制备氨基嘧啶化合物的方法与流程

制备氨基嘧啶化合物的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术依据35u.s.c.
§
119(e)要求2019年6月6日提交的美国临时申请第62/858,050号的优先权，所述临时申请出于所有目的通过引用整体并入本文。
3.关于在联邦政府资助的研究和开发下所作发明的权利的声明
4.不适用
5.在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
6.不适用
7.发明背景
8.腺苷是嘌呤核苷化合物，其包含腺嘌呤和核糖分子(呋喃核糖)的复合物。腺苷天然存在于哺乳动物中并且在若干生物化学过程中起重要作用，包括能量转移(如三磷酸腺苷和单磷酸腺苷)和信号转导(如环状单磷酸腺苷)。腺苷也在与血管舒张(包括心脏血管舒张)相关的过程中起作用，并充当神经调节剂(例如，据认为其参与促进睡眠)。除了参与这些生物化学过程外，腺苷也用作治疗性抗心律不整剂，以治疗例如室上性心动过速。如本文进一步讨论，肿瘤通过抑制免疫功能和促进耐受而逃避宿主反应，并且腺苷已显示在介导免疫系统的肿瘤逃避中起重要作用。通过在各种免疫细胞亚群和内皮细胞上表达的a
2a
r和a
2b
r进行的腺苷信号传导已确立在发炎反应期间具有保护组织的重要作用。因此，在某些情况中，腺苷保护肿瘤免于免疫破坏(例如，参见fishman,p等人,(2009)handb exp pharmacol 193:399-441)。
9.腺苷受体是一类以腺苷作为内源性配体的嘌呤能g蛋白偶联受体。人类中的四种类型的腺苷受体称为a1、a
2a
、a
2b
和a3。已建议调节a1来管理和治疗(例如)神经病症、哮喘以及心脏和肾衰竭；已建议将a
2a
拮抗剂用于管理和治疗(例如)帕金森氏病(parkinson'sdisease)；已建议调节a
2b
用于管理和治疗(例如)慢性肺病，包括哮喘；并且已建议调节a3用于管理和治疗(例如)哮喘和慢性阻塞性肺病、青光眼、癌症和中风。
10.历史上，腺苷受体的调节剂是非选择性的。然而，最近的最新工作已鉴定出可特异性靶向腺苷a
2a
受体(a
2a
r)或腺苷a
2b
受体(a
2b
r)的有用腺苷调节剂。此工作包括wo2018/136700中所述的化合物，其包括氨基嘧啶部分。
11.尽管取得这些进展，但关于制备wo2018/136700的化合物所述的合成方法包括具有较低产率的化学转化，这阻碍大规模生产并阻碍化合物的商业可获得性。
12.因此，本领域中需要提供改进方法来制备氨基嘧啶化合物。本公开满足这种需要并且还提供相关优点。


技术实现要素：

13.在一些方面，本文提供了制备由式(i)表示的化合物的方法：
[0014][0015]
其中r
1a
、r
1b
、r
2a
、r
2b
、r3和x如本文所述，
[0016]
所述方法包括：
[0017]
a)使式(a)化合物：
[0018][0019]
与胍试剂和包含至少一种卤化醇的溶剂系统接触，以获得式(b)化合物
[0020][0021]
其中r4选自由以下组成的组：c
1-c8烷基和c
3-c8环烷基，所述基团各自任选地被1至6个独立地选自由f和cl组成的组的成员取代；以及
[0022]
b)置换式(b)的羟基，以形成式(i)化合物。
[0023]
在一些实施方案中，所述式(i)化合物是式(ia)化合物
[0024]
[0025]
在一些方面，本文提供了制备式(ii)化合物的方法
[0026][0027]
其中r
1a
、r
1b
、r
2a
、r
2b
、r3如本文所述，
[0028]
所述方法包括：
[0029]
a')根据本文所述的方法制备式(i)化合物；
[0030]
b')将所述式(i)化合物转化为式(c)化合物；
[0031][0032]
以及
[0033]
c')将所述式(c)化合物与式(d)的叠氮化物化合物组合，
[0034][0035]
以产生所述式(ii)化合物。
[0036]
在一些实施方案中，本文所述的方法可用于制备式(iia)化合物
[0037]
附图说明
[0038]
不适用
具体实施方式
[0039]
i.概述
[0040]
本公开提供了制备式(i)的氨基嘧啶化合物的改进方法。特别是，本文所述的方法使用胍和具有β-二酮基酯的式(a)化合物以提供式(b)化合物。本发明有利地改进制备式(b)化合物的产率。式(b)的醇的后续转化可用于制备式(i)化合物。
[0041]
