个碳原子的亚芳基。在一些亚芳烷基和亚烷芳基中，亚芳基部分是亚苯基。即，二价亚芳烷基或亚烷芳基具有与含有1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的亚烷基键合的亚苯基。如本文中关于基团y所使用的，“它们的组合”是指选自亚烷基和亚芳烷基或亚烷芳基的两个或更多个基团的组合。组合可以是例如与单个亚烷基键合的单个亚烷芳基(例如，亚烷基-亚芳基-亚烷基)。在亚烷基-亚芳基-亚烷基组合的一个实例中，亚芳基是亚苯基并且每个亚烷基具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。
[0062]
式i中的每个下标n独立地在0至1500的范围内。例如，下标n可以为多达1000、多达500、多达400、多达300、多达200、多达100、多达80、多达60、多达40、多达20或多达10。n的值通常为至少1、至少2、至少3、至少5、至少10、至少20或至少40。例如，下标n可以在40至1500、0至1000、40至1000、0至500、1至500、40至500、1至400、1至300、1至200、1至100、1至80、1至40或1至20的范围内。
[0063]
下标p在1至10的范围内。例如，p的值通常是多达9、多达8、多达7、多达6、多达5、多达4、多达3或多达2的整数。p的值可以在1至8、1至6或1至4的范围内。
[0064]
式i中的基团g是等于式r8hn-g-nhr8的二胺化合物减去两个氨基(即-nhr8基团)的残余单元。二胺可以具有伯氨基或仲氨基。基团r8是氢或烷基(例如，具有1至10个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的烷基)或者r8与g并且与它们二者所连接的氮一起形成杂环基团(例如，5元至7元环)。在一些实施方案中，r8hn-g-nhr8是哌嗪。在一些实施方案中，r8是氢或烷基。在一些实施方案中，二胺的两个氨基都是伯氨基(即，两个r8基团都是氢)并且二胺由式h2n-g-nh2表示。
[0065]
在一些实施方案中，g是亚烷基、亚杂烷基、聚二有机硅氧烷、亚芳基、亚芳烷基、亚烷芳基或它们的组合。合适的亚烷基通常具有2至10个、2至6个或2至4个碳原子。亚烷基的实例包括亚乙基、亚丙基和亚丁基。合适的亚杂烷基通常是聚氧化亚烷基，例如具有至少2个亚乙基单元的聚氧化亚乙基、具有至少2个亚丙基单元的聚氧化亚丙基或它们的共聚物。聚二有机硅氧烷的实例包括具有亚烷基端基的聚二甲基硅氧烷。合适的亚芳烷基通常含有与具有1至10个碳原子的亚烷基键合的具有6至12个碳原子的亚芳基。亚芳烷基的一些实例是亚苯基-亚烷基，其中亚苯基与具有1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的亚烷基键合。亚烷芳基的一些实例是亚烷基-亚苯基，其中具有1至10个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的亚烷基与亚苯基键合。如本文中关于基团g所使用的，“它们的组合”是指选自亚烷基、亚杂烷基、聚二有机硅氧烷、亚芳基、亚芳烷基和亚烷芳基的两个或更多个基团的组合。组合可以是例如与亚烷基键合的亚芳烷基(例如，亚烷基-亚芳基-亚烷基)。在亚烷基-亚芳基-亚烷基组合的一个实例中，亚芳基是亚苯基并且每个亚烷基具有1至10个、1至6个或1至4个碳原子。
[0066]
在一些实施方案中，聚二有机硅氧烷聚酰胺是聚二有机硅氧烷聚乙二酰胺。聚二有机硅氧烷聚乙二酰胺倾向于不含具有式-b-(co)-nh-的基团，其中b是亚烷基。沿着共聚物材料的主链的所有羰基氨基典型地是草酰氨基(即-(co)-(co)-nh-基团)的一部分，并且b是键。即，沿着共聚物材料的主链的任何羰基与另一个羰基键合并且是草酰基的一部分。更具体地，聚二有机硅氧烷聚乙二酰胺具有多个氨基草酰氨基基团。
[0067]
聚二有机硅氧烷聚酰胺是嵌段共聚物并且可以是弹性体材料。与许多通常配制成脆性固体或硬塑料的已知聚二有机硅氧烷聚酰胺不同，聚二有机硅氧烷聚酰胺可以被配制成包括基于共聚物的重量大于50重量％的聚二有机硅氧烷链段。聚二有机硅氧烷聚酰胺中的二有机硅氧烷的重量％可以通过使用更高分子量的聚二有机硅氧烷链段来增加，从而在聚二有机硅氧烷聚酰胺中提供大于60重量％、大于70重量％、大于80重量％、大于90重量％、大于95重量％或大于98重量％的聚二有机硅氧烷链段。较高量的聚二有机硅氧烷可以用于在保持合理强度的同时制备具有较低模量的弹性体材料。
[0068]
一些聚二有机硅氧烷聚酰胺可以加热至高达200℃、高达225℃、高达250℃、高达275℃或高达300℃的温度，而材料没有明显的降解。例如，当在空气的存在下在热重分析仪中加热时，在20℃至350℃的范围内以50℃/分钟的速率扫描时，共聚物的重量损失通常小于10％。另外，共聚物通常可以在空气中在诸如250℃的温度下加热一小时，而没有明显的降解，如通过在冷却时没有检测到机械强度的损失来确定的。具有式i的重复单元的线性嵌段共聚物可以例如通过如美国专利号7,371,464中描述的至少一种含聚二有机硅氧烷的前体与至少一种二胺的反应来制备；将其通过引用结合于此。
[0069]
二胺有时被分类为有机二胺或聚二有机硅氧烷二胺，其中有机二胺包括例如选自
亚烷基二胺、亚杂烷基二胺(例如聚氧化亚烷基二胺)、亚芳基二胺、亚芳烷基二胺或亚烷基-亚芳烷基二胺的那些。二胺仅具有两个氨基，使得所得的聚二有机硅氧烷聚乙二酰胺是线性嵌段共聚物，其通常是弹性体的、可热熔加工的(例如，共聚物可以在升高的温度诸如高达250℃或更高的温度下加工，而组合物没有明显的降解)，并且可溶于一些常见的有机溶剂。在一些实施方案中，二胺不含具有多于两个伯氨基或仲氨基的多胺。也可以存在不与含聚二有机硅氧烷的前体发生反应的叔胺。另外，反应中利用的二胺不含任何羰基氨基。即，该二胺不是酰胺。
[0070]
优选的亚烷基二胺(即，g是亚烷基)包括但不限于乙二胺、丙二胺、丁二胺、六亚甲基二胺、2-甲基五亚甲基1,5-二胺(即，可以商品名dytek a从dupont,wilmington,de商购获得)、1,3-戊二胺(可以商品名dytek ep从dupont商购获得)、1,4-环己二胺、1,2-环己二胺(可以商品名dhc-99从dupont商购获得)、4,4'-双(氨基环己基)甲烷和3-氨基甲基-3,5,5-三甲基环己胺。
[0071]
聚二有机硅氧烷聚乙二酰胺共聚物可以使用多种聚二有机硅氧烷前体、多种二胺或它们的组合来生产。具有不同平均分子量的多种前体可以在反应条件下与单一二胺或与多种二胺合并。例如，前体可以包括具有不同n值、不同p值或不同n和p值二者的材料的混合物。多种二胺可以包括例如作为有机二胺的第一二胺和作为聚二有机硅氧烷二胺的第二二胺。同样，单一前体可以在反应条件下与多种二胺合并。
[0072]
可以使用任何合适的反应器或方法来制备聚二有机硅氧烷聚酰胺共聚物材料。反应可以使用间歇过程、半间歇过程或连续过程进行。示例性的间歇过程可以在配备有机械搅拌器的反应容器诸如brabender混合器中进行，条件是反应的产物处于熔融状态且具有足够低的粘度以从反应器中排出。示例性的半间歇过程可以在连续搅拌的管、罐或流化床中进行。示例性的连续过程可以在单螺杆或双螺杆挤出机诸如刮面反向旋转或同向旋转双螺杆挤出机中进行。
[0073]
含聚二有机硅氧烷的前体可以通过任何已知方法制备。在一些实施方案中，该前体根据以下反应方案制备，如在先前引用的美国专利号7,371,464(sherman等人)中描述的：
[0074][0075]
聚二有机硅氧烷二胺可以通过任何已知方法制备并且可以具有任何合适的分子量。
[0076]
关于合适的聚二有机硅氧烷聚酰胺(包括聚二有机硅氧烷二胺并且特别是聚二有机硅氧烷聚乙二酰胺)的更多细节可以在例如美国专利号8,586,668(leir等人)、5,214,
119(leir等人)、5,461,134(leir等人)、5,512,650(leir等人)和7,371,464(sherman等人)以及美国专利号7,705,101和8,431,671(sherman等人)中找到。一些聚二有机硅氧烷二胺是可商购获得的，例如可从shin etsu silicones of america，inc.,torrance,ca以及gelest inc.,morrisville,pa商购获得。
[0077]
合适的有机硅弹性体的其他实例包括聚二有机硅氧烷聚脲共聚物及其共混物，诸如美国专利号5,461,134和6,007,914(joseph等人)中描述的那些。在根据本公开的组合物和方法中可用作成膜聚合物的有机硅-聚氨酯共聚物(spu)包括包含有机硅嵌段和衍生自多官能异氰酸酯的第二嵌段的嵌段共聚物。在本文的这些点中，术语有机硅-聚脲可以与有机硅-聚氨酯互换使用。可用的有机硅聚脲嵌段共聚物在例如美国专利号5,512,650；5,214,119；5,461,134；6,569,521；和6,664,359(melancon等人)以及国际公开号wo 96/35458、wo 98/17726、wo 96/34028、wo 96/34030和wo 97/40103中公开。
[0078]
衍生自异氰酸酯的嵌段可以具有连接到二价有机基团(诸如烷基、环烷基和芳基，含有1至30个碳原子)的两个官能团(例如，-nhconh-或-nhc(o)o-)。可以衍生出第二嵌段的可用的二异氰酸酯化合物的实例是亚乙基二异氰酸酯、1,6-亚己基二异氰酸酯、1,12-亚十二烷基二异氰酸酯、4,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯、3,3'-二甲氧基-4,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯、3,3'-二甲基-4,4'-二苯基甲烷二异氰酸酯、4,4'-二苯基二异氰酸酯、甲苯-2,6,-二异氰酸酯、甲苯-2,6-二异氰酸酯和甲苯-2,4-二异氰酸酯的混合物、1,4-亚环己基二异氰酸酯、4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯、3,3'-二苯基-4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、4,4'-亚联苯基二异氰酸酯、2,4-二异氰酸根合二苯醚、2,4-二甲基-1,3-亚苯基二异氰酸酯、4,4'-二苯醚二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯以及它们的混合物。