本文所述的方法特定地可用于制备3-[2-氨基-6-(1-{[6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1h-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲腈，但应理解，本文所公开的合成方法可用于改进许多化合物的效率和合成产率。
[0042]
ii.定义
[0043]
如本文所用，术语“接触”是指使至少两种不同物质接触使得其可反应的过程。然而，应了解，所得反应产物可直接从所添加试剂之间的反应产生或从可在反应混合物中产生的一种或多种所添加试剂的中间体产生。
[0044]
如本文所用，除非另外陈述，否则术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分意指直链或支链烃基团。烷基取代基以及其他烃取代基可含有指示取代基中的碳原子数的数字标志符(即，c
1-c8意指1至8个碳)，但此类标志符可省略。除非另外规定，否则本发明的烷基含有1至12个碳原子。例如，烷基可含有1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6或5-6个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
[0045]“烷氧基”是指具有将烷基连接至附接点的氧原子的烷基：烷基-o-。如同烷基一样，烷氧基可具有任何适宜的碳原子数，例如c
1-6
。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可进一步用本文内所述的各种取代基取代。烷氧基可被取代或未被取代。
[0046]“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
[0047]
如本文所用，术语“保护基团”是指形成以使官能部分无反应性的部分。保护基团可被去除以使官能部分恢复至其原始状态。各种保护基团和保护试剂(包括氮保护基团)已为本领域普通技术人员所熟知并且包括protective groups in organic synthesis,第4版,t.w.greene和p.g.m.wuts,john wiley&sons,new york,2006(其通过引用整体并入本文)中所公开的化合物。
[0048]
如本文所用，术语“碱性”是形容词，其是指作为碱的化学物质。碱性添加剂是指作为碱的添加剂。碱性反应条件是指包括ph值高于7的反应条件。
[0049]
iii.本公开的实施方案
[0050]
a.制备式(i)化合物
[0051]
本公开的发明人已发现，将式(a)化合物与胍试剂在包含卤化醇的溶剂系统中组合以高产率有利且有效地提供式(b)化合物。不受任何特定理论束缚，据认为卤化醇溶剂系统中卤基的吸电子性质有利于缩合反应而非替代反应产物，从而获得式(b)化合物。
[0052]
因此，在一个方面，本文提供了制备由式(i)表示的化合物的方法
[0053][0054]
其中
[0055]r1a
和r
1b
独立地选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基和卤素；
[0056]r2a
和r
2b
独立地选自由以下组成的组：h、cn和卤基；
[0057]
r3选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基和卤素；
[0058]
x是选自由以下组成的组的离去基团：卤素和o-磺酸酯，
[0059]
所述方法包括：
[0060]
a)使式(a)化合物：
[0061][0062]
其中r4选自由以下组成的组：c
1-c8烷基和c
3-c8环烷基，所述基团各自任选地被1至6个独立地选自由f和cl组成的组的成员取代；
[0063]
与胍试剂和包含至少一种卤化醇的溶剂系统接触，以获得式(b)化合物
[0064][0065]
以及
[0066]
b)置换式(b)的羟基，以形成式(i)化合物。
[0067]
在上述方法的一些实施方案中，所述式(i)化合物是式(ia)化合物
[0068][0069]
在其中制备式(ia)化合物的实施方案中，步骤a)包括
[0070]
使式(aa)化合物
[0071][0072]
与胍试剂和包含至少一种卤化醇的溶剂系统接触，以获得式(ba)化合物
[0073][0074]
其中r4如本文针对式b所定义。
[0075]
本文所公开式的具有取代基r
1a
、r
1b
、r
2a
、r
2b
和r3的苯基环可为上述取代基中的任一者。在一些实施方案中，具有取代基r
1a
、r
1b
、r
2a
、r
2b
和r3的苯基环包括不多于三个非氢部分。在一些实施方案中，r
1a
是甲基。在一些实施方案中，r
2a