[0079]
有机硅嵌段包括具有通式(si(r7)2o-)的那些，其中r7是如上对于式i中的r7的任何实施方案所定义的。非限制性实例包括二甲基有机硅、二乙基有机硅和二苯基有机硅。
[0080]
可用于本公开的组合物的含聚二有机硅氧烷氨基甲酸酯的共聚物(spu材料类别的子集)含有软聚二有机硅氧烷单元、硬多异氰酸酯残基单元、端基和任选的软和/或硬有机多胺残基单元。一些含聚二有机硅氧烷脲的共聚物可以商品名“geniomer 140”从wacker chemie ag,germany商购获得。多异氰酸酯残基是减去-nco基团的多异氰酸酯，有机多胺残基是减去-nh基团的有机多胺，并且多异氰酸酯残基通过脲键连接到聚二有机硅氧烷单元或有机多胺残基。取决于聚二有机硅氧烷脲链段共聚物的目的，端基可以是非官能团或官能团。
[0081]
在一些实施方案中，可用作聚合物加工添加剂的含聚二有机硅氧烷氨基甲酸酯的共聚物含有至少两个式ii的重复单元
[0082][0083]
在该式ii中，每个r9是独立地为烷基、环烷基、芳基、全氟烷基或全氟醚基团的部分。在r9的一些实施方案中，烷基具有约1至12个碳原子并且可以被例如三氟烷基、乙烯基、乙烯基基团或由式-r
10
(ch2)ach＝ch2表示的高级烯基取代，其中r
10
是-(ch2)
b-或-(ch2)cch
＝ch-并且a是1、2或3；b是0、3或6；并且c是3、4或5。在r9的一些实施方案中，环烷基具有约6至12个碳原子并且可以被一个或多个烷基、氟烷基或乙烯基取代。在r9的一些实施方案中，芳基具有约6至20个碳原子并且可以被例如烷基、环烷基、氟烷基和乙烯基取代。在r9的一些实施方案中，全氟烷基如在美国专利号5,028,679中所述，其中将这样的描述通过引用结合于此，并且含全氟醚的基团如在美国专利号4,900,474和5,118,775中所述，其中将这样的描述通过引用结合于此。在一些实施方案中，r9是含氟基团，如在美国专利号5,236,997中所述，其中将这样的描述通过引用结合于此。在一些实施方案中，至少50％的r9部分是甲基基团，并且其余部分是具有1至12个碳原子的一价烷基或取代烷基基团、亚烯基基团、苯基基团或取代苯基基团。在式ii中，每个z’是亚芳基、亚芳烷基、亚烷基或亚环烷基。在z’的一些实施方案中，亚芳基或亚芳烷基具有约6至20个碳原子。在z’的一些实施方案中，亚烷基或亚环烷基具有约6至20个碳原子。在一些实施方案中，z’是2,6-亚甲苯基、4,4'-亚甲基二亚苯基、3,3'-二甲氧基-4,4'-亚联苯基、四甲基-间-亚二甲苯基、4,4'-亚甲基二亚环己基、3,5,5-三甲基-3-亚甲基亚环己基、1,6-六亚甲基、1,4-亚环己基、2,2,4-三甲基亚己基或它们的混合物。在式ii中，每个y’独立地是亚烷基、亚芳烷基、亚烷芳基或亚芳基。在y'的一些实施方案中，亚烷基具有1至10个碳原子。在y’的一些实施方案中，亚芳烷基、亚烷芳基或亚芳基具有6至20个碳原子。在式ii中，每个d独立地是氢、具有1至10个碳原子的烷基基团、苯基或使包括b’或y’的环结构完整以形成杂环的基团。在式ii中，b是选自由亚烷基、亚芳烷基、亚烷芳基、亚环烷基、亚苯基、聚氧化亚烷基(例如，聚氧化亚乙基、聚氧化亚丙基、聚氧化四亚甲基以及它们的共聚物和混合物)组成的组的多价基团。在式ii中，“s”是0至约1000的数；“r”是等于或大于1的数；“q”是为约5或更大的数，在一些实施方案中为约15至2000，并且在一些实施方案中为约30至1500。
[0084]
在使用多异氰酸酯(z'是官能度大于2的基团)和多胺(b'是官能度大于2的基团)时，式ii的结构将被修改以反映在聚合物主链处的支化。在使用封端剂时，式ii的结构将被修改以反映聚二有机硅氧烷脲链的封端。
[0085]
可以制备具有式i的重复单元和式ii的含聚二有机硅氧烷脲的聚合物的线性嵌段共聚物，例如，如在美国专利8,552,136(papp等人)中讨论的。
[0086]
含有机硅的聚合物的其他实例包括由硅烷醇、硅烷、硅氧烷、环氧化物和(甲基)丙烯酸酯形成的那些。当成膜聚合物由(甲基)丙烯酸酯官能的硅氧烷制备时，该聚合物有时被称为硅氧烷(甲基)丙烯酸酯。另外，已报道其他两亲性含甲硅烷氧基的聚合物可用于凝胶组合物(美国专利号7,795,326(salamone等人))，其中疏水性甲硅烷氧基硅烷单体与亲水性含氮单体共聚。其他含甲硅烷氧基的聚合物包括聚二甲基硅氧烷和聚氨酯的嵌段共聚物，以及聚二甲基硅氧烷和聚(乙二醇)的嵌段共聚物。此外，其他潜在可行的成膜聚合物包括聚苯乙烯和乙烯/丁烯的嵌段共聚物、聚苯乙烯和聚异丁烯的嵌段共聚物、聚苯乙烯和聚异戊二烯的嵌段共聚物、聚苯乙烯和聚丁二烯的嵌段共聚物、聚二甲基硅氧烷和聚氨酯的嵌段共聚物、c4-c18丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物、丁基橡胶、聚异丁烯以及它们的组合。
[0087]
用于某些凝胶组合物的另一种合适的含甲硅烷氧基的单体是基于甲硅烷氧基单体3-甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(tris)的。tris可以与亲水性共聚单体(诸如n-异丙基丙烯酰胺(nipam))或疏水性共聚单体(诸如甲基丙烯酸甲酯)组合使用，
使得所得的共聚物可溶于挥发性溶剂。
[0088]
基于凝胶组合物的总重量，成膜聚合物典型地以至少5重量％且不大于30重量％的量或在该范围内的任何量存在。在某些实施方式中，可以优选的是，基于凝胶组合物的总重量，成膜聚合物以至少12重量％且不大于25重量％的浓度存在。
[0089]
由凝胶组合物流延形成的干膜可以包括相对于干膜的总重量在50重量％至70重量％或75重量％的范围内的量(或在该范围内的任何量)的成膜聚合物。
[0090]
备选地，凝胶组合物的特征可以在于可聚合的氰基丙烯酸酯单体作为主要的成膜聚合物。可以使用的氰基丙烯酸酯单体包括可容易聚合的α-氰基丙烯酸酯，其包括氰基丙烯酸烷基酯、氰基丙烯酸芳基酯、氰基丙烯酸烷氧基烷基酯，诸如氰基丙烯酸丁酯和氰基丙烯酸正丁酯，特别是氰基丙烯酸辛酯和氰基丙烯酸2-辛酯，特别是氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸正十二烷基酯、2-氰基丙烯酸苯酯、2-氰基丙烯酸甲氧基乙酯等。组合物可以由一种或多种可聚合的氰基丙烯酸酯单体构成。成膜的氰基丙烯酸酯如在美国专利号6,183,593(narang等人)和6,143,805(hickey等人)中讨论的。可聚合的氰基丙烯酸酯特别地描述于美国公开号2008/0152614(dunshee)。另外的氰基丙烯酸酯组合物还由美国专利号5,480,935(greff等人)公开。
[0091]
增粘剂
[0092]
可以将增粘剂(诸如硅酸盐增粘树脂)添加到成膜聚合物中以提供或增强组合物的粘附特性。硅酸盐增粘树脂可以影响所得凝胶组合物的物理性质。例如，随着硅酸盐增粘树脂含量增加，凝胶组合物在越来越高的温度下发生玻璃态到橡胶态的转变。在一些示例性凝胶组合物中，可以使用多种硅酸盐增粘树脂来实现所需的性能。合适的硅酸盐增粘树脂包括由以下结构单元m(即，一价r
′3sio
1/2
单元)、d(即，二价r
′2sio
2/2
单元)、t(即，三价r
′
sio
3/2
单元)和q(即，四价sio
4/2
单元)以及它们的组合构成的那些树脂。典型的示例性硅酸盐树脂包括mq硅酸盐增粘树脂、mqd硅酸盐增粘树脂和mqt硅酸盐增粘树脂。这些硅酸盐增粘树脂通常具有在100至50,000的范围内或在500至15,000的范围内的数均分子量，并且通常具有甲基r
′
基团。
[0093]
这样的树脂描述于例如encyclopedia of polymer science and engineering(聚合物科学与工程百科全书)，第15卷，john wiley&sons，new york，(1989)，pp.265-270，以及美国专利号2,676,182(daudt等人)、3,627,851(brady)、3,772,247(flannigan)和5,248,739(schmidt等人)。其他实例在美国专利号5,082,706(tangney)中公开。上述树脂通常在溶剂中制备。干燥或无溶剂的m有机硅增粘树脂可以如在美国专利号5,319,040(wengrovius等人)、5,302,685(tsumura等人)和4,935,484(wolfgruber等人)中所述来制备。
[0094]
mq硅酸盐增粘树脂特别适用于本公开的若干凝胶组合物。mq硅酸盐增粘树脂是具有r
′3sio
1/2
单元(“m”单元)和sio
4/2
单元(“q”单元)的共聚树脂，其中m单元与q单元键合，其中的每一个与至少一个其他q单元键合。sio
4/2
单元(“q”单元)中的一些与羟基基团键合而产生hosio
3/2
单元(“t
oh”单元)，由此导致硅酸盐增粘树脂具有与硅键合的羟基含量，并且还有一些仅与其他sio
4/2
单元键合。
[0095]
某些mq硅酸盐增粘树脂可以通过在美国专利号2,676,182(daudt等人)中描述的二氧化硅水溶胶封端方法来制备(如根据美国专利号3,627,851(brady)和美国专利号3,
772,247(flannigan)改进的)。这些改进的方法通常包括将硅酸钠溶液的浓度和/或硅酸钠中的硅钠比和/或在将中和的硅酸钠溶液封端之前的时间限制为其值通常低于daudt等人公开的那些值。中和的二氧化硅水溶胶通常用醇(诸如2-丙醇)稳定，并且在被中和后尽可能快地用r3sio
1/2
硅氧烷单元封端。基于硅酸盐增粘树脂的重量，mq树脂上与硅键合的羟基(即，硅烷醇)的水平可以降至不大于1.5重量％、不大于1.2重量％、不大于1.0重量％或不大于0.8重量％。这可以例如通过使六甲基二硅氮烷与硅酸盐增粘树脂反应来实现。这样的反应可以例如用三氟乙酸催化。备选地，三甲基氯硅烷或三甲基甲硅烷基乙酰胺可以与硅酸盐增粘树脂反应，在这种情况下不需要催化剂。
[0096]
基于凝胶组合物的总重量，典型地将增粘剂以至少2重量％、在一些实施方案中以至少3重量％、在一些实施方案中以至少4重量％、在一些实施方案中以至少5重量％添加到组合物中。基于组合物的总重量，增粘剂典型地以不大于20重量％、更优选不大于15重量％并且最优选不大于10重量％存在于组合物中。
[0097]
由凝胶组合物流延形成的干膜可以包含相对于干膜的总重量在5重量％至25重量％或30重量％的范围内的量(或在该范围内的任何量)的增粘剂。在某些实施方式中，以小于16重量％的增粘剂为特征的膜表现出比可能期望的更小的对皮肤或其他组织的粘附力。
[0098]
凝结剂
[0099]
在某些有利的实施方案中，凝胶组合物包含阳离子聚合物，其充当一定体积的渗出物的凝结剂和储库(repository)。这种阳离子聚合物典型地包括交联的含胍基的聚合物。含胍基的聚合物中的基础聚合物典型地包括多胺聚合物；即，具有可以是侧链或悬链(即在聚合物链中)的伯氨基或仲氨基的聚合物。氨基聚合物含有伯胺或仲胺基团，并且可以用相应的单体通过链增长或逐步增长聚合程序来制备。如果需要，这些单体也可以与其他单体共聚。聚合物也可以是合成的或天然存在的生物聚合物。如果这些聚合物中的任一种(无论来源如何)不含有伯胺或仲胺基团，则这些官能团可以通过适当的接枝化学添加。
[0100]
可用的氨基聚合物是水溶性的或水分散性的。如本文中使用的，术语“水溶性的”是指可以溶于水的材料。溶解度典型地为至少约0.1克/毫升水。如本文中使用的，术语“水分散性的”是指不是水溶性的但是可以在水中乳化或悬浮的材料。
[0101]
通过链增长聚合制备并且适合使用的氨基聚合物的实例包括但不限于：聚乙烯胺、聚(n-甲基乙烯基胺)、聚烯丙基胺、聚烯丙基甲胺、聚二烯丙基胺、聚(4-氨基甲基苯乙烯)、聚(4-氨基苯乙烯)、聚(丙烯酰胺-共-甲基氨基丙基丙烯酰胺)和聚(丙烯酰胺-共-甲基丙烯酸氨基乙酯)。
[0102]
通过逐步增长聚合制备并且适合使用的氨基聚合物的实例包括但不限于：聚乙烯亚胺、聚丙烯亚胺、聚赖氨酸、聚氨基酰胺、聚二甲胺-表氯醇-乙二胺，以及大量聚氨基硅氧烷中的任一种，其可以由诸如氨基丙基三乙氧基硅烷、n-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷、n-三甲氧基甲硅烷基丙基-n-甲胺和双(三甲氧基甲硅烷基丙基)胺的单体构建。
[0103]
可用的具有伯氨基或仲氨基端基的氨基聚合物包括但不限于由聚酰胺基胺(pamam)和聚丙烯亚胺形成的那些：例如dab-am和pamam树状大分子(或含有胺或季氮官能团的超支化聚合物)。由pamam形成的示例性树状材料可从aldrich chemical,milwaukee,wis以商品名starburst
tm
(pamam)树状大分子(例如，具有4个伯氨基的第0代、具有8个伯氨
基的第1代、具有16个伯氨基的第2代、具有32个伯氨基的第3代以及具有64个伯氨基的第4代)商购获得。由聚丙烯亚胺形成的树状大分子材料可从aldrich chemical以商品名dab-am商购获得。例如，dab-am-4是具有四个伯氨基的第1代聚丙烯亚胺四胺树状大分子，dab-am-8是具有八个伯氨基的第2代聚丙烯亚胺八胺树状大分子，dab-am-16是具有16个伯氨基的第3代聚丙烯亚胺十六胺树状大分子，dab-am-32是具有32个伯氨基的第4代聚丙烯亚胺三十二胺树状大分子，并且dab-am-64是具有64个伯氨基的第5代聚丙烯亚胺六十四胺树状大分子。
[0104]
作为生物聚合物的适合使用的氨基聚合物的实例包括壳聚糖和淀粉，其中后者接枝有诸如甲基氨基乙基氯的试剂。
[0105]
其他类别的适合使用的氨基聚合物包括具有氨基单体的聚丙烯酰胺均聚物或共聚物，所述氨基单体包括氨基烷基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺基烷基胺和二烯丙基胺。目前优选的氨基聚合物包括聚氨基酰胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、聚烯丙基胺和聚二烯丙基胺。
[0106]
合适的可商购获得的氨基聚合物包括但不限于聚酰胺基胺，诸如anquamine
tm 360、401、419、456和701(air products and chemicals,allentown,pa.)；lupasol
tm
聚乙烯亚胺聚合物，诸如fg、pr 8515、waterfree、p、ps(basf corporation,resselaer,n.y.)；聚乙烯亚胺聚合物，诸如corcat
tm p-600(eit company,lake wylie,s.c.)；聚氧化亚烷基胺，诸如jeffamine.
tm d-230、d-400、d-2000、hk-511(xtj-511)、xtj-510(d-4000)、xtj-500(ed-600)、xtj-502(ed-2003)、t-403、xtj-509(t-3000)和t-5000(huntsman corporation,houston,tex.)；以及聚酰胺树脂，诸如通过使二聚的不饱和脂肪酸与亚烷基二胺反应所形成的versamid系列树脂(cognis corporation,cincinnati,ohio)。
[0107]
凝结剂可以通过多胺聚合物与鸟苷酸化剂(guanylating agent)的缩合来制备。已知的鸟苷酸化剂包括：氰胺；o-烷基异脲盐，诸如o-甲基异脲硫酸盐、o-甲基异脲硫酸氢盐、o-甲基异脲乙酸盐、o-乙基异脲硫酸氢盐和o-乙基异脲盐酸盐；氯甲脒盐酸盐；1-脒基-1,2,4-三唑盐酸盐；3,5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐；吡唑-1-甲脒盐酸盐；n-脒基吡唑-1-甲脒盐酸盐；以及碳二亚胺，诸如二环己基碳二亚胺、n-乙基-n'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺。多胺聚合物也可以在活化剂诸如edc(n-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)或eedq(2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉)的存在下用胍基官能的羧酸诸如胍基乙酸和4-胍基丁酸酰化。另外，如美国专利号5,712,027中描述的，阳离子聚合物可以通过用氯丙酮脒基腙进行烷基化来制备。
[0108]
用于制备双胍官能的聚合物的试剂包括双氰胺钠、双氰胺和取代的氰基胍，诸如n
3-对氯苯基-n
1-氰基胍、n
3-苯基-n
1-氰基胍、n
3-α-萘基-n
1-氰基胍、n
3-甲基-n
1-氰基胍、n3,n
3-二甲基-n
1-氰基胍、n
3-(2-羟乙基)-n
1-氰基胍和n
3-丁基-n
1-氰基胍。亚烷基双氰基胍和亚芳基双氰基胍可以用于通过扩链反应来制备双胍官能的聚合物。在rose,f.l.和swain,g.j.chem soc.,1956,pp.4422-4425中详细描述了氰基胍和双氰基胍的制备。alan r.katritzky等人，comprehensive organic functional group transformation(综合有机官能团转化)，第6卷，第640页中描述了其他可用的鸟苷酸化试剂。通常，这样的鸟苷酸化试剂以足以使氨基聚合物的可用氨基的0.5至100摩尔％、优选2.5至50摩尔％官能化的量使用。
[0109]
所得的聚合物将具有式iii的侧链或悬链胍基：
[0110][0111]
其中r2是h、c
1-c
12
烷基、c
5-c
12
(杂)芳基或聚合物链的残基；每个r3独立地是h、c
1-c
12
烷基或c
5-c
12
(杂)芳基；每个r4是h、c
1-c
12
烷基或亚烷基、c
5-c
12
(杂)芳基或亚(杂)芳基、氰基或-c(＝nh)-n(r2)-聚合物；并且n是1或2。
[0112]
含胍基的聚合物可以是交联的。含氨基的聚合物可以在与鸟苷酸化剂反应之前进行交联。备选地，可以通过交联剂与来自含氨基的聚合物前体的剩余氨基或与胍基中的一些反应来使含胍基的聚合物交联。合适的交联剂包括胺反应性化合物，诸如二醛和多醛(诸如戊二醛)、二缩水甘油醚和多缩水甘油醚(诸如丁二醇二缩水甘油醚和乙二醇二缩水甘油醚)、多羧酸及其衍生物(例如酰基氯)、多异氰酸酯、基于甲醛的交联剂(诸如羟甲基和烷氧基甲基官能的交联剂，诸如衍生自脲或三聚氰胺的那些)以及胺反应性硅烷(诸如3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷、5,6-环氧己基三乙氧基硅烷、(对氯甲基)苯基三甲氧基硅烷、氯甲基三乙氧基硅烷、3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷和3-氰硫基丙基三乙氧基硅烷)。
[0113]
在其他实施方案中，凝胶组合物包含止血剂，诸如可聚合的氰基丙烯酸酯单体。其他凝结剂包括微原纤维胶原、壳聚糖、骨蜡、ostene、氧化纤维素和凝血酶。
[0114]
如果包括凝结剂，则基于凝胶组合物的总重量，凝结剂典型地以至少0.5重量％且不大于20重量％的量或在该范围内的任何量存在。在某些实施方式中，可以优选的是，基于凝胶组合物的总重量，凝结剂以至少1重量％且不大于15重量％的浓度存在，并且在其他实施方案中以至少1.5重量％且不大于10重量％的浓度存在，或以在该范围内的任何量存在。
[0115]
由凝胶组合物流延形成的干膜可以包含相对于干膜的总重量在5重量％至30重量％或35重量％的范围内的量(或在该范围内的任何量)的凝结剂。在某些情况下并且取决于粒度，凝结剂可以在治疗期间保留在膜中、在其表面处，可以迁移到伤口或目标区域以帮助局部凝结，或它们的一些组合。在这些情况下，膜可以充当到下面的目标区域的凝结剂递送体系。
[0116]
如果使用含有机硅的成膜聚合物，则可以掺入有机硅表面活性剂以帮助稳定凝胶组合物中的凝结剂。有机硅表面活性剂典型地包括聚二甲基硅氧烷(pdms)流体和/或有机改性的pdms流体，诸如硅氧烷聚醚共聚物。一种示例性的合适的pdms表面活性剂是单羧基癸基封端的聚二甲基硅氧烷(可从gelest ltd,kent,uk以mcr-b-12获得)。其他合适的pdms表面活性剂包括abil quat 3272，其可从evonik goldschmidt,germany获得。另一种合适的表面活性剂是二甲氧基甲基甲硅烷基丙基-聚乙烯亚胺-在ipa中的50％，其可从gelest获得。在某些情况下，有机硅表面活性剂可以改善凝胶(和所得干膜)对组织的粘附力。
[0117]
如果包括有机硅表面活性剂，则基于凝胶组合物的总重量，有机硅表面活性剂典型地以至少0.1重量％且不大于15重量％的量存在。由凝胶组合物流延形成的干膜可以包含相对于干膜的总重量在1重量％至15重量％或20重量％的范围内的量(或在该范围内的任何量)的有机硅表面活性剂。
[0118]
在以含胍基的聚合物作为凝结剂为特征的某些制剂中，包含相对少量的有机硅表面活性剂或根本不包含有机硅表面活性剂可以是有用的。在这样的组合物中，基于凝胶组合物的总重量，有机硅表面活性剂以不大于0.25重量％的量存在。申请人已经发现一些证据，与预期的稳定化相反，包含大于0.25重量％可以(在某些情况下)降低组合物在以其他方式预期的储存期限内的稳定性。