是cn。在一些实施方案中，r
1b
和r
2b
二者都是h。在一些实施方案中，r
1a
是甲基，r
2a
是cn，并且r
1b
、r
2b
和r3各自是h。
[0076]
在一些实施方案中，r4选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基、叔丁基和2,2,2-三氟乙基。在一些实施方案中，r4是乙基。
[0077]
关于步骤a)，胍试剂对于制备期望产物很重要。有许多可用于本公开的市售胍试剂来源。在一些实施方案中，胍试剂选自由以下组成的组：胍、盐酸胍、碳酸胍、氢溴酸胍、硝酸胍、氢碘酸胍、乙酸胍、硫酸胍、硫酸氢胍、硫氰酸胍、氨基磺酸胍、磷酸胍和4-苯磺酸胍。在一些实施方案中，胍是碳酸胍。在一些实施方案中，胍试剂是盐酸胍。
[0078]
如上文所提及，步骤a)中包含至少一种卤化醇的溶剂系统引导有利的反应产物朝向式(b)的缩合产物。在一些实施方案中，包含至少一种卤化醇的溶剂系统选自2,2,2-三氟乙醇、2-氟乙醇和2-氯乙醇。在一些实施方案中，包含至少一种卤化醇的溶剂系统是仅2,2,2-三氟乙醇。在一些实施方案中，包含至少一种卤化醇的溶剂系统是2,2,2-三氟乙醇与选自由以下组成的组的醇的组合：甲醇、乙醇、丙醇、2-氟乙醇、2-氯乙醇、2-甲氧基乙醇和2-(甲烷磺酰基)乙-1-醇。
[0079]
在一些实施方案中，步骤a)的转化还包括碱。适宜碱包括nah、naoh、koh、lioh、ca(oh)2、nao-c
1-8
烷基和ko-c
1-8
烷基。
[0080]
步骤a)的转化可在各种不同温度下完成。通常，步骤a)进行加热以提供高期望转化水平。在一些实施方案中，步骤a)是在回流下实施。在一些实施方案中，步骤a)是在高于70℃的温度下实施。在一些实施方案中，步骤a)的转化是在约75-105℃的温度下实施。在一些实施方案中，步骤a)的转化是在约100℃的温度下实施。
[0081]
步骤a)的反应的时期将取决于许多因素，包括所用具体试剂以及温度。在一些实施方案中，将步骤a)的反应温育约2、4、6、8、10、12、14、16或18个或更多个小时。在一些实施方案中，将步骤a)的反应温育约6小时。在一些实施方案中，将步骤a)的反应温育约14小时。
[0082]
步骤a)的转化的期望产物的产率根据所利用精确反应条件而变。在一些实施方案中，式(b)在步骤a)的转化中的产率超过60％。在一些实施方案中，式(b)在步骤a)的转化中的产率为至少65％。在一些实施方案中，式(b)在步骤a)的转化中的产率为至少70％。在一些实施方案中，式(b)在步骤a)的转化中的产率为至少75％。在一些实施方案中，式(b)在步骤a)的转化中的产率为至少80％。
[0083]
步骤a)中所述的转化通常包括形成少量副产物。所形成的少量副产物是式(a)化合物转化为式(i)化合物
[0084][0085]
在一些实施方案中，副产物形式是式(ia)化合物：
[0086][0087]
在一些实施方案中，本文所述的方法还包括使用有机溶剂湿磨式(i)或(ia)的副产物。可用于湿磨不期望副产物的有机溶剂包括(但不限于)乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚(mtbe)。在一些实施方案中，所用有机溶剂是mtbe或二氯甲烷。
[0088]
本领域技术人员将认识到，所形成副产物的量将取决于所用的反应条件。通常，所形成副产物的量通常不超过从起始材料转化的式(a)的总量的20％。在一些实施方案中，所形成的副产物不超过从起始材料转化的式(a)的总量的15％。在一些实施方案中，所形成的副产物不超过从起始材料转化的式(a)的总量的10％。在一些实施方案中，所形成的副产物不超过从起始材料转化的式(a)的总量的5％。
[0089]
步骤b)中式(b)的羟基的修饰或置换可利用许多不同试剂实现。在一些实施方案中，羟基是通过磺化工艺修饰，其提供其中x为羟基的磺酸酯的式(i)化合物。在一些实施方
案中，步骤b)包括卤化工艺，其中式(b)的羟基被卤素置换。
[0090]
磺化可使用本领域中的已知磺化剂实现。这包括(但不限于)甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐和4-甲苯磺酰氯。
[0091]
卤化可使用本领域中的已知卤化剂实现。这包括(但不限于)pocl3、pscl3、socl2、(cocl)2、pcl5、pbr3、n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)和n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)。在一些实施方案中，卤化剂是pocl3。