[0119]
富含胺的粘附促进剂
[0120]
代替凝结剂和增粘剂或除了凝结剂和增粘剂之外，本公开的凝胶组合物可以包含富含胺的粘附促进剂。在目前优选的情况下，富含胺的粘附促进剂可以是氨基有机硅。其他合适的富含胺的粘附促进剂包括聚合阳离子铵化合物，诸如聚六亚甲基双胍(即，聚氨基丙基双胍)和用作含胍基的凝结剂的基础的上述氨基聚合物中的某些。
[0121]
申请人已经发现，某些富含胺的化合物促进皮肤粘附而不会有害地影响凝胶组合物的流变性或由这样的凝胶组合物形成的膜的其他特性。此外，这些粘附促进剂允许在凝胶组合物中存在较少增粘剂的情况下改善粘附，这对于保持在皮肤上形成的膜的完整性可能是重要的。特别地，即使在不存在凝结剂、增粘剂或两者的情况下，胺值大于25的那些化合物看起来也提供了所需的皮肤粘附力(例如，至少25g/英寸)。在本公开中，“胺值”表示中和10g的富含胺的粘附促进剂所需的0.1n hcl的毫升数。胺值优选地根据以下公式计算：
[0122]
1/fgmw*
×
100,000，
[0123]
其中*fgmw＝胺基团的官能团分子量。
[0124]
在一些实施方案中，粘附促进剂的胺值大于20，在一些实施方案中大于25，在一些实施方案中大于30，在一些实施方案中大于40，在一些实施方案中大于45，并且在一些实施方案中大于50。不希望受理论束缚，在促进剂的其他参数和特性之中，粘附促进剂的胺含量看起来与改善的对皮肤的粘附直接相关。因此，适合用于本发明的凝胶组合物的粘附促进剂有利地典型包括更大数量的可用胺基团和随之产生的更大胺值。
[0125]
如本文中使用的，“氨基有机硅”意指任何胺官能化有机硅；即，含有至少一个伯胺、仲胺、叔胺或季铵基团的有机硅。典型地，这些是已被化学改性使得沿主链的侧基中的一些已被各种烷基胺基团(-r-nh2)替换的有机硅。这些胺基团由于它们的给电子倾向而可以在水溶液中带正电荷，产生无机阳离子聚合物。可用的氨基有机硅典型地是水溶性的或水分散性的。
[0126]
用于本公开的实施方案中的示例性氨基有机硅可以是线性聚合物、支化聚合物、共聚物以及它们的混合物。在一些实施方案中，共聚物是嵌段共聚物。在一些实施方案中，包括目前优选的组合物的那些，氨基有机硅具有一个或多个从聚合物主链侧悬的胺基团。这样的实施方案的实例由具有侧悬单胺的式iv的化合物和具有侧悬二胺的式vi的化合物例示，如下文所显示的。在一些实施方案中，聚合物在聚合物的一个或多个末端处具有胺基团。这样的实施方案的实例由式v的化合物例示，如下文所显示的。氨基有机硅还可以选自包括氨基二甲聚硅氧烷(aminodimethicone)、三甲基甲硅烷基氨基封端二甲聚硅氧烷(trimethylsilylamodimethicone)、氨基乙基氨基丙基硅氧烷-二甲基硅氧烷共聚物以及它们的混合物的组。
[0127]
在一些实施方案中，氨基有机硅具有式iv的结构：
[0128][0129]
其中r为c1-12(优选c1-6)烷基，带有下标x和y的嵌段可以随机混合，x的总值为10至5,000，例如58或100或118，并且y的总值为2至20，优选2至11，例如4或11。在一些实施方案中，x为58并且y为4；x为100并且y为4；或者x为118并且y为11。在一些实施方案中，r是直链c3h6基团。
[0130]
在一些实施方案中，一种或多种氨基有机硅具有式v的结构，其特征在于末端胺基团：
[0131][0132]
其中x为5至5,000，并且r和r'可以是相同的或不同的，各自是1至12个碳原子(在目前优选的情况下，1至6个碳原子)的饱和的直链或支链烷基，例如直链c3h6基团。
[0133]
在其他实施方案中，氨基有机硅包括式vi的支化二氨基官能的聚二甲基硅氧烷：
[0134][0135]
其中带有下标x和y的嵌段可以随机混合，x的总值为5至5000，y的总值为1至20，例如8，并且r和r'可以是相同的或不同的，各自是1至12个碳原子(优选1至6个)的饱和的直链或支链烷基，例如，r是直链c3h6基团并且r'是直链c2h4基团。
[0136]
在一些实施方案中，氨基有机硅选自包括以下各项的组：gp-4(式iv的化合物，其中r＝(ch2)3，x＝58并且y＝4，例如可从genesee polymers corporation(“gpc”),burton,michigan,usa获得，并且具有约90的胺值)、gp-6(式iv的化合物，其中r＝(ch2)3，x＝100并且y＝4，例如可从gpc获得并且具有约49的胺值)、gp-316(式iii的化合物，其中r＝(ch2)3，r'＝(ch2)2，x＝400并且y＝8，例如可从gpc获得并且具有约54的胺值)、gp-581(式iv的化合
物，其中r＝(ch2)3，x＝118并且y＝11，例如可从gpc获得并且具有约110的胺值)、gp-965(式v的化合物，其中r＝r'＝(ch2)3，x＝10，例如可从gpc获得并且具有约200的胺值)、kf-861(胺值为约127的式vi的化合物，例如可从shin-etsu silicones,akron,oh获得)、kf-864(胺值为约26的式iv的化合物，例如可从shin-etsu silicones获得)、kf-869(胺值为约54的式vi的化合物，可从shin-etsu silicones获得)、kf-393(胺值为约286的式iv的二氨基改性化合物，可从shin-etsu silicones获得)、kf-880(胺值为约56的式iv的二氨基改性化合物，可从shin-etsu silicones获得)、kf-8004(胺值为约67的式iv的二氨基改性化合物，可从shin-etsu silicones获得)、silamine(r)ao eda(式vi的化合物，其中r＝(ch2)3，r'＝(ch2)2，具有约230的胺值，可从siltech corporation,toronto,ontario,canada获得)、silamine(r)d2eda(式vi的化合物，其中r＝(ch2)3，r'＝(ch2)2，具有约170的胺值，例如可从siltech corporation获得)、silamine(r)d208 eda(式vi的化合物，其中二甲基硅氧烷重复单元中的一部分进一步被聚醚基团取代，并且其中r＝(ch2)3，r'＝(ch2)2，化合物的胺值为约30，可从siltech corporation获得)，它们的商业替代品(诸如来自其他供应商的胺有机硅，如本领域技术人员所理解的)，以及它们的混合物。
[0137]
在目前优选的情况下，所选择的氨基有机硅具有一个或多个从聚合物主链侧悬的二胺或单胺基团。
[0138]
其他潜在的合适的氨基有机硅包括某些季有机硅。人们将“季有机硅(quaternary silicone)”理解为包含一个或多个季铵基团的任何有机硅。本发明的组合物可以包含选自以下各项的至少一种有机硅季化合物：有机硅季铵盐-12(例如可作为pecosil ca-1240(椰油酰胺丙基二甲胺和二甲聚硅氧烷peg-7乙酰氯的反应产物)从phoenix chemical,somerville,nj获得)、有机硅季铵盐-8(例如可作为pecosil ad-3640获得)、有机硅季铵盐-19(例如可作为zenester q(由阳离子二甲聚硅氧烷共聚醇和二聚体酸的反应制得的官能化阳离子聚合有机硅聚酯)从zenitech,ontario,ca获得)、有机硅季铵盐-22(可作为abil t quat 60获得)、有机硅季铵盐-80(可作为abil t quat 3272获得)以及它们的混合物。
[0139]
特别优选的季有机硅包括作为pecosil ad-3640和pecosil ca-1240销售的那些，各自具有下式：
[0140][0141]
不希望受理论束缚，本公开的凝胶组合物可能需要相对更多的给定季有机硅以实
现与合适的氨基有机硅相同的皮肤粘附性能，从而保持组合物的其他组分不变。此外，这样的组合物仍可以受益于增粘剂的存在。
[0142]
用作粘附促进剂的合适的氨基聚合物包括在上述含胍基的聚合物中的基础聚合物，其包括聚氨基酰胺、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、聚烯丙基胺和聚二烯丙基胺。目前优选的氨基聚合物包括聚乙烯亚胺。聚乙烯亚胺(pei)可以多种形式(诸如线性、支化和树状)商购获得。线性pei可以由下面的式viii表示：
[0143][0144]
其中
‑‑‑
表示连续的线性聚合乙烯亚胺衍生单元或h。线性pei可商购获得和/或可以根据已知的方法制得。
[0145]
示例性的支化pei片段可以由下面的式ix表示：
[0146][0147]
其中
‑‑‑
表示连续的线性和/或支化聚合乙烯亚胺衍生单元或h。由于支化典型地或多或少是无规的，所以支化pei典型地含有作为混合物的这种通用类型的许多化合物。支化pei可以通过氮丙啶的开环聚合来合成。支化pei可商购获得和/或可以根据已知的方法制得。
[0148]
树状pei是支化pei的一种特殊情形。一种示例性(第4代)树状pei由下面的式x表示：
[0149][0150]
在这种情况下，pei仅含有伯氨基和叔氨基。树状pei可商购获得和/或可以根据已知的方法制得。
[0151]
在另一个实施方案中，富含胺的粘附促进剂可以包含甲硅烷基化的氨基聚合物、基本上由其组成或甚至由其组成。甲硅烷基化的氨基聚合物可以是具有至少一个连接在聚胺内的任何位置的硅烷或烷氧基硅烷部分的聚胺。甲硅烷基化的多胺可以例如通过胺反应性有机硅烷偶联剂与氨基聚合物(诸如支化pei)中存在的伯胺中的至少一些的反应来制备。示例性的胺反应性有机硅烷偶联剂包括：3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷；3-异氰酸基丙基三甲氧基硅烷；2-异氰酸基乙基三乙氧基硅烷；2-异氰酸基乙基三甲氧基硅烷；3-丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷；3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷；2-丙烯酰氧基乙基三乙氧基硅烷；2-丙烯酰氧基乙基三甲氧基硅烷；3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷；3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷；2-(3,4-环氧环己基)乙基三甲氧基硅烷；和2-(3,4-环氧环己基)乙基三乙氧基硅烷。甲硅烷基化聚胺可以是，但不限于，甲硅烷基化聚乙烯亚胺(speim)、甲硅烷基化聚乙烯吡啶、甲硅烷基化聚二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯、甲硅烷基化聚乙烯胺、甲硅烷基化聚烯丙基胺(paam)或它们的组合。在一个示例性实施方案中，甲硅烷基化聚胺包括或是三甲氧基甲硅烷基丙基改性的聚乙烯亚胺。
[0152]
如果代替凝结剂或除了凝结剂之外包含富含胺的粘附促进剂，则基于凝胶组合物的总重量，富含胺的粘附促进剂典型地以至少0.5重量％且不大于20重量％的量(或在该范围内的任何量)存在。在某些实施方式中，可以优选的是，基于凝胶组合物的总重量，富含胺的粘附促进剂以至少1重量％且不大于15重量％的浓度存在，并且在另外的实施方案中以至少1.5重量％且不大于10重量％的浓度存在，或以在该范围内的任何量存在。
[0153]
由凝胶组合物流延形成的干膜可以包含相对于干膜的总重量在5重量％至30重量％或35重量％的范围内的量(或在该范围内的任何量)的富含胺的粘附促进剂。
[0154]
如果包含在凝胶组合物中代替凝结剂和增粘剂二者，则基于凝胶组合物的总重量，典型地将粘附促进剂以至少2.5重量％、在一些实施方案中以至少4重量％、在一些实施
方案中以至少5重量％添加到组合物中。在这样的组合物中，基于组合物的总重量，富含胺的粘附促进剂典型地以不大于35重量％、更优选不大于25重量％并且最优选不大于20重量％存在于组合物中。
[0155]
由缺少凝结剂或增粘剂的凝胶组合物流延形成的干膜可以包含相对于干膜的总重量在10重量％至55重量％或60重量％的范围内的量(或在该范围内的任何量)的富含胺的粘附促进剂。
[0156]
溶剂
[0157]
涂层凝胶组合物还包含挥发性溶剂。在一个实施方案中，挥发性溶剂选自由以下各项组成的组：挥发性直链和环状硅氧烷、挥发性聚二甲基硅氧烷、异辛烷、辛烷以及它们的组合。溶剂典型地为总凝胶组合物的至少40重量％。由于组合物可以施用至组织，所以溶剂理想地是挥发性的且非刺痛的。在一个实施方案中，总组合物的至少60重量％是溶剂。在其他实施方案中，溶剂以总组合物的至少70重量％存在。
[0158]
用于本公开的凝胶组合物的溶剂体系可以是非极性的挥发性溶剂，诸如异辛烷。其他示例性挥发性溶剂体系包括直链硅氧烷或环状硅氧烷，诸如六甲基二硅氧烷(hmds)、八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和八甲基三硅氧烷，或者直链、支化或环状烷烃，诸如丙烷、异丁烷、液体丁烷(例如，在压力下)、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、石油馏出物、环己烷、碳氟化合物，诸如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、1,1-二氟乙烷、五氟丙烷、全氟庚烷、全氟甲基环己烷、1,1,1,2,-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、氯氟烃，以及液态二氧化碳，以及它们的组合。如本文中使用的，“挥发性”具有其标准含义，即，其在常温常压下能够快速蒸发。例如，如果一度量滴(1/20ml，50μl)的溶剂将在20-25℃下在五分钟内、或在四分钟内、或在三分钟内、或在两分钟内、或在一分钟内、或在30秒内、或在15秒内完全蒸发，则该溶剂可以是挥发性的。
[0159]
单独或组合地使用非极性的挥发性溶剂作为凝胶组合物的主要液相可以在施用期间提供在快速干燥和皮肤刺激减少之间的所需平衡。在目前优选的实施方式中，溶剂是hmds和异辛烷中的一种。其他极性更大的溶剂诸如乙醇、异丙醇、甘油、n-甲基吡咯烷酮和n,n-二甲基乙酰胺可以用于其他实施方式中，其中非刺痛的凝胶组合物是不必要的或不期望的。大量非质子溶剂具有实用性，包括乙酸酯诸如乙酸甲酯和乙酸乙酯、二乙酸丙二醇酯，挥发性酮诸如丙酮和甲基乙基酮，挥发性醚诸如二乙醚、乙基丙基醚、二丙醚和二丙二醇二甲醚，挥发性碳氟化合物诸如五氟丙烷、全氟庚烷、全氟甲基环己烷等；或者也可以使用挥发性气体，诸如二氧化碳，它们各自具有不同程度的使用者不适。
[0160]
在一些实施方式中，水可以包含在溶剂体系中，其可以可用于溶解某些活性剂和止血剂。在某些实施方式中，基于组合物的总重量，相对少量的水存在于凝胶组合物中，诸如至少0.1重量％。在其他实施方案中，基于组合物的总重量，水含量为至少60重量％，但是这样的组合物可能需要比目前所需的更长的干燥时间。在美国专利号7,651,990(asmus)和8,338,491(asmus等人)中例举了包含水的某些溶剂体系。
[0161]
添加剂
[0162]
本公开的凝胶组合物可以包含填料。合适的填料的实例是天然存在的或合成的材料，包括但不限于：石英(即，二氧化硅、sio2)；氮化物(例如，氮化硅)；玻璃和来源于例如zr、sr、ce、sb、sn、ba、zn和al的填料；长石；硼硅酸盐玻璃；高岭土(瓷土)；滑石；氧化锆；二
氧化钛；和亚微米二氧化硅颗粒(例如，热解二氧化硅，诸如可以商品名aerosil获得的那些，包括来自degussa corp.,akron,oh的“ox 50”、“ox 130”、“ox 150”和“ox 200”二氧化硅，以及来自cabot corp.,tuscola,il的cab-o-sil m5和ts-720二氧化硅)。由聚合物材料制成的有机填料也是可以的，诸如在pct公开号wo09/045752(kalgutkar等人)中公开的。
[0163]
适合在本公开的组合物、方法和制品中使用的粘土材料可以包括在以下地质类别中的那些：蒙脱石(smectites)、高岭土(kaolins)、伊利石(illites)、绿泥石(chlorites)、蛇纹石(serpentines)、凹凸棒石(attapulgites)、坡缕石(palygorskites)、蛭石(vermiculites)、海绿石(glauconites)、海泡石(sepiolites)和混合层粘土。例如，蒙脱石可以包括蒙脱土(montmorillonite)、膨润土(bentonite)、叶蜡石(pyrophyllite)、锂蒙脱石(hectorite)、皂石(saponite)、锌蒙脱石(sauconite)、绿脱石(nontronite)、滑石(talc)、贝得石(beidellite)和铬高岭石(volchonskoite)。例如，高岭土可以包括高岭石(kaolinite)、地开石(dickite)、珍珠陶土(nacrite)、叶蛇纹石(antigorite)、蠕陶土(anauxite)、埃洛石(halloysite)、多水埃洛石(indellite)和温石棉(chrysotile)。例如，伊利石包括漂云母(bravaisite)、白云母(muscovite)、钠云母(paragonite)、金云母(phlogopite)和黑云母(biotite)。例如，绿泥石可以包括柯绿泥石(corrensite)、叶绿泥石(penninite)、片硅铝石(donbassite)、须藤石(sudoite)、叶绿泥石(pennine)和斜绿泥石(clinochlore)。例如，混合层粘土可以包括钠板石(allevardite)和蛭石黑云母(vermiculitebiotite)。这些层状粘土矿物的变体和同晶型取代提供了独特的应用。
[0164]
本公开的典型凝胶组合物包含高岭土和煅制二氧化硅中的至少一种。在某些实施方式中，包含煅制二氧化硅可以增强凝胶组合物形成基本上水平的膜表面的能力并且易于通过剥离移除干膜。适当量的填料将是本领域技术人员所熟悉的，并且将取决于许多因素，包括例如所利用的一种或多种聚合物、填料的类型和凝胶组合物的一个或多个预期处理区域。典型地，基于凝胶组合物的总重量，填料将以约1重量％至约20重量％(优选地，约3重量％至约15重量％)的水平或在该范围内的任何量添加。由凝胶组合物流延形成的干膜可以包含相对于干膜的总重量在0.1重量％至30重量％的范围内的量(或在该范围内的任何量)的填料。
[0165]
如果需要杀生物特性(或在某些实施方式中需要抑菌特性)，则可以将抗菌剂和/或抗生素悬浮或以其他方式分散在凝胶组合物中。在一些实施方式中，抗菌剂是阳离子抗微生物剂，其包括有效量的选自由双胍类和二双胍类(bisbiguanides)组成的组的一种或多种抗微生物剂，诸如氯己定(chlorhexidine)、阿来西定(alexidine)和它们的各种盐，包括但不限于二葡糖酸盐、二乙酸盐、二甲硫酸盐和二乳酸盐，以及它们的组合；聚合阳离子铵化合物，诸如聚六亚甲基双胍盐；小分子季铵化合物，诸如苯扎卤铵(benzalkonium halide)；阳离子抗微生物染料；以及它们的相容性组合。
[0166]
特别有用的阳离子抗微生物剂包括苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、奥替尼啶二盐酸盐(octenidine dihydrochloride)、氯化十六烷基吡啶鎓(cetyl pyridinium chloride)、西曲溴铵(cetrimonium bromide)、苄索氯铵(benzethonium chloride)、聚六亚甲基双胍盐、亚甲蓝、甲苯胺蓝(toluidiene blue)、阳离子染料以及它们的相容性组合。关于示例性阳离子抗微生物剂的另外的细节可以在国际公开号wo2014/008264(parthasarathy等人)中找到。
[0167]
基于凝胶组合物的总重量，将抗菌剂典型地以至少0.01重量％、在一些实施方案中至少0.05重量％、在一些实施方案中至少0.1重量％、在一些实施方案中至少0.2重量％、在一些实施方案中至少0.5重量％、在一些实施方案中至少0.6重量％、在一些实施方案中至少1.0重量％并且在其他实施方案中至少1.5重量％、在一些情况下超过2重量％的浓度添加到组合物中。优选地，组合物包含不大于10重量％、更优选不大于8重量％并且最优选不大于5重量％。基于组合物的总重量，用于增强活性杀灭的抗菌剂浓度的潜在范围为至少0.1重量％且不大于1.0重量％。由凝胶组合物流延形成的干膜可以包含相对于干膜的总重量在0.1重量％至4重量％的范围内的量(或在该范围内的任何量)的抗菌剂。应当理解，即使使用多种阳离子抗微生物剂，上述浓度也与组合物中的阳离子剂的总量有关。
[0168]