[0092]
在一些实施方案中，控制卤化剂或磺化剂与式(b)或式(ba)的化合物的摩尔比。在一些实施方案中，卤化剂或磺化剂与式(b)化合物的摩尔比是约1:1至约3:1，或约1.2:1至约1.8:1。
[0093]
通常，步骤b)中使用的溶剂系统是极性非质子有机溶剂。适宜极性非质子有机溶剂包括(但不限于)乙腈、dmf、dmso、nmp和它们的组合。在一些实施方案中，极性非质子有机溶剂是乙腈。
[0094]
在一些实施方案中，步骤b)的转化还包括碱添加剂。适宜碱添加剂包括三甲胺、二异丙基乙胺、二甲基苯胺、苄基三甲基氯化铵和苄基三乙基氯化铵。在一些实施方案中，碱添加剂是苄基三乙基氯化铵。
[0095]
步骤b)的转化可在各种不同温度下完成。优选温度将取决于期望化学转化以及所用试剂。本领域技术人员将能够基于所选试剂确定适当温度。在一些实施方案中，步骤b)是在升高温度下实施。在一些实施方案中，步骤b)是在约60-90℃的温度下实施。在一些实施方案中，步骤b)是在约67-83℃的温度下实施。在一些实施方案中，步骤b)是在约70℃的温度下实施。在一些实施方案中，步骤b)是在约80℃的温度下实施。
[0096]
b.制备式(ii)化合物
[0097]
在一些方面，式(i)化合物可用于制备式(ii)化合物
[0098][0099]
其中
[0100]r1a
和r
1b
独立地选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基和卤素；
[0101]r2a
和r
2b
独立地选自由以下组成的组：h、cn和卤基；
[0102]
r3选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基和卤素。
[0103]
在此类实施方案中，所述方法包括：
[0104]
a')通过以下制备式(i)化合物：使式(a)化合物
[0105]
[0106]
与胍试剂接触，以获得式(b)化合物
[0107]
其中r4选自由以下组成的组：c
1-c8烷基和c
3-c8环烷基，所述基团各自任选地被1至6个成员独立地取代；以及置换式(b)的羟基，以形成式(i)化合物，如上所述；
[0108]
b')将所述式(i)化合物转化为式(c)化合物；
[0109][0110]
以及
[0111]
c')将所述式(c)化合物与式(d)的叠氮化物化合物组合，
[0112][0113]
以产生所述式(ii)化合物。
[0114]
在一些实施方案中，在上述方法中，所述式(ii)化合物是式(iia)化合物
[0115][0116]
在其中制备式(iia)化合物的实施方案中，在步骤a')中制备式(ia)化合物；步骤b')将式(ia)化合物转化为式(ca)化合物
[0117]
并且
[0118]
步骤c)包括将式(ca)化合物与式(d)的叠氮化物化合物组合以产生式(iia)化合物。
[0119]
如本文所述制备式(i)化合物之后，式(i)化合物的x位置用乙炔基团代替，上述步骤b')。这可使用本领域中的任何已知方法实施，例如wo2018/136700中所述的方法。在一些实施方案中，步骤b')包括以下子步骤：
[0120]
b'-1)使式(i)化合物与甲硅烷基保护的乙炔以及钯催化剂和铜共催化剂接触，以
产生式(c')的中间体：
[0121][0122]
其中r5是甲硅烷基保护基团；以及
[0123]
b'-2)使式(c')化合物与脱甲硅烷基化试剂接触，以产生所述式(c)化合物。
[0124]
各种钯和铜催化剂可用于所述转化中。在一些实施方案中，钯催化剂是pd(pph3)2cl2。在一些实施方案中，铜共催化剂是cui。
[0125]
步骤b'-1)中的转化也可包括碱。在一些实施方案中，碱是胺碱。许多不同的胺碱适于这种转化并且包括(但不限于)三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。
[0126]
许多不同的有机溶剂可用于实施步骤b'-1)的转化。适宜有机溶剂包括四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚(mtbe)。
[0127]
步骤b'-1)的转化可在各种不同温度下实施。在一些实施方案中，步骤b'-1的转化是在约20-90℃的温度下实施。在一些实施方案中，步骤b'-1的转化是在约30-75℃的温度下实施。在一些实施方案中，步骤b'-1的转化是在约40-60℃的温度下实施。在一些实施方案中，步骤b'-1的转化是在约50℃的温度下实施。
[0128]
通常，步骤b'-1)的转化是经几个小时的过程实施，但也涵盖更长反应时间。在一些实施方案中，将反应温育约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个或更多个小时。在一些实施方案中，将反应温育约3小时。在一些实施方案中，将反应温育约5小时。在一些实施方案中，将反应温育约7小时。
[0129]
步骤b'-1)中使用的甲硅烷基保护的乙炔可包括本领域中已知的许多甲硅烷基保护基团。适宜基团包括(但不限于)三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基、苄基二甲基甲硅烷基、联苯二异丙基甲硅烷基和三(联苯-4-基)甲硅烷基。在一些实施方案中，甲硅烷基保护基团是三异丙基甲硅烷基。
[0130]
步骤b'-2)的转化包括使用脱甲硅烷基化试剂去除甲硅烷基保护基团。用于去除甲硅烷基保护基团的许多不同方法和条件是本领域中已知的并且可用于本文所公开的方法中。在一些实施方案中，所用脱甲硅烷基化试剂选自由以下组成的组：四-n-丁基氟化铵(tbaf)、四丁基氢氧化铵、四氯金(iii)酸钠和乙酰氯。在一个实施方案中，步骤b'-2包括四丁基氢氧化铵(tbah)(20mol％)和k2hpo4缓冲剂。在一个实施方案中，步骤b'-2包括四丁基氢氧化铵(20mol％)和乙酸缓冲剂。
[0131]
返回至用于制备式ii化合物的方法中的步骤c')，这个步骤采用点击化学(click chemistry)以连接式(d)的叠氮化物和式(c)的炔基，以形成四唑部分。点击化学是经充分阐述和理解的方法，并且本领域技术人员可容易地鉴定用于实施此反应的适宜条件。在一些实施方案中，步骤c')的反应包括铜催化剂。各种铜催化剂可用于此转化并且包括cuso4、cui、cubr、三氟甲磺酸铜(ii)和乙酸铜(ii)。在一些实施方案中，铜催化剂是cuso4。
[0132]
式(d)的叠氮化物化合物可例如如wo2018/136700中所述制备。
[0133]
c.制备式(a)化合物
[0134]
在一些方面，本文也提供了制备具有式(a)的化合物的方法
[0135][0136]
其中
[0137]r1a
和r
1b
独立地选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基和卤素；
[0138]r2a
和r
2b
独立地选自由以下组成的组：h、cn和卤基；并且
[0139]
r3选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基和卤素。
[0140]
式(a)可从已知起始材料制备。例如，在一些实施方案中，式(a)化合物是通过以下制备
[0141]
i)使式(a)化合物
[0142][0143]
与卤化剂接触，以制备式(b)化合物
[0144][0145]
其中
[0146]
y是卤素；
[0147]r1a
和r
1b
独立地选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基和卤素；
[0148]r2a
和r
2b
独立地选自由以下组成的组：h、cn和卤基；并且
[0149]
r3选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基和卤素；
[0150]
ii)将式(b)化合物与式(c)化合物在碱的存在下组合
[0151][0152]
以形成式(a)化合物
[0153][0154]
其中r4选自由以下组成的组：c
1-c8烷基和c
3-c8环烷基，所述基团各自任选地被1至6个独立地选自由f和cl组成的组的成员取代。
[0155]
卤化可使用本领域中的已知卤化剂实现。这包括(但不限于)pocl3、pscl3、socl2、(cocl)2、pcl5、pbr3、n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)和n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)。在一些实施方案中，卤化剂是(cocl)2。
[0156]
关于步骤ii)，式(c)化合物也可以盐形式提供，其中还包括阳离子。适宜阳离子包括(但不限于)k

、na

和li

。
[0157]
许多碱可用于步骤ii)中。通常，使用胺碱。许多不同的胺碱适于这种转化并且包括(但不限于)吡啶、三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。
[0158]