在某些实施方案中，凝胶组合物可以具有协同抗微生物有效量的抗菌表面活性剂，特别是具有在5至10个碳原子范围内的链长的直链1,2-链烷二醇。这样的1,2-链烷二醇包括1,2-戊二醇、1,2-己二醇、1,2-庚二醇、1,2-辛二醇、1,2-壬二醇和1,2-癸二醇，以及它们的组合。一种示例性的合适的1,2-辛二醇组合物包括3-[(2-乙基己基)氧基]-1,2-丙二醇，并且由sch
ü
lke&mayr gmbh,germany以sensiva sc-10销售。不希望受理论束缚，包含直链1,2-链烷二醇可以降低某些阳离子抗微生物剂(例如苄索氯铵)在干膜中结晶的趋势。通过防止或以其他方式降低结晶趋势，直链1,2-链烷二醇可以延长抗微生物剂的可用性，因为活性杀灭时间增加。由凝胶组合物流延形成的干膜可以包含相对于干膜的总重量在0.5重量％至2重量％的范围内的量(或在该范围内的任何量)的抗菌表面活性剂。
[0169]
包含抗菌剂的某些凝胶组合物的一个特别有力的特性是降低组织(特别是皮肤)上的细菌负荷的能力(例如，杀灭天然皮肤菌群)。在某些实施方案中，当通过下文描述的抗微生物功效测试(antimicrobial efficacy test)进行评价时，干膜在2小时内实现目标微生物的至少1个对数减少。在更期望的实施方案中，组合物实现了2个对数减少。在甚至更期望的实施方案中，组合物实现了3个对数减少。在某些实施方案中，目标生物体包括铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、大肠杆菌(escherichia coli)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus)。在某些实施方案中，向由干燥的凝胶组合物形成的任何表面提供残余的抗微生物功效。在某些实施方案中，干膜在膜的寿命期间提供延长时间段的活性杀灭。
[0170]
其他抗感染剂诸如纳米银颗粒和磺胺嘧啶银也可以添加到本发明的凝胶组合物中。这样的抗感染剂可以作为悬浮固体添加到挥发性溶剂中的涂层聚合物中。还可以包含局部抗生素诸如新霉素(neomycin)、多粘菌素b和杆菌肽(bacitracin)。可以以类似的方式添加其他固体生物活性材料，诸如止痒剂，诸如洋甘菊、桉树、樟脑、薄荷醇、氧化锌、滑石和炉甘石，抗炎剂，诸如皮质类固醇，抗真菌剂，诸如盐酸特比萘芬(terbinafine hydrochloride)和硝酸咪康唑(miconazole nitrate)，以及非甾体抗炎剂，诸如布洛芬。还可以添加精油作为调味剂、芳香剂或抗微生物剂，包括百里酚、薄荷醇、檀香、肉桂、茉莉、薰衣草、松树、柠檬、玫瑰、桉树、丁香、橙、薄荷、留兰香、欧薄荷、柠檬草、佛手柑、香茅、柏树、肉豆蔻、云杉、茶树、冬青、香草等。在挥发性溶剂蒸发后，干膜可能含有截留的活性生物或药物成分，用于受控释放到生物表面。
[0171]
可用作抗菌剂的其他示例性抗微生物剂包括酚类抗菌剂，诸如对氯间二甲苯酚
(pcmx)、三氯生、六氯苯以及在美国专利号8,198,326(scholz)中公开的其他物质；甘油和丙二醇的脂肪酸单酯，诸如单月桂酸甘油酯、单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯，甘油和丙二醇的c
8-c
12
烷基单醚，诸如2-乙基己基甘油醚(可以商品名“sensiva sc 50”从schuelke mayr,norderstedt,germany获得)，天然油抗菌剂；c
6-c
12
烷基和芳基羧酸；季硅烷(quaternary silane)，银，银盐诸如氯化银、氧化银、磺胺嘧啶银，铜，铜盐，以及它们的组合。
[0172]
可以掺入本公开的凝胶组合物中的活性剂(或药物)的其他实例是当施用至皮肤时能够产生局部或全身作用的那些。一些实例包括丁丙诺啡(buprenorphine)、可乐定(clonidine)、双氯芬酸(diclofenac)、雌二醇(estradiol)、格拉司琼(granisetron)、二硝酸异山梨醇酯(isosorbide dinitrate)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、利多卡因(lidocaine)、哌甲酯(methylphenidate)、烟碱(nicotine)、硝化甘油(nitroglycerine)、奥昔布宁(oxybutynin)、利凡斯的明(rivastigmine)、罗替戈汀(rotigotine)、东莨菪碱(scopolamine)、司来吉兰(selegiline)、睾酮(testosterone)、妥洛特罗(tulobuterol)和芬太尼(fentanyl)。其他实例包括但不限于抗炎药，甾体抗炎药(例如氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone))和非甾体抗炎药(例如萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam))二者；抑菌剂(例如氯己定(chlorhexidine)、己基间苯二酚(hexylresorcinol))；抗细菌药(例如青霉素类诸如青霉素v(penicillin v)，头孢菌素类诸如头孢氨苄(cephalexin)、红霉素(erythromycin)、四环素(tetracycline)、庆大霉素(gentamycin)、磺胺噻唑(sulfathiazole)、呋喃妥因(nitrofurantoin)，以及喹诺酮类诸如诺氟沙星(norfloxacin)、氟甲喹(flumequine)和伊巴沙星(ibafloxacin))；抗原生动物药(例如甲硝唑(metronidazole))；抗真菌药(例如制霉菌素(nystatin))；冠状血管扩张剂；钙通道阻滞剂(例如硝苯地平(nifedipine)、地尔硫卓(diltiazem))；支气管扩张剂(例如茶碱(theophylline)、吡布特罗(pirbuterol)、沙美特罗(salmeterol)、异丙肾上腺素(isoproterenol))；酶抑制剂诸如胶原酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐(donepezil))、弹性蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂(例如a64077)，以及血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril))；其他抗高血压药(例如普萘洛尔(propranolol))；白三烯拮抗剂(例如ici204，219)；抗溃疡药，诸如h2拮抗剂；甾体激素(例如黄体酮(progesterone))；抗病毒药和/或免疫调节剂(例如1-异丁基-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺、n-[4-(4-氨基-2-乙基-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丁基]甲磺酰胺和阿昔洛韦(acyclovir))；局部麻醉剂(例如苯佐卡因(benzocaine)、丙泊酚(propofol)、丁卡因(tetracaine)、丙胺卡因(prilocaine))；强心剂(例如洋地黄(digitalis)、地高辛(digoxin))；止咳药(例如可待因(codeine)、右美沙芬(dextromethorphan))；抗组胺药(例如苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、特非那定(terfenadine))；麻醉性镇痛药(例如吗啡(morphine)、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、舒芬太尼(sufentanil)、盐酸氢吗啡酮(hydromorphone hydrochloride))；肽激素(例如人或动物生长激素、lhrh、甲状旁腺激素)；心脏活性产品，诸如心房肽；抗糖尿病药(例如胰岛素(insulin)、艾塞那肽(exanatide))；酶(例如抗菌斑酶(anti-plaque enzyme)、溶菌酶、葡聚糖酶)；止恶心药；抗惊厥药(例如乙胺嗪
(carbamazine))；免疫抑制剂(例如环孢菌素(cyclosporine))；精神治疗药(例如地西泮(diazepam))；镇静剂(例如苯巴比妥(phenobarbital))；抗凝剂(例如肝素(heparin)、依诺肝素钠(enoxaparin sodium))；镇痛药(例如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、樟脑、利多卡因以及列于21c.f.r 348.10，analgesic,anesthetic,and antiprunitic active ingredients(镇痛、麻醉和止痒活性成分)(2012年4月1日)中的其他药剂)；抗偏头痛药(例如麦角胺(ergotamine)、褪黑激素(melatonin)、舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan))；抗心律失常药(例如氟卡尼(flecainide))；止吐药(例如甲氧氯普胺(metaclopromide)、昂丹司琼(ondansetron)、盐酸格拉司琼(granisetron hydrochloride))；抗癌剂(例如甲氨蝶呤(methotrexate))；神经系统药剂，诸如抗焦虑药；抗肥胖剂；多巴胺激动剂(例如阿扑吗啡(apomorphine))；gnrh激动剂(例如亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、那法瑞林(nafarelin))；生殖激素(例如hcg、hmg、尿促卵泡素(urofollitropin))；干扰素(例如干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、聚乙二醇化干扰素-α)等，以及它们的药用盐和酯。
[0173]
在一个实施方案中，可以将活性剂(或药物)诸如例如利多卡因或氯倍他索(clobetasol)掺入到本公开的凝胶组合物中。为了施用，将凝胶组合物施用至皮肤并且可以干燥以形成膜，在实施方案中，所述膜通常可以是耐水的或防水的。膜可以是可移除的，诸如例如类似于透皮贴剂。
[0174]
这样的应用的一个优点在于，与软膏或乳膏相比，膜可以不那么脏乱，并且其可以充当屏障或密封剂以抑制任何污垢或病菌到达皮肤表面。此外，在实施方案中，膜可以是可适形的，从而能够施用至身体的不同位置，包括例如在关节上。这样的凝胶组合物可以以用于多次使用或单次使用施用的方式包装。