在一些实施方案中，步骤ii)中的转化包括金属催化剂。在一些实施方案中，金属催化剂是mgcl2。
[0159]
在一些实施方案中，步骤ii)的转化包括在组合式(b)与式(c)之前将反应冷却至低于20℃。在一些实施方案中，步骤ii)的转化包括在组合式(b)与式(c)之前将反应冷却至低于15℃。在一些实施方案中，步骤ii)的转化包括在组合式(b)与式(c)之前将反应冷却至低于10℃。
[0160]
d.制备式(a')化合物
[0161]
在一些方面，本文还提供了制备具有式(a')的化合物的方法
[0162][0163]
其中
[0164]r1b
独立地选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基和卤素；
[0165]r2b
独立地选自由以下组成的组：h、cn和卤基；并且
[0166]
r3选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基和卤素。
[0167]
在一些实施方案中，具有式(a')的化合物可通过例如以下制备：
[0168]
i)使式(a'y)化合物
[0169][0170]
与氰化试剂接触，以制备式(a'x)化合物
[0171][0172]
其中
[0173]r1b
独立地选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基和卤素；
[0174]r2b
独立地选自由以下组成的组：h、cn和卤基；并且
[0175]
r3选自由以下组成的组：h、c
1-8
烷基和卤素；以及
[0176]
ii)使式(a'y)化合物与格氏试剂(grignard reagent)和co2接触，以获得式(a'x)化合物。
[0177]
氰化可使用本领域中的已知氰化剂实现。这包括(但不限于)铜介导的氰化试剂，例如cucn或k3fe(cn)6。在一个实施方案中，氰化是利用cucn在nano2和hcl的存在下实施。
[0178]
关于步骤ii)，格氏试剂通常具有通式r-mg-x，其中x是卤素并且r是有机碳基团。格氏试剂的实例包括(但不限于)甲基氯化镁、苯基溴化镁和异丙基氯化镁。在一个实施方案中，步骤ii)是利用iprmgcl在licl、thf和co2的存在下实施。
[0179]
实施例
[0180]
实施例1：β-酮基酯的三氟乙醇辅助缩合以提供羟基嘧啶(和氯嘧啶)。
[0181][0182]
步骤1:在室温下向12m hcl
(水溶液)
(26ml)与水(26ml)的混合物中滴加3-溴-2-甲基苯胺(18.6g,100mmol)，以形成细白色悬浮液。将混合物冷却至0℃，并滴加亚硝酸钠(7.31g,106mmol)于水(15.1ml)中的溶液。将混合物于0℃下搅拌30分钟。在0℃下以避免过量气体逸出的速率向所得均质混合物中加入碳酸氢钠(17.8g,212mmol)。发现所得褐色悬浮液的水相具有约7的ph。将此悬浮液维持于0℃。
[0183]
在单独烧瓶中，将氰化铜(9.85g,110mmol)、氰化钾(13.0g,200mmol)和水(31ml)加热至60℃以形成均质溶液。在60℃下，向此搅拌的溶液中滴加上述悬浮液以避免过量气体逸出。添加之后，将混合物在100℃下搅拌30分钟。将混合物冷却，加入mtbe(200ml)，将混合物搅拌，并过滤以去除任何固体，用mtbe洗涤。有机相经na2so4干燥并浓缩。所得粗产物通过真空蒸馏纯化，得到呈浅橙色固体的期望产物(13.6g,69％)。
[0184]
步骤2:在两升的两颈烧瓶中，在n2气氛下将芳基溴(101.9g,520mmol,1.0当量)溶于thf(520ml)中，并将混合物在冰水浴中冷却。通过套管加入iprmgcl
·
licl(400ml,1.3m于thf中,520mmol,1.0当量)。在添加完成时，移去冰浴。4小时后，将烧瓶在冰水浴中冷却并逐份加入干冰(约230g,5.2mol,10当量)，以防止过热或过度鼓泡(注意：co2气体可代替固体干冰鼓泡穿过溶液)。当添加物的鼓泡完成时，将混合物用mtbe(500ml)和2m hcl(250ml)稀释。分离各层，并且水层用额外的mtbe(500ml)洗涤。有机层用10％naoh(190ml x 2)萃取，并且合并的水层在冰水浴中冷却并用浓hcl酸化，直至形成白色沉淀物为止。沉淀物通过过滤分离并用水洗涤，然后在真空烘箱中在80℃下干燥过夜，得到呈白色固体的苯甲酸(64.1g,76％产率)。
[0185]
步骤3:将苯甲酸(50g,311mmol,1.0当量)悬浮于ch2cl2中，并加入草酰氯(40ml,466mmol,1.5当量)，接着加入dmf(约30滴)。立即观察到气体排放，并将反应烧瓶在n2的正压力下对大气开放。如通过lcms和目视检查(起始材料完全溶解)所确定，在起始酸完全消耗后，将反应混合物浓缩。通过与甲苯共沸蒸馏去除过量草酰氯，得到呈浅棕色-褐色固体的相应酰氯。