[0175]
在一个实施方案中，凝胶组合物包含活性剂(或药物)和至少一种渗透增强剂化合物。合适的渗透增强剂化合物的一些实例包括二甘醇单乙醚、己二酸二异丙酯、二丙二醇、油酸乙酯、单油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸、乳酸月桂酯、月桂酸甲酯、辛水杨酯(octisalate)、辛基十二烷醇、油酸、油醇、油酸油酯、丙二醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯和三醋精。
[0176]
在一个实施方案中，凝胶组合物包含粘附促进剂(诸如交联的胍基化聚乙烯亚胺颗粒)、有机硅聚合物(诸如有机硅聚乙二酰胺)、活性成分(诸如利多卡因)和溶剂(诸如六甲基二硅氧烷)。凝胶组合物还可以包含硅酸盐增粘树脂和煅制二氧化硅。
[0177]
在一个实施方案中，膜(在凝胶组合物干燥后形成)包含粘附促进剂(诸如交联的胍基化聚乙烯亚胺颗粒)、有机硅聚合物(诸如有机硅聚乙二酰胺)和活性成分(诸如利多卡因)。在一个实施方案中，在干燥后，膜可以包含约1重量％至约5重量％的量的利多卡因。膜还可以包含硅酸盐增粘树脂和煅制二氧化硅。
[0178]
组合物还可以含有纤维增强材料和着色剂诸如染料、颜料和颜料染料。合适的纤维增强材料的实例包括pga微原纤维、胶原微原纤维以及如在美国专利号6,183,593中描述的其他物质。如在美国专利号5,981,621中描述的，合适的着色剂的实例包括1-羟基-4-[4-甲基苯基氨基]-9,10-蒽二酮(fd&c紫色2号)；6-羟基-5-[(4-磺苯基)氧代]-2-萘磺酸的二钠盐(fd&c黄色6号)；9-(邻羧基苯基)-6-羟基-2,4,5,7-四碘-3h-氧杂蒽-3-酮二钠盐一水合物(fd&c红色3号)；等等。
[0179]
使用荧光染料和颜料也可以有益于使得能够在黑光下观察涂层。涂层在正常光照下可以是基本上澄清且透明的，因此可以容易地观察和检查该部位的皮肤中的变化。作为确保涂层完整并且覆盖所需区域的一种方式，可以通过使用通过其荧光显示涂层的背光棒或手电筒来检查该部位。特别有用的烃溶性荧光染料是2,5-双(5-叔丁基-2-苯并噁唑基)1噻吩。荧光染料诸如罗丹明也可以与阳离子聚合物结合并且作为凝结剂的一部分掺入。
[0180]
试剂盒
[0181]
本公开的凝胶组合物可以有利地在试剂盒中提供。试剂盒可以含有施用器、伤口清洁溶液和吸收材料。在一些实施方式中，将凝胶组合物在试剂盒中布置在与施用器分开的小瓶或其他可破裂包装中。在其他实施方式中，施用器预先载有凝胶组合物(例如，在递送储器中)。
[0182]
施用和移除的方法
[0183]
治疗方案可以涉及在施用本公开的凝胶组合物之前的皮肤准备。目标部位优选被干燥(例如吸干)，然后通过施用凝胶组合物在该部位上形成轻微粘附性的聚合物膜。
[0184]
采用足量的组合物以用一层凝胶组合物来覆盖(即涂覆)整个目标部位。典型地优选的是，所得的干膜具有约4密耳至约15密耳的厚度。所得的膜典型地至少覆盖伤口或其他目标部位的整个区域，但是在其他情况下可以不覆盖伤口或其他目标部位的整个区域。如有必要，可以在干燥前用擦拭物或棉纸移除过量的凝胶。
[0185]
凝胶组合物可以从单剂量产品施用或通过使用控制施用至单位面积上的材料量的多次使用分配器施用。在这方面，美国专利号5,558,560(benedict)中描述的分配器是适用于通过使用挤压管和施用器尖端来分配粘稠组合物的分配器的一个实例。在目前优选的情况下，分配器适用于以大致均匀的厚度分配凝胶组合物，所述凝胶组合物具有200,000cps至500,000cps(特别是250,000cps至400,000cps)的粘度和50密耳至120密耳的湿涂层重量。用于凝胶组合物受控分散的其他方法包括例如喷雾施用器、刷子、擦拭物、拭子、固体桨式施用器或用于重复和间歇使用凝胶组合物的施用器等。在大多数施用器(例如，以分配尖端和挤压管为特征的那些)中，凝胶组合物可以方便地在环境条件下储存并且可以以无菌形式提供。
[0186]
图1示出了用于使用施用器将凝胶组合物施用至伤口或其他目标部位(例如擦伤、撕裂伤、刮伤、刺伤和烧伤)的一种合适的方法10。首先，至少将目标部位周围的区域清洁和干燥(步骤20)。由于本公开的干膜的可适形性和透气性，所以干燥伤口本身可以是任选的，这取决于排出伤口部位的流体的量。在某些实施方案中，干膜可以在不脱离身体的情况下保留多达1ml的血液或渗出物。对于中度至重度出血性伤口，典型地在施用前将部位清洁和干燥。将施用器12中的第一量的凝胶组合物分配在接近目标部位11的区域处，并且通过在从尖端14分配组合物的同时将施用器拉动越过目标部位11来产生凝胶组合物的基本上连续的层13(步骤30)。在某些情况下，可能期望在不与组织接触的情况下将施用器尖端14保持在目标部位上方。对于轻微刮伤或皮肤损伤可能不需要这样的垂直位移。一旦层13到达接近目标部位的区域(例如，与伤口间隔开的区域)，就操控施用器以切断层13和施用器尖端之间的连接。(步骤40)。使用者也可以用手或其他工具切断连接。在某些实施方式中，层13具有足以完全覆盖目标部位的尺寸。然而，多个层可以用于较大的伤口或较小的施用器尖端。在一个示例性实施方式中，连续层13在施用时具有约100密耳的基本上连续的厚度。
一旦分配了所需量的凝胶，就使组合物干燥成膜(典型地2-5分钟)。
[0187]
图2示出了用于使用施用器将凝胶组合物施用至目标部位的另一种合适的方法。类似于图1的方法10，图2的方法100包括以下步骤：a)至少清洁和干燥目标部位周围的区域(步骤120)；在接近目标部位110的区域处分配第一量的凝胶组合物并且通过在分配组合物的同时将施用器拉动越过目标部位110来产生凝胶组合物的基本上连续的层113(步骤130)，并且切断层113和施用器尖端114之间的连接。(步骤140)。在足以使组合物形成触摸上去是干燥的膜115的时间段(典型地1至2分钟)之后，使用者(或治疗专业人员)可以轻敲目标周边周围的膜以实现和增强目标周围的密封。(步骤150)。在一些实施方案中，可能期望想要触摸膜的人首先弄湿他或她的手指。备选地，使用者(或治疗专业人员)可以用局部抗菌剂或抗生素组合物来润湿手指表面，以增强针对感染或污染的保护。代替指压，可以使用表面按压工具，诸如棉签(q-tip)、压舌器和泡沫施用器。
[0188]
在图3中描绘的方法200中使用了一种这样的工具。类似于图2的方法100，方法200包括以下步骤：a)至少清洁和干燥目标部位周围的区域(步骤220)；在接近目标部位210的区域处分配第一量的凝胶组合物并且通过在分配组合物的同时将施用器212拉动越过目标部位210来产生凝胶组合物的基本上连续的层213(步骤230)，并且切断层213和施用器尖端214之间的连接。(步骤240)。施用器尖端214包括邻近分配槽的凸表面218。代替指压，使用者(或治疗专业人员)可以使用施用器的凸表面218轻敲周边周围的膜。(步骤250)。以这种方式使用施用器尖端对于某些使用者和伤口类型可能是有利的，因为可以消除伴随使用手指的感知(或实际)的污染。
[0189]
图4和5描绘了用于向凝胶组合物或膜施加压力的合适的施用器尖端。每个施用器尖端214包括大致截头圆锥形主体215，其具有朝向尖端214的顶部(当定向时)定位的分配槽216。分配槽216的尺寸被设计成以大致均匀的厚度分配凝胶组合物，所述凝胶组合物具有200,000至400,000cps的粘度和50至120密耳的湿涂层重量。分配槽216可以相对于由主体214的最下表面限定的平面成锐角或钝角布置。在其他实施方式中，分配槽可以大体上平行于由主体214的最下表面限定的平面。脊217从主体215向外突出，从而使表面218移位远离主体215。移位的外表面218允许将施用器尖端214压入凝胶组合物或膜中而不接触分配槽215。外表面218可以包括透镜状的凸面结构(图4)或轨道状的平面结构(图5)。本领域技术人员将认识到，其他几何形状和构造可用于表面218以及施用器尖端主体215。施用器尖端214可以提供有或没有盖219，所述盖用于在施用器不使用时覆盖分配槽。
[0190]
图6公开了用于将本公开的凝胶组合物施用至目标部位的又一种合适的方法300。当将至少目标周围的区域再次干燥时，并未在目标上拉出基本上连续的层313。相反，在步骤330中，将第一量的凝胶组合物分配在接近目标部位311的区域处，并且通过在从尖端314分配组合物的同时沿着目标部位311的周边拉动施用器来产生凝胶组合物的基本上连续的层313。在切断层和施用器之间的连接(步骤340)之后，将所得的层313拉动越过目标部位并且从层313的初始位置压在目标部位的相对侧上。(步骤350)。组合物可以通过手(如所绘示的)或通过合适的工具拉动。
[0191]
凝胶组合物不需要以与整个目标部位直接接触的方式施用。在某些实施方式中，凝胶组合物可以施用在抗菌或抗微生物组合物、缝合线、纱布、其他局部组合物以及它们的组合上。
[0192]
如上所提及的，在下面的组织基本上不脱皮的情况下，所施用的本公开的凝胶组合物可以以单个连续膜的形式用相对较小的力移除。这种期望的特性可以通过在移除之前将所施用的膜的边缘朝向目标(或膜本身)的中心滚动而增强。在某些情况下，滚动可以为使用者或治疗专业人员提供可抓住的边缘以接合并从皮肤上移除膜。对于较薄的膜(例如，小于4密耳)，将膜以多个碎片移除可以是足够的。
[0193]
本公开的目的和优点通过以下实施例进一步例示，但是这些实施例中叙述的特定材料及其量，以及其他条件和细节，不应被解释为对本公开的过度限制。
实施例
[0194]
实施例中使用的材料
[0195][0196]
[0197]
测试方法
[0198]
测试方法a：使用人尸体皮肤(hcs)的体外渗透
[0199]
使用franz扩散池、人尸体皮肤(hcs)和接收溶液来进行体外渗透研究以探究不同组合物跨皮肤的药物扩散特性。对于利多卡因渗透研究，接收溶液由ph 7.4磷酸盐缓冲盐水溶液组成，其中添加了0.005％的庆大霉素用于微生物控制。对于丙酸氯倍他索渗透研究，接收溶液是ph 7.4磷酸盐缓冲盐水溶液和聚乙二醇400的80/20v/v共混物，其中添加了0.004％的庆大霉素用于微生物控制。
[0200]
将比较例a的粘附性贴片制剂制备为由夹在背衬膜和释放衬里之间的贴片制剂组成的卷材(rollstock)。对于每项研究，从被检查的卷材上冲压出单独的1cm2贴片样品，重复四次或五次。移除释放衬里，并且将贴片样品压在hcs的角质层上，将其夹在franz扩散池中，并且在扩散池的供体室侧上定向。对于本发明的凝胶组合物(ex1-ex16)，使用1ml注射器将大约0.2ml的凝胶分配到hcs上。然后使用泡沫拭子将凝胶组合物铺展在1cm2的区域上。