[0186]
在配置有顶置式搅拌器的单独的两颈烧瓶中，将丙二酸乙酯钾盐(66.1g,388mmol,1.25当量)、三乙胺(108ml,777mmol,2.5当量)和mecn(777ml)在盐/冰-盐水浴中冷却。加入固体mgcl2(74g,777mmol,2.5当量)，并将所得悬浮液在约-10℃下剧烈搅拌。1小时后，以确保溶解于浓悬浮液的速率添加固体酰氯。悬浮液迅速变为均质的，并降低搅拌速率以避免飞溅。移去冰浴。如通过tlc分析所测定，在起始材料完全消耗后，将反应混合物在
冰水浴中冷却，并加入2m hcl(971ml,1.9mol,6.25当量)，并移去冰浴。30分钟后，分离各层，并且水层用mtbe萃取。合并的有机层用饱和nahco3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅棕色-褐色固体的酮基-酯(67g,93％产率)。
[0187]
步骤4:将圆底烧瓶装填42.0g(181.8mmol)β-酮基-酯、32.7g(181.8mmol)碳酸胍和227ml三氟乙醇。将悬浮液在n2下加热回流16h。
[0188]
后处理：将反应冷却至室温并在减压下蒸发溶剂，获得内脏红(viscus red)油状物。将油状物重新溶于250ml h2o中并且水溶液用二氯甲烷(2x 250ml)萃取。然后使用1.0m hcl
(水溶液)
将水相酸化至ph约2-3。通过过滤收集沉淀产物，用h2o充分洗涤并在真空烘箱中在70℃干燥。产量30.81g(75％)，纯度》99％。
[0189]
步骤5:将圆底烧瓶装填50.0g(221.2mmol)来自步骤4的嘧啶酮和100.8g(442.2mmol)苄基三乙基氯化铵。将混合物悬浮于442.2ml无水乙腈中并加入31.0ml(331.8mmol)pocl3。然后将由此获得的悬浮液在n2下加热回流4h。
[0190]
后处理：将反应冷却至室温并加入约200g碎冰。然后将混合物搅拌30min，接着滴加冰冷的15％nh4oh水溶液至约ph 10-11。(注意：建议缓慢加入冷nh4oh以避免因过量pocl3的淬灭而突然放热)。然后将悬浮液在室温下再搅拌1.5h。通过过滤收集沉淀的产物，利用h2o充分洗涤并在真空烘箱中在70℃干燥。产量48.2g(89％)，纯度》99％。
[0191]
hplc条件
[0192]
hplc：agilent 1100
[0193]
柱：ymc-hplc柱；250x 4.6；s-5μm,20nm；aq20s05-2546wt；no.0425058945
[0194]
溶剂：h2o/mecn，具有0.1％hco2h
[0195]
流速：0.8ml/min
[0196]
柱温：30℃
[0197]
方法：
[0198][0199]
实施例2:比较性嘧啶偶联
[0200]
利用硼酸酯苯甲腈以连接苯基和嘧啶环来制备3-[2-氨基-6-(1-{[6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1h-1,2,3-三唑-4-基)嘧啶-4-基]-2-甲基苯甲腈的合成路线显示于下文并且也提供于wo2018/136700中。
[0201][0202]
以下方案显示用于制备以上方法中所用硼酸酯苯甲腈的合成路线和与嘧啶反应以形成式(i)化合物的后续反应。显著地，嘧啶与苯基之间的期望键联提供小于50％的产率。
[0203][0204]
以下方案显示用于制备式(i)化合物的合成路线，其使用胍利用β-二酮基酯至嘧啶的转化。所述路线提供75％产率。
[0205][0206]
本文阐述本发明的特定实施方案，包括本发明人已知用于实施本发明的最佳模式。在阅读前述说明之后，所公开实施方案的变化形式对于本领域从业人员来说将变得显而易见，并且预期本领域技术人员可适当采用此类变化形式。因此，预期本发明可以与本文具体描述不同的方式实践，并且本发明包括适用法律允许的所附权利要求中所述主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另外指明或上下文另外明显矛盾，否则在其所有可能的变化形式中，上述要素的任何组合都涵盖于本发明中。
[0207]
本说明书中所引用的所有出版物、专利申请、登录号和其他参考文献均通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请都被具体地和单独地指示为通过引用并入一样。