[0201]
池的接收室含有5-6ml的接收溶液和磁力搅拌棒。在接收室上开口的取样口用石蜡膜覆盖以防止接收溶液蒸发。截留在接收室中的任何气泡都允许逃逸到取样口的空部分中，以确保在整个研究中接收溶液和hcs之间的完全接触。
[0202]
将每个franz池放置在具有容纳48个池的容量的控温渗透室中。将该室控制在32℃
±
1℃与环境湿度。使用池的接收室中的磁力搅拌棒来连续混合接收溶液。在每个取样时间点，将整个接收溶液体积转移到具有0.45微米ptfe过滤器的具有适当尺寸的鲁尔锁(luer-lock)注射器中。然后将溶液过滤，转移到hplc小瓶中，并且密封以用于药物含量分析。在中间取样时间点，立即用接收溶液重新填充每个池的接收室，并且将池放回到所述室中。使用接收溶液药物含量结果来定量在研究持续时间内利多卡因或丙酸氯倍他索的通量和/或累积递送。来自每个扩散池的hcs切片也被放置在小瓶中，以分析皮肤中的局部药物浓度。
[0203]
在渗透数据的分析中记录并考虑每个皮肤片的完整性。将表示可能与皮肤样品完整性相关的异常高递送的数据从分析中移除，以避免报告错误的高递送值。
[0204]
测试方法b：用于接收溶液和皮肤样品中的丙酸氯倍他索的hplc方法
[0205]
使用带有uv检测器的agilent 1200hplc来分析来自hcs渗透研究的接收溶液样品的丙酸氯倍他索含量。使用保持在40℃的agilent eclipse xdb-c18柱(2.1mm直径
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150mm长度，具有3.5mcm粒度)作为固定相。利用水和乙腈，使用梯度流动相。梯度参数为：
[0206][0207]
[0208]
流动相流速为0.4ml/分钟。由经过滤的接收溶液样品制备100微升的注射液。uv检测在240nm的波长下进行。近似保留时间为7.63分钟，并且每个样品的运行时间为16分钟。
[0209]
在hcs渗透研究完成时，将每个皮肤样品放入单独的20ml小瓶中，并且加入2ml的在甲醇中的1％三氟乙酸作为提取溶剂。将小瓶放置在大约150次运动/分钟的往复式振荡器上持续大约60小时。然后将提取溶剂吸入到注射器中并且通过0.45微米aerodisc ptfe过滤器过滤到标准hplc小瓶中。然后使用与接收溶液样品所使用的相同hplc方法来测定经过滤的提取物的丙酸氯倍他索含量。
[0210]
测试方法c：用于接收溶液和皮肤样品中的利多卡因的hplc方法
[0211]
使用带有uv检测器的agilent 1200hplc来分析来自利多卡因hcs渗透研究的接收溶液样品。使用保持在40℃的zorbax extend c-18柱(4.6mm直径
×
75mm长度，具有3.6微米粒度)作为固定相。通过混合2587ml的水、12.94ml的5n氢氧化铵、700ml的甲醇和700ml的异丙醇来制备等度流动相。流动相流速为0.5ml/分钟。由经过滤的接收溶液样品制备15微升的注射液。uv检测在254nm的波长下进行。近似保留时间为4.09分钟，并且每个样品的运行时间为10分钟。
[0212]
在hcs渗透研究完成时，将每个皮肤样品放入单独的20ml小瓶中，并且加入2ml的在甲醇中的1％三氟乙酸作为提取溶剂。将小瓶放置在大约200次运动/分钟的往复式振荡器上持续大约60小时。然后将提取溶剂吸入到注射器中并且通过0.45mcm aerodisc ptfe过滤器过滤到标准hplc小瓶中。然后使用带有uv检测器的agilent 1200hplc来测定经过滤的提取物的利多卡因含量。使用保持在25℃的zorbax extend c-18柱(4.6mm直径
×
75mm长度，具有3.6微米粒度)作为固定相。通过混合2587ml的水、12.94ml的5n氢氧化铵、700ml的甲醇和700ml的异丙醇来制备等度流动相。流动相流速为1.3ml/分钟。由皮肤提取物样品制备15微升的注射液。uv检测在230nm的波长下进行。近似保留时间为7.65分钟，并且每个样品的运行时间为12分钟。
[0213]
实施例1-16.凝胶组合物(ex1-ex16)
[0214]
为了促进不溶性颗粒的悬浮，用研钵和研杵将g-pei研磨成细粉。凝胶组合物(ex1-ex16)根据以下方法制备：
[0215]
将添加组1的组分(溶剂载体hmds和乙酸乙酯)添加到具有适当尺寸的玻璃小瓶(25g)中，然后加入添加组2的组分。然后将磁力搅拌棒放置在每个小瓶中，并且用紧密密封盖封闭小瓶。将每个小瓶都放置在温度控制设定在65℃-70℃的热板上(在快速搅拌下)。一旦获得澄清溶液，就将细磨的g-pei颗粒(添加组3)添加到悬浮液中。继续快速搅拌和加热以促进g-pei颗粒的均匀悬浮。接下来，将spox(添加组4)添加到热悬浮液中，并且将混合物在65℃-70℃(在搅拌下)保持约3-6小时。当所有可见的聚合物块完全溶解时，完成每种组合物。添加组1-4的组分在表1-4中确定。
[0216]
表1.组合物
[0217]
ꢀꢀ
ex1ex2添加组组分克克1hmds8.653258.628592煅制二氧化硅0.07738 2mq0.447590.44698
3g-pei0.109200.100984spox1.798231.820322利多卡因0.107660.105972sc50 0.05482
ꢀꢀꢀꢀꢀ
总计11.1933111.15766
[0218]
表2.组合物
[0219][0220][0221]
表3.组合物
[0222][0223][0224]
表4.组合物
[0225]
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ex13ex14ex15ex16添加组组分克克克克1hmds8.208.2013.498998.216992煅制二氧化硅0.06980.07070.076230.076342mq0.7460.7570.757330.763083g-pei0.9540.1040.115920.111624spox1.551.531.586011.594832丙酸氯倍他索0.001520.001460.001310.001311乙酸乙酯0.439300.434400.769690.454502oac0.02750
ꢀꢀꢀ
2oa 0.02320
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总计11.9881211.1207616.8054811.21867
[0226]
含利多卡因的粘附性贴片(比较例a)
[0227]
通过在合适体积的玻璃罐中加入0.3571g的利多卡因、0.3723g的肉豆蔻酸异丙
酯、0.3880g的油醇和18.6287g的溶剂化丙烯酸酯粘附剂来制备含利多卡因的粘附性贴片。溶剂化丙烯酸酯粘附剂由在乙酸乙酯/甲醇(大约90/10)溶剂混合物中的93份丙烯酸异辛酯和7份丙烯酰胺(以32％固体)组成。将含有溶剂化的利多卡因/赋形剂/粘附剂混合物的玻璃罐放置在罐辊上并且允许混合大约12小时。然后使用平底刀涂布机以0.018英寸的涂覆间隙将溶液涂覆在scotchpak 9744释放衬里(3m company)上。然后将涂覆的释放衬里放置在处于109
°
f的干燥烘箱中持续10分钟，从烘箱中取出，并且层压到cotran 9722背衬膜(3m company)上。然后使用1cm2的圆形冲头来切割贴片以用于渗透研究。
[0228]
实施例a.利多卡因的时程递送
[0229]
使用测试方法a(使用hcs的体外渗透)来单独地测试含有利多卡因的两种凝胶组合物样品(ex1和ex2)，并且与含利多卡因的粘附性贴片(比较例a)进行比较。在三小时、九小时和24小时的时间点收集全部体积的接收溶液以用于分析。在每个时间点，将新鲜的接收溶液添加到franz池中。在24小时测定皮肤样品上的利多卡因的含量。使用测试方法c从接收溶液和皮肤样品二者定量利多卡因的量。结果总结在表5中。在三小时的时间点，与粘附性贴片样品(比较例a)相比，凝胶组合物ex1和ex2显示出更大的利多卡因渗透。
[0230]
表5
[0231][0232]
实施例b.24小时氯倍他索递送
[0233]
使用测试方法a(使用hcs的体外渗透)来评价含有丙酸氯倍他索的凝胶组合物(ex3-ex16)。在24小时收集全部体积的接收溶液和皮肤样品以用于分析。使用测试方法b
(用于氯倍他索的hplc方法)来定量接收溶液和皮肤样品中的丙酸氯倍他索。结果总结在表6和表7中。每个表含有来自单个实验运行的数据。
[0234]
表6
[0235][0236]
表7
[0237][0238]
实施例c.利多卡因的体内递送
[0239]
在小型猪中进行研究以评价药代动力学和耐受性。研究得到了3m机构动物护理和使用委员会(3m’s institutional animal care and use committee)的批准，并且动物护理符合所有适用的国家和地方法规。
[0240]
如在实施例1中一般描述的，制备凝胶组合物。通过从lidoderm
tm
贴片(endo pharmaceuticals,malvern,pa)冲切15cm2的贴片来制备比较测试制品。
[0241]
在五头8至9月龄的gottingen小型猪中进行测试。对接受每种处理的每只小型猪
使用二路交叉设计。将动物麻醉，并且在施用前剃掉背部上的由三个4cm
×
4cm区域组成的给药区域。比较处理由施用至给药区域达24小时的三个15cm2贴片(标称总剂量为225mg)(即，每4cm
×
4cm区域一个贴片)组成。测试处理由施用至每个4cm
×
4cm区域的大约3ml的凝胶组合物(标称总剂量为81mg)组成。处理给药之间存在最少48小时的清除期，以确保血浆水平恢复到零。在给药后0、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、24小时、26小时、28小时和48小时的时间段处收集血浆。红斑和水肿各自使用0到4级测量，其中0表示没有效应，并且4表示严重效应。在贴片移除时和移除后24小时进行观察。使用标准hplc方法来分析血浆。
[0242]
测试制品在移除时和移除后24小时时引起最小的红斑和水肿。用于测试制品和比较制品的利多卡因血浆浓度在表8中示出。
[0243]
表8
[0244][0245][0246]
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